Lymphomes primitifs nasosinusiens. À propos de 25 cas

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Cancer/Radiother 2001 ; 5 : 150-4 © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés S1278321800000500/FLA

Article original

Lymphomes primitifs nasosinusiens. À propos de 25 cas H. Boussen1*, A. Sethom1, N. Beddouihech1, S. Touati1, A. Gamoudi1, S. Gritli1, A. El May1, M. Ferjaoui2, F. Benna1, A. Ladgham1 1

Institut Salah-Azaïz, Tunis, Tunisie ; 2service ORL, hôpital Charles-Nicolle, Tunis, Tunisie (Reçu le 7 juillet 2000 ; accepté le 31 octobre 2000)

RE´SUME´ Objectif de l’étude. – Rapporter les aspects cliniques et les résultats thérapeutiques dans une série tunisienne de lymphomes primitifs nasosinusiens. Patients et méthodes. – Notre étude rétrospective a porté sur les cas de lymphomes primitifs nasosinusiens histologiquement confirmés, diagnostiqués et traités à l’nstitut Salah Azaïz de 1975 à 1997. Le bilan initial a comporté : examen clinique général et ORL, des examens biologiques (numération et formule sanguine, vitesse de sédimentation, dosage de la LDH), une échographie abdominale, une biopsie médullaire et une tomodensitométrie du massif facial depuis 1985. Nous avons procédé à une relecture des lames histologiques. Le protocole était basé sur la radiothérapie avec ou sans chimiothérapie. Résultats. – Nous avons colligé les dossiers de 22 hommes et trois femmes (sex-ratio = 7). L’âge moyen était de 48 ans (extrêmes : 18–78 ans) et le délai moyen entre le premier symptôme et la première consultation de quatre mois. Le symptôme le plus fréquent était représenté par l’obstruction nasale (65 %), plus rarement une épistaxis (40 %) ou une rhinorrhée (20 %). L’examen ORL a retrouvé dans 20 % des cas une tumeur des fosses nasales, bourgeonnante et unilatérale dans 80 % des cas et associée à une adénopathie cervicale dans 25 %. Les lymphomes étaient de haut grade dans 60 % des cas et localisés (stade IE) chez 60 % des patients. Tous les lymphomes de stade IE de bas grade ont été traités par irradiation exclusive alors que l’association de radiothérapie et de chimiothérapie a été utilisée pour les lymphomes de stade plus avancé (huit patients). Le taux de survie actuarielle à cinq ans était de 69 % pour toute la population avec un pronostic favorable pour les lymphomes de stade IE et ceux de bas grade de malignité.

*Correspondance et tirés à part. Adresse e-mail : [email protected] (H. Boussen).

Conclusion. – La radiothérapie reste le traitement standard des lymphomes primitifs nasosinusiens localisés de stade IE. Dans les stades plus avancés ou avec les tumeurs volumineuses, l’association thérapeutique représente la meilleure option thérapeutique à l’instar des autres lymphomes de la sphère ORL. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS chimiothérapie / grade / lymphome / nasal / pronostic / radiothérapie / sinus / virus d’Epstein-Barr

ABSTRACT Primitive sinonasal lymphomas. A retrospective study of 25 cases. Purpose. – To report on the epidemiological and therapeutic features of a series of Tunisian patients treated for primitive sinonasal lymphoma. Patients and methods. – Our retrospective study concerns patients with histologically proven primitive sinonasal lymphoma diagnosed and treated at our institution from 1975 to 1997. Initial work-up included: clinical plus ENT examination, WBC, ESR, LDH, abdominal ultrasonography, bone marrow biopsy and facial CT-scan taken since 1985. All slides are reviewed and reclassified using the Kiel system. Treatment is based on radiotherapy with or without chemotherapy (mainly with the CHOP protocol). Results. – We collected 25 patients (22 males and three females, sex-ratio = 7) with a mean age of 48 years (18 to 78). Mean delay of consultation is 4 months and patients consulted mainly for nasal obstruction (65%), more rarely epistaxis (40%) or rhinorrhea. ENT examination showed a fungating nasal fossa tumor in 20% of cases, predominantly unilateral (80%), associated to cervical nodes in 25% of cases. High-grade lymphomas represented 60% of the cases, and 60% of the patients were stage IE. All stage IEs have been treated by exclusive radiotherapy while more advanced stages received combined chemo- and radiotherapy (eight

