G Model
MEDCLI-2543; No. of Pages 3 Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Editorial
Datos ausentes: orden de bu´squeda y captura Missing data: Warrant for search and capture Ferran Torres a,* y Caridad Pontes b a
Plataforma de Bioestadı´stica y Gestio´n de Datos, Institut d’Investigacions Biome`diques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Hospital Clı´nic de Barcelona; Unidad de Bioestadı´stica, Facultad de Medicina, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a Unitat de Farmacologia Clı´nica, Hospital de Sabadell, Institut Universitari Parc Taulı´, Universitat Auto`noma de Barcelona, Sabadell, Barcelona, Espan˜a
b
En todos los estudios clı´nicos ocurre que con cierta frecuencia no se pueden obtener algunos datos que estaba previsto recoger: pacientes que no acuden a las visitas, retiradas prematuras del estudio, imposibilidad para realizar mediciones e interferencias en las mismas son algunas de las causas frecuentes de pe´rdida de ˜ os de los estudios se informacio´n1,2. Asumiendo que los disen ajustan para minimizar las pe´rdidas de informacio´n, el e´nfasis pasa entonces a la gestio´n estadı´stica de los datos ausentes inevitables. Dependiendo de los motivos por los que estos datos no esta´n disponibles, su ausencia puede impactar los resultados del estudio en mayor o menor medida, o de una manera ma´s o menos sesgada. El marco estadı´stico ba´sico sobre la generacio´n de valores ˜ os3,4. ausentes y sus implicaciones se establecio´ ya hace unos an Existen diversos me´todos y aproximaciones para la gestio´n de los datos ausentes durante el estudio y durante el ana´lisis estadı´stico. La eleccio´n de me´todos y su aceptabilidad representan factores crı´ticos en la evaluacio´n de los estudios, y especialmente de los ensayos clı´nicos cuando estos son estudios confirmatorios clave para concluir sobre una solicitud de autorizacio´n de comercializacio´n de un nuevo tratamiento. Por lo tanto, que´ hacer para evitar que esta falta de informacio´n repercuta en los resultados del estudio y en la validez de sus conclusiones es un tema trascendente, que ha recabado repetidamente la atencio´n de expertos, agencias reguladoras y organizaciones cientı´ficas5. Ası´, algunas de las guı´as derivadas de las conferencias tripartitas de armonizacio´n internacional (International Conference on Harmonisation) establecı´an ya recomendaciones especı´ficas sobre la gestio´n ˜ os 906–8, y en el an ˜o de los datos ausentes en la de´cada de los an 2001 la Agencia Europea de Medicamentos publico´ un documento de consideraciones sobre el tratamiento de los datos perdidos en ensayos clı´nicos que ha servido de referencia durante una de´cada9. ˜ o 2011 para incorporar al texto la Este documento se reviso´ en el an ra´pida evolucio´n en este campo10. En los EE. UU., y a peticio´n de la Food and Drug Administration, el National Research Council designo´ un panel de expertos con la intencio´n de concretar unas recomendaciones reguladoras propias11. Estas se publicaron
* Autor para correspondencia. Correo electro´nicos:
[email protected],
[email protected] (F. Torres).
