Artigo Original
Imatinibe é ativo no glioblastoma multiforme com expressão do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas Imatinib is active in glioblastoma multiforme expressing platelet-derived growth factor receptor Artur Katz1, Carlos Henrique Barrios2, Rober Abramoff3, Sergio Daniel Simon4, Rene Cláudio Gansl5, Jaques Tabacof6, Fabiana Viola7
RESUMO Objetivo: Relatar uma série de 15 pacientes portadores de astrocitoma anaplástico (AA) recorrente ou glioblastoma multiforme (GBM), tratados previamente com terapêuticas habituais e, depois, com imatinibe. Métodos: Quinze pacientes consecutivos portadores de AA recorrente ou GBM, com imunocoloração positiva para PDGFalfa e com progressão em terapêuticas habituais (cirurgia, radiação ou quimioterapia com temozolomida), foram tratados com imatinibe (400 mg/dia), administrado até progressão ou toxicidade inaceitável. Resultados: Um paciente apresentou resposta parcial, que durou 15 meses. Outros dois pacientes tiveram estabilização por oito e 19 meses. O tratamento foi bem tolerado, e nenhum paciente teve que ser retirado do estudo por efeitos adversos. Conclusões: O imatinibe parece ser seguro e ativo em pacientes com tumores astrocíticos de alto grau que expressam o receptor PDGF-alfa. Com base nesses resultados, iniciou-se a fase II do estudo de alta dosagem de imatinibe (800 mg/dia) em pacientes com AA recorrente ou GBM. Descritores: Astrocitoma/quimioterapia; Neoplasias encefálicas/ quimioterapia; Glioblastoma/terapia; Piperazinas /uso terapêutico; Receptores de fator de crescimento derivado de plaquetas
ABSTRACT Objective: To report on 15 patients with recurrent anaplastic astrocytoma (AA) or glioblastoma multiforme (GBM) previously treated with standard therapies and, then, treated with imatinib. Methods: Fifteen consecutive patients with recurrent AA or GBM,
positive immunostaining for the PDGF-alpha and progression on previous standard therapies (surgery, radiation and chemotherapy with temozolomide) were treated with imatinib (400 mg/day), administered until progression or unacceptable toxicity. Results: One patient achieved a confirmed partial response that lasted for 15 months. In addition, two patients had disease stabilization for eight and 19 months. Treatment was well tolerated and no patient had to be removed due to adverse events. Conclusions: Imatinib seems to be safe and active in patients with high grade astrocytic tumors that express the PDGF-alpha receptor. Based on these results, we initiated phase II trial of high-dose imatinib (800 mg/day) in patients with recurrent AA or GBM. Keywords: Astrocytoma/drug therapy; Brain neoplasms/drug therapy; Glioblastoma/therapy; Piperazines/therapeutic use; Receptors, plateletderived growth factor
INTRODUÇÃO Os gliomas astrocíticos de alto grau, incluindo o astrocitoma anaplástico (AA) e o glioblastoma multiforme (GBM), são os tumores mais freqüentes do sistema nervoso central (SNC) em adultos. Quando possível, a ressecção cirúrgica máxima, seguida pela radioterapia, continua sendo o tratamento padrão para os pacientes com AA e GBM(1-2). A quimioterapia adjuvante é cada vez mais utilizada e pode aumentar em um a três meses a sobre-
Estudo realizado no Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil. 1
Médico do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil.
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Professor da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUC-RS, Porto Alegre (RS), Brasil.
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Médico do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE, São Paulo (SP), Brasil.
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Médico do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE , São Paulo (SP), Brasil.
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Médico do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE , São Paulo (SP), Brasil.
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Médico do Hospital Israelita Albert Einstein – HIAE , São Paulo (SP), Brasil.
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Médica da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul – PUC-RS, Porto Alegre (RS), Brasil.