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Lymphomes primitifs nasosinusiens

patients). The five-year actuarial survival rate was 69% for the whole population, with a better prognosis for localized stage and low-grade lymphomas. Discussion. – Radiotherapy remains a standard treatment for sinonasal lymphomas, permitting us to cure localized stages. In extended stages (more than IE), combined chemoradiotherapy seems to be a good option, especially in case of bulky tumors as observed for the other nodal and extra-nodal head and neck lymphomas. © 2001 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS chemotherapy / Epstein-Barr virus / grade / lymphoma / nose / prognosis / radiotherapy / sinus

La localisation primitive nasosinusienne est rare, représentant moins de 1 % des lymphomes non Hodgkiniens [6]. Cette entité englobe actuellement les granulomes malins centrofaciaux et certaines formes de maladie de Wegener qui étaient traditionnellement traités par corticoïdes au long cours ou par les alkylants. Ces lymphomes se caractérisent par leur polymorphisme clinique, leur liaison au virus d’Epstein-Bar (EBV) et le pronostic défavorable des formes étendues [5]. Des progrès thérapeutiques ont été obtenus par l’utilisation plus fréquente de la chimiothérapie associée à la radiothérapie, surtout pour les tumeurs étendues et/ou agressives [13]. Nous rapportons les résultats d’une série rétrospective de patients traités à l’ISA (institut Salah Azaïz). PATIENTS ET MÉTHODES Notre étude rétrospective menée de 1975 à 1997 a concerné des patients atteints de lymphome nasosinusien primitif confirmé histologiquement. Le bilan initial a comporté un examen clinique, un examen ORL, un bilan biologique, une biopsie médullaire, une échographie abdominopelvienne, une tomodensitométrie faciale et thoracoabdominale depuis 1985. Nous avons effectué une relecture des lames histologiques pour tous les patients. Les patients ont été répartis selon la classification d’Ann Arbor. Le protocole thérapeutique était basé sur la radiothérapie avec une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante pour les patients les plus récents et en cas de tumeur étendue (stade > IE) ou volumineuse. Le taux de survie a été calculé par la méthode de Kaplan–Meier et les comparaisons effectuées par le test du log-rank. Notre population comportait 25 patients (22 hommes et trois femmes) dont l’âge moyen était de 48 ans (extrêmes : 18–78 ans) et le sex-ratio de 7/1 (tableau I). Le délai moyen entre le premier symptôme et la consultation était de quatre mois et l’obstruction nasale a représenté le signe d’appel le plus fréquent (65 % des patients), plus que l’épistaxis (40 %), la rhinorrhée (20 %), une tumeur de la fosse nasale (20 %) ou une adénopathie cervicale

Tableau I. Caractéristiques des patients.

Total Hommes Femmes Âge moyen Sex-ratio Symptômes Obstruction nasale Epistaxis Rhinorrhée Douleur Tumeur des fosses nasales Adénopathie cervicale VS accélérée LDH > 1,5 normale Histologie Haut grade Bas grade Extension Stade IE Stade IIE Stade IIIE Stade IV

Nombre

%

25 22 4 48 ans (18 à 78) 7

100 88 12

16 11 5 10 5 1 5/12

64 44 20 40 20 4 60 20

15 10

60 40

15 1 1 8

60 4 4 32

Tableau II. Extension tumorale. Nombre Tumeur des fosses nasales seulement Extension

