EXERCÍCIO FÍSICO E INTERAÇÕES ENDÓCRINO-IMUNES: REVISÃO

1 Revista Eletrônica Lato Sensu – Ano 3, nº1, março de 2008. ISSN 1980-6116 http://www.unicentro.br - Ciências da Saúde

EXERCÍCIO FÍSICO E INTERAÇÕES ENDÓCRINO-IMUNES: REVISÃO Anderson Vulczak 1 Marta Chagas Monteiro2 RESUMO

ABSTRACT

Os benefícios do exercício físico para a promoção da saúde já estão bastante documentados na literatura, no entanto, os mecanismos pelo qual isso acontece, necessitam ainda de um número maior de pesquisas. Há um consenso indicando que o exercício moderado realça a função imune e possibilita a redução da incidência de infecções, ao passo que o exercício exaustivo e de longa duração resulta em imunossupressão e aumento da susceptibilidade de infecções. Nesse sentido, o entendimento das interações e/ou relações do exercício físico e sistema imune tem sua relevância, não somente em âmbito desportivo, como também no que diz respeito à promoção da saúde. Não obstante, há evidências da ligação do sistema endócrino com o sistema imune, fato que pode ser influenciado pelo exercício físico. Sabe-se também que alguns hormônios e neuropeptídeos são capazes de modular respostas imunes, assim como algumas células imunes são capazes de produzir alguns tipos de hormônios. Nesse sentido, tem-se criado uma nova dimensão quanto às interações endócrino-imunes, mediados pelo exercício físico. No entanto, os efeitos do esforço físico sobre o sistema imune ainda não estão totalmente esclarecidos. Nesta revisão, descreveremos alguns hormônios

The benefits of the physical exercise for the health promotion are much studied, however, the mechanisms involved on process need still of more researches. There is one idea which explained that the moderated exercise increase the immune function and reduce the infections incidence, while the long duration and exhaustive exercise result in immunossupression and susceptibly to infections. Addition, the interactions and/or relations of the physical exercise and immune system were not important only in sports performance, but also they were relevant in health promotion. Moreover, there are evidences that the endocrine system is linking with the immune system mechanism, fact that can be influenced by the physical exercise. Addition, some hormones and neuropeptides are capable to modulate the immune response, and some immune cells can produce hormones. On last years, new perspective that the physical exercise could mediate the endocrineimmune interactions had been documented, but the physical exercise effect about the immune system is not unclear. In this revision, we described important hormones in physical exercise regulation (adrenocorticotrophin, cortisol, epinephrine, norepinephine, β-endorphin, etc), which they can influence significantly the immune

1 Especialista em Ciência Moderna e suas Aplicações, graduado em Educação Física pela Universidade Estadual do Centro Oeste, Guarapuava/PR. 2 Professora do Departamento de Farmácia da Universidade Estadual do Centro Oeste, Guarapuava/PR.

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importantes na regulação do exercício físico e que parecem influenciar de maneira significativa o sistema imune, tais como: adrenocorticotropina, cortisol, adrenalina, noradrenalina, β-endorfina, entre outros. Contudo, são necessárias mais pesquisas que avaliem os mecanismos fisiológicos, funções imunes e neuroendócrinas associadas ao exercício físico, no intuito de possibilitar um melhor entendimento quanto às possíveis interações endócrino-imunes, mediadas pelo exercício físico. Palavras Chaves: exercício físico, imunologia, cortisol, catecolaminas, opióides.

system action. However, there are necessity of more health researches that evaluate the physical exercise-associated physiological mechanisms, immune functions and neuro-endocrine. These studies will possibilities a better understanding of endocrine-immune interactions mediated to physical exercise. Key words: physical exercise, immunology, cortisol, catecholamine, opioids.

