Lipoproteínas e Transporte de lipídeos

CAP.02 – LIPOPROTEÍNAS E TRANSPORTE DE LIPÍDEOS
Introdução: Lipoproteínas
Complexo solúvel o qual serve de transporte para os triglicerídeos (ou triacilgliceróis) e colesterol;
Anormalidades em seu transporte é capaz de gerar aterosclerose;
As lipoproteínas se subdividem-se em: Quilomícrons( transporta os triglicerídeos e colesteróis que provêm da dieta) e Proteínas densas – VLDL, LDL, HDL – transporta os triglicerídeos e colesteróis que provêm do fígado;
Elas também transportam vitaminas como A e E;
Bom Saber: Ácidos graxos representam uma das principais fontes de energia e são armazenados nos tecidos na forma de ésteres, triacilgliceróis, por exemplo.
Bom Saber(02): Existem ácidos graxos livres no sangue, os de cadeia PEQUENA são transportados por albumina, mas já os de cadeia longa, são MUITO hidrofóbicos e dessa forma são transportados como triglicerídeos pelas lipoproteínas.
Composição:
Contêm: Colesterol, Fosfolipídeos e proteínas(apolipoteínas);
Fosfolipídeos anfipático, apolipoproteínas e colesterol livre (esse tipo de colesterol possui em vez de grupos de ácidos graxos, possui grupos de hidroxilas(OH), por isso que é mais hidrossolúvel) formam a camada externa;
Internamente haverá um núcleo hidrofóbico formado de ésteres de colesterol e triacilgliceróis;

Apolipoproteínas:
Determinam o destino metabólico daquela lipoproteína;
Elas também servem como ativadores ou inibidores de enzimas participantes no metabolismo da lipoproteína;
Servem também como sítio de reconhecimento de receptores de membrana;
Tipos:
ApoA: Subdividem-se em dois tipos AI e AII, ambos funcionam como cofatores da LCAT(enzima presente no HDL) e essas apolipoproteínas estão presentes no HDL.
Bom Saber: lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) – Essa enzima está envolvida na reação de esterificação do colesterol livre no sangue, ela é ativada pela apoAI dessa forma, ela age no transporte reverso desse colesterol, ou seja, ela permite que o HDL transporte esse colesterol dos tecidos para o fígado.
ApoB: Suas variantes são a B-48, esta controla o metabolismo dos quilomícrons, dessa forma serve de identificação dos mesmo, temos também a B-100, esta estará ligado ao controle do metabolismo do LDL.
ApoE: Controla a ligação de lipoproteínas remanescentes aos receptores de membrana, é essa apolipoproteína que permite a ligação da lipoproteína com o fígado.
ApoC: Agem como ativadores e inibidores de enzimas, é essa apolipoproteína que está ligada a degradação dos triacilgliceróis. São de três tipos, CI, CII e CIII.
Receptores de Lipoproteínas:
Encontrados em Membranas Celulares;
Medeiam a captação dessas partículas e dessa forma permitem às células dos tecidos absorverem colesterol e lipídeos;
Receptor ApoB/E ou Receptor de LDL: Liga-se ou a apoB100, ou a apoE.
Observação: Ligam-se melhor a apoE e a concentração desse receptor é regulado pela presença de colesterol intracelular.
Importante: A apoB48 não pode se ligar a esse receptor, mas os quilomícrons em sua forma remanescente, podem se ligar a esses receptores através da apoE.
Receptor Scavenger: São receptores inespecíficos, eles também são distinguidos dos receptores de LDL porque não são submetidos a retroalimentação, dessa forma podem sobrecarregar a célula com aquilo que eles se ligarem.
Receptor: Proteína relacionada ao receptor LDL(LRP)

