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Med Clin (Barc). 2009;132(3):108–111
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Revisio´n
Hipofosfatasia: nuevas perspectivas terape´uticas ˜ oz-Torres Guillermo Alonso, Mariela Varsavsky y Manuel Mun ´ seo, Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio ´n, RETICEF, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espan ˜a Unidad de Metabolismo O
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 7 de julio de 2008 Aceptado el 18 de septiembre de 2008
La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria caracterizada por una deficiencia de fosfatasa alcalina no especı´fica de tejido, que genera una mineralizacio´n anormal del tejido o´seo y dental. La presentacio´n clı´nica es muy variable, desde formas neonatales con alta mortalidad, hasta variantes ma´s leves del adulto con fracturas por fragilidad y osteomalacia. El diagno´stico bioquı´mico se basa en la determinacio´n de valores se´ricos bajos de fosfatasa alcalina e incremento se´rico o urinario de fosfoetanolamina, piridoxal 5’-fosfato y pirofosfato inorga´nico. El tratamiento ha sido muy heteroge´neo y con resultados limitados. Recientes avances abren nuevas lı´neas de investigacio´n en esta compleja enfermedad. Actualmente, la administracio´n de hormona paratiroidea en la hipofosfatasia del adulto y el tratamiento de sustitucio´n enzima´tico, en el que se utiliza una novedosa forma soluble de fosfatasa alcalina recombinante humana en las formas clı´nicas ma´s graves, constituyen los tratamientos con mejores perspectivas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Hipofosfatasia Fosfatasa alcalina Osteomalacia Raquitismo
Hypophosphatasia: new therapeutic approaches A B S T R A C T
Keywords: Hypophosphatasia Alkaline Phosphatase Osteomalacia Rickets
Hypophosphatasia is a rare inborn error of metabolism characterized by a deficiency of tissue nonspecific alkaline phosphatase (bone, liver and kidney) which leads to abnormal mineralization of skeletal and dental tissues. There are several forms of hypophosphatasia with wide variations in severity ranging from high-mortality neonatal presentation to mild forms in adults associated with fragility fractures and osteomalacia. The biochemical diagnosis is based on measurement of low levels of serum alkaline phophatase and increased serum or urine concentrations of phosphoethalnolamine, pyridoxal 5’-phosphate and inorganic pyrophosphate. To date, therapy has been quite heterogeneous with quite limited outcomes. The recent progress in research leads to new therapeutic approaches for this complex disease. The administration of parathyroid hormone in adult hypophosphatasia and enzyme replacement therapy using a novel soluble recombinant form of human alkaline phosphatase for severe forms of hypophosphatasia are currently the most promising approaches. & 2008 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria poco frecuente, caracterizada por una deficiencia de fosfatasa alcalina no especı´fica de tejido (FANET) expresada en el hueso, el hı´gado y el ˜ o´n. Esta anomalı´a bioquı´mica genera una mineralizacio´n rin anormal del hueso y del tejido dentario1,2. La incidencia de las formas graves es de 1 por cada 100.000 nacimientos, mientras que las formas moderadas presentan una prevalencia mayor. Se han
Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (M. Mun ˜ oz-Torres). Correo electro
comunicado aproximadamente 300 casos de hipofosfatasia en todo el mundo3,4. Fisiopatologı´a La FANET (en ingle´s tissue non-specific alkaline phosphatase [TNSALP]) es una ectoenzima expresada en la superficie externa de la membrana celular de osteoblastos y condrocitos. La deficiencia de FANET produce una acumulacio´n de sustratos fosforilados, incluidos piridoxal 5’-fosfato (PLP), pirofosfato inorga´nico (PPi) y fosfoetanolamina, que normalmente la FANET hidroliza. La acumulacio´n de PLP se asocia a convulsiones
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.09.010
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dependientes de una deficiencia de piridoxina, mientras que la hipomineralizacio´n o´sea es consecuencia de la capacidad del PPi de inhibir la formacio´n y el desarrollo de los cristales de hidroxiapatita necesarios en el proceso fisiolo´gico de mineralizacio´n5. El mecanismo de herencia de la hipofosfatasia es variable y se puede presentar como una forma autoso´mica recesiva o dominante, con distinta penetrancia, aun dentro de los componentes de una misma familia. Las mutaciones gene´ticas se encuentran localizadas en el cromosoma 1p36.1-34, y hasta la actualidad hay ma´s de 160 mutaciones descritas, lo que indica una fuerte heterogenicidad ale´lica de la enfermedad. En algunos casos, hay cierta correlacio´n genotipo-fenotipo, como se ha descrito entre mutaciones E174K y R119H con formas moderadas de la enfermedad y en el caso de la mutacio´n G145V, con formas graves4,6. Las formas ma´s graves de presentacio´n en edades tempranas de la vida son, en general, de herencia autoso´mica recesiva. Las formas ma´s tardı´as se asocian a un mecanismo de herencia autoso´mica dominante, con una importante variabilidad de penetrancia y caracterı´sticas clı´nicas1,6. Ası´, la expresio´n clı´nica de la enfermedad es muy heteroge´nea, y puede observarse desde un raquitismo grave hasta una predisposicio´n a fracturas, que se manifiesta ya en la edad adulta asociada a osteomalacia.