1 - INTRODUÇÃO Nas últimas décadas, a relação do exercício físico com a promoção da saúde, vem sendo bastante estudada. Inúmeros trabalhos descrevem os benefícios após uma prática de exercícios contínua. No entanto, os mecanismos que levam o esforço físico a induzir alterações no organismo requerem ainda um maior número de pesquisas, no intuito de possibilitar um entendimento mais profundo e conciso dos seus efeitos. Os mecanismos que podem estar envolvidos nos benefícios ocasionados pelo exercício físico, provavelmente estão intimamente ligados a respostas imunes e à liberação de hormônios pelo indivíduo. A resposta imune – sistema de defesa do organismo, contra um agente estranho –tem sua atuação de duas formas, resposta imune natural (inespecífica) e resposta imune adaptativa (específica). A resposta imune natural é a primeira linha de defesa do organismo contra agentes estranhos, sendo formada por leucócitos – neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos e macrófagos. Os principais papéis dessas células são a fagocitose e a liberação/ativação de mediadores microbicidas, os quais são importantes na eliminação do agente estranho. Quanto à resposta imune adaptativa, ela atua por meio de mecanismos celulares e humorais. Os linfócitos são as principais células envolvidas nesse processo, enquanto os anticorpos têm papel crucial na eliminação de agentes extracelulares. Estudos envolvendo o esforço físico e sistema imunológico começaram no século XIX, cujas pesquisas mais significativas iniciaram em meados da década de 80 e, apresentando um grande crescimento de publicações na década de 90. Atualmente os estudos envolvendo a imunologia do exercício investigam as interações de fatores físicos, ambientais e psicológicos sobre a resposta imune, com estudos de relevância não somente clínica, como epidemiológica e desportiva. Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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Várias pesquisas têm demonstrado os efeitos do exercício físico, tanto na resposta imune natural como na resposta imune adaptativa, e que parecem ter uma correlação forte com a intensidade e duração do esforço físico. No entanto, as populações estudadas, tais como: pessoas fisicamente ativas, sedentários, atletas, idosos, entre outros, diferem quanto à resposta metabólica frente ao exercício e, dessa maneira, podem induzir diferentes respostas do sistema imune. Não obstante, há evidências da ligação do sistema endócrino, com o sistema imune, fato que pode ser influenciado pelo exercício físico, tendo em vista o seu grande impacto sobre o sistema hormonal e mecanismos celulares. O exercício físico está diretamente relacionado com hormônios, como: catecolaminas, cortisol, hormônio do crescimento (GH), glucagon, insulina, opióides, entre outros. Contudo, sugere-se que alguns hormônios possam modular respostas imunes, assim como induzir células a produzir certos tipos de hormônios, neuropeptídeos, neurotransmissores e receptores. Portanto, as interações e os efeitos do exercício físico sobre os sistemas endócrino e imune, ainda permitem vários estudos, a fim de um melhor entendimento não apenas do esforço físico, como também do sistema imune, endócrino e nervoso. 2 - INTERAÇÕES ENDÓCRINO-IMUNES MEDIADAS POR EXERCÍCIO FÍSICO De acordo com JONSDOTTIR (2000), há evidências no campo da psicologia, neurobiologia, fisiologia e imunologia demonstrando que o sistema imune, nervoso e endócrino são funcionalmente interconectados. Nesse sentido, já é comprovado que o exercício físico influencia o funcionamento tanto do sistema nervoso quanto endócrino. No entanto, o sistema imune também pode ser modulado por meio dessa atividade, sendo que nos últimos anos, as interações entre esses sistemas estão sendo cada vez mais discutidas no meio científico. A figura 1 mostra esquematicamente as interações entre os sistemas supracitados.

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FIGURA 1 – Interações dos sistemas imune, endócrino, nervoso e suas relações com o exercício físico. Vulczak (2007)

Inúmeras mudanças neuroendócrinas e no sistema imune podem ocorrer durante e após o exercício físico, sendo que a qualidade, quantidade e tempo dessas alterações diferem de acordo com a intensidade e duração do exercício (NEHLSEN-CANNARELLA, 1998). De acordo com ROSA & VAISBERG (2002), os hormônios que atuam durante o exercício no sistema imune, são principalmente: catecolaminas (adrenalina e noradrenalina), o cortisol, peptídeos opióides (endorfinas) e hormônio do crescimento (GH). Alterações hormonais clássicas, tais como as que ocorrem em situações de estresse agudo, podem induzir aumento na secreção de glicocorticóides, por parte do córtex adrenal, em resposta a sinais provenientes do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) produzido pela hipófise (pituitária) anterior (WOLINSKI & HICKSON, 2002). Esse aumento foi observado principalmente em indivíduos sedentários ou durante cargas elevadas de esforço físico (WHITE et al, 1976). Os hormônios neuroendócrinos derivam principalmente do hipotálamo e da glândula hipófise anterior e tem sido sugerido o seu envolvimento com a imunomodulação (JONSDOTTIR, 2000). Serão abordados principalmente os hormônios derivados da glândula hipófise anterior, córtex adrenal e medula supra-renal, visto que são os mais descritos na literatura como associados às interações endócrino-imunes relacionadas ao exercício físico. Além disso, outros hormônios serão abordados sucintamente. As figuras 2 e 3 ilustram esquematicamente a glândula hipófise anterior e o córtex Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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adrenal, e os hormônios liberados por essas glândulas, respectivamente.

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GH – Hormônio do Crescimento; ACTH – Hormônio Adrenocorticotrópico; TSH – Hormônio Tireo-Estimulante; FSH – Hormônio Folículo Estimulante; LH – Hormônio Luteinizante. Prolactina Endorfinas

FIGURA 2 – Hormônios liberados pela hipófise anterior. Vulczak (2007)

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Cortisol; Cortisona; Corticosterona; Desoxicorticosterona.

FIGURA 3 – Hormônios liberados pelo córtex adrenal. Vulczak(2007)

