Estimulação magnética transcraniana na depressão

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REVISÃO DE LITERATURA

Estimulação magnética transcraniana na depressão Moacyr Alexandro Rosa1 Marco Antônio Marcolin 1 Saxby Pridmore2

Recebido: 20/9/2001 Aceito: 21/11/2001

RESUMO A estimulação magnética transcraniana (TMS) é uma nova tecnologia que promete ser um tratamento para transtornos psiquiátricos. Ela foi aplicada de uma forma experimental em uma vasta gama de condições. A evidência atual sugere um efeito antidepressivo importante. Neste artigo são revistos e comentados os principais estudos nos quais foi utilizada a TMS para depressão. Um grande número de estudos em animais e estudos clínicos introdutórios sugere que a TMS de repetição com alta freqüência (FF-rTMS) tem uma ação antidepressiva. Houve oito estudos cegos controlados com simulação. Dois destes estudos não mostraram evidência de efeito antidepressivo. Em um deles, poucos pulsos podem ter sido fornecidos, de tal forma que o estímulo ativo eventualmente foi inadequado. Em outro, a estimulação simulada possivelmente foi ativa. Todos os outros seis estudos demonstraram uma ação antidepressiva para o tratamento ativo. Houve duas comparações cegas entre FF-rTMS e eletroconvulsoterapia (ECT). Em uma delas, a FF-rTMS demonstrou ter um efeito antidepressivo próximo ao da ECT. Em outra, apesar de ser o resultado derivado de uma subanálise, a FFrTMS teve um efeito antidepressivo igual àquele da ECT, para depressão maior não-delirante. Unitermos: Estimulação magnética transcraniana; Depressão; Tratamento. ABSTRACT Transcranial magnetic stimulation in depression Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a new technology which holds promise as a treatment of psychiatric disorders. It has been applied on an experimental basis in range conditions. Current evidence reveals an important antidepressant effect. This paper reviews and comments the main publications where TMS was used for depression. A large number of animal studies and introductory clinical studies suggests that fast frequency repetitive TMS (FF-rTMS) has an antidepressant action. There have been eight blind sham controlled studies. In one too few pulses may have been provided, such that the active stimulus may have been inadequate. In another, the sham may have been active. All of the remaining six studies showed a significant antidepressant action for the active treatment. There have been two blind comparisons of FF-rTMS and electroconvulsive therapy (ECT). In one, FF-rTMS was shown to have an antidepressant effect approaching that of ECT. In the other, in non-delusional major depression, although a sub analysis result, FFrTMS had an antidepressant effect the same at that of ECT. Keywords: Transcranial magnetic stimulation; Depression; Treatment.

As bases da estimulação magnética O eletromagnetismo, que consiste na produção de campos magnéticos através da movimentação de cargas 1 2

elétricas, é um fenômeno familiar conhecido por todos por meio da física do colégio. A sua contrapartida, a indução de correntes elétricas através da variação de campos magnéticos, é somente um pouco menos

Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil. Director, Department of Psychological Medicine, Royal Hobart Hospital – University of Tasmania, Hobart, Australia. Endereço para correspondência: Moacyr Alexandro Rosa Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas da FMUSP – Serviço de Tratamento Biológico – ECT Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/n – São Paulo, SP – CEP 05403-010 Telefax: (0xx11) 3069-6525 E-mail: [email protected]