recientemente, y han motivado una reciente serie de comentarios y editoriales al respecto2,10–13. Puesto que los me´todos y estrategias empleados para controlar los valores que faltan pueden ser en sı´ mismos una fuente de sesgo, es necesario incluir de manera rutinaria en todo estudio un ana´lisis crı´tico de la cantidad, el momento y el motivo de las pe´rdidas de informacio´n, ası´ como de las posibles consecuencias derivadas de la ausencia de los valores en los resultados de eficacia y seguridad. Este ana´lisis es preciso para identificar el patro´n de los datos que pueden faltar en los estudios, y ası´ ayudar a establecer medidas destinadas a minimizar su nu´mero durante la ejecucio´n del ensayo, a seleccionar el me´todo de ana´lisis principal del estudio y a determinar la cantidad de datos ausentes que sera´n tratados en este ana´lisis5. Cuando el mecanismo de generacio´n de los datos ausentes ha sido completamente aleatorio (missing completely at random -MCAR-), el ana´lisis ignorando los valores ausentes podrı´a considerarse va´lido, y la u´nica consecuencia relevante sobre los resultados sera´ una reduccio´n en la potencia estadı´stica derivada de la pe´rdida de parte de la muestra prevista. En cambio, cuando los motivos por los cuales se han perdido los datos esta´n relacionados con los resultados de las intervenciones en estudio, realizar el ana´lisis ignorando su ausencia puede sesgar gravemente la interpretacio´n de los resultados. Ası´, cuando los datos ausentes se han generado de manera aleatoria (missing at random -MAR-) o de manera no aleatoria (missing not at random -MNAR-), no es apropiado ignorarlos en el ana´lisis, puesto que sus resultados estarı´an sesgados. El problema clave radica en que las asunciones sobre la generacio´n de los valores ausentes no son comprobables, por lo que, de entrada, asumir que los datos son MCAR no se puede considerar una estrategia adecuada. Conviene recalcar que me´todos ampliamente utilizados, como el arrastre del u´ltimo valor disponible (last observation carried forward) y variantes, interpolaciones y extrapolaciones, imputaciones simples basadas en valores observados provenientes de sujetos de caracterı´sticas similares, o bien de asunciones teo´ricamente conservadoras bajo escenarios desfavorables, como el escenario del peor caso, son generalmente insuficientes e inadecuados en muchas situaciones2. Estos me´todos conllevan el doble problema de que la inferencia estadı´stica puede estar sesgada por las asunciones del me´todo de imputacio´n, pero adema´s la precisio´n estadı´stica esta´ sobrestimada por la imputacio´n, con lo que
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.001
Co´mo citar este artı´culo: Torres F, Pontes C. Datos ausentes: orden de bu´squeda y captura. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2013.04.001
G Model
MEDCLI-2543; No. of Pages 3 2
F. Torres, C. Pontes / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
se infraestiman los valores de p y se estrechan los intervalos de ˜o de la muestra confianza. La estrategia de ajuste al alza en el taman en ocasiones deriva en resultados ma´s precisos, pero igualmente sesgados2. Para la evaluacio´n de tiempo hasta un determinado suceso es costumbre el uso de te´cnicas estadı´sticas de supervivencia que pueden incorporar informacio´n de los sujetos que han abandonado el estudio, al considerarlos como censuras (finalizacio´n de seguimiento sin suceso). No obstante, es complicado que se pueda asumir en la mayorı´a de los casos en que no hay relacio´n entre la respuesta (tiempo hasta el suceso) y los valores ausentes, con lo cual estos ana´lisis pueden estar igualmente sesgados. En la u´ltima de´cada han aparecido un gran nu´mero de publicaciones estadı´sticas sobre me´todos aplicables a valores ausentes no completamente al azar, va´lidos bajo la asuncio´n de predictibilidad de los datos ausentes en base a los observados (valores ausentes tipo MAR), que ha permitido consolidar estas te´cnicas14–16. Los procedimientos de imputacio´n mu´ltiple y los modelos basados en la funcio´n de verosimilitud son algunos de los me´todos ma´s populares u´ltimamente en la literatura me´dica, y aunque esta´n implementados en programas estadı´sticos de amplia difusio´n, su uso e interpretacio´n son complejos y requieren conocimientos estadı´sticos especı´ficos. Tambie´n se han desarrollado me´todos que asumen la generacio´n de los valores ausentes por mecanismos no aleatorios (MNAR), como pattern-mixture y selection models, pero existe au´n demasiada controversia para considerarlos adecuados en el ana´lisis principal de estudios confirmatorios; se consideran u´tiles, no obstante, en los ana´lisis de sensibilidad para evaluar la robustez de los resultados bajo otras asunciones10,11,13. El problema es complejo, ya que los me´todos se basan en supuestos que no son comprobables, es difı´cil establecer recomendaciones acotadas de aplicacio´n estandarizada, y para abordar de manera adecuada el enfoque conforme a la extensa documentacio´n teo´rica y pra´ctica actual es conveniente que intervenga un profesional estadı´stico desde la fase de planificacio´n del estudio. No obstante, sı´ que parece haber un justificado consenso en que la