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Quanto à interconexão entre os sistemas endócrino-imune, JONSDOTTIR (2000) descreveu que a comunicação do sistema nervoso central com a periferia pode ser feita por duas vias: i)a via hipotálamo-pituitária-órgãos alvo (HPA), incluindo a liberação de hormônios neuroendócrinos, e o ii) sistema nervoso autônomo, por meio da conexão direta das fibras nervosas com células ou órgãos do sistema imune. Nesse aspecto, há evidências de que o eixo HPA é necessário para a geração de uma ótima resposta imune em um indivíduo (FLESHNER, 2000). Além disso, alguns estudos demonstraram que a interconexão entre os sistemas endócrino-imune possa ocorrer por meio de interações entre receptores de neuropeptídeos e hormônios esteróides presentes em células do sistema imune aos seus ligantes (BLALOCK et al. 1985; CARR, 1991). Corroborando, WEIGENT & BLALOCK (1987) descreveram que células linfóides expressam receptores de hormônios, tais como: GH e prolactina. Vários estudos mostraram que células do sistema imune podem produzir prolactina, ACTH, GH, hormônio tireo-estimulante (TSH), opióides, hormônios folículo estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH) (SMITH & BLALOCK, 1981; WEIGENT & BLALOCK, 1995 e MADDEN & FELTEN, 1995). Mediante a vasta literatura e muita discussão sobre o tema, nesta revisão descrevemos alguns hormônios importantes na regulação do exercício e que podem atuar direta ou indiretamente sobre os componentes do sistema imunológico. Dentre eles: • HORMÔNIO ADRENOCORTICOTRÓPICO (ACTH) O ACTH, também conhecido como corticotropina, funciona como parte do eixo hipotalâmico-hipofisário-supra-renal na regulação da produção dos hormônios secretados pelo córtex supra-renal (McARDLE & KATCH, 2002). GALBO (1983) e VIRU & SMIRNOVA (1982) descreveram que, durante o exercício intenso e prolongado, as concentrações de ACTH aumentaram drasticamente resultando em liberação significativa de cortisol, fato que indica que respostas hormonais podem ser moduladas tanto pela intensidade relativa quanto pela duração do exercício físico. Por outro lado, INDER et al., (1998) sugeriram que o exercício de alta intensidade, assim como o exercício prolongado, pode resultar na inibição do ACTH. Quanto à ação do ACTH sobre o sistema imune, WEIGENT & BLALOCK (1995) e WOODS (2000) relataram que o ACTH pode influenciar a atividade de várias células pertencentes ao sistema imune, tais como células natural-killer (NK), macrófagos e linfócitos. Além disso, BLALOCK (1989) demonstrou que alguns dos efeitos imunomodulatórios mediados pelo ACTH são independentes de ações de glicocorticóides liberados simultaneamente ao ACTH, tais como: a) supressão da produção de interferon-γ in vitro após ativação de linfócitos T em ensaio tumoricida (JOHNSON, et al, 1984); b) inibição da atividade tumoricida de macrófagos em cultura, através do bloqueio da ação de interferon nessas células (KOFF & DUNEGAN, 1985).

