Biologia Sistêmica: um novo paradigma para as ciências biológicas e exatas “ou” Biologia Sistêmica e Inteligência Computacional

Biologia Sistêmica: um novo paradigma para as ciências biológicas e exatas “ou” Biologia Sistêmica e Inteligência Computacional Jorge Guerra Pires 2014 L'Aquila Submetido em Julho de 2014 pelo próprio autor, versão 1. Ressubmissão: Novembro 2014 pelo próprio autor, versão 13. Palavras-chave: Biologia Sistêmica; Inteligência Computacional; Aprendizado de Máquina; Biologia Computacional; Biologia Matemática. 17 página, 6 figuras , 9 seções com subseções. Introdução, embasamento teórico, biologia sistêmica, propriedades emergentes, modelos cegos e parcialmente cegos, conclusões e considerações finais, referências. versão 1 -> versão 12: aumento no número de páginas (de 13 para 17), duas seções novas, uma em propriedades emergentes e uma sobre uma metodologia em desenvolvimento por mim; diminuição do número de figuras, aparentemente algumas figuras estavam criando confusão; diminuição e rearranjo da conclusão, aparentemente mais direta, as partes eliminadas da conclusão foram eliminadas do artigo como um todo; adição de subseção em biologia sistêmica, revisão bibliográfica curta na esperança de enriquecer o trabalho; fusão de algumas seções curtas em uma única, de 10 para 6: adição de uma figura nova como parte da seção nova na metodologia em desenvolvimento por mim: referencial bibliográfico mantido intacto, com exceção de algumas novas referências, existem referências não citadas no texto.

Biologia Sistêmica: um novo paradigma para as ciências biológicas e exatas “ou” Biologia Sistêmica e Inteligência Computacional Jorge Guerra Pires Department of Information Engineering, Computer Science and Mathematics University of L'Aquila, Italy Institute of Systems Analysis and Computer Science (IASI) Cosiglio Nazionale delle Ricerche (CNR) Rome, Italy CAPES Foundation, Ministry of Education of Brazil Email: {[email protected], [email protected]}

Resumo: Biologia Sistêmica possui como um dos seus objetivos principais unir acadêmicos com formações e interesses diferentes como: matemáticos, físicos, biólogos, cientistas da computação, médicos, e outros profissionais de forma unificada e integrada; essa tentativa de unificação do conhecimento cria desafios e promessas. Uma análise rápida da literatura mostra uma comunidade madura o suficiente para aceitar a sinergia natural entre ‘biologia sistêmica’ e ‘inteligência computacional’, mas relutante em reconhecer. Os objetivos principais deste artigo são: 1) propor o uso definitivo do termo “Biologia Sistêmica” como tradução do termo em Inglês “Systems Biology”; 2) apresentar em um artigo único, possivelmente referência única, a área de biologia sistêmica e oportunidades de atividades principalmente para pesquisadores da grande área de inteligência computacional; 3) publicar na língua portuguesa (Brasil) um trabalho formal usando o nome biologia sistêmica e termos adotados por profissionais que estudam a área. O trabalho é embasado em pesquisas do autor tanto publicadas quanto ainda por serem publicadas.

Palavras-chave: Biologia Sistêmica; Inteligência Computacional; Aprendizado de Máquina; Biologia Computacional; Biologia Matemática. 1. Introdução1 Apesar das vantagens propiciadas a nossa espécie (Homo Sapiens) pela "língua"2 - como forma eficiente de comunicação, fluxo de informação, e outros benefícios -, na geração atual, línguas têm representado desafios, em muitos casos uma barreira quase impossível de vencer3. Por mais que ‘traduções’ possam parecer simples, traduzir termos, especialmente na área acadêmica, é um desafio onipresente, porém pouco considerado e conseguintemente negligenciado em muitos casos. Talvez problemas com traduções somente perde para nomear em se; ver, por exemplo, curiosos comentários de A. Einstein, cientista reconhecido por trabalhos diversos em física e prêmio Nobel em 1922, sobre o nome dado por esse mesmo a sua teoria mais famosa, teoria da relatividade. Na verdade, Einstein não é a exceção, mas sim quase a regra. Em conclusão, na maioria dos casos, nomes podem ser fonte de enganos, o que se estende facilmente a traduções sem levar em consideração o fator cultural do país em que esses se encontram inseridos.

1 Para o público interessado, o seguinte endereço eletrônico poderá ser útil: Biologia Sistêmica (http://biologiasistemica.blogspot.it/). Pretendo mantê-lo atualizado. Posto desta forma, o endereço eletrônico mencionado complementa este artigo. De forma adicional, pode ser de interesse Biologia Sistêmica e Aprendizado de Máquina (http://sysbioandmachlearn.blogspot.it/) e Modelos Estocásticos em Ciências da Vida e Medicina (http://stochmods.blogspot.it/), todos de autoria minha. 2 Conjunto de símbolos que permite o fluxo de informação e conhecimento entre indivíduos de uma sociedade ou mesmo pertencentes a diferentes grupos, como conhecimento de uma geração para a outra. 3 De forma geral, o problema sempre existiu, mas com a globalização este se intensificou a ponto de ser facilmente notado.