Manifestaciones clı´nicas Debido a la notable heterogeneidad clı´nica de la hipofosfatasia, las formas de presentacio´n se han clasificado en 5 subtipos: a) Forma neonatal: variante muy grave que suele producir el fallecimiento temprano del neonato y que se caracteriza por un marcado defecto en la mineralizacio´n esquele´tica, hipercalcemia, hipercalciuria, craneosinostosis, extremidades cortas y deformadas e infecciones respiratorias a repeticio´n1,4. b) Forma del lactante: se inicia con signos y sı´ntomas antes de los 6 meses de edad con retraso del crecimiento, arqueamiento de huesos largos de las extremidades inferiores, retraso en el desarrollo motriz, craneosinostosis, hipercalcemia, hipercalciuria y to´rax inestable, que predispone a presentar neumo˜ o de vida2,3. nı´as. El 50% fallece durante el primer an c) Forma infantil: se caracteriza por pe´rdida prematura de la ˜ os de edad) debido a la primera denticio´n (antes de los 5 an hipoplasia o aplasia del cemento dental, talla baja, cra´neo dolicoce´falo con abombamiento frontal y alteraciones esquele´ticas secundarias a raquitismo. En esta variedad, los signos y los sı´ntomas pueden mejorar durante la pubertad, pero en general recurren en la edad adulta2–4. d) Forma del adulto: es la forma ma´s infrecuente y se presenta habitualmente durante la edad media de la vida. Sus caracterı´sticas principales son desmineralizacio´n o´sea con osteomalacia, que predispone a fracturas de estre´s recidivantes, frecuentemente en metatarsianos y fe´mur proximal, y seudofracturas con curacio´n incompleta que generan dolor persistente. En la densitometrı´a o´sea (DXA) se pueden obtener valores de densidad mineral o´sea (DMO) desde normales hasta osteoporosis franca. Tambie´n puede encontrarse en estos pacientes signos de artritis por depo´sito de cristales de pirofosfato ca´lcico con calcificacio´n periarticular y osificacio´n de ligamentos. Las alteraciones dentales en general preceden a la enfermedad o´sea y se caracterizan por pe´rdida temprana de piezas dentales en la infancia, aunque la pe´rdida de denticio´n secundaria no es comu´n5,6. e) Odontohipofosfatasia: cursa solamente con alteraciones dentales (caı´da temprana de denticio´n)3.