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• GLICOCORTICÓIDES Os glicocorticóides – cortisol, cortisona, corticosterona e desoxicorticosterona - são hormônios que têm como base esteróides, cujas principais funções são a manutenção dos níveis sangüíneos de glicose por meio da gliconeogênese, atuação na lipólise e no catabolismo protéico e também são importantes na adaptação ao estresse (McMURRAY & HACKNEY, 2003). O controle da liberação dos glicocorticóides está ligado ao hormônio adrenocorticotrópico, tendo como base aminoácidos, secretados pela hipófise anterior, cuja liberação é controlada por feedback negativo, que se origina no hipotálamo, envolvendo a hipófise anterior e o córtex adrenal (McMURRAY & HACKNEY, 2003). Situações com carga emocional elevada ou demandas estressantes de exercício físico também estimulam a liberação de glicocorticóides (McARDLE & KATCH, 2003). De acordo com McMURRAY & HACKNEY (2003), os glicocorticóides podem exercer efeito sobre o sistema imune, visto que em grandes doses podem ser imunossupressores e reduzir a resposta inflamatória. A administração exógena de glicocorticóides, em doses supra-fisiológicas, induz a morte de células T e B imaturas, enquanto células T maduras e células B ativadas são relativamente resistentes à morte celular por apoptose (COHEN & DUKE, 1984). Recentes estudos sugerem que a indução de apoptose pelo exercício pode contribuir para linfocitopenia e reduzir a imunidade após o exercício intenso (PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ, 2000). Corroborando, MARS et al. (1998) encontraram evidências eletroforéticas dos danos no DNA em linfócitos circulantes após o exercício físico. Nesse sentido, DERIJK et al. (1996) observaram que, após esforço físico extremo, ocorre uma diminuição na sensibilidade a glicocorticóides por linfócitos, devido a uma regulação negativa na expressão de receptores de glicocorticóides do tipo II de baixa e alta afinidade que estão presentes em linfócitos. Além disso, HOFFMAN-GOETZ et al. (1998) demonstraram que o aumento nos níveis de glicocorticóides sangüíneos não induzirá diferença no percentual de linfócitos proliferativos expressando marcadores iniciais de apoptose (anexina V e APO2.7) após 2h de exercício intenso. AZENABOR & HOFFMAN-GOETZ (1998) observaram um aumento de peróxidos de lipídios e baixas concentrações de antioxidantes – superóxido dismutase e catalase – na membrana interna intratímica e intraesplenica, imediatamente, após corrida exaustiva de roedores. Algumas pesquisas têm indicado que a apoptose de linfócitos, mediada por espécies reativas de oxigênio podem desencadear a redução da imunidade pós-exercício (PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ, 2000). Por outro lado, a administração de glicocorticóides in vivo também tem sido relacionada à neutrofilia, eosinopenia e supressão das funções de células NK (CUPPS & FAUCI, 1982). Vários estudos têm demonstrado alguns efeitos negativos dos glicocorticóides sobre a atividade de monócitos, tais como: i)bloqueio da diferenciação de monócitos em macrófagos (RINEHART et al, 1982), ii)antagonismo da indução de IFN-γ e expressão de MHC II por Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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essas células (SNYDER & UNANUE, 1982), iii)bloqueio da liberação de citocinas como IL-1, IL-6 e TNF-α (BEUTLER et al., 1984; SNYDER & UNANUE, 1982; ZANKER et al., 1990), iv) diminuição da produção de óxido nítrico, por meio da inibição na transcrição da óxido nítrico sintetase induzida (iNOS) (KLEINERT et al., 1996) e v)inibição tanto da atividade microbicida quanto tumoricida dessas células (HOGAN & VOGEL, 1988; SCHAFFNER, 1985). Além disso, a corticosterona parece ter influência sobre a atividade fagocítica de monócitos (WOODS, 2000). RUSSO-MARIE (1992) demonstrou que os glicocorticóides também inibem a produção de INF-γ por linfócitos T e células NK, além de inibirem a capacidade de ativar macrófagos. GOODWIN et al. (1986), relataram que os glicocorticóides induzem atrofia do timo, inibem a proliferação de linfócitos e produção de citocinas. Segundo FLESHNER (2000), os glicocorticóides podem inibir a resposta de anticorpos, fato que é revertido depois da retirada de corticosterona. Além disso, a corticosterona parece ter influência sobre a atividade fagocítica de monócitos (WOODS, 2000). Por outro lado, pequenas elevações de corticosterona podem não alterar a resposta proliferativa de linfócitos frente ao antígeno específico (WIEGERS et al., 1994). Os glicocorticóides também podem modular negativamente a produção de vários hormônios e neurotransmissores, tais como: insulina, ACTH, β-endorfina e vasopressina, citocinas (IL-1, TNF, IFN-γ) e outros mediadores inflamatórios, como histamina, eicosanóides e elastase (MUNK et al, 1984; MUNK & GUYRE ,1991). Dessa forma, resumidamente, os glicocorticóides parecem ter ação inibitória tanto sobre o sistema imune quanto o endócrino, o que pode ocasionar imunossupressão e inibição de vários hormônios e neurotransmissores importantes na manutenção da homeostase. - Cortisol O cortisol é o principal glicocorticóide do córtex supra-renal, que age sobre o metabolismo da glicose, proteínas e ácidos graxos livres, promovendo o fracionamento de proteínas em aminoácidos, triacilgliceróis em glicerol e ácidos graxos, facilitando assim a ação de hormônios como glucagon e GH no processo de gliconeogênese. Além disso, funciona como antagonista da insulina, inibindo a captação e oxidação de glicose (McARDLE & KATCH, 2003). Quanto à influência do exercício físico sobre esse hormônio, SHEPHARD & SIDNEY (1975) e BUONO et al. (1987) descreveram que pessoas treinadas têm um menor aumento de ACTH e cortisol em níveis sangüíneos