ACIDÚRIA MALÓNICA

PósGraduação em Ciências Básicas da Saúde 2014/2015

   

PósGraduação em Ciências Básicas da Saúde Ano Letivo 2014/2015

BIOQUIMICA GERAL

TRABALHO: ACIDÚRIA MALÓNICA Aluno: Enrico Bauducco Matricula: A22898  

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ACIDURIA MALONICA INTRODUZIONE L’aciduria malonica è un raro disordine di tipo metabolico autosomatico recessivo, dovuto a un deficit dell’enzima malonil-CoA decarbossilasi (MCD). La funzione del MCD è quella di catalizzare la conversione del malonil-CoA in acetil-CoA e anidride carbonica, sia nelle cellule eucariote che in quelle procariote. Il malonil-CoA è una tra le più importanti molecole precursori degli acidi grassi ed è ottenuta dalla reazione di carbossilazione dell’acetil-CoA; in questa reazione l’enzima acetil-CoA carbossilasi, insieme alla vitamina biotina, catalizzano la conversione di acetil-CoA e anidride carbonica in malonil-CoA, è una reazione endoergonica e quindi avviene con dispendio di ATP. Il MCD svolge un importante ruolo nella regolazione della biosintesi e dell’ossidazione degli acidi grassi, e nell'equilibrio metabolico tra l’ossidazione glucidica e lipidica del tessuto muscolare, indipendentemente dai livelli di insulina. Nella biosintesi degli acidi grassi il MCD rimuove selettivamente le molecole di malonil-CoA, assicurando così la presenza delle sole molecole utili da impiegare come substrato per l’acido grasso sintasi. Invece nella fase mitocondriale della β-ossidazione degli acidi grassi, l’ingresso dell’acil-CoA (composto derivato dalla reazione di unione tra il terminale carbossilico dell’acido grasso e il Coenzima-A) nel mitocondrio, è regolato dalla carnitina-palmitoil transferasi 1 (CPT1), di cui il malonil-CoA è un potente inibitore, e attraverso l’assenza o la presenza del MCD avviene la regolazione della degradazione degli acidi grassi. EZIOLOGIA L’aciduria malonica è una patologia genetica, causata da un’anomalia autosomatica e recessiva del gene che codifica il MCD mappato sul cromosoma 16q24.3. Ciò significa che il gene difettoso si trova su un autosoma e sono necessarie due copie del gene perché si riscontri la malattia, normalmente le copie danneggiate derivano da ciascun genitore. Ogni genitore presenta una sola copia del gene danneggiato ed essendo un gene recessivo, non sviluppa il deficit enzimatico. Altri studi condotti su soggetti con deficit di MCD, sostengono l’ipotesi della disomia uniparentale materna (maternal uniparental disomy, UPD), una particolare e rara condizione nella quale il figlio eredita due copie dello stesso cromosoma da uno solo dei genitori, in questo caso dalla madre. La possibilità di UPD aumenta in seguito alla mancata separazione di una coppia di cromosomi omologhi durante la meiosi, che può portare ad una trisomia nel feto. In occasioni rare uno dei tre cromosomi viene perso (Trisomy rescue) e in un terzo dei casi si traduce in una disomia uniparentale.

 

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    Il gene che codifica il MCD presenta 5 esoni e 3 potenziali codoni di inizio, dove solo 2 sembrano essere funzionali. Per ora sono state individuate quattordici differenti mutazioni a carico di questo gene, ma solo alcune sono indicate come responsabili dell'aberrazione (mistargeting) della proteina subcellulare. Studi identificano due principali mutazioni omozigoti che coinvolgono i processi di regolazione della trascrizione proteica del MCD. La prima è causata dalla trasversione tra basi azotate, ovvero dalla sostituzione della base azotata pirimidina C con la base purina G (442CèG). Questa anomalia porta ad un codone di arresto prematuro (S148X) che impedisce di completare la catena proteica. La seconda mutazione consiste nell’inserimento di una coppia di basi azotate aggiuntiva nel RNA maturo, determinando il troncamento della proteina e l’incapacità di svolgere la corretta funzione. PATOGENESI La mancata attività enzimatica del MCD porta ad un’alterazione critica dei processi metabolici fondamentali dell’organismo. I livelli cellulari di malonil-CoA aumentano fino ad attivare un’acil-CoA idrolasi aspecifica a corta catena (unspecific short-chain acyl-CoA hydrolase) che idrolizza la molecola in acido malonico e CoA. L’acido malonico viene confuso dal nostro organismo con l’acido succinico, per la somiglianza della struttura molecolare, conseguentemente assume la funzione di potente inibitore del succinato deidrogenasi, enzima che nell’ambito del ciclo di Krebs converte il succinato in fumarato. Questa inibizione causa l’arresto del ciclo di Krebs e quindi impedisce alle cellule di produrre elevate quantità di ATP attraverso la via metabolica aerobica. In questa condizione le cellule sono costrette ad aumentare la glicolisi anaerobica producendo, come sottoprodotto, acido lattico. L’aumento dell’acido lattico e malonico abbassa il Ph del sangue (acidemia) e determina un’elevata secrezione di acidi organici dalle urine (aciduria), soprattutto acido lattico e malonico. SEGNI E SINTOMI L’alterazione dei processi metabolici fisiologici comporta la presenza di segni e sintomi, con quadro clinico variabile, già dalla prima infanzia. La maggior parte dei soggetti presenta un ritardo dello sviluppo che nel 20-40% dei casi può essere associato a ipotonia, convulsioni, diarrea, ipoglicemia, vomito, cardiomiopatie (miocardio ipertrofico e/o dilatato), microcefalia e sviluppo neurologico ritardato. Studi relativi alla correlazione tra aciduria malonica e sviluppo neurologico ritardato hanno dimostrato che il MCD svolge un ruolo importante nella biosintesi dei lipidi celebrali, soprattutto