Algumas enzimas importantes:
LPL(Lipoproteína lipase):
- Hidrolase que remove triacilglicerol das lipoproteínas;
-Encontra-se ligada a proteoglicanos das células endoteliais vasculares;
- Ela digere os triacilgliceróis dos quilomícrons e VLDL, liberando ácido graxo e glicerol para as células;
Triglicerídeo lipase hepática(HTGL):
- Encontra-se associada a membrana plasmática no fígado;
-Removem o triacilgliceróis das lipoproteínas remanescentes que chegam no fígado;
- Facilita a conversão de IDL em LDL;
Acilcolesterol transferase(ACAT):
- Esterifica o colesterol dentro das células;
Éster de Colesterol(CETP):
- Facilita o transporte de esteres de colesterol, triacilgliceróis pelas proteínas e troca entre elas;
Vias do Metabolismo da Lipoproteína:
Via exógena:
-Células Intestinais( Enterócitos) ressintetizam os triacilgliceróis;
- Triacilgliceróis+fosfolipídeos+colesterol+apoB48 = Formarão os quilomícrons nascentes;
- Quilomícrons Nascentes :São secretados na linfa e alcançam o plasma através do ducto torácico;
-Chegando no plasma, receberão as apoproteínas A, C e E, do HDL;
Observação: O HDL possui uma estrutura chamada de saco proteíco a qual possui as apoproteínas que farão parte da constituição dos quilomícrons.
- Nesse quilomícrom maduro ( encontra-se no plasma, teremos 85% de triacilgliceróis);
- Ao alcançar os tecido periféricos, seus triacilgliceróis são hidrolisados pela LPL, distribuindo glicerol e ácidos graxos da dieta para as células desses tecidos;
- O que sobra são os quilomícrons remanescentes, os quais perdem sua apoproteína C e vão em direção ao fígado, lá a aproproteína E se liga aos receptores apoB/E e LRP.
-Meia-Vida dos quilomícrons: uma hora;
Via Endógena:
- No fígado, há a síntese de triacilgliceróis(TAG) os quais são transportados pelo VLDL( 50% TAG e 20% Colesterol Esterificado);
- Os TAG são no fígado reunidos a moléculas de apoB100;
-Quando o VLDL chega no plasma, ele recebe as apoproteínas C e E;
- Semelhante ao quilomícrons, nos tecidos periféricos também ocorrerá a hisdrólise de TAG, através da enzima LPL;
-O remanescente será chamada de IDL e terá 30% de TAG e 30% colesterol
-O destino da remanescente podem ser dois, ela poderá voltar para o fígado e serem absorvidas ou são posteriormente hidrolisada por outra enzima, a triglicerídeo lipase hepática(HTGL) e serão transformadas em LDL.
Observação: O pequeno tamanho das lipoproteínas LDL, facilita a entrada delas na camada endotelial, o que a torna aterogênica
Vias do fluxo excedente do metabolismo de lipídeo:
LDL: Ricas em colesterol, possui somente a apoproteína B100;
LDL: Possui um período de meia-vida alto e são captadas por receptores B/E(baixa afinidade), ou por células periféricas;
LDL: Transportam colesterol do fígado aos tecidos;

Via do transporte reverso do colesterol:
HDL: Faz o transporte reverso de colesterol(Tecidos Periféricos para Fígado);
HDL: Sintetizado no fígado ou intestino;
HDL: Possui as apoproteínas AI e AII, C e E;
HDL: Capaz de trocar fosfolipídeos, triacilglicerol e ésteres de colesterol com quilomícrons, VLDL e remanescentes
Metabolismo do HDL:
- São formados como partículas discoides, pobres em lipídeos(pré-beta HDL);
-HDL nascente – retirará o colesterol das células periféricas através da ação de uma proteína de membrana(Transportador A1 cassete ligante de ATP – ABCA1);
- Qual o HDL adquire o colesterol livre, esse colesterol é esterificado pela LCAT, e seus ésteres de colesterol se movem para o interior da partícula de HDL. Chamamos agora de HDL-3;
- O HDL pode transferir colesterol esterificado para as VLDL e quilomícrons remanescentes, pegando em troca triglicerídeos( A enzima que catalisa essa reação de troca é a CETP);
- A partir dessa etapa, chamaremos o HDL de HDL-2 e este se ligará a receptores de scavenger no fígado, transferindo colesterol para o mesmo;

