NEUTROPENIA FEBRIL: EXPERIÊNCIA DO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO CENTRO DE CIRURGIA PEDIÁTRICA DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DA UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA

May 24, 2017 | Autor: Elaine Alves | Categoria: Pediatrics, Pediatric Oncology
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A RTIGO O RIGINAL NEUTROPENIA FEBRIL: EXPERIÊNCIA DO SERVIÇO DE ONCOLOGIA PEDIÁTRICA DO CENTRO DE CIRURGIA PEDIÁTRICA DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DA UNIVERSIDADE DE BRASÍLIA1 RODRIGO P. A. MIRANDA,2 RENATO P. ROCHA,2 MARCOS O. JÚDICE,2 ELAINE ALVES3 E PAULO TUBINO4

RESUMO INTRODUÇÃO

I

nfecção é a causa mais comum de morte na criança com câncer, mas seu diagnóstico pode ser dificultado pela ausência de resposta inflamatória em paciente neutropênico. Quando a contagem de neutrófilos é de 500 células/mm3 ou menos, há grande risco de infecção grave, geralmente de origem bacteriana. Em decorrência da neutropenia e da resposta inflamatória precária, a febre costuma ser a única manifestação da infecção. Assim, diante de quadro febril com neutropenia, a abordagem deve ser rigorosa e imediata.

OBJETIVO Demonstrar a experiência do Serviço de Oncologia Pediátrica do Centro de Cirurgia Pediátrica no manejo das neutropenias febris observadas entre 1996 e 2002.

MATERIAL E MÉTODOS Estudo retrospectivo dos pacientes pediátricos com tumores sólidos malignos, tratados com quimioterapia, de janeiro de 1996 a junho de 2002. Foi considerada como neutropenia, a contagem de neutrófilos menor que 1000/mm3 e, como febre, temperatura axilar maior que 37,7oC. Foram obtidos dados dos prontuários em relação ao diagnóstico, episódios de neutropenia febril, resultados das culturas, uso de fator estimulador de colônias de granulócitos e terapêutica.

RESULTADOS De 45 crianças tratadas com quimioterapia, 22 apresentaram episódios de neutropenia febril, totalizando 46 episódios. A mediana da contagem de neutrófilos foi 440/mm3 (amplitude: 230 a 1.050). Dos 46 episódios, em 30 (65%) foi colhido material para hemocultura, pelo menos uma vez, com positividade de 53%. Foi colhida urina para cultura em 32 (69%), com oito positivas (25%). A coleta de secreções foi feita em seis casos, com

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Trabalho realizado no Centro de Cirurgia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade de Brasília (HUB). Internet: [email protected] Médicos-Residentes, Cirurgia Pediátrica, Centro de Cirurgia Pediátrica, HUB. Professora Adjunta, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília (UnB). Chefe do Serviço de Oncologia Pediátrica do Centro de Cirurgia Pediátrica, HUB. Doutora pela Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo. Professor Titular, Faculdade de Medicina, UnB. Chefe do Centro de Cirurgia Pediátrica, HUB. Doutor e Livre-Docente pela Universidade de São Paulo.

NEUTROPENIA FEBRIL

positividade de 66%. Em 38 (82,6%) dos 46 eventos de neutropenia febril, as crianças foram tratadas, inicialmente, com ceftriaxona e amicacina. Mudança do esquema antimicrobiano foi necessária em 12 episódios (26%), com adição de outro antimicrobiano em sete casos (15% do total). Foi utilizada a filgrastima em 40 dos 46 episódios (86%), com boa resposta em todos os casos.

CONCLUSÃO Como previsto, a neutropenia febril foi mais freqüente naqueles pacientes que necessitaram de esquemas quimioterápicos mais agressivos, causando depressão medular intensa. Esses casos foram tratados, em sua maioria, com utilização de ceftriaxona e amicacina, associadas à filgrastima. O percentual de coleta de culturas foi menor que o esperado. Da mesma forma, poderia esperar-se que o índice de positividade das hemoculturas e das uroculturas fosse maior. Entretanto, como observado também em outros estudos, nos casos de neutropenia febril, pode ser difícil isolar o agente patogênico.

