Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis (CIPA)

May 25, 2017 | Autor: Elisa Tábora | Categoria: Neurology, Congenital Insensitivity to Pain
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Universidad Nacional Autónoma de Honduras en el Valle de Sula “Lucem Aspicio”

Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis Presentado por: Elisa Tábora

Genética Médica 17:00 Lic. Carlos Augusto Andino Noviembre 25, 2016

San Pedro Sula, Cortés, Honduras

Índice Introducción…………………………………………………………………………. 2 Justificación y objetivos……………………………………………………. 2 Desarrollo…………………………………………………………………………….. 3 Generalidades………………………………………………………………….. 3 Causas……………………………………………………………………………… 4 Incidencia………………………………………………………………………… 5 Signos y síntomas…………………………………………………………….. 5 Diagnóstico……………………………………………………………………... 6 Pronóstico y tratamiento…………………………………………………. 7 Conclusiones……………………………………………………………………….. 8 Bibliografía………………………………………………………………………….. 9

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Introducción Objetivos Abordar el tema Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis desde una perspectiva genética e incluir generalidades de la enfermedad desde el punto de vista médico. 

Analizar cuáles son las causas de la enfermedad.



Describir las manifestaciones clínicas más comunes, las complicaciones y la forma de controlar la enfermedad.

Justificación El dolor es una experiencia común al ser humano y cumple una función protectora. Las enfermedades que cursan con la ausencia de la percepción dolorosa llevan a múltiples problemas para los afectados, que, en ocasiones, pueden poner en riesgo su vida. A nivel mundial, existen pocos casos de insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA); es uno de los trastornos autosómicos recesivos más raros, y por ende, hay escasos documentos publicados. El propósito de esta revisión es recopilar información actual sobre CIPA.

Palabras clave: Neuropatía, Dolor, Anhidrosis, CIPA.

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Insensibilidad Congénita al Dolor con Anhidrosis Existen algunas enfermedades que cursan con la ausencia de la percepción dolorosa y conllevan a múltiples problemas para los pacientes afectados. Los trastornos de la reactividad al dolor se han dividido en dos grupos: congénitos y adquiridos. Dentro de los congénitos encontramos dos subgrupos: el primero son pacientes con indiferencia congénita al dolor, en quienes la vía sensorial está integra, pero la interpretación o percepción como sensación dolorosa está ausente. . El segundo son pacientes con insensibilidad congénita al dolor, en quienes el estímulo doloroso no es transmitido adecuadamente al sistema nervioso central debido a una alteración en la capacidad discriminativa de las vías sensitivas (1). Actualmente la insensibilidad congénita al dolor se encuadra dentro de un grupo de neuropatías hereditarias llamadas sensitivo-autonómicas, con afectación de la sensibilidad dolorosa, en relación con la implicación de las fibras nerviosas mielínicas pequeñas y amielínicas, vehículos de la mayor parte de la sensibilidad dolorosa. A estas neuropatías se les denomina HSAN, por la sigla en inglés de hereditary sensory and autonomic neuropathy. Se han identificado cinco tipos de HSAN, y esta clasificación se basa en el patrón hereditario, las características clínicas y los sistemas de neuronas más afectados: HSAN I, neuropatía hereditaria sensorial radicular; HSAN II, deterioro para la discriminación de estímulos de tacto y presión; HSAN III, síndrome familiar disautonómico Riley-Day; HSAN IV insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis, y HSAN V (12). Cuando se habla de los componentes de la percepción del dolor es indispensable conocer las dos vías ascendentes mayores: el sistema lateral que pasa a través del núcleo talámico lateral hasta la corteza somatosensorial, responsable del componente sensorio-discriminativo, y el sistema medial del dolor, que pasa a través del núcleo talámico medial hasta la corteza anterior del cíngulo y la ínsula, responsable de la respuesta afectiva de los estímulos dolorosos (1). Los pacientes con neuropatías periféricas presentan afectación de ambas vías y la mayoría tiene un tipo de neuropatía hereditaria sensorial y autonómica.

