Algumas discussões em Biomatemática: biologia matemática, bioengenharia, biologia teórica e Cia.

Algumas discussões em Biomatemática: biologia matemática, bioengenharia, biologia teórica e Cia. Some discussions into biomathematics: mathematical biology, biomathematics, and theoretical biology and alike. Jorge Guerra Pires Department of Information Engineering, Computer Science and Mathematics University of L'Aquila, Italy Institute of Systems Analysis and Computer Science (IASI) Cosiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) Rome, Italy CAPES Foundation, Ministry of Education of Brazil Email: {[email protected], [email protected]}

Resumo. Controle de peso é um vultoso desafio para qualquer pessoa. Ordinariamente, apreensão com relação a controle de peso abrolha tanto devido a fatores estéticos como de bem-estar. Umas das maiores problemáticas jaz na ocorrência de que o processo de alimentar e controle interno de energia, chamado cientificamente de homeostase, é alcançado de forma automática pelo corpo, em um processo análogo a "tecnologia da informação", que integra diferentes partes do corpo, como sistema digestivo e cérebro; obtém-se escasso controle desse do ponto de vista global. Neste artigo, disserta-se sobre o conceito de biomatemática, um exemplo, emprestado de uma pesquisa recente em desenvolvimento, é explorado para nortear o leitor em torno do conceito de biomatemática. O desígnio do artigo é chamar a apreciação para a crescente pendência por profissionais em áreas que unam engenharias, física, matemática e ciências da vida. Mesmo que essa demanda já existe por um bom tempo, de modo recente, isso se tem mostrado mais proeminente. Simulações computacionais, acompanhadas de um modelo matemático emprestado e adaptado da literatura, é discernido. O artigo é concluído com algumas altercações, exposições finais, e as atinente referências; as referências foram selecionadas de modo a servir como um quadro sinóptico para interessados nas discussões. Palavras-chaves. Biomatemática; Bioengenharia; Biologia Matemática; Biologia Sistêmica; Biologia Teórica; Engenharia Biomédica; Fisiologia Matemática. Abstract. Body weight management is a dreadful task for anyone attempting to lose some pounds. In general, weight control apprehensions are born from either esthetic or healthcare reasons. One of the substantial challenges boils down to the fact that weight control is an automatic biological process, orchestrated by our internal workings, metabolism and so on, a process similar to technology of information in companies, different parts of the body are integrated; e.g., stomach, the guts, and the brain. On this paper we discuss biomathematics and an example borrowed from an up to date research in development by the authors is used to epitomize, presented; most of the idiosyncrasies of biomathematics compared to traditional modeling is pinned down. The aim of the article is to call awareness for the ever-mounting demand for professionals engaged on areas that mixture math, physics, and engineering sciences with life sciences. Notwithstanding these callings are not novel, the growing academic requirement is more evident than ever. Computer experiments, in silico, are presented at the side of the mathematical formalism. The article ends up with deliberations, final remarks, and a group of references carefully selected for taking the place of a map for anyone engrossed to jump into the area.