Dislipidemias:
Anormalidade como essa ocorre normalmente devido à síntese aumentada de VLDL;
Causas mais comuns: Obesidade e diabetes;
Padrão Comum: Aumento de triacilglicerol plasmática e diminuição do HDL-Colesterol;
Paciente diabético: LDL-Colesterol normal, pois o fluxo execedente permanece normal, mas o tipo de LDL que é alterado, devido a mudanças no tamanho: menor tamanho e maior densidade;
Outra causa do aumento de VLDL, é o uso de álcool, porém proporcionalmente ao aumento de VLDL, aumenta também os índices de HDL;
Hidrólise de quilomícrons e VLDL ineficiente, essa condição ocorre no caso, no caso da diabetes, pois há uma inesficiência da enzima liproproteína lipase, devido a inesficiência da insulina;
Outra condição que afeta o fluxo, está ligado a condição genética, condição conhecida com dislipidemia familiar. Ela é causada por uma mutação da apoE que diminui sua ligação ao receptor apoB/E;

Asterogênese:
Processo que leva ao estreitamento, ou completa oclusão da luz arterial;
Correlações Clínicas: Infarto do miocárdio(bloqueio da luz de uma artéria coronária), acidente vascular cerebral(bloqueio de uma artéria que irriga o cérebro) ou doença vascular periférica(estreitamento das artérias da perna, causa dor ao caminhar);
Eventos: -Danos ao endotélio( excesso de lipoproteínas, hipertensão, diabetes ou por componentes de fumaça de cigarro);
-Dano inicial: Funcional(Endotélio perde sua capacidade de repelir célular e passa a aderir células inflamatórias);
-Torna-se permeável a lipoproteínas, as quais passam a se aderirem na túnica íntima;
-Mais tarde ocorrerá os danos estruturais, ou uma completa destruição das células endoteliais;
- Com o passar do tempo, devido a inflamação gerada, haverá a adesão dos monócitos e linfócitos – T. A molécula responsável por gerar essa adesão é a molécula-1 de adesão à célula vascular(VCAM-1);
-Após a adesão, haverá o estímulo das proteínas-1 quimioatraentes de monócitos(MCP-1), para as células aderidas possam atravessar o endotélio e se alojarem na túnica íntima do vaso;
- Na túnica íntima sob as seguintes influências os monócitos se transformam em macrófagos: interferon-gama, fator de necrose tumoral(TNF), fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos e o fator estimulante de colônia de monócitos, secretados por células endoteliais e VSMC;
Importante: Os macrófagos produzem espécies reativas de oxigênio em que este oxida o LDL na íntima.
Bom Saber: Alguns macrófagos passam a produzem cotocinas e outros expressam receptor scavenger, dessa forma eles se tornam ativos na endocitose.
- O LDL oxidado estimula a expressão de VCAM-1 e MCP-1 e assim danificam as células endoteliais, além de serem mitogênicas para os macrófagos;
- A apolipoproteína da LDL, devido a oxidação, liga-se aos receptores scavenger dos macrófagos. Estes macrófagos se sobrecarregam de lipídeos, como resultado a aparência se altera passando a serem chamados de células espumosas;
-Estrias gordurosas: Representa o acúmulo dessas células que são visíveis nas paredes arteriais, essas células quando mortas liberam lipídeos que se acumulam na íntima, tornando-se centro de placas ateroscleróticas maduras.
- Há a secreção de fatores de crescimento, estes fatores serão responsáveis pela mudança na conformação da estrutura das paredes arteriais, gerando essa proeminência que produz a consequente oclusão.
-Fatores de Crescimento: Fatores derivados de plaquetas(PDGF), fator de crescimento epidermal(EGF) e o fator-1 de crescimento tipo insulina (IGF – 1), interleucina -1, pelas células endoteliais e macrófagos, ativam VSMC. Este geralmente está presente na túnica média, o qual migrará para íntima. A VSMC ativada sintetiza matriz extracelular, em particular colágeno, e o deposita na placa em crescimento.
Bom Saber: VSMC que migram para túnica íntima, sintetizam uma matriz colagenosa que cobre o lipídio acumulado com uma capa fibrosa. A capa também contém VSMC, macrófagos ativados e linfócitos T.
Bom Saber(02): O crescimento da placa pode ser acelerado por um ciclo de ruptura da placa e trombose. Os macrófagos ativados secretam enzimas(metaloproteinases-MMP) que degradam a matriz extracelular. Em adição, as células T ativadas pelos macrófagos secretam interferon-gama e citocinas pró-inflamatórias que induzem a expressão de MMP e inibe a síntese de colágeno pelas VSMC.
-Isso poderá ocasionar a ruptura da placa, exibindo seu interior ao sangue. Esse interior, é altamente trombogênico, devido a presença do fator tecidual.
Bom Saber(03): Fator Tecidual – Glicoproteína que inicia a via extrínseca da cascata de coagulação. As plaquetas se tornam ativadas e os trombos se formam rapidamente na superfície rompida.