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La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (CIPA), también conocida como Neuropatía sensitivoautonómica tipo IV, es una condición congénita en que no se puede percibir el dolor físico. La neuropatía se origina por una mutación en el gen receptor neurotrófico tirosinasa 1 (NTRK1), que está localizado en el cromosoma 1q21-22, que codifica las tirosina quinasas receptoras (RTKs) para el factor de crecimiento nervioso (NGF). (2) El gen proporciona instrucciones para la fabricación de una proteína esencial para el desarrollo y supervivencia de las neuronas, especialmente las neuronas sensoriales. La proteína NTRK1 se encuentra en la superficie de las células, particularmente las neuronas sensoriales. Actúa como una quinasa, que es una enzima que cambia la actividad de otras proteínas mediante fosforilación. La proteína NTRK1 se activa cuando otra proteína llamada factor de crecimiento nervioso beta (NGFβ) se une a ella y le indica a la proteína NTRK1 a fosforilarse a sí misma (autofosforilación). A continuación, la proteína NTRK1 activada fosforila otras proteínas; este proceso es necesario para transmitir señales de crecimiento y supervivencia celular.

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Incidencia El síndrome es más frecuente en niñas que en niños y se presenta en uno de cada 125 millones de recién nacidos y por lo general no rebasan la segunda década de la vida. Existen sólo 60 casos documentados en los Estados Unidos, en Tezontepec de Aldama, Estado de Hidalgo, en México también se documentaron seis casos en el año 2005 de este mal. Es reportado más en algunas etnias del oriente (Corea y Japón) y por endogamia. Signos y síntomas El primer signo de este síndrome es la fiebre secundaria a la anhidrosis, la cual tiene presentación recurrente desde el período neonatal o desde los primeros meses de vida. Debido a la poca frecuencia de este desorden y a la ausencia de otros signos que orienten a su diagnóstico, inicialmente, se describen los episodios febriles recurrentes, como fiebre de origen por determinar. Las convulsiones febriles se presentan con frecuencia y se describe que el 20% de los casos de muerte en los tres primeros años de vida son producidos por hiperpirexia. La insensibilidad se caracteriza por la presentación, en el periodo neonatal, de episodios febriles por mala regulación de la temperatura; así como insensibilidad al dolor, con aparición de úlceras y mutilaciones. Debido a la insensibilidad al dolor se pueden producir diversas lesiones como: automutilaciones en los primeros meses de vida y fracturas óseas, úlceras múltiples, osteomielitis, deformidades articulares, y amputación de los miembros inferiores como ocurre en niños de más edad. El fallecimiento por hiperpirexia tiene lugar en los primeros tres años de vida en casi el 20% de los pacientes. La presencia de retraso mental es común (9). Se observa una disminución de las fibras mielínicas de pequeño tamaño y amielínicas. La biopsia de piel ha demostrado ausencia de inervación epidérmica y pérdida de la mayoría de la inervación de la dermis, junto con pérdida de fibras amielínicas y mielínicas del nervio sural; las glándulas sudoríparas no muestran inervación. Se produce por mutaciones autosómicas recesivas y polimorfismos en el gen TRKA, del cromosoma 1, gen regulador de un factor de crecimiento del nervio. (12) Como consecuencia de la ausencia de sensibilidad dolorosa y térmica, se producen lesiones en distintos niveles.