Este artigo possui vários objetivos, posto desta forma, um trabalho multiobjetivo. No entanto, os objetivos que o autor gostaria de alcançar são: 1) propor o uso definitivo do termo “Biologia Sistêmica” como tradução do termo científico para a nova área de pesquisa em Inglês chamada de “Systems Biology”, algumas vezes traduzida como "biologia de sistemas"; 2) apresentar em um artigo único, possivelmente referência única, a área de biologia sistêmica e oportunidades de atividades para pesquisadores da grande área chamada Inteligência Computacional (IC)4; 3) publicar na língua portuguesa um trabalho formal usando o nome biologia sistêmica e termos considerados importantes para essa, como por exemplo, o uso do termo Redes Funcionais como tradução para Network Motif. Como pode ser notado pelo título, dois títulos diversos poderiam ter sido usados neste trabalho de forma independente: ‘Biologia Sistêmica: um novo paradigma para as ciências biológicas e exatas’ “ou” ‘Biologia Sistêmica e Inteligência Computacional’. O primeiro destaca biologia sistêmica como a temática principal do artigo, ao passo que o segundo título destaca o possível papel da inteligência computacional na solução de problemas encontrados na aplicação da teoria que forma a biologia sistêmica, os dois títulos são válidos. Sem dúvida alguma a maioria dos leitores indagar-se-á da necessidade de um artigo tendo a defesa da tradução de um termo do inglês para o português como um dos seus objetivos, possui algum valor; o autor deste artigo o faria. Por trás deste artigo existe um escopo maior, principalmente provocar discussões sobre a tradução ou não de termos do inglês, no caso de ‘sim’, da necessidade de procurar padrões, convergência, na tradução de termos. Línguas como a Italiana geralmente não traduzem, como exemplo, no caso de biologia sistêmica esses usam o termo em inglês Systems Biology, existe uma tradução no Wikipédia, mas de acordo com experiência do autor esse termo não é aceito por todos, nem mesmo publicações usando o termo aparentemente existem. Segundo experiência do autor deste artigo, eles preferem os termos em inglês, talvez por que a Itália adota o inglês em universidades como forma de ensino, no caso do Brasil, visivelmente, nenhuma universidade brasileira usa o inglês como língua de ensino nem mesmo em casos de estudantes internacionais. Uma das problemáticas da negligência de uma boa tradução pode ser visto na dificuldade de trazer novas áreas para o Brasil5. Das línguas latinas, à primeira vista, o português adotou a tradução mais diversa e mais “original” da palavra Systems Biology6. Talvez a problemática maior dos falantes da língua portuguesa seja a falta do hábito de documentar em português7. No momento não há, até onde o autor deste artigo sabe, artigos publicados em português usando o termo biologia sistêmica, pelo menos da forma como deve ser usado, excerto por um grupo na Universidade de São Paulo (USP)8, criado em 2010, e um artigo no Wikipédia9, criado em 2009. De forma adicional o uso pelo autor em 201210 ou mais recentemente11. Vale a pena notar que o Brasil corresponde a aproximadamente 80% dos falantes da língua portuguesa12. Posto desta forma, este artigo apresenta o conceito de biologia sistêmica, métodos atualmente usados nesta, e conceitos importantes como redes funcionais. Para evitar citar o seguinte 4

Para os leitores interessados: ver (COMPUTATIONAL INTELLIGENCE., SCHOLARPEDIA). É interessante notar que em 2009, o autor deste artigo participou de uma discussão na Escola Luso-brasileira de Computação Evolutiva. Existia um problema entre a tradução mais correta do inglês, “evolutiva” ou “evolucionária”. Muitos dos problemas nascem da estrutura das línguas, que muitas vezes diferem de forma considerável, como exemplo o Polonês não possui artigos e os verbos mudam quando são expressados no futuro ou presente. 6 Ver por curiosidade: (BIOLOGIA SISTÊMICA, WIKIPÉDIA). 7 Os artigos em Inglês no Wikipédia é cinco vezes maior em número do que em português, até mesmo a Itália é maior do que o Brasil em termo de escrever na língua nativa. 8 LaBiSisMi (Laboratório de Biologia Sistêmica de Microorganismos), USP. http://labisismi.fmrp.usp.br/index.php/br/biologia-sistemica. Último acesso: Julho 2014. 9 (BIOLOGIA SISTÊMICA, WIKIPÉDIA). 10 Pires e Palumbo (2012). 11 Pires (2013). 12 (LÍNGUA PORTUGUESA, WIKIPÉDIA). 5

trabalho do mesmo autor deste artigo, considera-se que Pires (2012) é uma leitura complementar. No entanto, apesar de interessante a leitura, Pires (2012) não é necessário no sentido de ser impossível entender o artigo aqui apresentado. Como muitos comentam, a área de biologia sistêmica muda muito rapidamente, consequentemente o trabalho Pires (2012) provavelmente já está desatualizado. Vale a pena notar que o que muda em biologia sistêmica é a tecnologia, por exemplo, uma nova tecnologia para estudar expressão genética pode ser criada em questão de anos entre a mais recente13, o que em alguns casos abre ou mesmo fecha as portas para certas ferramentas da ciência da computação como inteligência computacional, mas o que motiva o autor deste artigo em destacar inteligência computacional reside no fato de que IC propõe métodos genéricos, com alta probabilidade de se adaptar às mudanças mencionadas, especialmente se aplicados em junção com métodos matemáticos tradicionais. Considere o esquema abaixo, figura 1, adaptado de Bolouri (2008). Este esquema pretende esquematizar os três pilares da “biologia moderna”: tecnologia, computação, e experimentos; possivelmente abreviado como TCE, um tripé. Note que a biologia tradicional era fortemente guiada por experimentos, ou seja, uma ciência experimental. É neste ponto que biologia sistêmica tem ganhado terreno, propondo novas formas de pensar, novos paradigmas, conectar o que parecia impossível. Além disso, biologia sistêmica tem aproximado a biologia, recentemente a medicina com novas áreas como medicina sistêmica, medicina P4, e farmacologia sistêmica, das ciências exatas, o oposto também se tem verificado14.

Figura 1. "Dinâmica" nas áreas biológicas como biologia sistêmica. In Silico – Simulação em Computadores; In Vivo – simulação em sistemas vivos; In vitro – simulação em laboratório. Fonte: adaptado de Bolouri (2008)15.

Logo em seguida um segundo esquema é apresentado, também adaptado de Bolouri (2008). Neste esquema, figura 2, deixa-se claro como cada vez mais experimentos estão sendo planejados e usados de forma mais eficiente para gerar conhecimento; ou seja, cada vez mais experimentos estão sendo usados somente em casos particulares, de grande importância. Segundo uma frase em estudos de proteínas, tradução livre do inglês, “nunca perca pensamentos puros com amostras impuras”, todo esse arsenal em volta de experimentação pode ser visto como uma forma de contribuir com essa filosofia. Um exemplo interessante da aplicação do diagrama da figura 2 pode ser encontrado no projeto genoma, a tecnologia, um dos pilares, foi mais rápido do que a biologia e computação, ainda hoje existem dados para serem tratados, para fazer sentido tanto do ponto de vista de modelagem quanto de teoria. Um breve passeio pela internet nos propicia a seguinte informação com relação à biologia sistêmica. De acordo com o Institute for Systems Biology16, tradução livre , biologia sistêmica 13 Como exemplo, até 2012 microarranjos era ainda o estado da arte, aparentemente uma nova tecnologia de não-conhecimento do autor está sendo referida como o estado da arte. 14 Em uma apresentação recente feita pelo autor a um grupo de pesquisadores da área de medicina, uma das pessoas presente, bióloga, questionou como um engenheiro pode se interessar por farmacologia, na verdade, isso tem ocorrido cada vez mais devido à áreas como biologia sistêmica e biologia matemática. Ver: http://stochmods.blogspot.it/2014/10/optimal-control-in-life-sciences.html. 15 Um diagrama similar é usado em INSTITUTE FOR SYSTEMS BIOLOGY. http://www.systemsbiology.org/about-systems-biology. Acessado em Julho 2014. 16 ABOUT SYSTEMS BIOLOGY. http://www.systemsbiology.org/about-systems-biology. Acessado em Agosto 2014.