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91 familiar. Estes princípios são o ponto central da estimulação magnética transcraniana (TMS, em inglês: transcranial magnetic stimulation), uma nova e promissora técnica para o tratamento de transtornos psiquiátricos. Campos magnéticos alternados são facilmente produzidos através de uma corrente elétrica variável, sendo a bobina primária de um transformador um bom exemplo. A corrente primária na bobina induz uma corrente secundária no meio que atinge. Esta corrente secundária é paralela, mas oposta à primária. O grau de indução vai depender da taxa de alternância do campo e das propriedades elétricas do meio secundário. Os campos magnéticos passam facilmente através de isoladores como, por exemplo, os ossos, de tal forma que a corrente induzida dentro do crânio por um eletromagneto pode ser restringida a uma pequena área. Esta possibilidade contrasta com a estimulação global induzida pela eletroconvulsoterapia (ECT), que possui efeitos colaterais que surgem principalmente pela dificuldade de induzir uma corrente dentro do crânio através de eletrodos cutâneos. A técnica da indução de pequenas correntes corticais utilizando um eletromagneto de pulso é chamada de TMS. A TMS é implementada passando-se uma corrente elétrica variável no tempo através de uma bobina mantida em contato com a cabeça. O campo magnético resultante passa através do crânio e induz uma pequena corrente secundária no córtex, que pode despolarizar os neurônios corticais (dependendo da força da corrente induzida) (Barker et al., 1985). A forma da bobina determina as características do campo magnético, que influencia a distribuição da corrente secundária. Uma corrente cortical amplamente distribuída é produzida por uma bobina plana; um foco mais localizado pode ser conseguido com uma bobina em forma de oito (Cohen et al., 1990). A estimulação utilizando os equipamentos atualmente disponíveis causa uma despolarização entre 19 e 23 mm abaixo da face da bobina, na junção da matéria branca com a matéria cinzenta do cérebro (Epstein et al., 1990). Além da proximidade da bobina e do tipo de tecido envolvido, a corrente secundária depende da taxa de alternância da corrente primária, que é limitada pelos componentes utilizados em um dado estimulador. O tempo requerido para acumular uma carga suficiente limitava a taxa dos primeiros aparelhos a menos de 1 Hz. Os aparelhos mais recentes de estimulação magnética de repetição com alta freqüência (rTMS, em inglês: repetitive TMS) têm sistemas de suprimento com maior poder que permitem freqüências de até 50 Hz, produzindo diferenças qualitativas nos efeitos que podem ser obtidos.

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Quando a estimulação é aplicada com freqüência de 1 Hz ou mais lenta, o termo baixa freqüência (SFrTMS, em inglês: slow frequency rTMS) pode ser aplicado. Acima de 1 Hz, o termo alta freqüência (FFrTMS, em inglês: fast frequency rTMS) tem sido utilizado (Menkes et al., 1999). Estimulação com FF-rTMS aumenta a atividade do tecido cortical (Pascual-Leone et al., 1994a), enquanto LF-rTMS diminui a atividade cortical (Chen et al., 1997). Assim, a TMS pode ser capaz de permitir estimulação de diferentes partes do córtex e talvez até do cerebelo, com efeitos tanto facilitatórios como inibitórios. Existe a possibilidade de, no futuro, adequar os tratamentos psiquiátricos de acordo com os resultados dos estudos de imagem. A determinação da carga apropriada para estimular um indivíduo é um pouco arbitrária até o presente. O nível de referência geralmente empregado é o limiar motor (LM, em inglês: motor threshold – MT). Uma bobina é colocada sobre o córtex motor e são aplicados estímulos em porcentagens crescentes da carga do aparelho, até que um movimento contralateral dos dedos ou do polegar seja detectado (Pridmore et al., 1998). A bobina é movida para encontrar a posição na qual a menor carga possível de estímulo produza movimento: a menor carga do aparelho que produz movimento é denominada limiar motor. Estimulações subseqüentes podem ser feitas em outros locais, tais como o córtex pré-frontal dorsolateral, em alguma proporção do LM, em geral na faixa de 80%-110% do LM. O quanto o limiar do córtex em outros locais corresponde ao limiar do córtex motor está ainda por ser determinado. Além da freqüência (medida em Hertz), da carga (medida em porcentagem do limiar motor) e da localização anatômica do estímulo, outros parâmetros são importantes e variam de estudo para estudo. Esses parâmetros incluem o número de estímulos na mesma sessão, a duração de cada estímulo e os intervalos entre os eles. Também são variáveis o número total de dias de tratamento (em geral, os estudos utilizam 10 a 20 dias). Perspectivas celulares nos transtornos mentais e nos tratamentos Os transtornos mentais são cada vez mais descritos em termos de disfunções nos níveis celular ou molecular (Hyman e Nestler, 1993); os tratamentos ocasionam alterações na estrutura, na fisiologia e no comportamento, a longo prazo, dos neurônios. Tradicionalmente, os psiquiatras utilizaram técnicas incluindo psicoterapia, medicações, fototerapia e ECT, com a