Keywords. Biomathematics; Mathematical Biology; Mathematical Physiology; Biomedical Engineering; Theoretical Biology; Systems Biology. 1. Introdução1 Muitas pessoas (pesquisadores), em especial das áreas de biomatemática, muito provavelmente consideram o bom-emprego de leis da física - aproveitamento de matemática em geral - nas áreas biológicas e biomédicas como algo prosaico e vastamente reconhecido. No entanto, como destaca Keller (2002), e experiência do autor do artigo corrente, esse processo foi dolente e brando, e continua até os dias atuais, mesmo diante de avanços respeitáveis, em especial no século passado e corrente; ainda existe resistência tanto das áreas exatas como biológicas e médicas em gerar áreas cientificas que unem genuinamente princípios oriundos das duas áreas de pesquisa e ensino; de forma igual, não-tendencioso. Do círculo acadêmico biológico e médico (ciências da vida), resistência nasce, por exemplo, na crença de que sistemas biológicos não podem ser reduzidos a leis simples como o é feito na física, como exemplo, reportado em Keller (2002), ou mesmo experiência do autor do artigo sendo apresentado. Alguns biólogos do anos 1900s refutaram a possibilidade de que poder-se-ia estudar comportamentos celulares empregando matemática, somente comportamentos populacionais; no estado corrente da arte existem grandes progressos em biologia sistêmica, como exemplo, "de componentes a células". Do círculo das ciências exatas2 nascem resistência por exemplo provindos de "territorialismo", ou mesmo crença de que essas áreas "não se misturam"; "o que passa para os estudantes", sendo assim, criando-se um círculo vicioso e ineficiente (improdutivo). 1.1 Fatores históricos e mudanças de paradigmas Pode-se se afiançar que o estado da arte hodierno da biologia e medicina como áreas exatas se localiza bem longe do que a física foi capaz de alcançar ao incorporar matemática no que ficou conhecido como física matemática3, ou mesma perspectivas de muitos; os motivos não são triviais de explicar e abranger, mas um dos motivos mais claro do sucesso da utilização de matemática na física seria a aquiescência da matemática na física4 de forma irrestrita. Um dos maiores triunfos da 1 2

Este artigo omite várias discussões de caráter importante devido à limitação de número de páginas. Em experiência recente do autor, muitos matemáticos consideram que se pode estudar biomatemática sem

necessariamente estudar ciências da vida, como fisiologia. 3

Por exemplo, ao participar de uma escola de verão, o autor, em discussão informal, foi questionado por um

pesquisador da área de matemática sobre como validar modelos em biomatemática. Infelizmente, isso não ocorre como em física e matemática clássica, sistemas não-biológicos são "mais fáceis" de validar, devido à homogeneidade que ocorre em sistemas físicos não-vivos. 4

Mesmo na física houve resistência, como a introdução da probabilidade, sendo A. Einstein um dos cientistas contras; e

por ironia o pioneiro do cálculo estocástico com estudos em movimento browniano (1905).

física como campo científico de indagação, algo que se estende a outras áreas como química, reside na idoneidade de prever, de partir de um conjunto de leis e chegar a conclusões que podem ser empregadas para gerar experimentos tanto para validar modelos como para testar (novas) hipóteses; isso é nomeado Dedução, de forma oposta, mas equivalente, tem-se Indução. Indução e Dedução podem ser apreciados como o "Yin e Yang" da evolução científica. Indução é o processo pelo qual se constrói conhecimento a partir da observação, como em estudos de fármacos com o propósito de gerar novos medicamentos, ou, como segundo exemplo, averiguar expressão genética para entender o genoma; ao passo que dedução é o processo pelo qual se estabelece conhecimento a partir do processo de relacionar pilares teóricos, como as leis de Newton, na presciência do movimento de corpos celestes ou temperatura de uma barra de metal ao passar do tempo. Posto deste modo, conclui-se que indução e dedução são dois estados excludentes que um campo científico em evolução pode "visitar" (encontra-se principalmente), mas complementares; sendo um levando ao outro. Como destaca Humphrey (2003), biomecânica é geralmente definida como "mecânica aplicada à biologia", no entanto essa é mais do que isso. Proteínas, células, tecidos, órgãos e organismos assoalham um espectro de comportamentos fartamente diversos em relação a propriedades e estruturas. Ao se instruir cada vez mais e mais sobre as particularidades da matéria viva, logo se abrange a necessidade de se ampliar teorias viventes. Posto assim, biomecânica é melhor definida como o desenvolvimento, extensão e aplicação de mecânica em ciências da vida com o desígnio de entender melhor fisiologia e patofisiologia, tanto quanto diagnóstico e tratamento de doenças e acidentes. Posto assim, o objetivo maior da biomecânica é e deve permanecer sendo a benfeitoria em geral da condição humana. Um bom exemplo seria a ergonomia, que é a aplicação de biomecânica ao ambiente de trabalho; outro exemplo seria clínicas de reabilitação física. Como destaca Westwick e Kearney (2003, tradução livre), O termo "Engenharia Biomédica" pode se referir a qualquer aventura na qual técnicas de disciplinas das engenharias são aproveitadas para resolver problemas das ciências da vida. Um exemplo desse tipo de investigação seria a constituição de modelos matemáticos para sistemas fisiológicos e subsequente apreciação. Em teoria, insights ganhados dessas aplicações nos levariam ao melhor entendimento de sistemas fisiológicos que eles representam. Vale a pena notar, usando Keller (2002) como referência, que essa forma de pensar é precisamente a conformação buscada pelos desbravadores da biologia matemática (biomatemática) ao se empregar matemática em biologia e medicina, como Nicolas Rashevsky, uma das figuras mais proeminentes e polêmicas do século vinte; essencialmente, esse cientista de origem Ucraniana, mas que passou grande parte de sua vida nos Estados Unidos, foi um dos primeiros a "forçar" (acastelar) o emprego de forma eficiente de matemática em ciências da