Adénopathies cervicales

cavum voile sinus/orbite

%

5

20

2 2 8 7

8 8 32 28 %

(un patient). Il y avait une tumeur des fosses nasales chez 20 % des patients et une adénopathie cervicale palpable dans 25 % des cas. La tumeur des fosses nasales était unilatérale dans 80 % des cas, bourgeonnante chez 92 % des patients et étendue au-delà du cavum chez cinq patients (tableau II). Des signes généraux (amaigrissement, fièvre) ont été notés chez 30 % des patients. Quatre patients avaient une concentration sérique de LDH sérique supérieure à la normale. Le volume tumoral était souvent important avec une atteinte des sinus maxillaires et de l’orbite dans 30 % des cas. Sur le plan histologique, 60 % des patients avaient des lymphomes de haut grade de malignité et 40 % des lymphomes de bas grade de malignité. Les tumeurs se répartissaient en 60 % de lymphomes de stade IE, 4 % de stade IIE, 4 % de stade IIIE et 32 % de stade IV. Les patients ont été traités par irradiation exclusive dans 52 % des cas. Une dose moyenne de 45 Gy (30 à 55 Gy) a été délivrée par un appareil de télécobaltothérapie à raison de cinq séances de 2 Gy par semaine dans le volume

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H. Boussen et al.

tumoral et ses extensions, l’anneau de Waldeyer et les chaînes ganglionnaires cervicales. Une chimiothérapie exclusive a été délivrée chez 8 % des patients et une association de radiothérapie et de chimiothérapie a été pratiquée dans 40 % des cas. Le protocole le plus souvent utilisé était le CHOP (adriamycine : 50 mg/m_ à j1, cyclophosphamide : 650 mg/m_ à j1, vincristine : 1,4 mg/ m_ à j1 et prednisone : 40 mg/m_ à j1–5). Nous avons délivré en moyenne trois cycles de chimiothérapie d’induction en cas d’association thérapeutique (deux à six cycles). L’irradiation exclusive a été choisie surtout pour les lymphomes de stade IE (12 patients), alors que l’association thérapeutique a concerné ceux de stades IIE à IV (huit patients). RÉSULTATS L’irradiation a été marquée par des phénomènes de radiodermite sèche réversible (50 % des cas) et de mucite (60 % des cas) de grade 2 à 3 sans allongement notable de la durée d’irradiation. La chimiothérapie a été bien tolérée en dehors de problèmes d’alopécie de grade 2 ou 3 (85 % des cas), de nausées et vomissements (50 % des patients) et d’épisodes de leuconeutropénie de grades 2–3 chez 30 % des patients. Chez les patients qui ont reçu une chimiothérapie de première intention, le taux de réponse objective était de 50 % (dont dont réponses complètes). Parmi les 50 % restants, nous avons observé deux stabilisations et trois progressions sous CHOP ayant motivé le passage à une chimiothérapie de 2e ligne (protocole VIP…) chez deux patients sans amélioration et à la radiothérapie chez deux autres. Les progressions ont été observées pour des lymphomes agressifs et invasifs, probablement angiocentriques. Pour l’ensemble des patients, le

Figure 1. Survie globale pour toute la population.

Figure 2. Survie globale en fonction du stade.

Tableau III. Résultats thérapeutiques de notre série. Réponse/nbre patients en % Réponse complète

8

35

Réponse partielle Échec

3 12

13 52

Stade IE : 100 % Bas grade : 100 % Haut grade : 2 PEV : 2 Métastases : 3 Décès : 7

PEV : poursuite évolutive.

taux de réponse complète en fin de protocole était de 35 %, contre 100 % pour les lymphomes de stades I et ceux de bas grade de malignité (tableau III). Ce taux élevé par rapport à l’ensemble de la population s’explique par le stade localisé de la maladie chez ces patients et la meilleure réponse au traitement par rapport aux tumeurs plus étendues (IIE à IV) et/ou de haut grade de malignité. Avec une durée de surveillance moyenne de 26 mois, le taux de survie actuarielle à cinq ans était de 69 % pour toute la population (figure 1) et de 92 % en cas de lymphome de stade IE limité aux fosses) nasales (figure 2). Pour ces derniers patients, la différence de taux de survie est significative par rapport à ceux des patients ayant un lymphome de stade avancé (IIE à IV) ou de haut grade ou étendu, dont le taux de survie actuarielle globale à cinq ans était de 33 %. DISCUSSION La sphère ORL représente le siège de 50 % des lymphomes extraganglionnaires [3, 13, 15]. L’atteinte des cavités nasosinusiennes, plus rare, s’observe dans 4 à 16 % des cas et est relativement fréquente en Chine et en Amérique