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92 finalidade de alterar indiretamente os padrões de expressão genética (Hyman e Nestler, 1996) para alcançar este fim. A rTMS oferece um novo caminho para influenciar de forma não-invasiva a atividade de regiões corticais, o que pode torná-la clinicamente útil. A habilidade da TMS de modificar a expressão genética em tecidos neuronais (Ji et al., 1998) e tecidos da glia (Fujiki et al., 1997) foi demonstrada em roedores. Comparação com ECT Alguns pontos de comparação com a eletroconvulsoterapia (ECT) merecem menção. A ECT tem uma imagem negativa diante do público, induz convulsões e pode estar associada com dificuldades mnêmicas temporárias, rigidez muscular e cefaléias. Além disso, necessita de anestesia, pessoal para recuperação e espaço físico. Essas características derivam do fato de o crânio ser altamente resistente à passagem da eletricidade (Lorimer et al., 1949). Por este motivo, a carga não pode ser acuradamente focalizada através de eletrodos colocados externamente (Hayes, 1950). Acredita-se que, para que a ECT produza um efeito antidepressivo, seja necessária uma convulsão generalizada (Ottosson, 1960). Contudo, uma outra possibilidade é que a convulsão tenha que acompanhar uma ECT efetiva porque a estimulação suficiente de estruturas cerebrais críticas requer altas doses de eletricidade, que se tornam difusas e fazem com que uma convulsão generalizada seja inevitável (George e Wassermann, 1994). As correntes elétricas resultantes da TMS podem ser localizadas. Um alfinete colocado em uma mesa de madeira pode ser movido com precisão por um magneto segurado sob a mesa. Isto mostra que os campos magnéticos passam diretamente através de materiais nãocondutores de eletricidade e que eles são mais fortes no espaço imediatamente adjacente ao magneto. Estas características permitem que pequenas correntes secundárias possam ser aplicadas com precisão no córtex. Assim, o eletromagnetismo permite um salto através do crânio. (Uma bobina em forma de oito, que se compõe de duas bobinas circulares separadas, colocadas lado a lado, aumenta ainda mais a habilidade de localizar o estímulo; ao redor do ponto onde as bobinas se juntam, a força do campo magnético é duplicada). Efeitos adversos Nos primeiros anos de pesquisa com TMS havia muita preocupação a respeito dos potenciais efeitos adversos. Counter et al. (1990) relataram uma alteração permanente do limiar de audição em animais devido ao

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artefato acústico da descarga da bobina do aparelho Cadwell MES-10. Contudo, Pascual-Leone et al. (1992) não encontraram tais déficits em seres humanos. Matsumiya et al. (1992) relataram alterações microvacuolares na região cortical em metade dos 24 animais expostos a mais de 100 estímulos de alta intensidade. Todavia, Gates et al. (1992) não encontraram lesões orgânicas em nível microscópico no tecido cerebral de dois indivíduos que receberam mais de 2.000 estímulos antes da lobectomia ântero-temporal para epilepsia, e as alterações descritas no estudo de animais são atualmente consideradas artefatos. Menos de um terço das pessoas tratadas com TMS ou rTMS desenvolve cefaléia transitória, que usualmente não requer tratamento. Um analgésico comum é suficiente para a maioria. A questão mais preocupante tem sido se a rTMS vai resultar em uma convulsão. Em um encontro internacional em 1996, foram dados detalhes de sete convulsões que pensava-se terem sido induzidas pela TMS ou rTMS (Wassermann, 1998). Naquele encontro foi promulgado um guia de parâmetros de tratamento. Não houve relatos de convulsões nos anos subseqüentes. Contudo, ainda é cedo para saber acuradamente todos os possíveis efeitos colaterais e os limites de uma exposição segura. Efeitos cognitivos, por exemplo, foram observados, e alterações a longo prazo na função cerebral são teoricamente possíveis (Wasserman, 2000). Aplicação clínica A TMS tem sido amplamente utilizada como uma ferramenta de investigação na neurofisiologia clínica. Também é utilizada como uma sonda para exploração da fisiologia e psicologia normais. Para uma revisão da utilização da TMS no estudo da função cerebral normal, ver Cracco et al. (1999); e para uma revisão da TMS na modulação da aprendizagem e memória, ver Grafman e Wassermann (1999). Estudos iniciais sugeriram que a TMS poderia ter um lugar no tratamento de uma gama de condições, incluindo a doença de Parkinson (Pascual-Leone et al., 1994b; Mallory e Stone, 1998), câimbra do escrivão (Siebner et al., 1999) e a epilepsia (Tergau et al., 1999). Também há estudos sugerindo que a TMS possa ter um lugar no tratamento de vários transtornos psiquiátricos, incluindo transtorno obsessivo-compulsivo (Greenberg et al., 1997), transtorno do estresse póstraumático (McCann et al., 1998) e mania (Grisaru et al., 1998). Contudo, é ainda muito cedo para que se