do que pessoas não-treinadas com as cargas submáximas de trabalho físico. Corroborando, DAVIES & FEW et al. (1973) relataram que o aumento nos níveis plasmáticos de cortisol depende de cargas de trabalho físico relativo a 60% ou mais do VO2máx. Por outro lado, GALBO (1983) descreveu que o aumento das concentrações plasmáticas de cortisol ocorre somente em exercícios de longa duração. Outro aspecto importante, é que o aumento nas concentrações de cortisol na circulação permanece por mais tempo após o exercício, quando comparado, por exemplo, a adrenalina que declina rapidamente (NIEMAN & NEHLSEN-CANNARELLA, 1994). Desse modo, sugere-se que o cortisol, diferentemente das catecolaminas, não tenha um papel principal na Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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indução de efeitos em função do exercício físico agudo (PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ, 2000). Quanto à ação desse hormônio sobre o sistema imune, vários trabalhos têm relatado sua atividade modulatória sobre células imunes, sendo conhecido principalmente por seu efeito imunossupressor. NIEMAN & NEHLSEN-CANNARELLA (1994), descreveram que, em esforços de alta intensidade, foram observados aumentos de 50 a 100% no número total de leucócitos, principalmente de linfócitos, neutrófilos e em menor grau, monócitos. No entanto, após recuperação física de 30 min, observou-se retorno parcial dos níveis de linfócitos, sendo que, persistiu a neutrofilia (KENDALL et al., 1990; GABRIEL et al., 1991). NIEMAN & NEHLSEN-CANNARELLA (1994) sugerem que os aumentos de cortisol, prolactina e tiroxina podem estar envolvidos na exacerbação da atividade quimiotática, fagocítica e citotóxica de monócitos/macrófagos. Além disso, esses autores também relataram que a atividade física de longa duração provavelmente por influência do cortisol, pode induzir um menor aumento do número de células NK, enquanto alterações na função dessas células podem estar relacionadas à ação de endorfinas.  CATECOLAMINAS Catecolamina é a denominação coletiva de dois hormônios, a adrenalina e noradrenalina, secretados pela medula supra-renal, esta faz parte do sistema nervoso simpático e atua prolongando e aumentando os efeitos simpáticos sobre funções do organismo (McARDLE & KATCH, 2003). Alguns trabalhos têm demonstrado que os níveis de catecolaminas estão aumentados durante os exercícios físicos, fato que parece depender da intensidade e duração do exercício. Esses níveis aumentados de catecolaminas podem ser explicados por várias razões, tais como: necessidade maior de captação de glicose, funcionamento cardíaco aumentado, vasoconstrição para redistribuir o volume sangüíneo aos músculos ativos e necessidades ventilatórias aumentadas (GALBO, 1983; LEHMANN et al. 1983; BROOKS et al. 1988; BUNT, 1986; McMURRAY & HACKNEY, 2003). As catecolaminas também estão envolvidas na modulação da resposta imune, ROSA & VAISBERG (2002) relataram monocitose transitória, decorrente da ação de catecolaminas após exercício agudo. De acordo com CEDDIA & WOODS (1998), o aumento das concentrações plasmáticas de catecolaminas induzidas pelo exercício exaustivo, pode estar associado à diminuição da expressão de MHC de classe II e inibição da atividade anti-viral de macrófagos alveolares. - Noradrenalina Noradrenalina é um hormônio precursor da adrenalina que atua como neurotransmissor, quando liberado pelas terminações nervosas simpáticas (McARDLE & KATCH, 2003). Esse hormônio é liberado tanto por terminações nervosas simpáticas pósganglionares encontradas em inervações de todos os órgãos internos, assim como por células residentes da medula adrenal (KOHM & SANDERS, 2001). Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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Em relação ao exercício físico, concentrações plasmáticas de noradrenalina aumentam quase que linearmente com a duração do exercício e, exponencialmente, com a intensidade quando expressa em relação ao VO2máx. (KJAER & DELA, 1996). Aumentos acentuados desse hormônio foram observados com intensidades acima de 50% do VO2máx (McARDLE & KATCH, 2003). Quanto à sua participação no sistema imune, KOHM & SANDERS (2001) observaram que a ligação de terminações nervosas simpáticas às células imunes, depende de dois mecanismos, tais como: ligação da noradrenalina liberada em alvos específicos contidos em células imunes e também por meio de acúmulo desse neurotransmissor liberado em um compartimento na célula alvo, o que possivelmente permite uma modulação diferenciada dessas células imunes residentes, a qual é dependente da ativação da resposta imune específica. Tem-se discutido que os órgãos linfóides são fortemente inervados por fibras nervosas simpáticas (KOHM & SANDERS, 2001). Contudo, a influência da noradrenalina nas funções de células imunes se deve à liberação imediata desse hormônio no local de ação, isso ocorre desde que ele seja rapidamente degradado pela catecol-O-metiltransferase e a monoamino oxidase e se difunda na circulação, ou seja transportado e retorne para dentro das terminações nervosas para uma próxima liberação (GLOWINSKI & BALDESSARINI,1966). FLESHNER (2000) sugeriu que a noradrenalina é importante na migração e emigração de linfócitos para o baço, durante a geração de resposta de anticorpos. Nesse sentido, MacNEIL et al. (1997) descreveram que concentrações aumentadas de noradrenalina no baço, talvez possibilitem a sinalização de células imunes por meio de citocinas e via sistema nervoso vagal aferente (MAIER, 1998). De acordo com BRENNER et al. (1998), com o exercício moderado, as concentrações de noradrenalina aumentadas podem estar relacionadas ao aumento no número de leucócitos. Contudo, a ação da noradrenalina