PALAVRAS-CHAVE Neutropenia-induzida quimicamente; febre; quimioterapia.

INTRODUÇÃO Nas últimas duas décadas, houve grande progresso no tratamento das crianças com doenças malignas. Leucemia linfoblástica, linfomas e tumor de Wilms são curados, atualmente, em até mais de 80% dos casos. Esses resultados foram alcançados, principalmente, pelo uso da quimioterapia que, entretanto, provoca efeitos colaterais importantes, como a mielossupressão. A febre é achado comum na criança com câncer. Além da liberação de substâncias pirogênicas a partir dos locais de inflamação ou de destruição tecidual, crianças com neoplasias malignas podem estar comprometidas pela imunodeficiência causada pelo câncer, pelo tratamento ou por ambos. Septicemia associada com neutropenia intensa é a maior causa de morte em crianças que recebem tratamento para câncer.1 São causas

predisponentes, além da mielossupressão, alterações na imunidade humoral e celular, perda da integridade de pele e mucosas, presença de cateteres venosos, desnutrição, modificações da microflora normal, uso prolongado de antibióticos e hospitalização.2 O diagnóstico da infecção pode ser dificultado pela ausência de resposta inflamatória ou de linfadenopatia em pacientes neutropênicos, particularmente naqueles em que a contagem de neutrófilos é inferior a 500 células/mm3 e, portanto, com grande risco de infecção grave geralmente de causa bacteriana. O risco diminui quando a contagem está entre 500 e 1.000 células/mm3, mas é maior do que para uma criança normal. O risco de infecção também é maior quando há queda abrupta do número absoluto de neutrófilos e quando a neutropenia dura mais de uma semana.3-5 Em decorrência da neutropenia e da resposta inflamatória precária, a

febre costuma ser a única manifestação da infecção. Nesses pacientes, é prudente considerar que qualquer quadro febril seja de origem infecciosa até prova em contrário, o que indica avaliação cuidadosa e abordagem imediata. O objetivo deste estudo é mostrar a experiência do Serviço de Oncologia Pediátrica do Centro de Cirurgia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade de Brasília no manejo das neutropenias, acompanhadas de febre em crianças portadoras de tumores sólidos malignos e tratadas com quimioterapia. MATERIAL E MÉTODOS Realizou-se estudo retrospectivo dos pacientes pediátricos com tumores sólidos malignos, tratados com quimioterapia, de janeiro de 1996 a junho de 2002, no Serviço de Oncologia Pediátrica do Centro de Cirurgia Pediátrica do Hospital Universitário da Universidade de

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Brasília, por meio da análise dos respectivos prontuários. Foram levantados, de cada paciente, dados referentes a diagnóstico, episódios de neutropenia febril, resultados das culturas, uso de fator estimulador de colônias de granulócitos e terapêutica empregada. Foi considerada como neutropenia, a contagem de neutrófilos menor que 1000/mm3 e, como febre, a temperatura axilar maior ou igual que 37,7o C. RESULTADOS No período estudado, foram tratadas 46 crianças com quimioterapia, portadoras de diferentes neoplasias malignas, das quais as mais comuns foram o linfoma nãoHodgkin e o tumor de Wilms (Tabela 1). Dessas 46 crianças, das quais 30 do sexo masculino e 16 do sexo feminino, 20 (43,5%) não apresentaram episódios de neutropenia ou de febre durante seu tratamento; 4 (8,7%) apresentaram episódios de neutropenia, mas sem febre, e 22 (47,8%) apresentaram episódios de neutropenia febril.