vida, o caso mais bem conhecido de ter enfrentado a fúria (desgosto) de muitos biólogos. Um segundo nome, usando como referência (Keller, 2002; Pauly, 1987), é Jacques Loeb, cientista Alemão-Americano que buscou consolidar a colocação de engenharias em biologia, mas possuía principalmente como cupidez basilar replicar vida "do nada", algo tão habitual hoje em dia, mas ainda em luta na virada do século dezenove; teorias como o Vitalismo ainda era uma "ameaça". Como destaca Jones e Sleeman (2003, tradução livre), em poucos anos, matemática tem se tornado uma "ferramenta" considerável com a qual modelar e entender fenômenos biológicos. Em retorno, biologia tem confrontado matemáticos com problemas de natureza inovadora e desafiadora, que tem estimulado o desenvolvido de modelagem não linear em equações diferenciais. Um segundo grupo de modelos matemáticos radicalmente impulsionados pelas áreas biológicas e médicas, mas com aplicações gerais, são equações diferenciais estocásticas; uma terceira são equações de diferenças e equações diferenciais com retardos. Ainda em acordo com Jones e Sleeman (2003, tradução livre), modelagem matemática de fenômenos físicos, como dinâmica de corpos rígidos, deformação de materiais elásticos ou a propagação de ondas eletromagnéticas na atmosfera, é baseado, no melhor do conhecimento científico presente, em leis da física bem estabelecidas. Em biologia e ciências da vida em geral, essa troca entre fenômeno observado e sua descrição matemática ainda se situa no seu estado infantil aparte de algumas exceções. Usando Keller (2002) como referência, muitos modelos biológicos, como embriologia, procurou-se explicar usando conceitos triviais da física como crescimento osmótico, e a reação da comunicada biológica foi negativa; para muitos, sistemas biológicos é muito complexo para serem explicados aplicando modelos tão pueris; alguns dos problemas encontrados nos séculos dezenove e vinte nasceram da existência de uma teoria obsoleta chamada de vitalismo, teoria que afirmava haver leis especiais para sistemas biológicos; desabonada depois de alguns experimentos, como a fermentação e produção de uréia. Uma das problemáticas da biomatemática, do ponto de vista metodológico, reside no fato de que áreas distintas com o mesmo desígnio utilizam nomes díspares; algo análogo ao que ocorreu com a computação evolucionária (evolutiva), aderência de variações como algoritmos genéticos e estratégias evolutivas.

Blossey (2006) prefere chamar essa futura união de "Biologia

Computacional". Do ponto de vista do autor do artigo corrente, o nome mais cômodo seria biomatemática; Jones e Sleeman (2003), indiretamente, ao acoplar buliçosos problemas em um mesmo livro, utiliza o termo biologia matemática. Alguns pesquisadores aparentemente preferem o termo biologia teórica, no entanto uma pesquisa em busca de livros publicados mostra que materiais acadêmicos que empregam esse nome datam do século passado.