nas células se dá por meio de receptores adrenérgicos, classificados como α e β, sendo que a noradrenalina tem uma afinidade maior do que a adrenalina por receptores do tipo α, particularmente α2 (McMURRAY & HACKNEY, 2003). Por outro lado, BYLUND et al. (1994) descreveram que três subtipos de receptores βadrenérgicos estão ligados a noradrenalina: receptor β1-adrenérgico, β2 e β3. Historicamente, a capacidade de sinalização desses receptores β-adrenérgicos tem sido atribuída à associação do talo citoplásmico do receptor com a proteína-G estimulada, cuja estimulação do receptor resulta na ativação da adenilato ciclase, o que aumenta o acúmulo intracelular de adenosina monofosfato (AMPc) e a atividade da proteína quinase A (PKA) (KOBILKA, 1992; MEINKOTH et al. 1993). Quanto à estimulação dos receptores β-adrenérgicos na ativação da adenilato ciclase, o receptor β2-adrenérgico apresenta um acoplamento mais eficiente a adenilato ciclase quando comparado aos receptores β1 e β3, respectivamente (STROSBERG, 1997). -Adrenalina Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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A adrenalina tem como função primária o metabolismo energético que consiste em estimular a glicogenólise - no fígado e nos músculos ativos - e a lipólise - no tecido adiposo e músculos ativos (FEBBARIO et al. 1972). Da mesma forma como ocorre com a noradrenalina, a concentração plasmática de adrenalina aumenta de modo linear com a duração do esforço e, de maneira exponencial com a intensidade do exercício, quando observados os valores do VO2máx. (KJAER & DELA, 1996). Entretanto, os níveis de adrenalina não se modificam até que a intensidade do exercício seja superior a aproximadamente 60% do VO2máx (McARDLE & KATCH, 2003). No que se refere à relação com o sistema imunológico, sugere-se que a adrenalina tenha efeitos potentes sobre as células do sistema imune (WOLINSKI & HICKSON, 2002). Conforme descrito por CRARY et al. (1983) a infusão in vivo da adrenalina resultou em leucocitose, incluindo a linfocitose e neutrofilia. Nesse sentido, ROSA & VAISBERG (2002), relataram neutrofilia logo após o exercício, em função de alterações hemodinâmicas provocadas pela ação de catecolaminas. Esse é o primeiro pico de neutrofilia pós-esforço, um segundo pico pode acontecer várias horas após o exercício. Para MACKINNON (1997), a mobilização de células da medula óssea em resposta à elevação das concentrações de cortisol são as responsáveis pelo segundo pico de neutrofilia pós-esforço físico. Não obstante, a ação da adrenalina no sistema imune parece estar relacionada aos receptores β-adrenérgicos, sugere-se que a adrenalina tem uma afinidade maior por receptores β, particularmente β2, que aumentam o metabolismo (McMURRAY & HACKNEY, 2003). Nesse sentido, a ação de macrófagos pode ser mediada por receptores α e β adrenérgicos (MADDEN et al. 1995). De acordo com SPENGLER et al. (1990), a expressão de β-receptores tem efeitos principalmente pela ação da adrenalina, sendo que agentes da via β-adrenérgica reduzem a atividade das células imunes em concentrações muito pequenas, enquanto a estimulação da via α-adrenérgica demonstra aumento na resposta de células imunes. BECKNER & FARRAR (1988) demonstraram que as respostas proliferativas estimuladas pela IL-2 em linfócitos T foram inibidas por ativação dos β-adrenoreceptores. A expressão de β-adrenoreceptores em linfócitos T e B, células NK, macrófagos e neutrófilos em inúmeras espécies suprem a base molecular para a sinalização de catecolaminas em células alvo (MADDEN & FELTEN, 1995). Sendo que o número de receptores adrenérgicos em sub-populações de linfócitos permite determinar quais células serão mobilizadas em resposta às catecolaminas (PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ, 2000). Por sua vez, o exercício regula positivamente a densidade de receptores βadrenérgicos em células NK (MAISEL et al, 1990). De acordo com PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ (2000), as células NK são interessantemente mais responsivas ao exercício e outros estressores, do que qualquer outra sub-população de células. Portanto, sugere-se que a influência das catecolaminas no sistema imune possa estar diretamente relacionada ao tipo e número de receptores adrenérgicos na superfície celular, assim como, parece estar relacionado com a intensidade e duração do exercício físico, fato esse, crucial para a verificação dos efeitos do esforço físico no sistema imune. Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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 OPIÓIDES Considera-se que os opióides tenham um importante papel como neurotransmissores ou neuromoduladores (JONSDOTTIR, 2000), estão envolvidos em várias funções biológicas, tais como: regulação cardiovascular, respiração, função gastrointestinal e renal, regulação da temperatura, metabolismo de secreção hormonal, reprodução e função imune (HERZ, 1993). Além disso, substâncias opióides fornecem um efeito analgésico, similar ao da morfina que é também referida como ópio (ROBERGS & ROBERTS, 2002). Os três opióides mais importantes ou mais conhecidos de acordo com JONSDOTTIR (2000) são a endorfina, encefalina e dinorfina. Durante o exercício físico, foi observado um aumento na concentração plasmática dos opióides - β-endorfina, encefalina e dinorfina – (BOONE et al., 1992; FONTANA et al., 1994; ALLEN, 1983), sendo que a β-endorfina, um dos opióides mais estudados, apresentou um pico na concentração plasmática 15min, após o exercício, retornando aos níveis préexercício em 1h pós-esforço (JONSDOTTIR, 2000). No que diz respeito às relações com o sistema imunológico, de acordo com JONSDOTTIR (2000), os opióides são ativados por diferentes fatores de