Os 22 pacientes com neutropenia febril apresentaram de um a cinco episódios (média de 2,09) totalizando 46 episódios. Em relação ao número de neutrófilos desses pacientes, a mediana foi 440 neutrófilos/mm3 (230–1.050), ao passo que a mediana dos leucócitos foi 880/mm3 (100–2.100). Foram também avaliadas as séries vermelha, com mediana de hematócrito de 28,7% (12–43) e de hemoglobina de 8,4 g/dL (4,1–14,7), e plaquetária, com mediana de 103.000 plaquetas/ mm3 (8.000–639.000). Em 30 (65,2%) dos 46 episódios de neutropenia febril, foi colhido material para, pelo menos, uma hemocultura, com positividade de 53%. Foi colhida urina para cultura em 32 vezes (69,5%), com oito positivas (25%). Foi feita cultura de secreções em seis casos, com positividade de 66% (Tabela 2). Os pacientes com neutropenia apresentaram de um a 13 picos febris antes do efeito do tratamento com antimicrobianos e fator estimulador de colônias de neutrófilos. Em 38 (82,6%) dos 46 episódios de neutropenia febril, as crianças fo-

ram tratadas, inicialmente, com ceftriaxona e amicacina. Foi necessária a troca do esquema terapêutico em 12 episódios (26%), com adição de outro antimicrobiano em sete (15,2%) e substituição de antibióticos nos outros cinco (10,8%). A filgrastima foi usada em 40 dos 46 episódios (86%), com boa resposta em todos os casos. DISCUSSÃO As estratégias para o manejo dos episódios de neutropenia febril, em crianças com câncer, evoluíram durante as últimas décadas, em que os fatores de risco de infecções foram bem estabelecidos, o espectro dos patógenos ampliou-se e a terapia antimicrobiana empírica de rotina foi sendo adaptada. O grau e a duração da neutropenia continuam sendo os mais importantes fatores preditivos de infecção.4 A análise detalhada dos prontuários de pacientes que apresentaram neutropenia febril evidenciou que essas crianças estavam, na maioria, sendo submetidas a esquemas quimioterápicos mais agressivos e, portanto, com maior grau de mielossupressão e conseqüente maior

Tabela 1. Número de crianças com câncer, tratadas com quimioterapia, por tipo de diagnóstico, segundo ocorrência de neutropenia febril. Diagnóstico Linfoma não-Hodgkin

Com neutropenia febril

Sem neutropenia e ou febre

Total

10

6

16

Tumor de Wilms

5

9

14

Doença de Hodgkin

-

6

6

Neuroblastoma

3

-

3

Rabdomiossarcoma

2

-

2

Tumor da bainha do nervo periférico

1

-

1

TNPP* de tórax

1

-

1

Disgerminoma de ovário

-

2

2

Carcinoma de supra-renal

-

1

1

22

24

46

Total

*TNPP = Tumor neuroectodérmico periférico primitivo 18 Brasília Med 2002; 39(1/4):16-21

NEUTROPENIA FEBRIL

Tabela 2. Número de culturas, obtidas dos pacientes em tratamento quimioterápico, com neutropenia febril. Culturas