Biologia Sistêmica pode ser definida como a busca de entender sistemas biológicos como um todo, não em partes, chamado de pensamento reducionista, em oposição ao "pensamento holístico"; metaforicamente falando, biologia sistêmica é um sistema de metodologias para montar quebra-cabeças com enfoque em ciências da vida, variações são farmácia sistêmica e medicina sistêmica. Uma boa referência para entender pontos-chaves em biologia sistêmica, apesar de existir várias, é Noble (2006), devido a ser um material em forma de " livro de histórias e contos". Comumente, a área de biologia sistêmica é creditada a Hiroaki Kitano, cientista japonês, por trabalhos publicados em 2001, no entanto o nome e filosofia aparece no livro de Fritjof Capra em 1982 (Capra, 1982, "A nova visão da realidade", p. 279). Pode- se dizer que biologia sistêmica se encontra em seu apogeu, com institutos, cursos de doutorado, e escolas de verão, por exemplo Systems biology and Systems Medicine5. Engenharia é a integração da arte e ciência e envolve o aproveitamento sistemático de conhecimento baseado em princípios matemáticos e ciências físicas na busca de desenhar e desenvolver sistemas que possuam aplicação direta

para o melhoramento da existência da

humanidade e sociedade. Tendo isso em mente, a importância das engenharias fica obvia, e isso é especialmente para aspectos biomédicos, no qual as aplicações são facilmente identificáveis. De todas as engenharias, engenharia biomédica é considerada a mais aberta6. Suas práticas geralmente requer conhecimentos de engenharias fundamentais, como mecânica, elétrica, e química, e requer conhecimento de assuntos fora das engenharias como biologia e medicina, na busca de alcançar soluções plausíveis (PETERSON e BRONZINO, 2008; tradução livre). Como argumenta Keener e Sneyd (2009, tradução livre, prefácio), se em 1998 era claramente presunção tentar resumir o campo de fisiologia matemática em um livro único, agora é ainda mais difícil. Nos últimos anos, o número de aplicações de matemática à fisiologia cresceu de forma exponencial, de tal forma que, mais do que nunca, é completamente impossível para dois autores cobrir toda a área, não importa quantos volumes são escritos. O mesmo sentimento é expressado em Murray (2002), em terceira edição de um dos clássicos em biologia matemática. Similar sentimentos são demonstrados também em Shonkwiler e Herod (2009, tradução livre), biologia é uma fonte de fascinação para a maioria dos cientistas, sendo esses treinados nas ciências da vida ou não. Em particular, existe uma satisfação especial em descobrir novos horizontes em biologia no contexto de outras ciências como matemática. Felizmente, existem bastante problemas 5

http://ucbf.lakecomoschool.org/. Acessado em 02 Junho 2015. Escola frequentada pelo autor em 2014. Caráter

bianual. 6

Trono passado, do ponto de vista do autor deste artigo, para engenharia de produção e variações como engenharia

industrial.