Autor correspondente: Artur Katz – Avenida Europa, 105 – Jardim Europa – CEP 05687-001 – São Paulo (SP), Brasil – Tel.: 11 30675400 – e-mail:
[email protected] Não há conflitos de interesse. Data de submissão: 5/5/2007 – Data de aceite: 11/7/2007
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vida mediana(3-4). Infelizmente, a maioria dos pacientes com AA ou GBM sofre recidiva da doença após a terapia inicial. A quimioterapia paliativa é comumente usada no tratamento desses pacientes, mas os únicos resultados animadores documentados com os critérios modernos foram observados com a temozolomida(5). Este agente alquilante administrado por via oral produz respostas objetivas em até 35% dos pacientes com recidiva do AA ou GBM. Outros agentes ou combinações de agentes quimioterápicos com atividade relatada no tratamento do AA ou GBM, como a carmustina (BCNU) ou procarbazina, lomustina e vincristina (PCV), têm perfis de toxicidade menos favoráveis e também produzem resultados mais modestos. Nos últimos anos, houve uma compreensão progressivamente maior das vias moleculares que levam ao desenvolvimento dos tumores primários do SNC(6). Um dos achados produtivos foi a correlação entre as alterações genéticas e o comportamento clínico de alguns tumores. A epidemiologia do GBM mostra que há dois subgrupos diferentes da doença. Aproximadamente 20% dos pacientes desenvolvem o GBM a partir de um tumor astrocítico de baixo grau previamente existente. Em aproximadamente 80% dos pacientes, que são normalmente mais velhos que os pacientes com GBM secundário, a doença é diagnosticada de novo, em sua forma primária. Foi demonstrado que os GBM primário e secundário surgem por meio de vias genéticas distintas(7). Até agora, uma das alterações moleculares mais freqüentes descritas nos gliomas é a superexpressão do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e seus receptores(8). O PDGF age como homodímeros ou heterodímeros de duas cadeias diferentes de 30 kDa (A e B) ligadas por pontes de dissulfeto. Recentemente, foram descritas duas outras cadeias PDGF (C e D)(9). Duas cadeias do receptor de PDGF (alfa e beta) foram descritas até o momento. Essas moléculas funcionam como homodímeros ou heterodímeros e são membros da família tipo III de receptores da proteína tirosina quinase. A ligação do PDGF aos seus receptores leva à fosforilação do receptor e a subseqüente ativação das vias de sinalização intracelular importantes para a proliferação e sobrevivência do câncer. A superexpressão dos membros das vias de sinalização do PDGF é um evento precoce nos tumores astrocíticos de baixo grau e é encontrada em aproximadamente 25% dos casos de GBM(10). Em razão do papel da via de sinalização do PDGF na biologia do glioma, a inibição do receptor do PDGF emergiu como um alvo terapêutico na Oncologia(11). Entre as estratégias que podem ser usadas para inibir a via de sinalização do PDGF, os inibidores da pequena molécula de tirosina quinase representam um passo einstein. 2008; 6(2):115-9
lógico e cômodo. O imatinibe (anteriormente chamado STI-571) é um inibidor ativo administrado por via oral da BCR-Abl tirosina quinase, o produto gênico do cromossomo Filadélfia encontrado na leucemia mielóide crônica(12). O imatinibe também é ativo contra duas outras oncoproteínas com atividade quinase, ou seja, o receptor do PDGF e kit; o imatinibe inibe os receptores alfa e beta de PDGF(13). Em um modelo pré-clínico, o imatinibe inibiu o crescimento das linhas celulares U343 e U87 de glioma humana implantadas no cérebro de camundongos(14). Nesse sistema modelo, a inibição do crescimento promovida pelo imatinibe ocorreu em razão da anulação da fosforilação do receptor do PDGF. Estudos adicionais são necessários em razão da falta de tratamentos eficazes para os pacientes com recidiva de AA e GBM, da falta de base pré-clínica para uso de imatinibe nessas doenças e da falta de registros do uso de imatinibe em Oncologia.
OBJETIVO Investigar a atividade do imatinibe no tratamento de pacientes que apresentaram progressão da doença após receberem a terapia padrão para os gliomas astrocíticos de alto grau. MÉTODOS Relatamos 15 pacientes consecutivos com recidiva de AA ou GBM, que iniciaram o tratamento no Departamento de Oncologia Clínica do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), em São Paulo. Um paciente foi encaminhado e posteriormente tratado em Porto Alegre, Rio Grande do Sul, por dois dos co-autores do presente artigo. O consentimento informado por escrito foi obtido de cada paciente admitido no estudo. O estudo foi aprovado pelos comitês de revisão ética apropriados e seguiu as recomendações da Declaração de Helsinque para pesquisa biomédica envolvendo humanos e as diretrizes para a boa prática clínica. O diagnóstico patológico foi confirmado em todos os casos no laboratório do HIAE, e todos os pacientes apresentavam glioma astrocítico graus III ou IV, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS). Todos esses pacientes haviam sido tratados anteriormente com cirurgia e radioterapia de feixe externo e, além disso, já haviam sido tratados com temozolomida com finalidade adjuvante ou paliativa. Nenhum dos pacientes recebeu outros tipos de quimioterapia. Todos eles tinham medula óssea e funções renal e hepática adequadas, e não apresentavam outras morbidades graves. A imunoistoquímica foi realizada em todos os casos e sempre no mesmo laboratório. Não foi realizada
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qualquer tentativa para quantificar o nível de expressão protéica nos espécimes tumorais, que foram relatados como positivo ou negativo, quanto à imunoreatividade do receptor de PDGF. A imunoistoquímica para kit não foi realizada. Imatinibe (Glivec®, Novartis, Brasil) foi administrado a todos os pacientes, com dose inicial de 400 mg por dia. Todos os pacientes passaram regularmente por consultas clínicas e os exames de imagem por ressonância magnética (IRM) foram realizados quando o médico atendente julgou necessário. A administração de imatinibe continuou até atingir toxicidade inaceitável, progressão clínica ou radiológica da doença ou a decisão do paciente em interromper o tratamento. A toxicidade foi classificada em conformidade com os Critérios Comuns de Toxicidade do Instituto Nacional do Câncer. As respostas objetivas foram definidas de acordo com os critérios estabelecidos por MacDonald et al.(15). As respostas parciais foram confirmadas por uma segunda IRM realizada pelo menos quatro semanas depois. O tempo de progressão da doença foi calculado desde o início do tratamento com imatinibe até a data em que a progressão da doença foi detectada pela primeira vez.