estresse, sendo que sua ativação aguda pode ocasionar imunossupressão, enquanto a ativação crônica pode induzir e/ou elevar a ativação de células NK, tais diferenças se devem a diferentes vias e doses dos opióides e expressão de seus receptores. Dessa forma, os peptídeos opióides exercem suas ações por meio de receptores de membrana, específicos para cada tipo de opióide. De acordo com BLALOCK (1999) receptores do tipo μ,δ e κ, são encontrados em superfícies de diferentes células imunes. Esses receptores ainda foram divididos, em tipos de alta e baixa afinidade μ1 e μ2, δ1 e δ2, κ1 e κ2 respectivamente (SIMON & GIOANNINI, 1993). CORBETT et al. (1993) descreveram que a β-endorfina tem grande afinidade por receptores μ e δ, enquanto a encefalina se liga preferencialmente a receptores do tipo δ, e a dinorfina tem alta afinidade por receptores do tipo κ. Não obstante, muitos autores têm demonstrado que leucócitos produzem e secretam peptídeos opióides, assim como outros hormônios peptídicos, tais como: o ACTH, prolactina e GH, demonstrando assim a grande complexidade das interações entre o sistema endócrinoimune (HEIJNEN et al., 1991; WEIGENT & BLALOCK, 1995). - β-endorfina BLALOCK (1999) descreveu a pro-opiomelanocortina como sendo o precursor da βendorfina. Tal precursor pode ser produzido por células do sistema imune, sugerindo assim interações endócrino-imunes. Quanto à relação da β-endorfina com o exercício físico, LANGENFELD et al. (1987) não observaram alterações de β-endorfina em indivíduos que se exercitaram a 60% do VO2máx durante uma hora. Contudo, GOLDFARB et al. (1990) e GOLDFARB et al. (1991) observaram aumentos nos níveis plasmáticos de β-endorfina, quando a intensidade do exercício ultrapassava 70% do VO2max. Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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Por outro lado, as concentrações plasmáticas de β-endorfina aumentaram em resposta ao exercício prolongado em intensidade maior que 50% do VO 2máx e durante exercícios de intensidade máxima, com performance mínima de 3 min. (PEDERSEN & HOFFMANGOETZ, 2000). Quanto às interações com o sistema imune, várias evidências têm demonstrado a ligação da β-endorfina a alterações em funções imune celulares (SIBINGA & GODSTEIN, 1988). Nesse sentido, MANDLER et al. (1986) e GATTI et al. (1993) relataram que a βendorfina induz a atividade de células NK e produção de interferon in vitro. Além disso, vários autores descreveram ações da β-endorfina na modulação de macrófagos, função de linfócitos T e B (MÖRCH & PEDERSEN, 1995; CARR, 1991; WOODS, 2000; ROUVEIX, 1992; MORLEY et al., 1987). Nesse aspecto, a β-endorfina pode alterar a quimiotaxia de monócitos (RUFF et al., 1985; Van EPPS & SALAND, 1984), e a atividade fagocítica e citotóxica de macrófagos (CASELLAS et al., 1991; HAGI et al., 1994). A produção de superóxido por macrófagos também pode ser afetada (SHARP et al., 1985; SHARP et al., 1987; TOSK et al., 1993), assim como a diferenciação de macrófagos na medula óssea (HAGI et al., 1995) e a produção de IFN-γ (PETERSON et al., 1987). Com isso, sugeriu-se a existência de dois mecanismos separados de receptores, para os efeitos da β-endorfina sobre os macrófagos, os quais são dependentes da afinidade, densidade e transdução de sinais emitidos após ativação dos receptores, tais características permitem a βendorfina diferentes efeitos sobre os macrófagos em diferentes estados funcionais (WOODS, 2000). Outro aspecto, segundo WOLINSKY & HICKSON (2002), é o aumento na citotoxicidade das células NK, imediatamente após o exercício, devido em parte às ações da β-endorfina. Vários autores já mostraram que a β-endorfina acentua a atividade de células NK e a produção de interferon por essas células in vitro (GATTI et al. 1993; KAY et al. 1984; MANDLER et al. 1986). Nesse sentido, JONSDOTTIR et al. (1996) mostraram em experimentos animais que a infusão crônica intracerebrovascular de β-endorfina aumentou a atividade de células NK in vivo e este efeito foi bloqueado pela naloxona (um antagonista dos receptores opióides). No entanto, para PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ (2000) a β-endorfina não foi a responsável pelo recrutamento imediato de células NK para o sangue durante o exercício agudo, mas, provavelmente, pode ser a responsável pelo aumento da atividade das células NK durante o estresse crônico. - Encefalina e Dinorfina De acordo com ROSSIER (1983), a pró-encefalina é o precursor da encefalina, que também atua na produção de células imunes, responsáveis pela regulação da resposta imune (KAMPHUIS et al, 1998), enquanto a pró-dinorfina é o precursor da dinorfina, (JONSDOTTIR, 2000). Ainda que com dados controversos, tem-se relatado que a encefalina aumenta a citotoxicidade das células NK e a função de macrófagos (PUENTE et al., 1992; FORIS et al., Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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1984 e MAROTTI et al., 1998). JANKOVIC e RUDOLOVIC (1992) demonstraram que o sistema opióide central da encefalina modula tanto a resposta humoral quanto à mediada por células imunes, e esses efeitos são modulados por receptores opióides do sistema nervoso central. A dinorfina, pouco estudada entre os opióides, demonstrou acentuar a função de macrófagos (FOSTER & MOORE, 1987; ICHINOSE et al., 1995) e a proliferação de linfócitos e produção de IL-2 (NI et al., 1999). O conhecimento quanto ao impacto dos opióides endógenos em relação ao esforço físico e sistema imunológico, ainda não está totalmente esclarecido, para JONSDOTTIR (2000) um acúmulo de evidências suporta a hipótese que a liberação de opióides endógenos seja, em parte, regulada pelo sistema nervoso central, assim como pelo sistema imunológico. •