Hemocultura* >2 amostras

N.o

%

Positivas

14

66,7

Negativas

7

Totais

Hemocultura 1 amostra

N.o

Urocultura✝

Culturas de secreções

%

N.o

%

N.o

%

2

22,2

8

25

4

66,7

33,3

7

77,8

24

75

2

33,3

21 100,0

9

100,0

32

100

6

100,0

* Houve 16 pacientes sem hemocultura. ✝ Houve 14 pacientes sem urocultura. morbidade. Não houve, porém, nenhum óbito por infecção. Tem sido observada mudança nos agentes patogênicos encontrados nesses pacientes, que agora mostram predominância de organismos Gram-positivos, sobretudo estafilococos e estreptococos alfahemolíticos. Entretanto, as infecções causadas por Pseudomonas aeruginosa, bactérias da família Enterobacteriaceae e fungos, particularmente de espécies dos gêneros Candida e Aspergillus, continuam associadas com taxas mais elevadas de mortalidade.4,5 A terapia antimicrobiana deve ser iniciada prontamente, após avaliação clínica minuciosa, e continua sendo o ponto básico do tratamento. Os antimicrobianos escolhidos como primeira opção foram a ceftriaxona e a amicacina, por propiciarem esquema terapêutico de amplo espectro, oferecendo cobertura para a maior parte dos microorganismos responsáveis pelas infecções comuns em pacientes imunodeprimidos. Esse foi o tratamento inicial na maioria dos episódios (82,6%), sendo necessária sua substituição em apenas 10,8% dos casos. A adição de outro antimicrobiano ao esquema terapêutico, que ocorreu em 15,2%, correspondeu à associação de um antifúngico, na grande maioria dos casos, não cons-

tituindo falha do tratamento com os dois primeiros antibióticos citados. O uso da vancomicina, feito em apenas três ocasiões, deve ser reservado para pacientes com alto risco de infecção por bactéria sensível somente a essa droga ou na dependência dos resultados das culturas. A rotina que seguimos está explicitada na Figura. Pacientes com doença controlada, sem sinais de septicemia, com mais de 100 neutrófilos/mm3 e sem processo infeccioso identificável (pneumonia, celulite e outros) apresentam baixo risco de recorrência e podem ser tratados depois do terceiro dia, em seguimento ambulatorial, com cefixima ou cefepima. Trabalhos recentes têm procurado identificar subgrupos de pacientes com baixo risco de complicações infecciosas fatais, que poderiam receber antibioticoterapia menos intensa do que o padrão recomendado até então.6-8 Esses pacientes podem ser tratados ambulatorialmente, com antimicrobianos orais, o que faz parte da rotina do serviço. O uso rotineiro do fator estimulador de colônias de granulócitos não é feito por alguns grupos,5,9 mas diversos trabalhos corroboram nossa experiência, que mostra várias vantagens dessa conduta em crianças: diminui a duração da neutro-

penia, do número de dias com ocorrência de febre e do período de hospitalização.10-14 Embora seja medicamento caro, a diminuição do número de dias de internação, do uso de antibióticos e de todos os cuidados de suporte fazem com que o custo final do tratamento não seja aumentado.15,16 O índice de positividade das culturas é comparável aos de outros estudos,17-20 uma vez que, na maior parte dos eventos de neutropenia febril, há dificuldade no isolamento dos agentes patógenos. Entretanto, deve ser lembrado que os resultados das culturas são dependentes de colheita adequada, do transporte do material em tempo hábil e da notificação, ao laboratório, do estado imunitário do paciente.21 Conclui-se que o manejo dos episódios de neutropenia febril, em crianças portadoras de neoplasias malignas, deve ser rigoroso e imediato. Além disso, deve ser dinâmico, com adaptação contínua dos esquemas antimicrobianos em resposta às mudanças dos agentes patogênicos e à emergência de eventual resistência. Os esquemas terapêuticos devem incluir, de acordo com nossa experiência, o uso de fatores de crescimento, por estes permitirem que os pacientes se recuperem mais rapidamente dos episódios de neutropenia. Brasília Med 2002; 39(1/4):16-21

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Paciente neutropênico febril

Avaliação clínica e laboratorial

1.O dia: antibioticoterapia imediata (esquema com dois antibióticos; pode ser considerada monoterapia com cefalosporina de 3. ou 4. geração)

3.o ou 4.o dia, com melhora clínica: • culturas negativas e evidência de recuperação da medula óssea: manter antibióticos até que o paciente esteja afebril por 24 horas; • culturas positivas, mas com regressão da febre e recuperação da medula óssea: completar o tratamento em 10 a 14 dias.

3.o ou 4.o dia, sem melhora clínica (com neutropenia febril): • culturas negativas: manter antibioticoterapia de largo espectro; se indicada, acrescentar vancomicina; • a partir do 7.º dia, iniciar terapêutica antifúngica; • continuar hemoculturas diárias; • pesquisar abscessos (pélvico, perianal, perirrenal, cerebral); • considerar infecção viral; • considerar recidiva da neoplasia.