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93 possa tirar conclusões sobre o uso da TMS no manejo desses transtornos. TMS na depressão Estudos em animais Uma vasta gama de estudos em animais, relevantes para o tratamento da depressão, tem sido realizada. Fleischmann et al.(1995) compararam os efeitos da TMS e do choque eletroconvulsivo (em inglês: electroconvulsive shock – ECS) em modelos animais de depressão em camundongos, incluindo o teste de natação de Porsolt. Este teste mede a flutuação e o comportamento ativo de ratos colocados em uma piscina. A redução da imobilidade sugere efeito desinibitório e atividade do tipo antidepressiva (Bruhwyler et al., 1995). Eles encontraram que a TMS e o ECS tinham efeitos similares. Outros estudos em roedores produziram efeitos similares nas monoaminas cerebrais, em receptores beta-adrenérgicos e no AMP cíclico. A TMS também mostrou-se capaz de influenciar os receptores de serotonina e N-metil-Daspartato (NMDA). Para revisões, ver Belmaker e Grisaru (1998) e Lisanby e Belmaker (2000). Recentemente, um grupo alemão (Post et al., 1999) demonstrou que a TMS mediava um efeito neuroprotetor contra a morte neuronal oxidativa em camundongos. Eles demonstraram que a TMS aumentava o fator neurotrófico derivado do cérebro e o RNA mensageiro (Muller et al., 2000). Mais recentemente, eles demonstraram que a TMS produzia mudanças comportamentais e neuroendócrinas em uma linhagem de camundongos cultivada para comportamento altamente relacionado com ansiedade, que são comparáveis àquelas induzidas pelo tratamento com drogas antidepressivas (Keck et al., 2001). Assim, os estudos com animais indicam que a TMS tem a capacidade de influenciar o comportamento e a bioquímica, incluindo a regulação da expressão genética, de uma forma similar àquela do ECS e de medicações antidepressivas. Estudos clínicos preliminares A TMS atrasa o início do sono REM em sujeitos normais (Cohrs et al., 1998); isto é encorajador, pois a redução da latência do sono REM é um dos mais robustos marcadores da depressão. A TMS aumenta significativamente o fluxo sangüíneo cerebral regional (rCBF, em inglês: regional cerebral blood flow) do giro cingulado anterior esquerdo em indivíduos deprimidos,

