NOTA CLÍNICA Bacteriemia por Listeria monocytogenes: análisis de 110 casos
177.463
María Mercedes Suáreza, Rosa María Bautistaa, Manuel Almelab, Álex Sorianoc, Francesc Marcob, Jordi Boschb, José Antonio Martínezc, Albert Bovéd, Antoni Trillae y Josep Mensac a
Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. bServicio de Microbiología. c Servicio de Enfermedades Infecciosas. dServicio de Medicina Interna. e Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología. Hospital Clínic. Barcelona. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: En los últimos años se ha observado un aumento del número de casos de listeriosis atendidos en nuestro centro. El objetivo del presente estudio ha sido analizar la comorbilidad, la forma de presentación clínica y el pronóstico de los episodios de bacteriemia por Listeria monocytogenes diagnosticados a lo largo de 15 años. PACIENTES Y MÉTODO: Entre enero de 1991 y abril de 2005 se recogió de forma prospectiva la historia clínica de 110 pacientes con bacteriemia por L. monocytogenes. En todos los casos se obtuvo información demográfica, sobre la forma de presentación clínica, tratamiento antimicrobiano y evolución de la infección. RESULTADOS: Entre 1991 y 1995 se presentaron 20 casos (18,2%); entre 1996 y 2000 hubo 27 (24,6%) y entre 2001 y abril de 2005 se registraron 63 (57,3%) (p < 0,05). Cien pacientes (90,9%) tenían una o más enfermedades asociadas a inmunodepresión y 54 (49,9%) recibían corticoides. En 63 casos la infección se presentó en forma de bacteriemia primaria, en 35 se localizó en el sistema nervioso central y en 6, en el líquido ascítico (pacientes con cirrosis hepática). Trece pacientes (11,8%) presentaron shock séptico y 18 (16,3%) fallecieron. La mortalidad de los pacientes con meningitis tratados empíricamente con una cefalosporina de tercera generación fue del 50% (5/10), frente al 12% (3/25) en los que inicialmente recibieron un antibiótico potencialmente activo frente a L. monocytogenes (p = 0,05). CONCLUSIONES: La frecuencia de infección por L. monocytogenes ha aumentado en los últimos años. Los pacientes inmunodeprimidos deberían conocer las recomendaciones encaminadas a evitar la ingesta de alimentos potencialmente contaminados. En la elección del tratamiento antibiótico empírico en caso de fiebre o meningitis en el paciente inmunodeprimido se debe tener en cuenta la falta de actividad de las cefalosporinas contra L. monocytogenes.
Palabras clave: Listeria monocytogenes. Bacteriemia. Pronóstico.
Listeria monocytogenes bacteremia: analysis of 110 episodes BACKGROUND AND OBJECTIVE: Over the last years, we registered an increase in the number of listeriosis cases. The aim of this study was to analyze the co-morbidity, clinical presentation and prognosis of Listeria monocytogenes bacteremia episodes diagnosed over 15 years. PATIENTS AND METHOD: From January 1991 to April 2005, we prospectively recorded the medical records of 110 patients in whom L. monocytogenes was isolated from one or more blood cultures. In all patients, demographic, clinical presentation, antimicrobial treatment and outcome data were recorded. RESULTS: Twenty cases (18.2%) were recorded from 1991 to 1995; 27 (24.6%) from 1996 to 2000 and 63 (57.3%) from 2001 to April 2005 (p < 0.05). One hundred patients (90.9%) had one or more underlying diseases or immunosuppressive conditions, and 54 (49.9%) were under steroid therapy. In 63 patients, primary bacteremia developed, in 35 there was a central nervous system infection and 6 patients developed a spontaneous peritonitis (all patients with liver cirrhosis). Thirteen patients (11.8%) developed septic shock, and 18 (16.3%) died. The mortality rate of patients with meningitis who were treated empirically with a third generation cephalosporin was 50% (5 out of 10) whereas the mortality rate of those patients who received initially an antimicrobial agent active against L. monocytogenes was 12% (3 out of 25) (p = 0.05). CONCLUSIONS: The rate of systemic infection due to L. monocytogenes increased over the last years. Immunosuppressed patients should have a better knowledge of the guidelines needed to avoid eating potentially contaminated food. When empiric treatment is to be selected in immunosuppressed patients with unexplained fever and/or meningitis, a lack of activity against L. monocytogenes by cephalosporins should be considered.
Key words: Listeria monocytogenes. Bacteremia. Prognosis.