Figura. Algoritmo do manejo inicial em crianças com febre de origem desconhecida e neutropenia.

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18. Jagarlamudi R, Kumar L, Kochupillai V, Kapil A, Banerjee U, Thulkar S. Infec-

Abstract FEBRILE NEUTROPENIA: EXPERIENCE OF THE PEDIATRIC ONCOLOGY SERVICE, PEDIATRIC SURGICAL CENTER, UNIVERSITY HOSPITAL OF THE UNIVERSITY OF BRASÍLIA1 RODRIGO P.A. MIRANDA2, RENATO P. ROCHA2, MARCOS O. JÚDICE2, ELAINE ALVES3 AND PAULO TUBINO4

INTRODUCTION Infection is the most common cause of death on children with cancer, but its diagnose might have difficulties with the absence of inflammatory response in patients with a low level of neutrophils. When the counting of neutrophils is 500 cells/ mm3 or less, there is a great risk of a severe infection, generally of bacterial origin. As a result of the neutropenia and precarious inflammatory response, fever tends to be the unique manifestation of the infection. Thus, in case of frebile neutropenia, the approach must be rigorous and immediate.

OBJECTIVE To show the experience of the Oncologist Pediatric Service of the Pediatric Surgical Center while handling fever with low neutrophils occurring between 1996 and 2002.

MATERIAL AND METHODS A retrospective study of pediatric patients with malignant solid tumor treated with chemotherapy between january 1996 and june 2002. Neutro-

penia were considered cases with neutrophil counting less than 1000 cells/mm3 and, as fever, axillary temperature higher than 37,7ºC. Data were obtained from the medical reports related to diagnoses, episodes of frebile neutropenia, results of the bacterial cultures, the use of a stimulating factor to granuloma colonies and therapeutics.

RESULTS Of the 45 children treated with chemotherapy, 22 showed episodes of fever with low neutrophils, totaling 46 episodes. The average counting of neutrophils was 440 cells/mm3 (amplitude: 230 to 1.050). In 30 of the 46 episodes (65%) material was collected for blood culture, for at least one time, with a positive result in 53% of the cases. Urine was collected for culture in 32 cases (69%), with 8 positive results (25%). Secretion was collected in 6 cases with a positive result of 66%. In 38 (82.6%) of the cases of fever with low neutrophils, the children were inicially treated with ceftriaxona and amicacina. Changing the antimicrobial schedule was needed in 12

episodes (26%), adding other antimicrobial drugs was used in seven cases (15% of the total). filgrastima was used in 40 of the 46 episodes (86%), with a good response in all the cases.

CONCLUSION As foreseen, frebile neutropenia was more frequent with the patients that needed more aggressive chemotherapy, causing a more intense medullar depression. The occasions of frebile neutropenia were adequately treated, in its majority, with the use of ceftriaxona and amicacina, associated with filgrastima. The percentage of culture collecting was lower than expected though. Besides, it could be expected that the positive results of the blood cultures and the urine cultures were higher. As also observed in other studies, with cases of fever with low neutrophils, it might be difficult to isolate the pathogenic agent.

KEY WORD Neutropenia-chemically induced; fever; chemiotherapy adjuvant.

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Study carried out in the Pediatric Surgical Center of the University Hospital of the University of Brasília (HUB). Internet: [email protected] MD Resident, Pediatric Surgery, Pediatric Surgical Center, HUB. 3 Associate Professor, Faculty of Medicine, UnB. Chief of the Pediatric Oncologist Service of the Pediatric Surgical Center, HUB, UnB. PhD at the Escola Paulista de Medicina, Federal University of São Paulo. 4 Professor, School of Medicine, UnB. Chief of the Pediatric Surgical Center, HUB, UnB. PhD and Professor at the University of São Paulo. 2

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