é: uma ciência da informação17, é uma visão holística invés de reducionista na busca de entender processos biológicos de natureza complexa18, uma visão colaborativa entre campos da ciência, biologia sistêmica integra informações de diferentes escalas de um sistema biológico19, biologia sistêmica propõe novos experimentos na busca de capturar comportamentos temporais e espaciais em redes biológicos20, permite o desenvolvimento de modelos para previsão e ação em biologia e doenças21.

Figura 2. Importância da biologia sistêmica e inteligência computacional na biologia moderna. Note como a parte experimental tem sido comprimida, especialmente por matemática e ciência da computação. Fonte: adaptado de Bolouri (2008).

De acordo com EuSysBio, tradução livre, biologia sistêmica é definida como o estudo das interações entre componentes de sistemas biológicos, e como estes componentes interagem dando espaço para funções e comportamentos do sistema. A origem da biologia sistêmica vem da preocupação em investigar respostas em grupo de células a fármacos ou mesmo estresse proveniente do ambiente. Essa visão faz biologia sistêmica apenas um produto da medicina aplicada e farmacologia. De acordo com LaBiSisMi, “A Biologia Sistêmica é o ramo da ciência que busca entender os organismos biológicos em todos os seus níveis, desde a caracterização de suas partes constituintes (genes, RNAs, proteínas, metabólitos), a elucidação das interconexões entre os 17 ver por exemplo http://jorgeguerrapires.blogspot.it/2014/10/information-engineering.html ou http://www.ifba.edu.br/professores/pablovf/repositorio/siEinf1.pdf. Acessado em Outubro 2014. 18 ver por example CAPRA (1982). 19 Chamada de modelagem multiescala (multiscale modeling). 20 Como na formação de padrões em embriologia. 21 Hoje titulado de medicina sistêmica e medicina P4 (Precisão, Predição, Prevenção, e Participação: Precision, Prediction, Prevention, Participation ). Ver http://p4mi.org/.

distintos membros dessas redes de interações, até a compreensão do organismo como um todo”. Mais definições podem ser garimpadas em referências como Myers (2010). Todas elas convergem à noção de propriedades emergentes22 em sistemas biológicos. Propriedades emergentes são funções ou mesmo comportamentos que um sistema pode exibir, mas somente quando mais de um componente interage. Por exemplo, em 2013, como parte do IIComplexNet, foi apresentado dois neurônio construídos em sistemas elétricos, quando esses disparam de forma aleatória, nada ocorre, mas quando uma ponte é ligada, permitindo a interação, dos disparos aleatórios surge “ordem”, um “ritmo”. Na verdade este tipo de comportamento é mais comum do que parece, especialmente no genoma. Noble (2006) comenta sobre os primeiros estudos no ritmo cardíaco, o fato de que esse surge da interação entre proteínas foi uma grande ou mesmo indesejada surpresa para a época. Com relação à organização do manuscrito, o artigo foi dividido em seções na tentativa de facilitar as discussões. Biologia matemática representa um grande campo no qual biologia sistêmica pode ser incorporada, ver seção 2.1 em embasamento teórico, seção 2. Em seguida se apresenta mais sobre biologia sistêmica comparado com a introdução, seção 3 (dividida em visão geral, revisão bibliográfica, biologia sistêmica e aprendizado de máquina, biologia sistêmica e equações diferenciais, biologia sistêmica e calculo estocástico, biologia sistêmica e teoria de controle, propriedades emergentes, e finalmente algumas discussões extras), adicionalmente se discuti nas direções da biologia computacional, seção 2.2, campo que realmente promete. 2. Embasamento teórico 2.1 Biologia Matemática23 Matemáticos e biólogos, incluindo cientistas médicos, tem trabalhado durante a história em sinergia, alguns casos se perdem em origem como farmacocinética/farmacodinâmica. Métodos matemáticos e resultados têm sido usados ou mesmo criados nas ciências da vida Hoppensteadt (2007, tradução livre). De forma direta, biologia matemática pode ser definida como a junção das áreas exatas, biomédicas, e biológicas na busca de resolver problemas dentro ou fora dessas, como problemas em sociologia ou mesmo geográficos. Clássicos na área incluem Shonkwiler e Herod (2009) e Murray (2002). Todo problema de biologia matemática necessariamente envolve a aplicação de matemática nas ciências humanas ou medicas, em níveis diversos. 2.2. Biologia Computacional24 Apesar do contínuo uso do nome ‘Biologia Computacional’, ainda não há uma visão clara do que seja a área, ou seja, um conceito claro e simples para definir a área. Muitos sabem o que esta é, os tipos de problemas tratados pela biologia computacional, mas poucos a definem. Em general, qualquer esforço computacional em resolver problemas em biologia e medicina é classificado como biologia computacional; é comum series de livros com o título. Posto assim, as fronteiras entre biologia computacional, biologia sistêmica, biologia matemática, e outras áreas com igual preocupações e desafios podem ser nebulosas, obscuras, levando a preconceitos ou mesmo mal-entendimento. Uma possível referência é Blossey (2006). No entanto, Blossey (2006) tende a ser mais matemático do que computacional, o que de forma alguma tira a validade da publicação como biologia computacional. Uma referência interessante seria algo do tipo apresentado por Devries e Hasbun (2011) em física 22

A pedido da primeira revisão deste trabalho, o tópico será tratado mais a frente. para o leitor interessado http://jorgeguerrapires.blogspot.it/p/b.html 24 Para o leitor interessado http://jorgeguerrapires.blogspot.it/p/computational-biology.html. 23

computacional, mas com a adição de aprendizado de máquina como parte das ferramentas indispensáveis a qualquer biólogo ou similar que queira embarca nos estudos em biologia computacional. Devries e Hasbun (2011) apresenta em um único volume de tamanho respeitável um conjunto de métodos numéricos para resolver problemas que realmente importam para a física aplicada. Como destaca Bolouri (2008) “... nonlinear systems are the norm, not the exception, in biology…” 25. Devries e Hasbun (2011) justificam sua publicação baseado no fato de que poucos cursos de física ensinam como resolver problemas reais, que são na maioria dos casos triviais ou não-lineares26. Adicionalmente, Devries e Hasbun (2011) comentam na divisão da física em três campos "independentes": teórica, computacional, e experimental; os autores concentram na parte computacional devido à falta de publicações nesta direção. Biologia está passando por uma fase similar, na qual biologia matemática está ocupando o espaço de teoria, biologia em ser experimental, e áreas como biologia sistêmica e computacional como a parte computacional. 3. Biologia Sistêmica 3.1 Visão Genérica Como destacado anteriormente, uma definição precisa de biologia sistêmica ainda não é possível, uma definição que deixariam todos felizes. O motivo principal é devido ao fato de que a área ainda está em desenvolvimento, aceitação, da mesma forma que inteligência computacional muitas vezes é resumida como inteligência artificial ou mesmo subestimada. No entanto, todas as definições incluem as palavras-chave: interação, propriedades emergentes, visão integrada, e visão holística. Sendo assim, adota-se a definição: Biologia Sistêmica (SB) consiste de um campo cientifico resultante da conexão (fusão) das ciências da vida e das ciências exatas que almeja entender sistemas biológicos se baseando em interação entre componentes deste sistema, ou seja, informação local, que em muitos dos casos, supõe-se já bem entendidos por outros campos científicos.