Correspondencia: Dra. M.M. Suárez. Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Secretaría de Medicina Interna. 7.a planta. Avda. Marítima del Sur, s/n. 35016 Las Palmas de Gran Canaria. Las Palmas. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 4-9-2006; aceptado para su publicación el 12-12-2006.
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Listeria monocytogenes es un bacilo grampositivo, anaerobio facultativo y capaz de crecer en el citoplasma celular, y se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza y en la cadena alimentaria1-3. Se transmite a través de la ingestión de alimentos contaminados4,5. A diferencia de otros patógenos, se multiplica en alimentos refrigerados a temperaturas de entre 4 y 10 °C. La infección suele presentarse como casos aislados y, eventualmente, como brotes epidémicos6-8. El período de incubación tras el consumo del producto contaminado oscila desde 1-3 días, en los casos de gastroenteritis, hasta cerca de 70 días en los episodios de infección sistémica3. Entre un 1 y un 5% de la población es portadora fecal de L. monocytogenes. La infección es poco frecuente en la población sana. Se observa principalmente en neonatos, adultos mayores de 60 años, mujeres embarazadas y pacientes con depresión de la inmunidad celular secundaria a tratamiento con corticoides, sida, neoplasia hematológica o trasplante de órgano, y en situaciones que cursan con sobrecarga de hierro9-12. Dado el aumento del número de pacientes inmunodeprimidos, y especialmente de su supervivencia durante períodos más prolongados, se ha incrementado sustancialmente la prevalencia de la población con riesgo de contraer infecciones por L. monocytogenes, entre otros patógenos intracelulares. En los últimos años hemos observado un aumento del número de casos de infección por L. monocytogenes en nuestro centro, sin ninguna acumulación temporal que hiciera sospechar la existencia de un posible brote. El objetivo del presente estudio ha sido analizar la forma de presentación clínica de la infección bacteriémica producida por L. monocytogenes, la frecuencia de los serotipos implicados, la comorbilidad y el pronóstico de los casos observados a lo largo de 15 años en un hospital de tercer nivel.
SUÁREZ MM ET AL. BACTERIEMIA POR LISTERIA MONOCYTOGENES: ANÁLISIS DE 110 CASOS
TABLA 1 Enfermedad o condición de base, forma de presentación clínica y mortalidad atribuible de 110 casos de bacteriemia por Listeria monocytogenes Enfermedad o condición de base
Ninguna Embarazo Cirrosis hepática Neoplasia hematológica o trasplante de progenitores hematopoyéticos Neoplasia de órgano sólido Trasplante de órgano sólido Otras causas de inmunodepresióna Total
Bacteriemia primaria
Casos, n (%)
Infección del SNC
Otros focosc
Shock séptico, n (%)
Mortalidad, n (%)
5 (4,5) 5b (4,5) 18 (16,4)
3 3 3
2 0 8
0 2d 7e
1 (20,0) 0 4 (22,2)
2 (40,0) 0 2 (11,1)
21 (19,0) 26 (23,6) 9 (8,2) 26 (23,6) 110
18 17 6 13 63
2 8 3 12 35
1f 1g 0 1h 12
2 (9,5) 3 (11,5) 1 (11,1) 2 (7,7) 13 (11,8)
3 (14,3) 6 (23,0) 1 (11,1) 4 (15,4) 18 (16,3)
a
Diabetes mellitus, etilismo, insuficiencia renal crónica, sida o tratamiento con corticoides (no incluidos en los otros grupos). bSe observaron 7 casos en mujeres embarazadas; sólo constan 5 en la tabla porque las otras 2 presentaban lupus eritematoso sistémico y asma, respectivamente, recibían tratamiento con corticoides y se han incluido en el grupo «otras causas de inmunodepresión». Incluye otras localizaciones de la infección diferentes del SNC. dAmnionitis. eEn 6 casos se trataba de una peritonitis primaria (infección del líquido ascítico) y en uno de neumonía. fNeumonía. g Neumonía y endocarditis. hColangitis. SNC: sistema nervioso central. c
Pacientes y método
TABLA 2
En el estudio se han incluido todos los casos de bacteriemia por L. monocytogenes observados entre enero de 1991 y abril de 2005 en un programa de seguimiento diario de los episodios de bacteriemia llevado a cabo en el Hospital Clínic de Barcelona. El aislamiento y la identificación de L. monocytogenes se realizaron según métodos convencionales13. El antibiograma se efectuó mediante el método de microdilución en caldo de Mueller-Hinton suplementado con un 5% de sangre de caballo lisada. Para la serotipificación se empleó el método de aglutinación en portaobjetos, utilizando antisueros de conejo (BD Difco Listeria Antiserum). En todos los casos se recogieron de forma prospectiva las siguientes variables: edad, sexo, lugar de inicio de la clínica, días de hospitalización, comorbilidad, tratamiento con corticoides durante el mes previo al diagnóstico de la infección, desarrollo de shock séptico, recuento de leucocitos, foco de la infección, otras muestras biológicas en las que se aisló el microorganismo, antibiograma y serotipo de la cepa aislada, tratamiento antibiótico empírico y definitivo, evolución y relación del fallecimiento con el episodio de listeriosis. Los casos de bacteriemia sin foco clínico aparente ni positividad del cultivo de otras muestras se catalogaron como episodios de bacteriemia primaria. El diagnóstico del foco se estableció de acuerdo con criterios clínicos, datos de laboratorio y resultado de los cultivos y las pruebas de imagen. No se practicaron punción lumbar ni análisis del líquido cefalorraquídeo de forma sistemática si no había síndrome meníngeo, ni se realizaron pruebas de imagen si no había focalidad neurológica o depresión del nivel de conciencia. Se consideró mortalidad atribuible a la infección la producida durante el ingreso hospitalario sin otra causa obvia en relación con la enfermedad de base. Las diferencias de porcentajes se compararon mediante la prueba de la χ2 con la corrección de Yates cuando estaba indicado.