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Lymphomes primitifs nasosinusiens Tableau IV. Résultats thérapeutiques dans les lymphomes nasosinusiens. Auteurs

Stades

Traitement

Survie (%)

Yu et al. [8]

21

I : 17, II : 4

RT + CT : 16, RT : 5

Liang [9]

60

I : 31, II : 10, III : 3, IV : 16

RT + CT : 33, RT : 27

70 175

I : 42, II : 14, III : 2, IV : 12 I : 133, II : 28, III : 4, IV : 10

RT + CT : 42, RT : 29 RT + CT : II-II-IV-I étendus RT : I limités RT + CT : 10 RT : 13 CT : 2

SG : 24 Stade I : 33 S(I–II) : 55 S(II–IV) : 17 S(I–II) : 83 S I : 75 S II : 35 S III-IV : 31 Stade I : 92 Stade II à IV : 33

Logsdon et al. [6] Li et al. [7]

Notre série

Nombre

25

I : 15, II : 1, III : 1, IV : 8

RT : radiothérapie ; CT : chimiothérapie ; S : stade ; SG : série globale.

du Sud, où ces lymphomes représentent le premier site extraganglionnaire primitif après ceux du tube digestif [1, 3, 7-9, 11, 13-15]. Ils touchent des sujets de 40 à 50 ans et exceptionnellement l’enfant [7, 14]. La prédominance masculine est assez nette [1, 8], à l’instar de ce que nous avons observé. Les signes révélateurs sont souvent peu spécifiques et évocateurs. L’unilatéralité des symptômes, le caractère rebelle et chronique des signes doivent faire évoquer un lymphome [1]. Le diagnostic histologique s’est enrichi de l’apport de l’immunohistochimie et de la cytométrie de flux. Le phénotype T-natural killer (T/NK) est le plus fréquent [7, 8, 14], prédominant en Asie et en Amérique latine [2, 11] avec une atteinte de prédilection du sujet âgé de sexe masculin, un potentiel agressif destructif locorégional et une grande évolutivité [2]. La relation à l’EBV pour les lymphomes de la fosse nasale de type T/NK est actuellement un fait bien établi [5, 11]. Les lymphomes B sont en revanche, plutôt l’apanage des séries occidentales et fréquemment sans rapport avec une infection par EBV [9]. L’atteinte des cavités sinusiennes sans celle de la fosse nasale est suggestive des lymphomes diffus à grandes cellules de type B alors que l’atteinte isolée de la fosse nasale associée à la destruction des structures médianes de la face et l’angiocentricité sont évocateurs des lymphomes T de type natural killer (NK). Chez nos patients qui n’ont pas eu de sérologie anti-EBV, l’atteinte portait sur la fosse nasale dans dix cas alors que les sinus et l’orbite étaient concernés dans huit cas, les lymphomes probablement angiocentriques représentant 30 % des cas. Le bilan d’extension des lymphomes nasosinusiens s’inspire de celui pratiqué pour les lymphomes ganglionnaires de haut ou bas grade. Le traitement fait souvent appel à la radiothérapie pour les tumeurs localisées et de bas grade, alors que les tumeurs plus étendues et agressives relèvent d’une association thérapeutique [4, 7, 9, 11]. L’irradiation exclusive peut représenter le traitement de choix des lymphomes localisés de bas grade mais également dans certaines formes peu destructives des lymphomes de haut grade, à l’instar de ce que nous