de interesse geral (e divertidos) em biologia, e virtualmente todas as disciplinas científicas tem se tornado ricas neste sentido. Como exemplo, dois jornais importantes na área, Mathematical Biosciences e Journal of Mathematical Biology, triplicaram em tamanho deste sua criação há 20-25 anos atrás. Até a metade dos anos 1800s, ainda não era claro em qual extensão as leis da física e química poderiam ser empregadas, que foram formuladas baseado em observações do comportamento de sistemas inanimados, em matéria viva; hoje chamadas de soft matter. Era de certa forma evidente que em escala global as leis poderiam ser aplicadas. Animais estavam sujeitos às mesmas leis de movimento. A questão da aplicabilidade surgiu em sistemas mais básicos, sistemas vivos são bastante complexos. Um conjunto de forças, chamadas de vitais, foram elucubradas, mas em 1828 Friedrich Wöhler esquematizou e executou um experimento no qual uréia foi criada, sendo assim refutando o vitalismo em certo grau (Davidovits, 2008; tradução livre). Ciências da vida é o campo geral que estuda sistemas vivos, tendo medicina e biologia como subcampos. Em Magner (2002, 2005), detalhes históricos e filosóficos são discutidos para medicine, biologia, e ciências da vida. Como destaca Magner (2005; tradução livre), desde o século dezenove, as ciências médicas têm crescido em torno do que se pode nomear como "a fofoca da etiologia específica", que significa, se entendermos os fatores causadores de uma doença, ou mesmo os fatores moleculares do processo patológico, pode-se entender e controlar de forma completa doenças. Magner (2005; tradução livre) adiciona, essa é uma visão destrutiva tendo em mente que negligencia fatores externos como cultural, mudanças no mundo como "aproximação dos povos", fatores geográficos e outros. É de opinião do autor do artigo corrente que essa visão faz tanto sucesso devido a ser a forma mais fácil de atacar o problema, com "receitas de bolo" que funcionam sempre; e predomina em políticas quando se fala em melhoramentos da vida social. Em edição especial da Scientific American7, demonstra-se, mesmo de forma incompleta, a importância de se desenvolve formas alternativas de estudar sistemas vivos, tendo em mente que cada vez mais a sociedade, e com razão, está se preocupando com respeito a experimentos com seres vivos. Biomatemática é um bom exemplo no que tange essa busca, já existem padrões que modelos matemáticos devem seguir para ser aprovados, como qualquer sequência de testes em seres vivos, como qualquer medicamento novo; por exemplos, existem vários modelos matemáticos para a insulina, mas somente alguns são reconhecidos pelos órgãos competentes.

7

Scientific American Brasil. Libertação Animal. n° 56. Edição especial vida animal. Online: www.sciam.com.br.

1.2 Continuação do artigo Seguindo essa mesma linha de raciocínio, seria possível ir até o fim do artigo, produzindo assim um relatório com fatores históricos e estado corrente da arte da biomatemática e campos relacionados, tendo em mente que esse não é o escopo do trabalho, essa tarefa é deixada como trabalhos futuros. 2. Estudo de caso8 Nesta seção, expõe-se um estudo de caso; um exemplo objetivo. O escopo é apontar um caso real, mas simples o suficiente para altercações em "baixo nível", o "passo a passo" da modelagem biomatemática. Oportunamente, alguns pontos serão acrescentados. Discussões extras - de caráter genérico e discursiva - foram omitidas, mas podem ser ordenadas pelo leitor interessado. Sendo o problema debatido centrado na Leptina, alguns escólios sobre o funcionamento da leptina serão apresentadas, em seguida o modelo matemático explicado, então algumas simulações computacionais mostradas; como sempre o objetivo é explanar biomatemática, não o modelo em se. Faze-se uso de controlo ótimo como modelo matemático para modelar o controle de peso baseado em leptina. Um modelo alternativo foi apresentado na literatura usando Controlo ProporcionalIntegral, controle PI, Tam et al (2009); note que não se almeja substituir o modelo já publicado, somente mostrar que como em qualquer modelagem, tem-se formas alternativas de resolver o mesmo problema, com cada forma abonando proficuidade e desvantagens; cabendo tanto a quem modela quanto a quem aplica o modelo selecionar o modelo mais adequado de acordo com padrões, como perspectiva (expectativas). 2.1 Embasamento teórico Essencialmente, leptina é um hormônio descoberto em 1996; relativamente púbere se confrontado com a insulina, que investigações encetaram no fim século dezenove. Leptina foi desvendada como resultado de uma busca em encontrar o hormônio responsável pelo controle de apetite e gasto de energia, homeostase, um controle de feedback negativo; em pesquisas pioneiras, o hormônio CCK (Colecistocinina) era o melhor concorrente. Inicialmente, duas funções foram bastante exploradas em torno da leptina: controle de apetite e metabolismo; sendo inicialmente conhecido como "o hormônio da obesidade", atualmente geralmente chamada de "o hormônio do apetite". Promessas iniciais giravam em torno de terapias para obesidade, no entanto, resultados não 8