Shock séptico y mortalidad atribuible en función de la forma de presentación clínica de la infección
Resultados Durante el período del estudio se observaron 110 casos de bacteriemia por L. monocytogenes –37 (33,6%) mujeres y 73 (66,4%) varones–. La edad media (desviación estándar) fue de 61,1 (16,2) años. En el período 1991-1995 se presentaron 20 casos (18,2%); entre 1996 y 2000 se registraron 27 (24,6%), y entre 2001 y abril de 2005 hubo 63 (57,3%). En relación con el número total de hemocultivos positivos que se obtuvieron durante dichos períodos, el porcentaje de aislamientos de L. monocytogenes fue, respectivamente, del 0,49, el 0,49 y el 1,25% (p = 0,01, prueba de tendencia lineal). Durante los meses de mayo a octu-
Presentación clínica
Bacteriemia primaria Peritonitis primariaa Sistema nervioso central Otrosb Total
Total, n (%)
63 (57,3) 6 (5,5) 35 (31,8) 6 (5,4) 110
Shock, n (%)
7 (11,1) 1 (16,7) 4 (11,4) 1 (16,7) 13 (11,8)
Mortalidad, n (%)
9 (14,3) 0 8 (22,9) 1 (16,7) 18 (16,4)
a
Pacientes con cirrosis hepática e infección del líquido ascítico. Se incluyen 2 pacientes con amnionitis, 3 casos de neumonía (uno con endocarditis) y una paciente con colangitis.
b
TABLA 3 Desarrollo de shock séptico y mortalidad en relación con el serotipo de Listeria monocytogenes Serotipo* Total, n (%)
1 1/2a 1/2b 1/2c 4 4b
10 (9,4) 7 (6,6) 10 (9,4) 1 (0,9) 40 (37,7) 38 (35,9)
Shock, n (%) Mortalidad, n (%)
1 (10) 0 0 0 5 (12,5) 6 (15,8)
2 (20) 0 4 (40) 1 5 (12,5) 5 (13,2)
*La serotipificación se realizó en 106 cepas.
bre de cada año se registraron 64 casos (58,2%), y entre noviembre y abril, 46 (41,8%) (p = 0,015). El 25,5% de los casos (n = 28) desarrolló la infección a partir de las 72 h del ingreso hospitalario. Se observaron 7 casos en mujeres embarazadas. Dos de ellas estaban recibiendo tratamiento con corticoides por otra enfermedad (lupus eritematoso y asma bronquial, respectivamente). En 4 pacientes (incluidas las 2 que recibían tratamiento con corticoides) la infección se desarrolló durante el segundo trimestre del embarazo y en las 3 restantes, durante el tercero. En 2 de los casos de infección durante el segundo trimestre se produjo muerte fetal. En la tabla 1 se recogen la enfermedad de base, la forma de presentación clínica y la tasa de mortalidad. Cien pacientes (90,9%) tenían una o más enfermedades de base asociadas a inmunodepresión y 54 (49,9%) recibían tratamiento con corticoides.