pe´rdida de datos en mayor o menor grado es pra´cticamente inevitable2,13. Las revistas cientı´ficas suelen incluir dentro de sus instrucciones a los autores que expliciten cua´l ha sido la aproximacio´n a la gestio´n de los datos ausentes en su estudio, y recientemente se ha hecho un especial e´nfasis en ello12 y se ha recogido este particular en las listas de verificacio´n para la redaccio´n de artı´culos17–19, que pueden encontrarse en la web de libre acceso de EQUATORnetwork (Enhancing the QUAlity and Transparency Of health Research; http://www.equator-network.org/resource-centre/ library-of-health-research-reporting/). Recientemente, en el consenso SPIRIT se ha incluido la gestio´n de valores faltantes como un punto relevante de la informacio´n mı´nima a incluir en un protocolo de ensayo clı´nico20. Todos los expertos y reguladores convergen en sus conclusiones: no existe ningu´n me´todo estadı´stico para gestionar los datos ausentes que garantice unos resultados completamente carentes de sesgos. Cuando la pe´rdida de datos es sustancial, ningu´n me´todo va a poder suplir las incertidumbres consecuentes sobre el efecto del tratamiento, y, por tanto, la mejor gestio´n de los datos ausentes es evitar su pe´rdida durante la conduccio´n del estudio2,5,10–13,21. De ahı´ que el e´nfasis de todos los documentos de consenso sea sobre los me´todos para evitar las pe´rdidas. La convergencia de las opiniones expertas sobre la ausencia de soluciones universalmente aplicables y la necesidad de adaptar las soluciones a cada situacio´n, enfatiza la prevencio´n como la mejor de las aproximaciones a los datos ausentes. Se ha apuntado que algunos de los me´todos recomendados a tal efecto podrı´an derivar en conflictos e´ticos, como el seguimiento del estado vital de los pacientes a pesar de la retirada del consentimiento informado22,23. No obstante, en muchos casos la ausencia de datos no se debe a una retirada real del consentimiento, sino a una negativa a continuar con el protocolo del estudio de la cual se asume la retirada del permiso para emplear la informacio´n del sujeto; esta negativa a continuar no justificarı´a per se el no intentar por todos los medios razonables recabar informacio´n clave24. Respecto a la artefactualidad de las
Tabla 1 Principales recomendaciones para minimizar el efecto de los datos ausentes en investigacio´n clı´nica Recomendaciones generales 1. La ausencia sustancial de datos es un grave problema que puede socavar la credibilidad cientı´fica de las conclusiones de un estudio 2. Ningu´n me´todo de ana´lisis puede compensar la ausencia sustancial de datos ˜ o de los estudios debe incluir entre sus objetivos la minimizacio´n de la pe´rdida de datos durante la ejecucio´n, y considerar este aspecto al 3. El disen seleccionar las variables principales, la poblacio´n diana y la duracio´n del estudio 4. Deben discutirse y justificarse de manera explı´cita en el protocolo o en el plan de ana´lisis los procedimientos que se empleara´n en la gestio´n de datos ausentes 5. No existe un me´todo universal para el empleo de datos ausentes en el ana´lisis de los estudios; la seleccio´n de me´todos debe justificarse sobre la plausibilidad de las asunciones subyacentes 6. En general, debera´n realizarse ana´lisis de sensibilidad aplicando distintas asunciones sobre el tipo de datos perdidos, para evaluar la solidez de los resultados en diversos escenarios ˜ o de la muestra para compensar las pe´rdidas durante el estudio puede generar estimadores ma´s precisos, pero igualmente sesgados 7. Aumentar el taman Recomendaciones aplicables al disen˜o de estudios 1. La seleccio´n de poblaciones incentivadas en situaciones clı´nicas que carecen de tratamientos efectivos puede favorecer la minimizacio´n de datos ausentes 2. Asegurar que los investigadores se comprometen a obtener informacio´n de los pacientes para las variables del estudio, incluso cuando estos hayan finalizado las visitas del protocolo o hayan recibido tratamientos alternativos o de rescate 3. En algunos estudios se pueden considerar perı´odos de rodaje en los que