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f) Seudohipofosfatasia: los hallazgos clı´nicos, bioquı´micos y radiolo´gicos son compatibles con hipofosfatasia, pero los valores se´ricos de fosfatasa alcalina son normales. Desde el punto de vista del diagno´stico bioquı´mico, la hipofosfatasia se caracteriza por una disminucio´n de los valores se´ricos y tisulares (o´sea, hepa´tica y renal) de actividad de la FANET y por un aumento de los sustratos de esta enzima, fundamentalmente fosfoetanolamina, fosfato-5-piridoxal y pirofosfato inorga´nico en plasma y en orina. La determinacio´n de estos metabolitos es clave en el diagno´stico. En algunas ocasiones, tambie´n puede observarse un aumento del calcio y fosfato se´ricos y del calcio urinario, que es ma´s frecuente en las formas tempranas que en las tardı´as. Los valores de parathormona (PTH) y vitamina D en general se encuentran dentro del intervalo de normalidad2–4. En la evaluacio´n radiolo´gica, se pueden observar ima´genes compatibles con osteopenia, condrocalcinosis y/o fracturas patolo´gicas; sin embargo, ningu´n hallazgo es patognomo´nico. Como se ha mencionado, los valores de DMO determinados por DXA varı´an. En los casos en los que se realiza una biopsia o´sea, la histomorfometrı´a es compatible con osteomalacia. En el diagno´stico diferencial, se deben descartar otras enfermedades que pueden cursar con disminucio´n de la fosfatasa alcalina, como el hipotiroidismo, la anemia grave, la enfermedad celı´aca, el de´ficit de magnesio o cinc, la inanicio´n, la intoxicacio´n por vitamina D, la intoxicacio´n por metales pesados, la enfermedad de Wilson, el sı´ndrome de leche y alcalinos, la osteogenia imperfecta y la displasia cleidocraneal. Tambie´n la utilizacio´n de algunos fa´rmacos puede inducir una disminucio´n de la actividad de la fosfatasa alcalina, como el clofibrato, los agentes quimiotera´picos o los glucocorticoides3,4.
Tratamiento El tratamiento de los pacientes con hipofosfatasia, especialmente de las formas ma´s graves, se ha caracterizado hasta tiempos recientes por una carencia de intervenciones eficaces, basadas en la fisiopatologı´a de esta deficiencia enzima´tica hereditaria, por lo que el tratamiento de este proceso se ha caracterizado tradicionalmente por la ausencia de criterios uniformes y por constituir un a´rea de investigacio´n con resultados limitados. Sin embargo, actualmente se han desarrollado nuevas lı´neas de tratamiento terape´utico que abren perspectivas esperanzadoras para esta compleja enfermedad. En este contexto, los modelos murinos knock-out de deficiencia de FANET que reproducen la hipofosfatasia del lactante han contribuido a comprender la fisiopatogenia de la enfermedad y a valorar posibles estrategias terape´uticas7,8. En la bibliografı´a hay mu´ltiples publicaciones con diversos tratamientos y resultados dispares. Ası´, en 2 casos de hipofosfatasia del lactante, en los que se realizo´ trasplante de me´dula o´sea, ˜ os se obtuvieron resultados relativamente satisfactorios a los 7 an de seguimiento9,10. En otra comunicacio´n reciente acerca de 2 ˜ os con retraso del crecimiento e hipofosfatasia, a los que se nin trato´ con hormona de crecimiento, se observo´ un aumento de la velocidad de crecimiento y de la actividad de fosfatasa alcalina11. Para el dolor persistente secundario a fracturas, se han realizado 2 ˜ os, en los que se han utilizado ciclos estudios con un total de 13 nin de antiinflamatorios no esteroideos con buenos resultados12,13. El suplemento con vitamina D o sus metabolitos, en general, no esta´ indicado, excepto cuando se detecten valores inadecuados, porque puede aumentar los valores se´ricos de calcio en estos pacientes. Se han realizado estudios con infusio´n de suero con valores elevados de fosfatasa alcalina, con una eficacia limitada. Tambie´n hay