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quando a bobina é colocada sobre o córtex pré-frontal (Zheng, 2000); isto também é encorajador, pois o rCBF reduzido no cingulado e nas estruturas límbicas associadas é uma característica da depressão. A TMS em intensidades maiores que o limiar motor elevou o hormônio estimulante da tiróide (TSH) em homens saudáveis em um ensaio controlado com placebo (Cohrs et al., 2001). Isto é importante, pois o TSH é elevado pela privação do sono que, por sua vez, tem um efeito antidepressivo. Mais recentemente, em um estudo controlado com placebo em pacientes com depressão maior, uma única sessão de TMS produziu aumento significativo de TSH e melhora do humor (Szuba et al., 2001). Evidência de uma ação antidepressiva para FFrTMS vem de um número considerável de estudos abertos (Figiel et al., 1998; Lyndon, 2001). Houve relatos de casos de excelentes melhoras de indivíduos (Avery et al., 1999). Existe a possibilidade de que a TMS possa induzir mania (Dolberg et al., 2001). A habilidade da TMS de normalizar os resultados alterados do teste de supressão da dexametasona, uma medida objetiva de remissão clínica, foi demonstrada (Pridmore, 1999). Em outro estudo, as aplicações de TMS foram substituídas por aplicações de ECT, sem perda dos efeitos antidepressivos (Pridmore, 2000). Em uma pesquisa sobre a experiência e as atitudes de 48 pacientes que receberam FF-rTMS para depressão maior, tanto como uma opção de tratamento quanto como um assunto de estudo, 63% acreditavam que a TMS tinha sido útil, 87% estariam dispostos a recomendá-la para um membro da família, e 90% afirmavam que a TMS era preferível, quando comparada a possibilidade de tratamento com ECT (Walter et al., 2001). Estudos cegos controlados com simulação Estudos duplo-cegos, controlados, com alocação aleatória são o principal modo de se comprovar a eficácia de um tratamento em psiquiatria. George et al. (1995) relataram o primeiro uso de FF-rTMS no tratamento da depressão em seres humanos. Este foi um estudo aberto não-controlado. Contudo, foi um artigo considerado ponto de referência e estabeleceu algumas características metodológicas. Uma bobina em forma de oito foi utilizada. Quase todos os estudos subseqüentes de FF-rTMS utilizaram este tipo de bobina. Eles aplicaram o estímulo no córtex pré-frontal esquerdo. Isto foi baseado em três observações: 1) que a FF-rTMS aumenta a excitabilidade dos neurônios; 2) que a depressão maior está freqüentemente associada com uma diminuição da atividade do córtex pré-frontal

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94 esquerdo; e 3) estudos-piloto não publicados indicavam que esta localização fornecia os melhores resultados. É provável que no futuro a freqüência e o lugar da estimulação utilizados no tratamento da depressão sejam ajustados para cada indivíduo, com base nos estudos de imagem. Até o presente, todos os estudos de FF-rTMS utilizaram a estimulação pré-frontal esquerda. Eles trataram pacientes refratários às medicações; isto também se tornou uma característica de todos os estudos subseqüentes com FF-rTMS. Eles estimularam o córtex pré-frontal com uma intensidade de estímulo de 80% do LM por cinco dias. Estudos subseqüentes variaram a intensidade e o número de dias de tratamento. George et al. (1995) trataram seis pacientes e os escores de depressão para o grupo melhoraram "significativamente", segundo os autores (média de decréscimo de 23,8 para 17,5 na escala de depressão de Hamilton). Dois pacientes apresentaram uma melhora que chamaram de "robusta", dois apresentaram uma melhora "leve" e dois não apresentaram nenhuma melhora. Estes resultados são encorajadores. Argumenta-se que este foi um estudo aberto e estas podem ter sido respostas-placebo; contudo, deve-se registrar que estes pacientes sofriam de depressão refratária à medicação, que são relativamente pouco prováveis de exibir uma resposta-placebo. Pascual-Leone et al.(1996) publicaram o primeiro estudo cego com placebo de FF-rTMS em depressão. Este foi um estudo crossover. A estimulação foi feita com 90% do LM. Dezessete pacientes receberam estimulação ativa ou simulada sobre o córtex pré-frontal esquerdo e o direito. Todos os pacientes receberam cada condição experimental por uma semana, seguida por três semanas de observação, de tal forma que cada paciente permanecia no estudo por cinco meses. A FF-rTMS ativa sobre o córtex pré-frontal esquerdo (mas nenhuma outra condição de tratamento) resultou em uma redução significativa nos escores de depressão (45% na escala de Hamilton). Onze pacientes apresentaram melhora pronunciada, mas isto se desfez ao longo de duas semanas. George et al.(1997) conduziram um estudo duplocego crossover. Doze pacientes deprimidos receberam FF-rTMS ativa e simulada a 80% do LM por duas semanas. Comparado com o tratamento simulado, o ativo melhorou significativamente os escores de depressão. Contudo, em nível individual, o tratamento ativo levou à redução de 25% ou mais nos escores de depressão em apenas cinco pacientes. Estes resultados indicam que a FF-rTMS poderia reduzir os sintomas da depressão, mas levanta dúvidas sobre a sua utilidade clínica.