todos los pacientes reciban tratamiento activo, seleccionando para el perı´odo experimental a aquellos que toleren el tratamiento en estudio y muestren buena adherencia al mismo, siempre que esta preseleccio´n no derive en sesgos obvios 4. Permitir un re´gimen de tratamiento flexible que acomode posibles diferencias individuales en eficacia y tolerabilidad, a fin de reducir las tasas de abandono por ineficacia o intolerancia 5. El consentimiento debe informar a los pacientes sobre el efecto delete´reo sobre la credibilidad del estudio de la ausencia de datos sobre su participacio´n, en caso de abandono del estudio o pe´rdida de seguimiento 6. Establecer claramente los motivos de discontinuacio´n en el protocolo, distinguiendo la falta de adherencia al tratamiento de la pe´rdida de seguimiento en el estudio, el deseo de interrumpir las evaluaciones y la retirada expresa de consentimiento para obtener o emplear informacio´n posteriormente ˜ os que permitan tratamientos de base (add-on) con fa´rmacos de mecanismos de accio´n distintos a los estudiados y con eficacia conocida 7. Considerar disen en la indicacio´n 8. Acortar a la duracio´n indispensable los perı´odos de seguimiento para la variable principal 9. Permitir el uso de tratamientos de rescate, incluidos en el protocolo como parte del tratamiento ˜ os de retirada aleatorizada de tratamiento, a partir de una cohorte ya tratada con e´xito y buena 10. En ensayos clı´nicos a largo plazo, se pueden considerar disen adherencia a la que se asigna aleatoriamente a continuar el tratamiento o a recibir un placebo 11. Evitar variables de medida propensas a generar ausencias de informacio´n; por ejemplo, es preferible el tiempo hasta el uso de un rescate o retirada del estudio que la medida de un para´metro a un tiempo en el que se preve´ que habra´n abandonado muchos pacientes por falta de eficacia
Co´mo citar este artı´culo: Torres F, Pontes C. Datos ausentes: orden de bu´squeda y captura. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2013.04.001
G Model
MEDCLI-2543; No. of Pages 3 F. Torres, C. Pontes / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
medidas postabandono, es obvio que en el caso de que existan tratamientos o intervenciones alternativas a las del estudio, estas pueden interferir en la obtencio´n del efecto del estudio, pero esto sucederı´a de manera similar en la pra´ctica real, y en cualquier caso nos puede aportar un escenario alternativo va´lido para establecer la robustez de los resultados. De las revisiones en las que se ha intentado simplificar las recomendaciones2,10,11,13 se derivan algunos consejos clave en el uso de valores ausentes, sobre que´ me´todo puede ser mejor en que´ situacio´n, y los riesgos consecuentes de sesgo en la estimacio´n del efecto y/o disminucio´n artefactual de la variabilidad. En la tabla 1 se resumen algunas recomendaciones comunes a todas las revisiones. Sea cual sea la aproximacio´n, siempre existe un grado de artificialidad en las asunciones del ana´lisis, lo que representa un grado de incertidumbre insalvable, cuyo impacto requiere ser valorado. En este sentido, todos los expertos y los documentos de recomendaciones enfatizan la necesidad de realizar ana´lisis de sensibilidad, que contrasten los resultados obtenidos bajo distintas asunciones va´lidas. La coherencia en los resultados reduce la incertidumbre y aumenta la fiabilidad de las conclusiones alcanzadas. En definitiva, para conseguir estudios robustos en sus conclusiones es esencial evitar que se pierda informacio´n, puesto que el impacto de la ausencia de datos sobre los resultados del estudio es potencialmente grande y, sobre todo, no tiene arreglo. Bibliografı´a 1. Pocock S. Clinical trials: A practical approach. New York: John Wiley & Sons; 1983. 2. Fleming TR. Addressing missing data in clinical trials. Ann Intern Med. 2011;154:113–7. 3. Little RJA, Rubin DB. Statistical analysis with missing data. New York: John Wiley & Sons; 1987. 4. Rubin DB. Multiple imputation for nonresponse in surveys. New York: John Wiley & Sons; 1987. 5. Torres F, Calvo G, Pontes C. Recomendaciones metodolo´gicas de las agencias reguladoras. Med Clin (Barc). 2005;125 Supl 1:72–6. 6. International Conference on Harmonization (ICH). ICH harmonised tripartite guideline topic E3: Structure and content of clinical study reports. November, 1995 [consultado 20 Feb 2013]. Disponible en: http://www.ich.org/fileadmin/ Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E3/E3_Guideline.pdf 7. International Conference on Harmonization (ICH). ICH harmonised tripartite guideline topic E6(R1): Good clinical practice. June, 1996 [consultado 20 Feb
8.