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trabajos con restriccio´n diete´tica de fosfatos con resultados poco satisfactorios14. Sin embargo, los progresos ma´s recientes y con mejores perspectivas se relacionan con 2 enfoques terape´uticos: el uso de PTH y el reemplazo enzima´tico con FANET recombinante. Ası´, hay publicaciones de casos de hipofosfatasia del adulto tratados con teriparatida (PTH 1-34), con mejorı´a en la consolidacio´n de las ˜ ado de aumento de los fracturas y disminucio´n del dolor, acompan valores se´ricos de fosfatasa alcalina y normalizacio´n de los marcadores de remodelado o´seo15. Recientemente, se ha publicado otro caso de hipofosfatasia del adulto, en el que el tratamiento con teriparatida durante 24 meses se asocio´ con un incremento en los valores de fosfatasa alcalina total, NTx y bSAP, disminucio´n de la concentracio´n de PLP y un incremento en la DMO lumbar, con estabilidad de la DMO femoral16. La utilizacio´n de la PTH tiene fundamento por su mecanismo ˜ os, se ha de accio´n celular y molecular. En los u´ltimos an desarrollado una serie de fa´rmacos para el tratamiento de la osteoporosis, cuyo mecanismo de accio´n se basa en la estimulacio´n directa de la formacio´n o´sea y que, en conjunto, se denominan tratamientos anabo´licos o´seos u osteoformadores. En este contexto, el desarrollo de la PTH y sus fragmentos activos ha significado una aportacio´n novedosa, con resultados excelentes. La administracio´n continuada de PTH, como el modelo in vivo del hiperparatiroidismo primario, produce un aumento del recambio o´seo, con una hiperestimulacio´n de los osteoclastos y un incremento de la resorcio´n o´sea. Sin embargo, la administracio´n intermitente de PTH a dosis bajas induce, por diversos mecanismos, una activacio´n del remodelado con un equilibrio neto de aumento de masa o´sea. Esta accio´n dual es lo que se conoce como )efecto parado´jico*. Los efectos anabo´licos de la PTH involucran acciones directas en la diferenciacio´n y la supervivencia de ce´lulas de la lı´nea osteobla´stica y acciones indirectas mediante la regulacio´n de factores promotores (p. ej., factor de crecimiento insulı´nico I [IGF-I]) y antagonistas (p. ej., esclerostina) del crecimiento en el microambiente o´seo17. En los diversos estudios realizados se han utilizado distintas secuencias de la mole´cula de PTH. La mayor experiencia proviene del fragmento 1-34 (PTH 1-34), denominado teriparatida, y la propia mole´cula completa (PTH 1-84), obtenidas mediante a´cido desoxirribonucleico recombinante, siendo e´stos los compuestos que se encuentran en una fase ma´s avanzada de desarrollo18. Su reciente aplicacio´n en casos de hipofosfatasia del adulto con buenos resultados es un importante avance en las estrategias terape´uticas de esta enfermedad. En un reciente editorial, Drake y Khosla19 abordan los aspectos terape´uticos de una forma novedosa de sustitucio´n enzima´tica, en la que utilizan una forma soluble de FANET recombinante humana (TNSALP-Fc-D10), en relacio´n con el trabajo de Millan et al que lo hace en un modelo murino. El tratamiento con TNSALP-Fc-D10 normalizo´ los valores plasma´ticos de PPi, mejoro´ la mineralizacio´n o´sea y la denticio´n, con una normalizacio´n radiolo´gica del fenotipo esquele´tico. En este estudio, por primera vez se comunica la resolucio´n casi completa de las anomalı´as clı´nicas, radiolo´gicas y bioquı´micas con la utilizacio´n de un tratamiento de sustitucio´n enzima´tico como u´nica intervencio´n, y abre una perspectiva interesante en el desarrollo de un nuevo enfoque terape´utico, en particular para las formas clı´nicas ma´s grave de hipofosfatasia20.
Conclusio´n La hipofosfatasia es una enfermedad hereditaria, caracterizada por un descenso de los valores de fosfatasa alcalina no especı´fica de tejido, que se asocia a una mineralizacio´n anormal del tejido o´seo y dental. A pesar de su incidencia baja, representa un reto tanto en el diagno´stico, como en el tratamiento terape´utico.
Presenta una expresio´n clı´nica muy variable, desde formas perinatales muy graves y mortales, hasta variantes ma´s leves de presentacio´n, con fracturas por fragilidad en la edad adulta. Para el diagno´stico bioquı´mico, es necesaria la continuacio´n de concentraciones bajas de fosfatasa alcalina se´rica y un incremento de las concentraciones se´ricas o urinarias de fosfoetanolamina, fosfato5-piridoxal y/o pirofosfato inorga´nico. Cuando es factible, el estudio gene´tico determinara´ el tipo de mutacio´n especı´fica en el gen que codifica la FANET. El enfoque terape´utico es tan heteroge´neo como la enfermedad, y en general los resultados son bastante limitados. En este sentido, los datos de transplante de medula o´sea en formas graves y el uso de PTH en la hipofosfatasia del adulto ofrecen las mejores perspectivas. El tratamiento de sustitucio´n enzima´tico, en el que se utiliza una forma soluble de FANET recombinante humana, constituye la forma ma´s novedosa y fisiolo´gica de tratamiento y ofrece una alternativa que debera´ evaluarse en futuros estudios clı´nicos.