Seria interessante que o leitor tenha acesso ao artigo. Pires, JG. Fisiologia Matemática, biologia matemática, e

biomatemática: leptina e a busca pelo controle de peso. Revista Eletrônica Gestão e Saúde. 2015. Em Impressão. Online http://gestaoesaude.bce.unb.br/index.php/gestaoesaude/index. Acessado em 05 Maio 2015. Neste artigo, e anexo, existem códigos fontes e discussões extras para o problema tratado aqui.

foram como apalavrado em humanos; presentemente, reconhece-se que o hormônio pode ser justaposto em tratamentos de obesidade, mas em junção com outros, como amilina; isoladamente não sendo tão efetivo9. No entanto, algo que foge ao escopo deste artigo, leptina demonstrou ser bastante importante em humanos, muito além de somente controlar peso10. Apesar de leptina, mesmo depois de vinte anos de descoberta, ainda é um hormônio em teste, em 2014 o primeiro tratamento foi aprovado nos Estados Unidos para casos de Lipodistrofia11. Fundamentalmente, leptina é produzida pelo tecido adiposo branco, notório por ser uma rota pela qual corpo guardar (armazena) energia em forma de triglicerídeos; uma segunda forma é glicogênio, no fígado. Leptina também é produzida em menores quantidades em outras partes do corpo; como no estômago, onde grelina é predominante. Ao ser produzido pela massa adiposa, esse alcança a corrente sanguínea, e atinge o cérebro (hipotálamo, núcleo arqueado). Uma vez no cérebro, esse ativa a produção de moléculas relacionadas ao apetite como neuropeptídio Y, que conseguintemente, ativa o sistema nervoso central, dizendo algo do tipo "energia a bordo", em caso de gordura acumulada. Existem, em suma, duas teorias que buscam explicar como o corpo decide o limite entre gastar energia e acumular: teoria do ponto de acomodação e teoria do ponto fixo: como o corpo "sabe" é um mistério, leptina tem sido referida como sendo o sinal, portanto sendo explorado no modelo matemático discutido aqui. A primeira diz que o ponto de equilíbrio (no qual "paramos" de ganhar peso ou gastar energia) é um compromisso entre o que ingerimos, teor calórico, e o que "fazemos", interação corpo-ambiente, sendo assim tudo é questão de hábitos. A segunda, teoria do ponto fixo, diz que temos um ponto de referência, fator genético, que nos "empurra" tanto a ganhar como a perder peso, dependente se estamos acima ou abaixo do ponto de referência. Como se pode ver, leptina é um hormônio importante no controle de energia interna, de forma mais direta, glicose; no entanto, esse opera em uma escala temporal maior do que outros hormônios como insulina ou grelina, que atua em minutos ou horas, leptina é predominantemente em dias; mas com variações diurnas.

9

Algo curioso de comentar, que nos leva a discussões de nível mais geral, é o fato de que se fizermos uma pesquisa em

sites de livros como Amazon, uma lista considerável aparece. Em um artigo curto publicado pelo autor em blog pessoal sobre a leptina, houve um recorde de acessos ao artigo. Dado que a leptina ainda é um hormônio em teste, como um hormônio assim "cai na boca do povo"? e os riscos de erro? efeitos colaterais já provados em terapias? 10

Lipodistrofia é uma condição médica, tanto hereditária quanto desenvolvido no percurso de uma vida, no qual

pessoas não possuem tecido adiposo, ou mesmo relativamente baixos valores, sendo assim leptina não pode ser produzida. Várias complicações podem surgir somente devido à falta do hormônio. 11

Ver: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm387060.htm. Acessado em: 15/05/2015.

2.2 O modelo: controle de peso e leptina Metade do modelo biomatemático em consideração neste artigo é constituído do sistema dinâmico apresentado logo em seguida; detalhes omitidos, ver Tam et al (2009) para detalhes.

Eq.1

Eq.2

Eq.3

Eq.4

Eq.5

Eq.6

Onde, principalmente: •

d (Lep plasma × BloodVolume ) dt

: derivada da função Lep plasma × BloodVolume ;

•

Lep brain : Concentração de leptina no cérebro;

•

Lep plasma : Concentração de leptina no sangue;

•

BloodVolume : volume de sangue, assumido de ser uma função linear do peso corporal.