Um exemplo da aplicação da definição apresentada seria os trabalhos desenvolvidos por biologia molecular há tempos, entender gene por gene, proteína por proteína, agora biologia sistêmica procura unir e fazer sentido do quebra-cabeça através de redes de transcrição, redes de proteínas, redes de receptores, redes de transdução de sinais, e outras redes biológicas. Abaixo segue um esquema repetido pelo autor deste artigo frequentemente em trabalhos, figura 3. Neste esquema é apresentado a importância da biologia matemática como campo onipresente em biologia sistêmica. Um esquema mais complexo pode ser construído, mas sem sentido para o escopo deste artigo. Logo após o esquema mencionado, há um segundo esquema, figura 4, que procura apontar de forma genérica um problema típico da biologia sistêmica, integrar partes de um sistema, por exemplo, cada elemento poderia ser uma rede funcional (network motif) e todo o sistema uma rede de controle genético, redes de transcrição, (regulatory genetic networks ou transcription networks). 3.2 Revisão bibliográfica27 De acordo com Ideker et al (2001, tradução livre), biologia sistêmica estuda sistemas biológicos através de perturbações sistemáticas (biológicas ou químicas), monitorando genes, proteínas, e respostas em caminhos (sequência de eventos) informativos, integrando os dados coletados, e de forma mais importante, formulando modelos matemáticos que descrevem a estrutura do sistema e respostas a perturbações individuais. Essa definição demonstra o porquê 25

Sistemas não-lineares é a regra e não a exceção em biologia. O que mais surpreende o autor deste artigo sobre esta obra é que isso é real. Cursos, mesmo em ciências aplicadas, gastam a maior parte do tempo em sistemas que já foram resolvidos, mas que não podem serem generalizados. 27 O leitor é convidado a visitar para possíveis resenhas para cada referência: http://bookreviewsandcomments.blogspot.it/. Opção systems biology, è bastante provável que novas seções serão criadas no futuro, o leitor é convidado a explorar a página. 26

biologia sistêmica tem sido de interessante a profissionais da área farmacêuticas, ou mesmo uma das definições na introdução. Os campos que procuram aplicar biologia sistêmica ao estudo de fármacos e terapias se chamam medicina sistêmica ou mesmo farmacologia sistêmica. Vale a pena comentar as palavras 'perturbações individuais' no fim da definição, na biologia sistêmica atual múltiplos fatores podem ser considerados, em vez de individuais; para levar o meio ambiente em consideração, não podemos construir modelos baseados em perturbações individuais, mesmo a aplicação à industrial farmacêutica, muitas doenças como AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) requer o uso de coquetel de medicamentos.

Figura 3. Campos fortes da biologia sistêmica. Os termos destacados pelas caixas são os campos mais notáveis, os demais aparecem de forma implícita, mas importante. Fonte: elaboração própria28.

Figura 4. Visão integrativa da biologia sistêmica. Tentar entender o que o sistema faz e/ou ‘como?’. Cada ‘peça’ representa tanto o mesmo subsistema ou diferente subsistemas, usado cor para diferenciar. A linha pontilhada pretende representar os limites do sistema, o circulo branco procura representar entradas para o sistema, como exemplo, estímulos, as setas em cor preta pretendem representar saídas do sistema como produção de proteínas, as setas pontilhadas dentro do sistema procuram representar interação. Fonte: elaboração própria

Como destaca Weston e Hood (2004, tradução livre), biologia sistêmica é a analise das relações entre elementos de um sistema em resposta a perturbações genéticas e do ambiente no qual o sistemas está inserido29, com o objetivo de entender o sistema e as suas propriedades emergentes30. Esta definição, produzida por um autor em comum com a precedente, destaca uma mudança importante na mentalidade: considerar o meio ambiente no qual o sistema está inserido como fator importante no estudo de sistemas biológicos, geralmente o meio ambiente 28

Publicado em (BIOLOGIA SISTÊMICA, WIKIPÉDIA). On-line: http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:Biologia_sist%C3%AAmica_roots.png. Acesso em Agosto 2014. 29 Note a diferença nesta definição e a interior, o segundo autor é o mesmo. 30 Essa definição será usada novamente na seção de propriedades emergentes.