RESULTADOS Quinze pacientes foram tratados com imatinibe. A idade mediana foi 62 anos e 80% dos pacientes eram homens. Nove pacientes tinham mais de 45 anos de idade e seis pacientes tinham menos de 45 anos. Um paciente tinha AA e 14 pacientes tinham GBM. A imunoistoquímica foi positiva para o receptor alfa do PDGF em 14 pacientes e negativa em um dos pacientes com GBM. Entre os seis pacientes com menos de 45 anos de idade, um apresentou resposta parcial e dois tiveram doença estável como a melhor resposta ao tratamento. A resposta parcial ocorreu em uma paciente de 19 anos de idade com GBM (Figura 1). Com relação aos pacientes com GBM, um teve estabilização da doença por oito meses e outro por 19 meses. Um desses dois pacientes alcançou uma resposta mínima clinicamente significativa (19 meses de duração), mas a adoção dos critérios objetivos nos levou a classificar essa resposta como doença estável. Um dos nove pacientes com idade mais elevada com GBM também teve estabilização da doença durante oito meses ou mais. Portanto, no total, três pacientes tiveram doença estável como a melhor resposta (dois pacientes no grupo etário mais jovem e um paciente no mais elevado). O paciente com AA era do sexo masculino com 38 anos de idade e não respondeu ao tratamento. Todos os outros pacientes com GBM tiveram progressão da doença durante a reavaliação.
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Figura 1. Ressonância magnética de imagens cerebrais de paciente do sexo feminino com 19 anos de idade portadora de glioblastoma multiforme e marcada resposta ao imatinibe (imagens ponderadas em T1 com realce com gadolínio). A. Vista axial da lesão antes do tratamento. B. Vista axial da lesão três meses após o tratamento. C. Vista coronal da lesão antes do tratamento. D. Vista coronal da lesão após tratamento
O tratamento com imatinibe foi bem tolerado. Não houve casos de toxicidade graus 3 ou 4. Não foi necessária a redução da dose e nenhum paciente precisou ser removido do tratamento em razão de toxicidade ao imatinibe. Em todos os casos, a interrupção do tratamento ocorreu em razão da progressão da doença.
DISCUSSÃO Várias linhas de evidência apontam para o papel patogênico desempenhado pela via do PDGF nos gliomas. Os gliomas humanos freqüentemente co-expressam PDGF e receptores de PDGF – um achado que sugere a existência das alças autócrinas da ativação(16-19). Camundongos transinfectados com um retrovírus codificando uma cadeia B do PDGF desenvolveram tumores cerebrais, sendo o GBM o mais comum(20). Hamsters que receberam implantes de esferóides contendo uma linhagem celular de GBM do tipo selvagem que coexpressa a cadeia B do PDGF e os receptores alfa do PDGF morreram dentro de 21 dias; ao contrário, o implante da mesma linhagem celular transinfectada com uma forma mutante dominante negativa da cadeia A do PDGF estendeu a sobrevida para 80 dias(21). Em camundongos nude, a injeção intratumoral de um peptídeo que inibe ligação do ligando aos receptores do PDGF anula o crescimento dos xenoenxertos da linhagem celular do glioma U118 de maneira dose-dependente(22). einstein. 2008; 6(2):115-9
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Todos esses experimentos sugerem que o PDGF e seus receptores desempenham um papel na biologia do glioma e que essas moléculas são possíveis alvos para a intervenção terapêutica. Há evidências de que a sinalização do PDGF também está envolvida na angiogênese. Os gliomas de alto grau, especialmente o GBM, são tumores altamente vasculares(6). Os vasos endoteliais dos tumores nos gliomas de alto grau fazem uma superexpressão do receptor beta do PDGF(23). Além disso, parece que o PDGF apresenta uma regulação positiva da secreção do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) pelas linhagens de células do glioma(24). O VEGF é um potente mitógeno para as células endoteliais, e sua produção pode estar correlacionada com a progressão histológica dos tumores anaplásticos e oligodendrocíticos(25-26). Alguns estudos sugerem que o aumento da produção de VEGF está associada a pior prognóstico em pacientes com tumores astrocíticos de baixo e alto graus(26-27). Portanto, é possível que a inibição do PDGF também possa interferir na angiogênese. Outros pesquisadores