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Padberg et al. (1999) conduziram uma comparação cega de SF-rTMS, FF-rTMS e estimulação simulada em 18 pacientes deprimidos que foram divididos em três grupos. Eles utilizaram 90% do LM e 250 estímulos por dia, por cinco dias. Não houve diferença significativa nos efeitos da FF-rTMS e simulada. Contudo, este estudo tem uma limitação metodológica. O número de estímulos em cada sessão (250) foi apenas 25% e 32% do estímulo diário fornecido pelos estudos prévios (Pascual-Leone et al., 1996; George et al., 1997) e tão pouco quanto 12,5% das estimulações diárias de alguns estudos subseqüentes (George et al., 2000). Em resumo, não foi fornecida estimulação adequada e concordante com outros estudos. Loo et al. (1999) compararam a FF-rTMS e estimulação simulada em dois grupos de nove pacientes sofrendo de depressão. Ambos os grupos melhoraram significativamente (decréscimo de 23% nos escores), mas não houve diferença significativa entre eles. Assim, a FF-rTMS não foi mais eficaz que a estimulação simulada. A melhora nos pacientes com estimulação simulada foi surpreendente, dado que todos sofriam de depressão refratária às medicações e tais condições não costumam responder ao placebo. Recentemente, Lisanby et al. (2001), utilizando pulsos simples e eletrodos colocados no córtex pré-frontal de macacos Rhesus, demonstraram que a simulação utilizada por Loo et al. cria uma voltagem ao redor dos locais de contato com 76% da estimulação ativa. Isto pode ter sido maior no estudo de Loo et al., pois a estimulação foi aplicada a 20 Hz, e o somatório da resposta neuronal à FF-rTMS foi demonstrado (Pascual-Leone et al., 1994b). Loo et al. utilizaram 110% do LM e George et al. (1997) demonstraram um efeito antidepressivo com 80% do LM. Assim, a simulação utilizada por Loo et al. pode ter sido ativa, o que poderia explicar porque os seus pacientes refratários às medicações tratados com estimulação "simulada" melhoraram. Berman et al. (2000) relataram uma comparação de FF-rTMS ativa e simulada em dois grupos de dez pacientes. Estes pacientes haviam falhado em responder a uma média de quatro ensaios medicamentosos e estavam sem medicação durante o estudo. A estimulação foi com 80% do LM, e dez sessões de tratamento eram fornecidas. O decréscimo nos escores de depressão foi significativamente maior para o tratamento ativo comparado com a estimulação simulada. Quatro pacientes recebendo FF-rTMS e nenhum do grupo simulado obtiveram reduções clinicamente úteis. Os autores descrevem esses resultados como "clinicamente modestos" (redução de 34% nos escores). Contudo,