é negligenciado de forma significada, infelizmente em sistemas vivos o meio ambiente, mesmo de forma não tão clara, influência o funcionamento correto ou não do sistema biológico; isso levou Nobel (2006) a propor um novo esquema em biologia sistêmica, genética em geral, no caminho bidirecional 'fenótipo-genótipo ', com feedbacks do meio ambiente. Biologia sistêmica é o mecanismo pelo qual macromoléculas através de "interações dinâmicas" produz as propriedades funcionais dos sistemas vivos (ALBERGHINA e WESTERHOFF, 2005, tradução livre). Esta definição destaca o ponto central da biologia sistêmica comparada com outras áreas que estudam sistemas vivos como biologia molecular ou mesmo bioinformática: matemática está no centro das atenções, modelos quantitativos são os alvos principais31. O uso das palavras 'interações dinâmicas' força o uso de matemática, em especial, sistemas dinâmicos. Em trabalho alternativo do autor deste trabalho Pires (2014c), procura-se demonstrar a aplicabilidade da biologia sistêmica em biomecânica; pesquisa não-terminada. A problemática apontada neste trabalho reside no fato de que nosso conhecimento em genética (fenótipo e genótipo) está aumentando, mas infelizmente pouco esforço tem sido feito para aplacá-los onde realmente alguma diferença pode ser feita, principalmente em modelos "híbridos", ou seja, modelos que usam o conhecimento ganhado em modelos clássicos como biomecânica. Como destacado no trabalho, apesar da natureza matemática do mesmo, inteligência computacional aparenta ser a metodologia mais bem-adequada para tratar os desafios, tendo em mente o tipo de problemas que esta vem tratando deste sua fundação e aceitação. Em um dos clássicos em biologia sistêmica, Alon (2006, tradução livre) destaca a fascinação com a área. Como ressalta Alon (2006, tradução livre), físicos estão acostumados com matérias que obedecem leis matemáticas precisas. No entanto, células são matérias que dançam. Estruturas são formadas e destruídas de forma espontânea, elaboram funções bioquímicas, e simplesmente desaparecem quando terminam seu trabalho. Moléculas codificam, processam informações de forma quase sem erros, apesar do fato que estão imersas em um ambiente com bastante ruídos, como térmicos, e são parte de um complexo molecular. Alon (2006) concentra principalmente em redes genéticas, chamadas pelo mesmo de redes de transcrição, mas atualmente nomeadas redes de regulação genética. Vale a pena notar que Alon (2006) não define biologia sistêmica diretamente, somente oferece exemplos de teoria e práticas na área, ou seja, "biologia sistêmica em ação". De acordo com Capra (1982, tradução livre da versão em inglês, the turning point), apesar do conhecimento adquirido em aspectos moleculares e celulares da estrutura de sistemas vivos sempre será de grande valor, um conhecimento mais completo "do que é vida" somente será alcançado através de estudos desenvolvidos pelo o que se chama de "biologia sistêmica"32, a biologia que vê um sistema como um organismo não como uma máquina; este é um exemplo do lado filosófico da biologia sistêmica, como em Noble (2006, what is life). O leitor é convidado em ler a bibliografia para mais detalhes em biologia sistêmica. Existe uma literatura vasta no assunto, tanto usando o termo systems biology no título quanto tratando o tema internamente, sendo assim essa seção oferece a oportunidade de estender este artigo ou mesmo criar uma versão alternativa no terma, revisão bibliográfica, foge ao escopo do autor continuar com a revisão bibliográfica. No entanto, o leitor é encorajado a visitar a página http://bookreviewsandcomments.blogspot.it/ para uma série de resenhas no tema, infelizmente em Inglês, mas com possíveis traduções para a língua portuguesa no futuro. 31 No entanto não podemos deixar passar desapercebido que biologia sistêmica possui um lado filosófico, ver por exemplo Capra (1982) ou mesmo Noble (2006). 32 Traduzido como biologia de sistemas pelos tradutores do livro para a língua portuguesa.

3.3. Biologia Sistêmica e Aprendizado de Máquina Esta seção pretende apenas iniciar discussões no tema “biologia Sistêmica e Aprendizado de Máquina” através de exemplos e discussões, estes tendem aos trabalhos passados do autor33. O primeiro exemplo apresenta a relação natural entre estudos em expressão genética e aprendizado de máquina, o segundo mostra a relação direta entre modelos matemáticos em biologia sistêmica e modelos baseados em aprendizado de máquina. No último caso, o autor está trabalhando em uma metodologia para classificá-los em modelos “cegos” e “parcialmente cegos”, discutido em mais detalhes na seção 4. 3.3.1 Padrões em expressão genética Abaixo segue um esquema “romântico” de uma tabela de microarranjos34., figura 5 Ao lado segue um problema clássico em aprendizado de máquina, localização, aprendizado, e classificação de padrões, o esquema pretende mostrar o caso clássico de reconhecer figuras corrompidas. Cada tabela representa uma “foto” em tempo real da expressão genética de um grupo de genes, as cores representam expressão, como cores usadas para representar altura em um mapa de cores; em Cacace et al (2012) essas tabelas são sugeridas como forma de estimar parâmetros em um modelo dinâmico. Sendo assim, essas tabelas mostram um grupo de genes em diferentes situações, tabelas diferentes mostram como o sistema evolui em função do tempo, sendo assim alguns as usam para criar sistemas dinâmicos35. Outros exemplos são discutidos em Pires (2012).

a)

b)

Figura 5. Esquema de uma tabela de microarranjos, geralmente chamada de heat table. Fonte: elaboração própria.

Bolouri (2008) usa o conceito de Principal Component Analysis (PCA), e mesmo algumas formas bastante simples de redes neurais, para estudar expressão genética. Em trabalho em fase de construção36, motivado principalmente por Haykin (1999), o autor deste trabalho propõe formas de usar redes neurais como PCA, tendo em mente que PCA em se é linear, e modelos biológicos, como destacado anteriormente, são não-lineares na maior parte dos casos. A lição que se tira após estas investigações é que se pode fazer melhor tendo em mente o estado corrente da inteligência computacional. Aparentemente o que ocorre é a falta de pessoas treinadas nas duas áreas simultaneamente, sendo assim, muitos publicam trabalhos nesta direção “por acidente”, ou mesmo de forma “não-equilibrada”. 3.3.2 Modelos baseados em conhecimento e modelagem matemática Dado que já foi aceito que “matemática pura” não pode resolver a maioria dos problemas encontrados na ciência moderna, principalmente em biologia e medicina, sendo assim precisamos de novos horizontes, novos paradigmas, e de forma adicional que se sabe dos problemas com modelos baseados em aprendizado, como problemas de convergência, estabilidade, flexibilidade, ou mesmo treinamento eficiente, questiona-se: e se pudéssemos juntar esses modelos em uma metodologia única? Este é um tópico que o autor deste artigo 33

Pires (2012) e Pires (2013). Uma tabela real pode ser encontrada em domínio público, ver Wikimedia Commons: http://pt.wikipedia.org/wiki/Ficheiro:DNA_microarray.jpg. Acessado em Julho 2014. 35 Ver por exemplo Cacace et al (2012). 36 PIRES, J G. On the applicability of Principal Components Analysis to Network Motif Analysis. 2013. Não Publicado. 34