Agradecimientos Convenio especı´fico de colaboracio´n entre el Instituto de Salud Carlos III y la Comunidad Auto´noma de Andalucı´a para intensificacio´n de la actividad investigadora en el Sistema Nacional de Salud. Bibliografı´a 1. Raisz LG, Kream BE, Lorenzo JA. Enfermedad o´sea metabo´lica. Raquitismo y ˜ a: osteomalacia. Williams Tratado de Endocrinologı´a. 10.a ed. Madrid Espan Elsevier; p. 1501–603. 2. Shoback D, Marcus R, Blikle D. Enfermedad o´sea metabo´lica. Trastornos primarios de la matriz o´sea. En: Greenspan FS, Gardner DG. Endocrinologı´a ba´sica y clı´nica. 6.a ed. Me´xico: Manual Moderno; 2005. p. 371–99. 3. Whyte MP. Hipofosfatasia. En: Favus MJ, editor. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 5th ed. Barcelona: Medical Trends; 2003. p. 471–4. 4. Whyte MP. Hypophosphatasia and the role of alkaline phosphatase in skeletal mineralization. Endocr Rev. 1994;15:439–61. 5. Drake MT, Khosla S. Bone-targeted replacement therapy for hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2008;23:775–6. 6. Zurutuza L, Muller F, Gibrat JF, Taillandier A, Simon-Bouy B, Serre JL, et al. Correlations of genotype and phenotype in hypophosphatasia. Hum Mol Genet. 1999;8:1039–46. 7. Anderson HC, Harmey D, Camacho NP, Garimella R, Sipe JB, Tague S, et al. Sustained osteomalacia of long bones despite major improvement in other hypophosphatasia-related mineral deficits in tissue nonspecific alkaline phosphodiesterase 1 double-deficit mice. Am J Pathol. 2005;166: 1711–20. 8. Anderson HC, Sipe JB, Hessle L, Dhanyamraju R, Atti E, Camacho NP, et al. Impaired Calcification Around Matrix Vesicles on Growth Plate and Bone in Alkaline Phosphatase-Deficient Mice. Am J Pathol. 2004;164:841–7. 9. Cahill RA, Wenkert D, Perlman SA, Steele A, Coburn SP, McAlister WH, et al. Infantile hypophosphatasia: transplantion therapy trial using bone fragments and cultured osteoblasts. J Clin Endocrinol Metabol. 2007;92: 2923–30. 10. Whyte MP, Kurtzberg J, McAlister WH, Mumm S, Podgornik MN, Coburn SP, et al. Marrow cell transplantion for infantile hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2003;18:624–36. 11. Molin P, Oliver I, Sales de Gauzy J. Growth hormone increase growth velocity and alkaline phosphatase levels in children with hypophosphatasia. Bone. 2007;40:S22–89. 12. Girschick HJ, Seyberth W, Hupperttz HI. Treatment of childhood hypophosphatasia with nonsteroidal antiinflamatory drugs. Bone. 1999;25: 603–7. 13. Girschick HJ, Schneider P, Haubitz I, Hiort O, Collmann H, Beer M, et al. Effective NSAID treatment indicates that hyperprostaglandinism is affecting the clinical severity of childhood hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2006; 1:24–9. 14. Wenkert D, Podgornik MN, Coburn SP. Dietary phosphate restriction therapy for hypophosphatasia: Preliminary observations. J Bone Miner Res. 2002;17: S384. 15. Whyte MP, Mumm S, Chad D. Adult hypophosphatasia treatment with teriparatide. J Clin Endocinol Metab. 2007;92:1203–8. 16. Camacho PM, Painter S, Kadanoff R. Treatment of adult hypophosphatasia with teriparatide. Endocr Pract. 2008;14;204-8.
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