 

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    nell’ipotalamo e nella corteccia celebrale. Quindi l’alterazione delle interazioni tra malonil-CoA e CPT1, causate dal deficit di MCD, determinano i segni neurologici sopracitati. DIAGNOSI E TRAPIA La diagnosi dell'aciduria malonica può essere effettuata rilevando tassi elevati di acidi organici (in particolare acido malonico) nelle urine e tassi elevati di malonilcarnitina nel sangue. La diagnosi viene confermata attraverso la dimostrazione di una ridotta attività enzimatica nei fibroblasti cutanei in coltura. Ai fini diagnostici e della consulenza genetica può essere utile identificare la mutazione nel gene che codifica il MCD. È possibile effettuare lo screening neonatale attraverso il rilievo di tassi elevati di malonilcarnitina, con la spettrometria di massa in tandem a ionizzazione elettrospray (ESI-MS/MS). Infine lo screening prenatale è teoricamente possibile attraverso l'analisi enzimatica o molecolare sugli amniociti o sui villi coriali. La terapia principale è di tipo dietetico. Volendo evitare il più possibile la prodizione di malonil-CoA e non essendo possibile eseguire il ciclo di Krebs, ai pazienti viene consigliata una dieta povera di grassi e ricca in carboidrati che può essere associata ad integrazioni di carnitina. La malattia presenta una prognosi variabile, può essere letale nel periodo neonatale. BIBLIOGRAFIA 1- M. Samaja “CORSO DI BIOCHIMICA” Edit. PICCIN, 2007; 2- C. Lenti “MANUALE DI BIOCHIMICA” Edizioni Minerva Medica, 1977; 3- Karalyn D. Cuthbert BSc, Jason R. B. Dyck PhD “MALONYL-CoA DECARBOXYLASE IS A MAJOR REGULATOR OF MYOCARDIAL FATTY ACID OXIDATION” Current Hypertension Reports 2005, volume 7, issue 6, pp. 407-411 ; 4- David R. FitzPatrick, Alison Hill, John L. Tolmie, David R. Thorburn, and John Christodoulou “THE MOLECULAR BASIS OF MALONYL-CoA DECARBOXYLASE DEFICIENCY” Am. J. Hum. Genet. 65:318-326, 1999; 5- Gordon B. MacPhee, Robert W. Logan, John S. Mitchell, David W. Howells, Effie Tsotsis, David R. Thorburn “MALONY COENZIME A DECARBOXYLASE DEFICIENCY” Archives of Disease in Childhood 1993; 69: 433-436; 6- E. A. Haan, R. D. Scholem, H. B. Croll, G. K. Brown “MALONYL COENZIME A DECARBOXYLASE DEFICENCY. CLINICAL AND BIOCHEMICAL FINDINGS IN A SECOND CHILD WHIT A MORE SEVERE ENZIME DEFECT” Eur. J. Pediatr. 1986; 144: 567-570;  

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    7- S. Malvagia, L. Papi, A. Morrone, M. A. Donati, F. Ciani, E. Pascquini, G. la Marca, H. R. Scholte, M. Genuardi and E. Zammarchi “FATAL MALONY CoA DECARBOXYLASE DEFICIENCY DUE TO MATERNAL UNIPARENTAL ISODISOMY OF THE TELOMERIC END OF CHROMOSOME 16” Annals of Human Genetics (2007) 71, 705-712; 8- M.C.Y. de Wit, I.F.M. de Coo, E. Verbeek, R. Schot, G.C. Schoonderwoerd, M. Duran, J.B.C. de Klerk, J.G.M. Huijmans, M.H. Lequin, F.W. Verheijen, G.M.S. Mancini “BRAIN ABNORMALITIES IN A CASE OF MALONYL-COA DECARBOXYLASE DEFICIENCY” Molecular Genetics and Metabolism, Volume 87, Issue 2, February 2006, Pages 102–106; 9- Sito Internet: http://pt.wikipedia.org/wiki/Dissomia_uniparental; 10- Sito Internet: http://www.drclark.net/it/the-essentials/advanced/pollutants/malonic-acid; 11- Sito Internet: http://en.wikipedia.org/wiki/Malonyl-CoA_decarboxylase_deficiency; 12- Sito Internet: http://www.uniprot.org/uniprot/O95822; 13- Sito Internet: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=IT&Expert=943; 14- Sito Internet: https://www.idph.state.ia.us/genetics/common/pdf/ma.pdf; 15- Sito Internet: http://www.omim.org/entry/248360; 16- Sito Internet: http://www.sapere.it/enciclopedia/malònico.htm. In copertina la molecola del malonil-CoA decarbossilasi

 

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