•

FM : massa de células de gordura, adipócito;

•

R syn : taxa de produção de leptina;

•

GFR : Taxa de Filtração Glomerular, "o quão bem está os rins";

•

RenClearance : Depuração plasmática, parâmetro farmacocinético;

•

GFR × RenClearance × Lep plasma : em farmacocinética, este termo é chamado de taxa de eliminação;

A última equação, que é omitida, é como o volume sanguíneo varia com a massa corporal; Uma linha reta é usada, correlação linear. Dado o objetivo deste artigo, detalhes do modelo serão omitidos, deixando ao leitor interessado consultar as referências ou entrar em contato com o autor deste trabalho. Esse conjunto de equações será referido como o "sistema dinâmica", para efeito de simplicidade. 2.3 Segunda parte do modelo: controle ótimo e leptina

∫ (Lep t

0

brain

(

)

− SetP ) + κ u12 + u22 dt 2

Eq.7

Foge ao escopo deste artigo os detalhes deste sistema de controle ótimo. Essencialmente, Eq.7 diz que o sistema em estudo, neste caso o corpo humano, procura minimizar três variáveis, uma de estado e duas de entrada. u1 corresponde à alimentação adicional que o sistema dinâmico "pede", ao passo que u2 corresponde a exercícios, queima de energia além do aceleramento do metabolismo. Para usar essa parte adicional, a eq.2 deve ser substituída por:

dE (t ) = E in − Eout + ρ food u1 − BMu2 dt Onde, principalmente: E (t ) - energia armazenada em forma de tecido adiposo;

Eq.8 E in - energia "que

entra" via demanda metabólica; E out - energia "que sai" via metabolismo; ρ food u1 - energia "que entra" via alimentação extra; BMu2 - energia "que sai" via exercício extra. Vale uma ressalva com relação a BMu2 , este valor muda com o sistema dinâmico, apesar do controle ser limitado entre um valor mínimo e máximo; a ideia é dizer que se uma pessoa com peso elevado fizer o mesmo exercício que um pessoa de peso menor, a queima de caloria será maior na pessoa de peso elevado, lei da inércia, primeira lei de Newton. 2.4 Teoria do ponto de acomodação e teoria do ponto fixo Duas teorias lutam para explicar o controle de peso em seres vivos: teoria do ponto fixo e teoria do ponto de acomodação. A primeira diz que todo sistema vivo possui um ponto de referência, ao qual esse retorna tanto na perda de massa corporal quanto ganho, em geral metabolismo é a forma do corpo exercer o controle. A segunda, ponto de acomodação, diz que massa corporal é resultado da interação organismo-meio ambiente. As duas teorias podem soar certas ou erradas, depende do tipo de experimentos (observação) que se tem em mãos. Experimentos, por exemplos com gêmeos, mostram que o fator genético contribui para mais de

setenta por cento na forma como se ganha ou perde peso. O modelo do ponto de acomodação pode ser simulado empregando leptina como único hormônio de controlo de peso sobrepondo o sistema dinâmico apresentado, ao passo que a teoria do ponto fixo pode ser simulada usando teoria de controle ótimo. Com exceção do uso de controle ótimo, o restante do sistema já foi rebuscado na literatura. Como forma alternativa ao controle ótimo, tem-se controle proporcional integral (PI). A prerrogativa de controle PI jaz no fato de que o estimação do peso retorna ao ponto de referência sempre, contudo isso pode não ser tão realístico tendo em mente que apesar da resistência em alteração de peso demonstrada por alguns, com a devida tenacidade e dieta, qualquer ser vivo sofre mudança de peso. As simulações serão mostradas sem as minudências matemáticas, faze-se uso do princípio de Pontryagin para derivar a lei de controle ótimo. 2.5 Simulações Computacionais e Discussões Algumas simulações são apresentadas logo abaixo12.