avons observé chez deux de nos patients dont le lymphome a été mis en rémission après irradiation exclusive pour des lymphomes angiocentriques. La chimiothérapie première par trois à quatre cycles de CHOP apporte un bénéfice incontestable pour les tumeurs plus volumineuses et/ou de haut grade avec un gain de survie globale et sans maladie en cas d’association thérapeutique, ainsi que l’a démontré l’étude de Miller et al. [10]. Li et al. ont rapporté un taux de survie de 75 % à cinq ans en cas de lymphome de stade IE après association de chimiothérapie et de radiothérapie (tableau IV) [7]. Le bénéfice de l’association thérapeutique ne semble cependant pas retrouvé pour les lymphomes de stade IE par Tufano et al. qui ont proposé une chirurgie complétée par la radiothérapie [12]. Dans notre série, parmi les huit patients ayant des formes de haut grade et particulièrement angiocentriques, nous avons observé cinq réponses objectives et chez les trois autres une stabilisation ou une progression sous chimioet radiothérapie. Le pronostic et les résultats thérapeutiques des lymphomes nasosinusiens dépendent comme pour les autres lymphomes extraganglionnaires, du grade histologique, du stade et donc du volume tumoral, de l’index pronostique international (surtout en cas d’association thérapeutique) et de la réponse à la radio- ou chimiothérapie [7-9]. Dans notre série, qui comportait 60 % de lymphomes de stade IE dont deux tiers de bas grade, le taux de survie actuarielle était de 69 % à cinq ans, expliqué par la relative prédominance de formes localisées et de pronostic favorable avec 30 % seulement de lymphomes probablement angiocentriques. La différence de pronostic entre les séries asiatiques et occidentales est relativement nette dans la littérature en raison de la prédominance des lymphomes T/NK chez les premiers auteurs. Yu et al. [14], dont la série comportait 85 % de lymphomes de stade IE ont rapporté un taux de survie à cinq ans de 33 % pour les lymphomes de stade IE et un taux de réponse complète de 31 % après chimiothérapie exclusive de même que Liang et al. [8] dont la série comportait 50 % de lymphomes de stade I avec un taux de

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H. Boussen et al.

survie à cinq ans pour les lymphomes de stades I–IIE de 55 %. Logsdon et al. ont rapporté après association thérapeutique un taux de survie à cinq ans de 83 % en cas de lymphome de stades I–IIE [9]. Sur le plan pronostique, il faut séparer pour les stades localisés les patients atteints de lymphome limité à la fosse nasale, souvent de faible volume tumoral et de bas grade de malignité, dont le taux de survie est de 92 %, et ceux atteints de lymphome de haut grade à gros volume tumoral et à potentiel destructif plus important dont le taux de survie est de 57 % [7, 9]. Nous avons observé cette différence nette de pronostic dans notre série. En conclusion, notre série, bien que biaisée par son caractère rétrospectif, montre la relative fréquence intermédiaire entre les pays asiatiques et occidentaux des lymphomes T de la fosse nasale dans notre pays. Nous avons cependant observé une proportion importante de lymphomes localisés de bas grade histologique. L’irradiation exclusive nous a permis un bon contrôle locorégional dans les formes localisées de bas grade, alors que l’association thérapeutique semble l’option de choix pour les tumeurs plus étendues de haut grade de malignité. RE u FE u RENCES 1 Abbondanzo SL, Bruce M, Wenig MD, Non. Hodgkin lymphoma of sino-nasal tract. Cancer 1995 ; 75 : 1281-91. 2 Cuadra-Garcia I, Proulx GM, Wu CL, Wang ML, Pilch BZ, Harris NL, et al. Sinunasal lymphoma. Am J Surg Pathol 1999 ; 23 : 1356-69. 3 Gritli S, El Khedim A, El Ayeb A, Zribi S, Boussen H, et al. Localisations extraganglionnaires des lymphomes non Hodgkiniens de la tête et du cou. J Tunisien ORL 1999 ; 1 : 15-9.

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