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1. Lesiones en la cavidad oral. La presencia de la dentición puede causar daño en la mucosa oral y la lengua. La enfermedad de Riga-Fede se presenta en la primera infancia y se caracteriza por la aparición de placas verrucosas en la superficie de la mucosa oral. Estas lesiones histológicamente benignas se producen como resultado de traumas repetitivos sobre la mucosa oral con los dientes. La insensibilidad congénita al dolor es una de las causas de ella (12). La utilización de una protección oral previene las mordeduras, aparte del daño de los tejidos (6). 2. Lesiones oftalmológicas. Los pacientes con insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis pueden presentar manifestaciones oftalmológicas. La ausencia de sensibilidad corneal da lugar a una marcada tendencia al desarrollo de úlceras corneales, que suelen tener una evolución tórpida. La insensibilidad congénita al dolor debe ser considerada en el diagnóstico diferencial de las queratitis neurotróficas (12). 3. Lesiones ortopédicas. Las alteraciones que se asocian con mayor frecuencia en esta patología son: fracturas múltiples (a menudo con formación de hueso nuevo hiperplásico), articulaciones de Charcot, dismetría de extremidades inferiores, osteomielitis, artritis séptica, luxaciones, autoamputaciones, automutilaciones y escoliosis progresiva (3,12). Cuando se producen lesiones en áreas del cerebro que sustentan el procesamiento del estímulo doloroso, pueden tener lugar déficits en uno o varios componentes de la percepción dolorosa, y pueden producirse situaciones clínicas similares a la insensibilidad congénita al dolor. Lesiones en la corteza cingular anterior o insular, pueden alterar el sistema medial del dolor y cabría esperar una pérdida del componente afectivo-emocional. Por otra parte, lesiones en la corteza somatosensorial primaria y secundaria, dañarían el sistema lateral, lo que daría lugar a la pérdida del componente sensitivodiscriminativo. Diagnóstico El principal estudio que confirma la presencia de esta patología es la detección de la mutación en NTRK1, que se identifica mediante secuenciación genética. Los pacientes con alteraciones en la neuro conducción sensorial presentan una dificultad para el diagnóstico temprano de las lesiones óseas por la ausencia de dolor. Es importante realizar un examen físico integral con apoyo de estudios complementarios a los pacientes con trastornos de la percepción del dolor como es el caso de los pacientes con CIPA. Los hallazgos radiográficos se suman a las secuelas o complicaciones óseas y 6

manifestaciones clínicas de automutilación para complementar el diagnóstico. La osteomielitis aguda en pacientes con ausencia de dolor es difícil de identificar pasando de un estado agudo a crónico sin manifestación clínica con las consecuentes complicaciones y secuelas óseas. El diagnóstico diferencial entre otras neuropatías hereditarias se basa principalmente en la edad de aparición del cuadro clínico, en la marcada insensibilidad al dolor y en la ausencia de sudoración. Otros datos importantes para tomar en cuenta para el diagnóstico diferencial son la normalidad de respuesta de reflejos tendinosos profundos y el retraso del desarrollo madurativo. Pronóstico y tratamiento El pronóstico de las neuropatías sensoriales y autónomas hereditarias está mejorando cada vez más con la atención médica adecuada y las personas con insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis pueden vivir hasta la edad adulta. Los casos de muerte que se han referido son casos de niños muy pequeños que han tenido hiperpirexia (fiebre excepcionalmente alta) que no se han tratado de forma adecuada.(8) El retraso psicomotor en las cuatro áreas del desarrollo es marcado. El apoyo con estimulación temprana y rehabilitación desde los primeros meses de vida proporcionan buenos resultados. Es necesario un tratamiento multidisciplinar y especializado junto con la colaboración paterna para minimizar las complicaciones de esta enfermedad potencialmente grave. En ausencia de tratamiento etiológico, el tratamiento sintomático adquiere una gran importancia. En las formas con afectación predominantemente sensitivo-autonómica, se evitaran en lo posible los procesos de riesgo, producción de fracturas, mordeduras, roces, infecciones y mutilaciones (9). El punto principal del tratamiento ortopédico en estos pacientes es prevenir la destrucción articular severa y evitar la amputación. La finalidad es evitar las retracciones tendinosas y potenciar la musculatura. Cuando la atrofia y la debilidad condicionan deformidades articulares, como puede ser el caso de un pie equino-varo que dificulte la deambulación, se procederá al uso de ortosis, en este ejemplo una ortosis antiequina, que mejorará la estabilidad del pie y evitará la marcha equina (9). Si es la columna vertebral la que se encuentra afectada, el objetivo del tratamiento es conseguir la estabilización vertebral, prevenir los movimientos patológicos y evitar el daño neurológico. Si estos objetivos no se consiguen con un tratamiento no intervencionista, estaría indicada la cirugía.