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95 deve-se lembrar que estes pacientes tinham falhado em responder a vários antidepressivos, e a resposta em quatro de dez pacientes não é algo que possa ser desprezado. Eschweiler et al. (2000) relataram um estudo cego, abrangente, do efeito da FF-rTMS e estimulação simulada no humor e na função hemodinâmica em doze pacientes com depressão maior que estavam tomando medicações antidepressivas. Eles encontraram que a FF-rTMS resultava em redução significativa nos escores de depressão. Além disso, eles definiram a resposta como uma redução de 30% nos escores de depressão e, utilizando este critério, cinco de 12 pacientes recebendo FF-rTMS, mas apenas um de dez recebendo a estimulação simulada, atingiram este estado. George et al. (2000) relataram um estudo controlado com placebo, duplo-cego, de FF-rTMS a 100% do LM. O tratamento ativo foi a 5 Hz para a metade e 20 Hz para a outra metade do grupo, mas ambos serão considerados juntos. A resposta foi definida como uma redução de 50% nos escores de depressão. A FF-rTMS resultou em um número significativamente maior de respondedores (9/20) que a estimulação simulada (0/ 10). Considerando a mudança nas médias dos grupos, comparado com o grupo simulado, o tratamento ativo resultou em uma redução significativamente maior no Inventário de Depressão de Beck e na Escala de Hamilton para Ansiedade, mas não na Escala de Depressão de Hamilton. Garcia-Toro et al. (2001) relataram um ensaio de FF-rTMS e estimulação simulada em 40 pacientes sofrendo de depressão refratária às medicações. A estimulação era com 90% do LM, aplicada em 10 dias. A FF-rTMS induziu uma diminuição significativamente maior nos escores das escalas de depressão que a estimulação simulada. Cinco daqueles recebendo FF-rTMS, mas apenas um dos que receberam estimulação simulada, apresentaram uma diminuição de 50% nos escores de depressão. Em uma continuação aberta, nove pacientes que tinham recebido, mas falharam em responder à FF-rTMS, aceitaram receber mais 10 sessões com 110% do LM, e três deles atingiram uma diminuição de 50% nos escores de depressão. Estes estudos estão sumarizados na tabela 1. Houve oito estudos cegos controlados com simulação. Seis estudos, envolvendo 131 pacientes, mostraram que a FF-rTMS tem uma ação antidepressiva. Um estudo não demonstrou ação antidepressiva para a FF-rTMS e para a estimulação simulada, mas utilizou um número de estímulos muito pequeno e, por isso, deve ser descontado. O estudo final mostrou uma ação antidepressiva

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tanto para a FF-rTMS ativa como para a estimulação simulada. A estimulação simulada utilizada neste estudo pode ter sido ativa. Assim, todos os estudos com metodologia adequada, controlados com estimulação simulada, até o momento, indicam uma ação antidepressiva para a FF-rTMS. Comparações cegas com ECT Houve três comparações entre FF-rTMS e ECT. Grunhaus et al. (2000), em um estudo aberto, dividiram randomicamente 40 pacientes em dois grupos e trataram um com ECT unilateral e o outro com FF-rTMS a 90% do LM por até 20 sessões de tratamento. No geral, os pacientes responderam significativamente melhor à ECT. Contudo, quando os pacientes foram divididos em grupos de acordo com a presença ou ausência de psicose, aqueles com psicose (19 pacientes) responderam significativamente melhor à ECT, mas aqueles sem psicose (21 paciente) responderam igualmente à FFrTMS. Pridmore et al. (2000) relataram um estudo cego de 32 pacientes divididos randomicamente para receber FF-rTMS ou ECT unilateral. A FF-rTMS era a 100% do LM e foi continuada enquanto houvesse melhora. Aqueles que atingiram remissão receberam, em média, 13,1 (DP = 3,1) tratamentos. Três medidas de depressão foram utilizadas e, no geral, a ECT demonstrou uma vantagem significativa. Contudo, o número que atingiu a remissão (escores < 8 na Escala de Depressão de Hamilton) foi o mesmo (11 de 16 pacientes). A média de melhora na Escala favoreceu a ECT, mas não foi significativamente diferente da FFrTMS. Grunhaus et al. (em estudo submetido para publicação) relatam uma comparação cega entre FF-rTMS e ECT no tratamento de depressão maior não-delirante. A FF-rTMS foi aplicada a 90% do LM e continuada por 20 sessões. A resposta foi definida como uma diminuição de 50% nos escores de depressão, e a remissão foi definida como um escore < 10 na Escala de Depressão de Hamilton. A taxa de resposta não foi significativamente diferente (12 para ECT; 11 para FF-rTMS) e a taxa de remissão foi a mesma (6 para ambos os grupos). Estes estudos cegos estão sumarizados na tabela 2. Em um estudo cego, a FF-rTMS demonstrou ter um efeito antidepressivo que se aproximou do efeito da ECT. Em outro estudo, em depressão maior não-delirante, a FF-rTMS teve um efeito antidepressivo igual àquele da ECT. Setenta e dois pacientes estavam envolvidos nestes estudos.