considera importante. Algo bastante interessante nesta direção pode ser achado em Haykin (1999) em redes recorrentes baseadas em dinâmica, bastante próximo do que se usa em matemática aplicada conhecido como observador, e máquinas de comitê. Em Tornoe et al (2004) se tem algo bastante próximo do que o autor deste artigo almeja, com o conceito de “caixa cinza”. O modelo proposta por Tornoe et al (2004) é composto de duas partes, uma determinística, feita de modelos bem definidos, fisiologia, e modelos estocásticos, imprecisões, o modelos é uma equação diferencial estocástica, cálculo de Ito. Pode-se usar algo parecido, mas com modelos de aprendizado. Ou seja, pode-se usar o que se sabe bem, formalizado, por exemplo, usando modelos dinâmicos, e o que não se sabe, através de inteligência computacional. Inspirado por Noble (2006), esta abordagem se chamada “caminho do meio”, em comparação às duas abordagens predominantes “top-down” e “bottom-up” bastante tempo. Esta seção é próxima do que o autor tem feito até o momento, para um ponto de vista diferente, ver Kitano (2001), nesta referência existe alguns modelos baseados em computação evolutiva. 3.4. Campos da matemática Esta seção é apenas uma apresentação, cada tópico em se pode gerar um artigo, todos os tópicos mencionados são campos ativos no momento em biologia sistêmica, cada um procurando preencher algum deficiência da ciência moderna através dos pilares da biologia sistêmica. 3.4.1 Biologia Sistêmica e Equações Diferenciais Uma das áreas mais importantes nos tempos passados foi o cálculo diferencial. Atualmente o cálculo diferencial tem sido ofuscada por novas tecnologias (metodologias) como aprendizado de máquina ou mesmo cálculo estocástico. No entanto, esta área continua importante e certamente está no coração da biologia sistêmica37. O conceito de cálculo diferencial é algo bastante vivo nas áreas atuais como sistemas complexos que mantém como objetivo principal estudar interações. Adicionalmente, a área de controle, chamada de controle moderna, é uma das mais ativas no que tange equações diferenciais, uma vez que esta é somente a exploração de equações de estado. Controle e biologia sistêmica são dois conceito científicos explorados de forma muitas vezes única nos tempos atuais. 3.4.2 Biologia Sistêmica e Cálculo Estocástico38 Ao lado da biologia e agentes inteligentes, cálculo estocástico, especialmente equações diferenciais estocásticas39, está entre as áreas mais promissoras e ativas no estado corrente da arte. Inicialmente o cálculo estocástico foi usado de forma promissora em economia, mas no momento sendo adaptado para medicina e biologia. O motivo principal é tanto a necessidade em usá-lo como em modelagem de mutações quanto em casos em que esse torna nossa vida mais fácil como em modelos para pretendem modelar por exemplo a resposta do corpo humano ao tratamento de insulina ou mesmo a resposta de genes a estímulos. Como muitos comentam, não existe nenhuma razão forte do porquê o cálculo determinístico foi descoberto primeiro, uma vez que o cálculo estocástico aparenta mais natural com a nossa percepção de realidade. Para mais detalhes, ver, como exemplo, Wilkinson (2012) para cálculo estocástico em biologia sistêmica. 37

Ver por exemplo MYERS (2010). Ver Gerstner e Kistler (2002) para aplicações de cálculo estocástico em redes neurais. 39 Ver (EQUAÇÃO DIFERENCIAL ESTOCÁSTICA, WIKIPÉDIA) 38

3.4.3 Biologia Sistêmica e Teoria de Controle40 Sistemas naturais têm mostrado o conceito de controle desde a sua criação41. O mais interessante de notar é que aparentemente modelos baseados em aprendizado de máquina possuem maior chance de modelar estes problemas de forma fiel. Como destaca Alon (2007), um dos grandes problemas de teorias baseadas em otimização reside no fato de que não é sempre claro o que otimizar, o que limita a aplicação de algumas teorias clássicas de controle como controle ótimo. Em uma das apresentações do autor deste artigo, questionou-se da “perfeição da natureza”, no entanto, sistemas naturais não são perfeitos, mas adaptados. Em termos simples, na maioria dos casos não existe o que otimizar e metodologias como teoria de controle que muitas vezes se baseiam em otimização de uma função-custo torna a modelagem irreal. 3.5. Propriedades e comportamentos emergentes: sistemas complexos, biologia sistêmica, e inteligência computacional42 De acordo com interpretação do autor deste artigo, propriedades emergentes são propriedades de um sistema que surge como resultado de interações, especialmente não-lineares, como exemplo, o disparo de neurônios como resultado de estímulos em uma rede neural. De forma similar, comportamento emergente, que em certas situações significa o mesmo que propriedade emergente, são funcionalidades de um sistema que surge das propriedades emergentes, ou seja, de acordo com interpretação própria, como na física propriedades são observadas ou mesmo medidas através de comportamento (s), neste caso, comportamento emergente. O dois conceitos são abordados na literatura, em alguns casos de forma separada. Propriedades e comportamentos emergentes são quase sinônimos de sistemas complexos. Como destaca Bolouri (2008, tradução livre), sistemas complexos e sistemas complicados são diferentes. Nas palavras do mesmo: "Sistemas climáticos são tanto complexos quanto complicados, o primeiro é devido ao fato de que esses exibem comportamentos que são difíceis de explicar ou mesmo inesperados ao passo que são complicados porque são compostos de significativa quantidade de partes. Sendo assim, complicado está relacionado ao número de componentes de um sistema comparado com a capacidade humana de interpretar, e complexo à capacidade humana de entender padrões implícitos ".

Em mesma tese Bolouri (2008), comenta sobre propriedades emergentes, o exemplo dado é a formação de um círculo somente dando algumas regras a um sistema de "tartarugas", o círculo emerge sem necessariamente haver uma ordem para fazer um circulo43. O conceito de propriedades emergentes pode ser encontrado em quatro áreas principalmente: sistemas complexos, redes complexas, e biologia sistêmica. A quarta área é inteligência computacional, mas o conceito não é tratado de forma direta ou mesmo unificada. Um exemplo interessante de propriedades, ou mesmo comportamentos, emergentes pode ser encontrado em sistemas dinâmicos com o conceito de bifurcação: certos sistemas dinâmicos podem mudar seu comportamento, geralmente observado em gráficos de fases. Neste caso se pode dizer que temos propriedades emergentes dormentes, somente a perturbação adequada pode gera o que se procura, tanto estabilidade quanto instabilidade. Somente por curiosidade,

40 Para controle inteligente, ver Siddique (2014). Para discussões em biologia sistêmica e teoria de controle, ver Sontag (2004). O autor discutiu este tema em 2013 em [Pires, J. G. ‘Algumas discussões em Redes Biológicas: Teoria, perspectivas e aplicações’, invited by prof. Agnaldo Reis, Departamento de controle e automação (DECAT), Semana Integrada de Engenharia, Federal University of Ouro Preto (UFOP), 2013, Ouro Preto]. 41 Ver Palumbo at al (2013) para um exemplo, neste caso controle de insulina no corpo humano. 42 A parte de biologia sistêmica foi parcialmente adaptada de What is SYSTEMS BIOLOGY?, slides do curso em biologia sistêmica por Pasquale Palumbo, 2014, Universidade de L'Aquila. O autor é grato ao professor Palumbo por gentilmente ceder os slides. 43 Ver http://education.mit.edu/starlogo/. Acessado em Novembro 2014.