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Conclusiones La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis es provocada por una mutación en el gen receptor neurotrófico tirosinasa 1 (NTRK1), localizado en el cromosoma 1q21-22. La insensibilidad se caracteriza por la presentación, en el periodo neonatal, de episodios febriles por mala regulación de la temperatura; así como insensibilidad al dolor, con aparición de úlceras y mutilaciones. El retraso psicomotor en las cuatro áreas del desarrollo es marcado. Ya que no existe tratamiento para esta enfermedad, es necesario que haya disciplina, especialmente de parte de los padres del que padece la enfermedad, para evitar fracturas, infecciones u otras complicaciones.

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Bibliografía 1. Adelaida Álvarez C, Aristizábal L. S, Chaparro L, Ramírez B. L, Sarassa V. C. Indiferencia congénita al dolor. Revista Colombiana de Anestesiología [Internet]. 2010 [citada 19 Noviembre 2016];38(4):528-535. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0120-3347(10)84009-2 2. Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis. Diagnóstico clínico, evolución y complicaciones. Reporte de un caso. Archivos Argentinos de Pediatria [Internet]. 2014 [citada 19 Noviembre 2016];112(5). Disponible en: http://dx.doi.org/10.5546/aap.2014.e200 3. Algahtani H, Naseer M, Al-Qahtani M, Abdulrahman S, Boker F, Shirah B. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: A report of two siblings with a novel mutation in (TrkA) NTRK1 gene in a Saudi family. Journal of the Neurological Sciences [Internet]. 2016 [citada 19 Noviembre 2016];370:35-38. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27772781 4. Colomer-Oferil J. Aspectos clínicos y abordaje diagnóstico y terapéutico de las neuropatías hereditarias sensitivomotoras. Revista De Neurología [Internet]. 2016 [citada 21 Noviembre 2016];35(3):239-245. Disponible en: http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=14621498 5. Erdem T, Ozcan I, Ilguy D, Sirin S. Hereditary sensory and autonomic neuropathy: review and a case report with dental implications. Journal of Oral Rehabilitation. 2000;27(2):180-183. 6. Franco M, Melero C, Sarasola E, Acebo P, Luque A, Calatayud-Baselga I et al. Mutations in TrkA Causing Congenital Insensitivity to Pain with Anhidrosis (CIPA) Induce Misfolding, Aggregation, and Mutation-dependent Neurodegeneration by Dysfunction of the Autophagic Flux. Journal of Biological Chemistry [Internet]. 2016 [citada 20 Noviembre 2016];291(41):21363-21374. Dispsonible en: http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m116.722587 7. Mardy S, Miura Y, Endo F, Matsuda I, Indo Y. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA): effect of TRKA (NTRK1) missense mutations on autophosphorylation of the receptor tyrosine kinase for nerve growth factor. Human Molecular Genetics [Internet]. 2001 [cited 21 November 2016];10(3):179-188. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11159935 8. Nagasako E, Oaklander A, Dworkin R. Congenital insensitivity to pain: an update. Pain. 2003;101(3):213-219.

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9. Rosemberg S, Nagahashi Marie S, Kliemann S. Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV). Pediatric Neurology [Internet]. 1994 [citada 21 Noviembre 2016];11(1):50-56. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/08878994(94)90091-4 10. Shaikh S, Chen Y, Halsall S, Nahorski M, Omoto K, Young G et al. A Comprehensive Functional Analysis ofNTRK1Missense Mutations Causing Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type IV (HSAN IV). Human Mutation [Internet]. 2016 [cited 20 November 2016];. Available from: http://dx.doi.org/10.1002/humu.23123 11. Varma A, McBride L, Marble M, Tilton A. Congenital insensitivity to pain and anhidrosis: Case report and review of findings along neuro-immune axis in the disorder. Journal of the Neurological Sciences [Internet]. 2016 [citada 20 Noviembre 2016];370:201-210. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/j.jns.2016.09.037 12. Vicente-Fatela L & Acedo M. Trastornos de la reactividad al dolor. Revista De La Sociedad Española Del Dolor [Internet]. 2004 [citada 19 November 2016];11(1):31-37.Disponible en: http://scielo.isciii.es/pdf/dolor/v11n1/revision.pdf

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