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96 Tabela 1 Estudos cegos controlados de FF-rTMS para depressão maior Estudo Pascual-Leone et al., 1996

Tipo Duplo-cego, controlado, com simulação, crossover múltiplo

No de pacientes 17

George et al., 1997

Duplo-cego, controlado, com simulação, crossover Duplo-cego, 3 correntes paralelas, com simulação, SF-rTMS, FF-rTMS Duplo-cego, controlado, com simulação, crossover

12

Berman et al., 2000

Duplo-cego, controlado, com simulação, paralelo

20

Eschweiler et al., 2000

Duplo-cego, controlado, com simulação, crossover

12

George et al., 2000.

Duplo-cego, controlado, com simulação, paralelo

30: (20: FF-rTMS, 10: sham)

Garcia-Toro et al., 2001

Duplo-cego, controlado, com simulação

40

Padberg et al., 1999

Loo et al., 1999

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Conclusão Até o momento, os estudos sugerem um efeito antidepressivo da FF-rTMS. Contudo, muitas questões ficam ainda por responder. Devido ao fato de não ter sido comprovada a eficácia da TMS em quadros depressivos psicóticos, parece pouco provável que possa substituir, ao menos totalmente, a ECT. Por outro lado, os parâmetros mais eficazes ainda estão pouco definidos e são necessários ainda muitos estudos para que haja um consenso a respeito disso. A evidência sugere que doses mais altas (intensidade do

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Resultados FF-rTMS no CPFDL associado com redução significativa dos escores de depressão FF-rTMS significativamente superior à estimulação simulada Sem mudança significativa, com nenhuma condição, estimulação simulada, SF-rTMS ou FF-rTMS Tanto a estimulação simulada quanto a FF-rTMS mostraram melhora significativa, sem diferença entre ambas FF-rTMS com redução significativamente maior da média dos escores redução de 40-45%; FF-rTMS: 4/10; simulada: 0/10 FF-rTMS, redução significativa na média dos escores de depressão, estimulação simulada, piora na média dos escores, redução de 30%, FF-rTMS: 4/10, simulada: 1/10 FF-rTMS, significativamente mais respondedores, resposta = diminuição de 50% nos escores, FF-rTMS: 9/20, simulada: 0/10 FF-rTMS, redução significativa na média dos escores de depressão, simulada, sem mudança, redução de 50%, FF-rTMS: 5/17, simulada: 1/18

Comentários Ação antidepressiva demonstrada

Ação antidepressiva demonstrada Apenas 250 estímulos por dia. (Todos os outros utilizaram 800-2000 estímulos por dia) Estimulação simulada pode ter sido ativa (Lisanby et al., 2001) Ação antidepressiva demonstrada

Ação antidepressiva demonstrada

Ação antidepressiva demonstrada

Ação antidepressiva demonstrada

estímulo e número de estímulos por dia) e um maior número de sessões de tratamento deveriam ser investigados. Dentro do arsenal terapêutico moderno, a TMS pode vir a ser uma opção para pacientes que não suportem os efeitos colaterais das medicações antidepressivas, em regime de monoterapia ou em associação. Outra questão que ainda não foi resolvida diz respeito à continuação e à manutenção do tratamento. Não existem trabalhos demonstrando a eficácia a longo prazo, nem a respeito da taxa de recaída após a resposta à TMS. Resolver essas questões e maximizar o efeito desta técnica é uma tarefa para o futuro.

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97 Tabela 2 Estudos comparativos cegos de FF-rTMS e ECT Estudo Pridmore et al., 2000

Desenho Cego, comparação paralela com ECT

No de pacientes 32

Grunhaus et al., (submetido para publicação)

Cego, comparação paralela com ECT

40

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Rosa, M.A.; Marcolin, M.A.; Pridmore, S.

Resultados Significativa vantagem global da ECT, sem diferença significativa na média de redução na escala de Hamilton, remissão em ambos os grupos: 11/16 Resposta = redução de 50% nos escores de depressão, ECT: 12, FF-rTMS: 11, remissão: escore final na escala de Hamilton < 10: 6 para ambos os grupos

Comentários Ação antidepressiva próxima à ECT na depressão maior

Ação antidepressiva equivalente à ECT em depressão maior nãodelirante

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