Se observaron 63 episodios de bacteriemia primaria, 35 casos de infección del sistema nervioso central (33 meningitis, un absceso cerebral y una encefalitis), 6 infecciones del líquido ascítico en pacientes con cirrosis hepática, 2 infecciones del líquido amniótico, 3 pacientes con neumonía (en un caso con endocarditis concomitante) y un caso de colangitis en relación con la práctica de una colangiografía retrógrada endoscópica. La presentación clínica en forma de bacteriemia aislada fue más frecuente en los pacientes con neoplasia hematológica o trasplante de médula ósea que en el resto (18 de 21 frente a 45 de 89; p = 0,003). Trece pacientes (11,8%) presentaron shock séptico y 18 (16,3%) fallecieron. Entre 1990 y 2000 fallecieron 10 de 47 pacientes (21,3%), y entre 2001 y 2005, 8 de 63 (12,7%) (p = 0,22). En 5 casos la infección se presentó en pacientes sin inmunodepresión conocida. Todos tenían más de 65 años, 2 pacientes fallecieron: en un caso se trataba de una mujer de 82 años con meningitis y en otro de un varón de 79 años con bacteriemia primaria que cursó con shock séptico. En la tabla 2 se exponen la incidencia de shock y la mortalidad atribuible en relación con la forma de presentación clínica de la infección. La mortalidad de los episodios de bacteriemia primaria fue del 14,3%, frente a un 22,9% en caso de infección del sistema nervioso central (p = 0,2). En la tabla 3 se recoge la información sobre la serotipificación de 106 de las cepas Med Clin (Barc). 2007;129(6):218-21
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aisladas y su relación con el desarrollo de shock y la mortalidad. En ningún caso las diferencias resultaron significativas. El 100% de las cepas de L. monocytogenes fue sensible a ampicilina, cotrimoxazol, gentamicina, vancomicina, rifampicina y ciprofloxacino. En la tabla 4 se recoge la tasa de mortalidad observada en relación con la inclusión o no de un antibiótico potencialmente activo frente a L. monocytogenes en la pauta de tratamiento empírico inicial. La mortalidad fue significativamente inferior, tanto en los pacientes con meningitis como en la totalidad de la serie, cuando el tratamiento antibiótico inicial fue activa contra Listeria. Una vez conocido el resultado del hemocultivo, 29 de los 35 pacientes con meningitis recibieron tratamiento definitivo con ampicilina, en 11 casos asociada a un aminoglucósido. Fallecieron 3 de los 11 pacientes que recibieron la asociación con aminoglucósido, frente a 4 de los 18 tratados sólo con ampicilina (p = 0,88). Discusión La incidencia de infección por L. monocytogenes ha aumentado de forma significativa en nuestro centro en los últimos 5 años, sin que ello pueda atribuirse a la existencia de un brote epidémico en la comunidad. El 90% de los casos correspondió a pacientes con enfermedad asociada a algún grado de inmunodepresión, y el resto, a mujeres embarazadas o pacientes mayores de 60 años. La importancia de la inmunodepresión como factor que predispone a la infección y la amplia variabilidad del período de incubación, que puede llegar a ser de hasta 70 días, explican el hecho de que, en nuestra experiencia y la de otros autores14,15, cerca de una cuarta parte de los pacientes desarrollen la infección durante el ingreso hospitalario. En ausencia de un aumento simultáneo de casos de listeriosis en la población inmunocompetente, el incremento de incidencia debe atribuirse a la existencia de un número cada vez mayor de pacientes con enfermedades o tratamientos asociados a inmunodepresión que sobreviven largo tiempo y, en menor medida, al progresivo envejecimiento de la población general. El escaso número de pacientes con sida (sólo un caso en nuestra serie) probablemente se deba al empleo generalizado de profilaxis con cotrimoxazol y al hecho de que se observó la mayor parte de la serie en un período en que se empleaba tratamiento antirretroviral de alta eficacia. En pacientes con cáncer se han descrito casos de bacteriemia por Listeria durante la profilaxis con cotrimoxazol administrado en pautas de 2 tomas a la semana9. Ninguno de los pacientes incluidos en el estudio estaba recibiendo profilaxis con cotri-
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TABLA 4 Mortalidad atribuible en relación con la actividad frente a Listeria del tratamiento antibiótico empírico inicial Muertes/total casos Antibiótico Cefalosporina, activo*, n (%) n (%)
Pacientes con meningitis Todos los pacientes
p
3/25 (12)
5/10 (50)
0,05
3/50 (6)
15/60 (25)
0,007
*Incluye ampicilina, piperacilina-tazobactam, carbapenem y levofloxacino (4 casos).