e instituições estão atualmente avaliando o papel do imatinibe no tratamento de pacientes adultos e pediátricos com gliomas. O imatinibe produziu uma resposta parcial transitória em uma menina de 14 anos de idade com astrocitoma pilocítico metastático refratário a outros tratamentos(28). Nesse caso, a imunoistoquímica foi realizada em espécimes tumorais obtidos dois e sete anos antes do tratamento com imatinibe. Em ambos os espécimes, a expressão dos receptores PDGF-alfa e PDGF-beta foi negativa. Além disso, a expressão de Abl e kit foi negativa. Contudo, destaca-se o fato de as células endoteliais do tumor terem sido coradas positivamente para o receptor PDGF-beta. Esse achado foi confirmado em espécimes tumorais de outros 19 pacientes com astrocitomas pilocíticos testados pelos mesmos pesquisadores. Os autores desse relato de caso discutem o possível efeito do imatinibe nos vasos do tumor e sugerem a realização de estudos adicionais sobre esse fármaco em crianças com astrocitomas pilocíticos refratários. Recentemente, pesquisadores da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer relataram os achados preliminares de um estudo fase II de imatinibe em pacientes com GBM recorrente(29). No total, 51 pacientes foram recrutados de nove instituições européias. Imatinibe foi administrado até a progressão na dose diária de 600 mg ou 800 mg em duas coortes de pacientes expostas previamente à radioterapia (n = 50) e quimioterapia (n = 33). Dois pacientes tiveram respostas parciais confirmadas, que duraram oito meses para um e mais de 18 meses para einstein. 2008; 6(2):115-9
o outro. Além disso, estabilizações prolongadas (seis a 11 meses) do tumor foram relatadas em seis pacientes. A toxicidade foi geralmente de grau 1 ou 2, e neutropenia graus 3 ou 4 foi relatada em cinco pacientes e foi mais comum com a dose diária de 800 mg. A toxicidade não-hematológica graus 3 ou 4 foi rara e consistiu de edema, rash cutâneo e elevação reversível da transaminase. Deve-se mencionar que um paciente apresentou hemorragia intratumoral associada à progressão documentada do tumor; esse evento adverso não foi considerado pelos pesquisadores como relacionado ao tratamento. Os autores concluíram que o mesilato de imatinibe como agente único demonstra atividade antitumoral promissora e bom perfil de segurança em pacientes com GBM recorrente. O presente trabalho confirma o achado de que o imatinibe é seguro para o tratamento de pacientes com AA ou GBM que recidiva após a cirurgia, radioterapia e quimioterapia com temozolomida. Além disso, nossa experiência se soma à evidência crescente de que o imatinibe é ativo em alguns pacientes com tumores astrocíticos de alto grau. Embora sirvam como evidência de prova do princípio, nossos dados não permitem conclusões sólidas a respeito da taxa de resposta ou os preditores de resposta nessa situação. A terapia dirigida está evoluindo rapidamente e está ficando cada vez mais claro que a identificação do alvo bem como a validação são passos necessários no desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas para os pacientes com câncer. Nesse momento, a terapia dirigida aos receptores do PDGF parece ser uma estratégia lógica baseada na biologia dos gliomas. Entretanto, essa estratégia ainda necessita de validação adicional e a sua eficácia requer confirmação. Por enquanto, pode-se especular que o imatinibe seja provavelmente ativo no tratamento de pacientes com GBM secundário – uma doença em que a via do PDGF parece ser mais importante para a gliomagênese. Em conformidade com essa hipótese, nossos dados também sugerem que o imatinibe seja provavelmente ativo em pacientes mais jovens com gliomas de alto grau. Em razão desses resultados animadores e dos resultados de outras instituições, iniciamos o estudo fase II para explorar a eficácia e a segurança da administração de imatinibe em altas doses (800 mg/dia) em pacientes de nossa população com AA e GBM recorrentes.
CONCLUSÕES O imatinibe parece ser ativo em um número de pacientes com gliomas de alto grau com expressão do receptor do PDGF. Ademais, o tratamento com imatinibe é seguro para os pacientes tratados anteriormente com radioterapia cerebral e temozolomida.
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