9.
10.
11.
12. 13.
14. 15. 16. 17.
18.
19.
20.
21.
22. 23.
24.
3
2013]. Disponible en: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Efficacy/E6_R1/Step4/E6_R1__Guideline.pdf International Conference on Harmonization (ICH). ICH harmonised tripartite guideline topic E9: Statistical principles for clinical trials. February, 1998 [consultado 20 Feb 2013]. Disponible en: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E9/Step4/E9_Guideline.pdf Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). CPMP/EWP/1776/99. Points to Consider on Missing Data. London: European Medicines Agency (EMA); 2001 [consultado 20 Feb 2013]. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003641.pdf Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP). CPMP/EWP/1776/99 Rev1. Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials. London: European Medicines Agency (EMA); 2010 [consultado 20 Feb 2013]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/09/WC500096793.pdf National Research Council. The prevention and treatment of missing data in clinical trials. Panel on Handling Missing Data in Clinical Trials. Committee on National Statistics, Division of Behavioral and Social Sciences and Education. Washington, D.C.: National Academies Press; 2010. Ware JH, Harrington D, Hunter DJ, D’Agostino RB. Missing data. N Engl J Med. 2012;367:1353–4. Little RJ, D’Agostino R, Cohen ML, Dickersin K, Emerson SS, Farrar JT, et al. The prevention and treatment of missing data in clinical trials. N Engl J Med. 2012;367:1355–60. Verbeke G, Molenberghs G. Models for discrete longitudinal data. New York: Springer-Verlag; 2005. Verbeke G, Molenberghs G. Linear mixed models for longitudinal data. New York: Springer-Verlag; 2000. Molenberghs G, Kenward MG. Missing data in clinical studies. Chichester, West Susex: John Wiley & Sons Ltd.; 2007. von Elm E, Altman DG, Egger M, Pocock SJ, Gøtzsche PC, Vandenbroucke JP, STROBE Initiative. The Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) statement: Guidelines for reporting observational studies. J Clin Epidemiol. 2008;61:344–9. Schulz KF, Altman GD, Moher D, for the CONSORT Group. CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomized trials. Ann Intern Med. 2010;152:726–32. Cobos-Carbo´ A, Augustovski F. Declaracio´n CONSORT 2010: actualizacio´n de la lista de comprobacio´n para informar ensayos clı´nicos aleatorizados de grupos paralelos. Med Clin (Barc). 2011;137:213–5. Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, Laupacis A, Gøtzsche PC, Krlezˇa-Jeric´ K, et al. SPIRIT 2013 statement: Defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. 2013;158:200–7. Little RJ, Cohen ML, Dickersin K, Emerson SS, Farrar JT, Neaton JD, et al. The design and conduct of clinical trials to limit missing data. Stat Med. 2012;31:3433–43. Edwards SJ. Research participation and the right to withdraw. Bioethics. 2005;19:112–30. World Medical Association. International Code of Medical Ethics [consultado 20 Feb 2013]. Disponible en: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/ c8/ Cobo E, Senn S, Elmore M. Withdrawing from the treatment does not mean from the study. Bull World Health Organ. 2008;86. C.
Co´mo citar este artı´culo: Torres F, Pontes C. Datos ausentes: orden de bu´squeda y captura. Med Clin (Barc). 2013. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2013.04.001