existem vários casos, cuja notoriedade fez com que nomes fossem criados para cada caso, para tanto estabilidade quanto instabilidade; como exemplo bifurcação sela-nó. De acordo com Weston e Hood (2004, tradução livre), biologia sistêmica é a análise de relações entre os elementos de um sistema em resposta a perturbações tanto do meio externo quanto genética, com o objetivo de entender o sistema e as propriedades emergentes deste sistema. Neste caso temos a menção de que propriedades emergentes podem ser estudadas tanto internamente quanto externamente ao sistema em questão, do ponto de vista de biologia sistêmica. De acordo com Minai e Bar-Yam (2004, tradução livre), propriedade emergente é "algo" que surge da interação entre partes de um sistema que possui seu próprio funcionamento de forma individual, mas quando agrupados (na maioria dos casos sem ter contato direto, como o exemplo dado, um estrutura feita de estacas e cordas, as estacas são unidas por tensão) geram novas propriedades. Propriedade emergente pode ser usado para explicar complexidade, o que nos leva aos anos 60 e 70. Na apresentação do livro Minai e Bar-Yam (2004, tradução livre), o nosso mundo está repleto de demonstrações de relações e comportamentos emergentes (emergent behaviors). Tanto o termo propriedade emergente quanto comportamento emergente são usados de forma geral na literatura moderna. Na interpretação do autor deste trabalho sendo discutido, comportamento emergente pretende nominar algo mais abstrato, algo mais geral do que propriedades emergentes, global em vez de local, no entanto apresentar as diferenças claramente é um desafio. Em mesmo trabalho já citado, Minai e Bar-Yam (2004), Michel Baranger (Physics and the Complexity Revolution) destaca que sistemas complexos são capazes de exibir propriedades emergentes. Mas ainda, a noção de propriedades emergentes é algo extremamente importante, quando propriedades emergentes e estrutura são unidas, termos o conceito de auto-organização (self-organization). Em Minai e Bar-Yam (2004) é possível encontrar o conceito de propriedade e comportamento emergente conectado a bifurcações em sistemas dinâmicos, o que mostra que emergência pode surgir no processo de perturbar um sistema, como já mencionado. Vários livros em inteligência computacional foram consultados procurando a palavra "emergent". Em Wang e Liu (2006), o termo é usado para soluções em otimização por colônia de formigas como soluções desejáveis sendo as que "são propriedade emergente da interação de cooperação entre os agentes " (tradução livre). Em Eberhart e Shi (2007), o termo é bastante explorado. De acordo com Eberhart e Shi (2007, tradução livre), o estado geral de um sistema auto-organizável é uma propriedade emergente do sistema. Em Bonabeau et al (1999), citado por Eberhart e Shi (2007), sistemas auto-organizáveis é definido como um conjunto de mecanismos dinâmicos das quais estruturas podem surgir em um nível global de um sistema das interações entre partes em nível inferior. As regras especificam interações entre os constituintes que por sua vez são executadas na base puramente baseado em informação local, sem referência a padrões globais, o que é uma propriedade emergente do sistema invés de propriedades impostas ao sistema por ordem externa. Essa definição mostra a correlação natural entre sistemas auto-organizáveis como proteínas, genes, ou mesmo neurônios e propriedades emergentes. Muito mais pode ser encontrado na literatura, no entanto foge ao escopo deste trabalho discutir propriedades e comportamentos emergentes. Um trabalho na busca de encontrar uma visão de propriedades e comportamento emergentes comum a várias comunidades científicas seria de grande valor, em especial com o desenvolvimento das áreas de redes complexas, biologia sistêmica, inteligência computacional, e sistemas complexos.

4. Modelos Cegos e Modelos Parcialmente Cegos: de caixas-pretas a caixas-brancas44 Esta seção foi incluída somente por efeito de informação e curiosidade. A metodologia aqui reportada representa um trabalho recente do autor, ou seja, em fase de desenvolvimento, discussão, e publicação. Adicionalmente, a metodologia foi parcialmente inspirada por uma aula do professor Luiz Calôba (Redes Neurais Feedforward, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2010), na qual se discutiu alguns modelos que usam redes neurais como forma de complementar modelos matemáticos. Como destacado por Jonathan Karr (Icahn School of Medicine at Mount Sinai, 2014, discussão em seção de pôster em Lago de Como), seria interessante tratar um modelo real para consolidar a metodologia. Como discutido pelo autor deste trabalho com Alexey Kolodkin (discussão em Lago de Como, Escola de Verão), apesar do grande uso no estado correte da arte em modelagem de sistemas biológicos do conceito de middle-way-out approach, o conceito ainda é bastante confuso; note que a metodologia em desenvolvido foi motivada por esta abordagem que originalmente foi publicada por Noble (2006) no contexto de biologia sistêmica, mas com enfoque mais qualitativo do que quantitativo, como almeja o autor deste artigo. Como destacou Pasquale Palumbo (Institute of Systems Analysis and Computer Science, discussão em Lago de Como), muitos profissionais não são amigáveis com o conceito de caixa-preta. Segundo ponto de vista do autor deste trabalho, a metodologia em desenvolvimento poderia suportar nas problemáticas mencionadas, criado assim uma forma de estudar diferentes modelos aplicados ao mesmo problema. A ideia por traz da metodologia é bastante simples e trivial, mas desafiadora do ponto de vista de aplicação (concretização): usar tanto inteligência computacional quanto modelagem clássica no mesmo modelo. Em encontro frequentado pelo autor deste trabalho - Systems biology and systems biomedicine, Como Lake, 2014 - a demanda por esses modelos foi clara, em especial em uma apresentação na qual se apontou a problemática em ligar tecnologias como microarranjos a modelos como sistemas dinâmicos45: microarranjos representa a parte experimental ao passo que sistemas dinâmicos o lado teórico, somente com metodologias que facilitam o movimento bidirecional entre esses dois lados da modelagem de sistemas vivos poderemos avançar na criação de modelos reais e espontaneamente aplicáveis. Ver Nag (2011) para exemplos de como usar aprendizado de máquina em microarranjos; note que a maioria dos dados gerados em estudos de genes e similar estudos são tratados com metodologia de aprendizado de maquina, o que mostra claramente uma literatura rica para a metodologia proposta. Mais detalhes sobre a metodologia será omitido tendo em mente que essa ainda não foi finalizada, a metodologia foi citada somente para demonstrar a sinergia natural entre biologia sistêmica e inteligência computacional46 na visão do autor deste trabalho. Como forma de parcialmente apresentar a teoria, considere figura 6. Nesta figura um esquema para o que se chama de abordagem sequencial é apresentado. Existem dois vetores, um de dados de entrada e um segundo com dados de saída. A caixa em vermelho representa dados experimentais, ou seja, a parte do modelo que somente é ativado na fase de treinamento e/ou estimação de parâmetros. Geralmente em modelos em matemática tradicional, chamados por alguns de abordagem bottom-up, aplica-se o que se chamada de teoria da estimação/estimativa, ver por exemplo Dalla Mora et al (1997), como filtros de Kalman, em geral observadores. Vários problemas existem nessas teorias como identifiabilidade ou 44