OUTROS HORMÔNIOS ENVOLVIDOS NAS INTERAÇÕES ENDÓCRINOIMUNES Outros hormônios menos descritos na literatura também demonstram relações com o sistema imune, tais como: hormônio do crescimento, prolactina, peptídeo intestinal vasoativo, neuropeptídeo Y, substância P, entre outros. Hormônio do Crescimento - WEIGENT & BLALOCK (1995) e WOODS (2000) relataram que o GH pode estimular resposta imune no baço e timo, modular a atividade citotóxica de linfócitos T e células NK, além de estimular a função de macrófagos. Para PEDERSEN & HOFFMAN-GOETZ (2000), a combinação de GH com adrenalina, provavelmente pode ser responsável pelo recrutamento de neutrófilos, durante o estresse físico. Prolactina - ORTEGA et al., (1997) sugeriram que a prolactina e a corticosterona, induzidas pelo exercício, ocasionam o aumento da quimiotaxia de macrófagos. BERCZI et al. (1996) e NEIDHART (1997) relataram que a prolactina pode ser importante na regulação de ações imunes de linfócitos e timócitos. Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP) – de acordo com WIIK et al. (1988), durante o exercício intenso, as concentrações plasmáticas de VIP aumentaram, assim como a afinidade de seus receptores em células mononucleares, indicando a possibilidade desse neuropeptídeo em modular o sistema imune. Nesse sentido, JONSDOTTIR (2000), relatou que o VIP pode diminuir a migração de linfócitos, inibir a produção de IL-2 e a estimulação de células NK e influenciar a produção de anticorpos. Neuropeptídeo Y (NPY) é um neurotransmissor, cujos níveis plasmáticos aumentam durante o exercício (BUCINSKAITE et al., 1996; LEVENSON & MOORE, 1998; LEWANDOWSKI et al. 1998). O fato de o NPY mostrar interações tanto com o sistema nervoso autônomo como com o eixo HPA tem gerado especulações quanto à importância desse neuropeptídeo na modulação do sistema imune durante o exercício (DISHMAN et al., 2000). De acordo com Von HORSTEN et al. (1998), a administração inicial de NPY causou imunossupressão, seguido de estimulação de granulócitos e células NK. Entre outros efeitos Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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do NPY, é relatado que este neurotransmissor acentua a produção de IL-4 e inibe da produção de IFN-γ por células T, assim como, inibe as funções de macrófagos humanos, mas estimula macrófagos murinos (KAWAMURA et al. 1998; De La FUENTE et al. 1993; DUREUS et al. 1993). Substância P – neuropeptídeo que está envolvido na comunicação bidirecional entre o sistema nervoso e o sistema imune (JONSDOTTIR 2000). A substância P tem sido mostrada como um modulador do sistema imune. Dessa maneira, pode induzir a proliferação de células T, aumentar a síntese de imunoglobulinas e produção de citocinas por monócitos, aumentar a ativação de citocinas e citotoxicidade de células NK (KAVELAARS et al 1994; FLAGEOLE et al. 1992; CROITORU et al. 1990). CONSIDERAÇÕES FINAIS O entendimento das interações e/ou relações do exercício físico com diferentes sistemas, como nervoso, endócrino e imune tem grande relevância, não somente em âmbito desportivo como também no que diz respeito à saúde pública. Visto que, no esporte, as alterações nesses sistemas, em um indivíduo, podem fazer com que o período de treinamento desse atleta seja afetado ou apresente déficit no rendimento em determinada prova, ou até mesmo, leve o atleta a se afastar por determinado tempo das práticas desportivas por problemas diversos de saúde. Nas últimas décadas, inúmeras pesquisas comprovam os benefícios do exercício físico na promoção da saúde, tendo efeitos relatados em questões músculo-esqueléticas, cardiorrespiratórias, na composição corporal, dentre outros. No entanto, os efeitos do esforço físico sobre o sistema imune ainda estão pouco esclarecidos. Nesse sentido, os estudos são contraditórios quanto ao efeito modulador do exercício físico sobre condições hormonais e funções imunes. Visto que os estudos de respostas imunes, associados ao exercício físico em humanos, estão restritos principalmente a testes bioquímicos e imunológicos realizados em amostras sangüíneas e ocasionalmente em outras amostras como: lavado brônquio-alveolar, secreções nasais e biópsias musculares. No entanto, alguns autores, como NEHLSENCANNARELLA (1998), questionam esses estudos com células sangüíneas periféricas, uma vez que acredita permitir uma relevância clínica parcial, já que a maioria das funções imunes ocorre em músculos, baço, linfonódos e outros orgãos. No entanto, há um consenso geral no meio científico que relata que o exercício moderado acentua a resposta imune e possibilita a redução de incidência de infecções, enquanto que o exercício exaustivo e de longa duração, desencadeia estresse crônico resultando em imunossupressão e aumento da suscetibilidade às infecções. Contudo, são necessárias ainda muitas pesquisas que avaliem os mecanismos fisiológicos, funções imunes e neuro-endócrinas associados à atividade física. Dentre essas questões, a prescrição de exercícios físicos tem sua importância realçada tanto do ponto de vista desportivo, quanto clínico. Além disso, questões metodológicas devem ser observadas com maior cautela, tanto na interpretação de dados, quanto na elaboração de pesquisas envolvendo Exercício Físico e Interações Endócrino-Imunes: Revisão VULCZAK, A.; MONTEIRO,M.C.

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