FIGURA 1- Simulações usando as duas formulações, somente sistema dinâmico e controle ótimo; no valor 100, a dieta é mudada, ficando mais calórica em 10%. O ponto de referência do controle ótimo é colocada como o ponto de equilíbrio do sistema dinâmico para efeito de comparação. Fonte: elaboração própria.

Nesse gráfico, duas curvas são apresentadas; o gráfico foi "cortado" (omitido informação) no eixo y para promover a fácil visualização do que importa para as altercações correntes. A curva vermelha expõe como se comportaria o peso de um ser vivo como humano caso a teoria do ponto fixo for a correta para explicar como o corpo controla o peso, ao passo que a curva azul modela caso o mesmo controle for feito pela teoria do ponto de acomodação.

No próximo gráfico,

desenhado ao se aplicar os mesmos parâmetros e sistema dinâmico, mas modificando a modelagem 12

Foi usado Matlab(R) (http://it.mathworks.com/company/worldwide/?code=br&geoloc=Brazil) nas simulações. No

entanto, toda a simulação foi produzida a "mão", sem uso de pacotes especializados, sendo possível adaptar para qualquer outra linguagem de programação como Java; foi usado Runge-Kutta 4 para resolver o sistema dinâmico e sistema de variáveis de coestados. Os cálculos matemáticos, omitidos aqui, foram feitos a "mão". Ao leitor interessado, uma cópia de tanto o código fonte quanto o cálculo matemático pode ser ordenado. O código fonte segue os protótipos em http://www.math.utk.edu/~lenhart/mfiles.d/.

da teoria do ponto fixo para controle PI, chega-se a um comportamento diferente para a curva que representa a teoria do ponto fixo.

FIGURA 2- Simulações usando as duas formulações, somente sistema dinâmico e controle PI no valor 100, a dieta é mudada, ficando mais calórica em 10%. O ponto de referência do controle PI é inicializado como sendo o ponto de equilíbrio do sistema dinâmico para efeito de comparação. A diferença entre pontos de equilíbrio entre as simulação passada e a corrente para o ponto de acomodação, que deveria ser a mesma, está conectado a diferentes esquemas numéricos; é muito provável que o valor corrente é o correto, mas isso não importa para o efeito de discussão. Fonte: elaboração própria.

Dado trabalho publicado com valores experimentais adquiridos de camundongos, a primeira simulação estaria correta, os valores experimentais foram testados para a segunda simulação; o ponto é que o autor, usando controle PI, não conseguiu replicar o artigo referencia desse modelo13, excerto para o caso de controle ótimo, que não é a modelagem usado no artigo referencial. No entanto, o comportamento na mudança de dieta não se comporta como os dados apresentados pelo artigo referência. 3. Conclusões e considerações finais Neste trabalho, dissertou-se sobre biomatemática, mostrou-se, ainda que de formato inacabado, que várias "ramificações" existem, como fisiologia matemática, biologia matemática, biologia teórica e outras. Algumas podem ser consideradas campos dessemelhantes, todavia com o mesmo escopo, como biologia sistêmica. Como na área de computação evolutiva, um apotegma epistemológico integrativo seria de mérito unânime. Um modelo matemática foi apresentado, que apesar de incipiente, mostra o passo a passo de uma modelagem matemática clássica consagrada às ciências da vida. Apesar da natureza embrionária e incompleta, o modelo mostra como peso muda em função de alguns casos de problemas fisiológicos correlacionados à leptina, um hormônio descoberto em 1996, e sendo averiguado de maneira intensa deste então; aplicações vão deste dietas personalizadas a doenças de natureza geral. 13

Nem mesmo com a ajuda de colegas que trabalham na área de simulação computacional e teoria de sistemas.

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Muitas referências citadas neste artigo não foram exploradas no artigo devido à limitação de espaço. No entanto a

lista de referências pode ser vista como um "mapa da mina" para pessoas interessadas em biomatemática. Algumas das referências presentes neste artigo são discutidas em: http://biomathematicsandengineering.blogspot.it/. Acessado em 02 Junho 2015.