Trabalho discutido nas escolas de verão: “How To Understand Complex Biological Functions”, ver http://ucbf.lakecomoschool.org/ para mais detalhes, e “Mathematical Models and Methods for Living Systems”, sobe organização CIME-Foundation and CIRM, ver (http://web.math.unifi.it/users/cime/, http://cirm.fbk.eu/) para mais detalhes. 45 Material restrito ao alunos da escola de verão. 46 Para o leitor interessado, ver "On the mathematical modeling in gene expression estimation: an initial discussion on PBM and BM" http://stochmods.blogspot.it/2014/08/incoming.html.

mesmo modelagem incompleta. De forma oposta, modelos baseados em inteligência computacional, que podem ser chamados de abordagem top-down, somente se preocupam em gerar um modelo que respeite os dados, sem preocupação com detalhes, como exemplo, redes neurais; esse fato tem feito com que essas metodologias não sejam ensinadas em cursos de matemática aplicada, muitas vezes por "preconceitos". Voltando novamente à figura 6, temos uma abordagem sequencial, como já mencionado. temos dois vetores, entrada e saída. E finalmente, existem três caixas, uma em vermelho. A caixa em vermelho procura representar algo que somente é ativada no processo de treinamento. Neste caso, novamente abordagem sequencial, temos um modelo de matemática tradicional e um segundo baseado em inteligência computacional como redes neurais. Na abordagem sequencial, a segunda caixa no processo de treinamento aprende o que o modelo não pode explicar e usa esse conhecimento quando o modelo for chamado47. Sendo assim, neste caso os modelos baseados em inteligência computacional é uma abordagem completar à matemática tradicional. Mais detalhes serão omitidos, mas uma segunda abordagem é chamada de abordagem em paralelo, similar a maquinas de comitê (committee machines) em redes neurais, discutido em Haykin (1999).

Figura 6. Um dos esquemas para o modelo parcialmente cego, chamado de abordagem em série devido ao arranjo dos modelos parciais: matemática tradicional e inteligência computacional. Applied math - matemática aplicada; Computational Intelligence - inteligência computacional; experiments - experimentos. Fonte: "On the mathematical modeling in gene expression estimation: an initial discussion on PBM and BM" (Seção de poster, Lago de Como, 2014).

De forma alguma se pretende defender que a teoria é completamente nova, não é incomum na história da ciência uma única teoria descoberta por vários cientistas, mas mesmo sendo a mesma, se descoberta de forma originalmente (independente) por cada um dos pesquisadores, há sempre algo novo. A metodologia discutida aqui é de total autoria do autor deste trabalho, de forma adicional, desde a iniciativa a propô-la até esta publicação, o autor não está ciente de uma teoria similar. 5. Conclusões e considerações finais Neste trabalho se discutiu o conceito de biologia sistêmica; biologia sistêmica é um esforço científico relativamente recente que propõe e desenvolve novas formas, principalmente voltada para simulações e replicações, quantitativas, de ver o mundo, em especial em sistemas biológicos; um dos conceitos mais proeminentes é o de propriedades e comportamentos emergentes. Talvez o que possa atrasar ou mesmo ofuscar o brilho da biologia sistêmica seja o fato de que existem principalmente duas comunidades predominantes no momento: ‘estudos na escala 47 Isso seria interessante por exemplo ao mesclar controle inteligente com controle ótimo no desenho de terapias otimizadas me farmacologia aplicada, medicina aplicada. Um exemplo promissor, mas desafiador, é incorporar experiência de médicos em modelos como controle ótimo. Bolouri (2008) discuti de forma superficial nesta direção.

genética’, ou seja, o que importa são genes, proteínas, e correlacionados; e ‘estudos na escala populacional’, estudos de interação entre espécies ou mesmo epidemias. A primeira tem prevalecido, principalmente devido ao crescente uso de modelos computacionais para tratar o que o projeto genoma deixou, uma quantidade enorme de dados para interpretar, algo que nenhum humano com somente ‘papel e caneta’ possui a possibilidade de inferir algo útil. Apesar das diferenças entre as comunidades, estas possuem muito em comum, talvez o que se precisa é de profissionais como ocorreu em física com a famosa e proeminente teoria das cordas (superstring theory, the theory of everything)48. 6. Referências ALBERGHINA, L., Hans V. WESTERHOFF (Eds.). Systems Biology: Definitions and Perspectives. Topics in current genetics: 13. Springer: 2005. ALON, U. An Introduction to systems biology: design principles of biological circuits. Chapman & Hall/CRC, 2006. BIOLOGIA SISTÊMICA. Blogspot. Online: http://biologiasistemica.blogspot.it/. Último acesso: Julho 2014. BIOLOGIA SISTÊMICA. In: WIKIPÉDIA, a enciclopédia livre. Flórida: Wikimedia Foundation, 2014. Disponível em: . Acesso em: 1 ago. 2014. No momento do acesso, a versão editada pelo autor deste artigo era a corrente. BOLOURI, H, Computational Modeling of gene regulatory networks, a primer. Imperial College Press, 2008. BONABEAU, E., DORIGO, M. and THERAULAZ, G.. 1999. Swarm Intelligence. New York: Oxford University Press. BLOSSEY, R. Computational biology: a statistical mechanics perspective. Mathematical and Computational Biology Series. Chapman& Hall/CRC Taylor &Francis Group. 2006. CACACE, F., GERMANI, A., PALUMBO, P., The state observer as a tool for the estimation of gene expression, Journal of Mathematical Analysis and Applications, Vol.391, pp.382-396, 2012. CAPRA, F. O Ponto de Mutação: A Ciência, a Sociedade e a Cultura Emergente. 25. ed. São Paulo: Cultrix, 1982. COMPUTATIONAL INTELLIGENCE. In: SCHOLARPEDIA: the peer-reviewed open-access encyclopedia. Acessado em 3 Agosto 2014: http://www.scholarpedia.org/article/Encyclopedia:Computational_intelligence. CRISTIANINI, N; SHAWE-TAYLOR, J. Support Vector Machines and other Kernel-based learning methods. Cambridge University Press: 2000. DALLA MORA , M., GERMANI, A., MANES, C., Introduzione alla teoria dell'identificazione dei sistemi.

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48 Existiam em torno de 26 teorias lutando pela busca da teoria unificadora, equação mestre, depois 5 prevaleceram, com uma metodologia para filtrar a correta, somente uma prevaleceu, as cinco eram "reflexões" em um espelho, 5 sabores diferentes da mesma receita.

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