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Determinações Laboratoriais:
Lipoproteína(a) – Lp(a)
-Associada à ocorrência de eventos cardiovasculares;
-Não há provas de que a diminuição dos níveis diminui o risco de aterosclerose;
Homocisteína (HCY)
-Aminoácido formado do metabolismo da metionina
-Elevações associadas à disfunção endotelial, trombose e maior gravidade de aterosclerose
-Não há evidências de que níveis elevados sejam fator de risco isolado;
Proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as)
Marcador do processo inflamatório em indivíduos sadios
Não se aplica a fumantes, diabéticos, portadores de osteoartrose, mulheres sob TRH, no uso de AINES ou em infecções.

Dislipidemia: Classificações

CT=Colesterol Total.
Dislipidemia Secundárias: Outras doenças, através do uso de medicamentos ou ligada ao hábito de vida.




Controle Clínico das Dislipidemias:
Como um processo multifatorial, a prevenção se inicia com mudanças de hábitos de vida;
Tratamentos Farmacológicos:
-Estatinas inibem a HMG-CoA redutase:
-HMG-CoaA: Enzima limitante da síntese de colesterol intracelular. A inibição dessa enzima resulta na redução da concentração intracelular de colesterol. Essa diminuição, aumenta a expressão dos receptores de LDL na membrana celular, isso leva à captação celular aumentada de LDL, a consequência disso é que diminui a concentração plasmática de colesterol.

-O tratamento com estatinas podem reduzir a concentração de colesterol em 30 – 60%;

-Fibratos: Estimulam a LPL, reduzem as concentrações plasmáticas de triglicerídeos e aumentam a concentração de HDL.
-Resina: São inibidores da absorção intestinal de colesterol. Aumenta a excreção. O fármaco mais conhecido é a ezetimiba.
- Ácidos graxos ômega-3: Diminuem a produção de VLDL no fígado. Têm atividade antitrombótica e, por isso, interage com anticoagulantes aumentando o risco de hemorragias.
Dose mínima de 4g/dia
Observação: Podem ser usados como adjuvantes aos fibratos nas hipertrigliceridemias ou como alternativa em pacientes intolerantes.
- Orlistat: Inibidor das lipases intestinais, pois atua ligando-se ao sítio das lipases gástricas e pancreáticas. Dessa forma, diminui a absorção de triglicerídeos em até 30%. Não se conhece seu papel na aterosclerose.