moxazol en el momento de desarrollar la infección. De forma similar a lo observado en otras infecciones transmitidas por los alimentos, la incidencia de listeriosis fue mayor durante los meses cálidos. En el 57,3% de los casos la infección cursó con bacteriemia, sin foco clínico aparente ni desarrollo de metástasis sépticas. Como han señalado otros autores, ésta es la forma de presentación clínica más frecuente en pacientes inmunodeprimidos16. Sin embargo, en nuestra serie es posible que la elevada proporción de pacientes con bacteriemia aislada obedezca, en cierta medida, al propio diseño del estudio, en el que no se incluyó a los pacientes con meningitis o infección del líquido ascítico por L. monocytogenes diagnosticados mediante el cultivo de la muestra clínica correspondiente pero con hemocultivos negativos. Ninguna de las pacientes embarazadas presentó afección del sistema nervioso central; se desconoce la razón por la que las mujeres gestantes sin otros factores de riesgo no presentan meningitis por L. monocytogenes. Los pacientes con neoplasia hematológica o trasplante de progenitores hematopoyéticos presentaron asimismo una incidencia de afección del sistema nervioso central significativamente inferior a la del resto de pacientes. En una revisión de 44 casos de meningitis por L. monocytogenes la duración media de los síntomas antes del ingreso fue de 3,2 días, un 15% de los pacientes presentó síntomas durante más de 5 días y en un 42% de los casos no había signos meníngeos en el momento de la presentación17. Los autores concluyeron que, en pacientes con meningitis, la falta de signos meníngeos y el largo intervalo entre los síntomas iniciales y la presentación deben hacer sospechar el diagnóstico de listeriosis. En caso de fiebre, el paciente con una enfermedad hematológica conocida suele recibir tratamiento antibiótico precozmente, lo que puede haber impedido el desarrollo de meningitis u ocultado su diagnóstico. Se han identificado 13 serotipos de L. monocytogenes. La mayoría de las cepas que producen enfermedad en el ser humano pertenecen a los serotipos 1/2a,
1/2b y 4b. El conocimiento del serotipo puede ser útil en la identificación de posibles brotes epidémicos. En nuestra serie no observamos ninguna relación entre el serotipo y la enfermedad de base, la forma de presentación clínica, el desarrollo de shock o el pronóstico de la infección. La mortalidad de los pacientes con meningitis (22,9%) fue similar a la observada en una revisión de la literatura médica en la que se incluyeron más de 700 casos17. En cambio, la mortalidad global (16,4%) de nuestra serie es sensiblemente inferior a la comunicada por otros autores7,9. Por otro lado, en los últimos 5 años del estudio se aprecia una tendencia a la disminución de la mortalidad, que pasó de un 21,3% inicial al 12,7%. Las pautas de tratamiento recomendadas para la listeriosis se basan en el resultado de las pruebas de sensibilidad in vitro, los modelos de infección en animales y la experiencia clínica obtenida en estudios abiertos con inclusión de un número relativamente pequeño de casos18. En nuestra serie la mortalidad fue significativamente superior cuando la pauta de tratamiento empírico inicial no era activa contra Listeria. Este hecho refuerza la necesidad de incluir una penicilina en el tratamiento empírico inicial de la meningitis en pacientes con inmunodepresión. En caso de alergia a penicilina puede emplearse cotrimoxazol. La adición de un aminoglucósido a la ampicilina no obtuvo, en nuestra experiencia, mejores resultados que la monoterapia. Sin embargo, dado que la decisión de añadir el aminoglucósido no se tomó de forma aleatorizada, no es posible descartar que los pacientes que lo recibieron no fueran los que estaban más graves. Dada la amplia distribución de Listeria en los alimentos, debería aconsejarse a todo paciente inmunodeprimido que evitase la ingesta de alimentos de origen animal crudos o parcialmente cocinados, los quesos blandos, la leche no pasteurizada y los vegetales que no hayan sido convenientemente lavados. Además, debe evitarse la contaminación cruzada entre alimentos crudos y cocinados manteniéndolos separados durante la preparación y almacenamiento. Se recomienda además que los alimentos sobrantes se calienten hasta temperaturas que sean demasiado elevadas para poder tomarlos sin proceder antes a su enfriamiento. Otro aspecto a considerar para prevenir la infección diseminada por Listeria es la recomendación de la profilaxis con cotrimoxazol en pacientes que reciben tratamiento con corticoides (un 50% de los casos de nuestra serie), en especial cuando la dosis acumulada de corticoides sea superior a 700 mg o se administren conjuntamente con otros fármacos inmunodepresores.
SUÁREZ MM ET AL. BACTERIEMIA POR LISTERIA MONOCYTOGENES: ANÁLISIS DE 110 CASOS
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