Opinião de uma amostra de reumatologistas brasileiros sobre biossimilares

LETTER TO THE EDITORS

Opinion of some Brazilian rheumatologists about biosimilars © 2011 Elsevier Editora Ltda. All rights reserved.

ue to the recent expiration of patents of some biologics, studies have been expected to produce alternative versions of those drugs, called biosimilars. The manufacturers of biosimilars will not have access to the manufacturing processes of innovative biologics because such knowledge is exlusive property of innovative companies. Thus, the precise replication of any protein is impossible, in contrast to what happens with the production of generic drugs, which small chemical molecules are identical to the molecules of the original drugs, and which analysis requirements are only based on their chemical composition. In Brazil, similarly to what already happens in other countries, the next months will witness the opportunity of entrance into the Brazilian market of ENBREL® (etanercept; PfizerWyeth) and MABTHERA® (rituximab; Roche) biosimilars, two known medications that are part of the therapeutic arsenal of rheumatology and other clinical specialties.1 Like all biologics, the main problem related to the safety of a biosimilar is its immunogenicity. The immunogenicity and efficacy of a biosimilar product can only be properly evaluated from strict clinical trials performed before its approval and through a pharmacovigilance system established after the product commercialization. The entrance in the Brazilian market of biosimilars of the molecules currently prescribed by rheumatologists, known as thirdgeneration biological proteins, requires our proper education and information spread in a transparent and non-biased way, so that the correct decisions on prescribing those drugs are taken. To objectively evaluate the basic knowledge about the major medical aspects related to biosimilars, a questionnaire was applied to 200 rheumatologists (doctors and resident doctors) during the XXVIII Brazilian Congress of Rheumatology, held at the city of Porto Alegre, from September 18th to 22nd 2010. Such questionnaire consisted of seven multiple-choice questions about the definition of biosimilars, the biotechnological aspects of their production, and the performance of clinical trials related to biocomparability, immunogenicity, pharmacovigilance, and national regulatory aspects. The questionnaire

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Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

was applied by two medical students of the Universidade Federal do Paraná (UFPR), and each professional had three minutes to fill it in (around 25 seconds per question). The professionals were interviewed in the corridors of the event during the breaks of the academic sessions, and most of them were standing while answering the questions. The size of the sample was randomly defined, considering that it should represent as much as possible the universe of over 1,000 participants in the event. The interviewees did not receive any instruction on how to complete the questionnaire, except for the specification of the time limit and the possibility of choosing more than one answer in each question. Of the 200 questionnaires applied, 95% were answered and 5% were not returned to the interviewees, and, thus, 189 questionnaires were available for subsequent analysis (Table 1).

Table 1 Questionnaire about biosimilars 1

2

Do you know what biosimilars are? YES

67%

(114)

NO

33%

(56)

In case of an affi rmative answer, choose an item that adjusts to your concept of biosimilars:

A biologic that demontrates bioequivalence with the original biodrug and has all preclinical and clinical trials equal to those already performed with the original biodrug. Besides, when approved, it already has a well-defi ned immunogenicity

34%

(45)

A biologic that demonstrates bioequivalence with an original biodrug and does not need clinical trials to be commercialized

27%

(35)

A molecule equal to that of the original biologic but of lower production cost

20%

(27)

An attempt to copy an innovative biodrug and will never be equal to it

11%

(14)

8%

(11)

A generic biologic of an already commercialized biodrug

Continue

531

LETTER TO THE EDITORS

Table 1 Questionnaire about biosimilars (Cont.) 3

Do you agree with the information that there are already biosimilars in the Brazilian market?

4

NO

64%

(107)

YES

36%

(60)

NO

95%

(145)

YES

5%

(8)

Are you familiar to RDC 315?

5

In your opinion, what are the major problems related to the approval of biosimilars in our country? More than one item can be pointed.

Bioequivalence tests

19%

(125)

Safety

18%

(118)

Bioefficacy

16%

(108)

Assurance that phase III clinical trials will be performed in a sample of the Brazilian population

10%

(65)

Good manufacturing practices and high reputation of the producer

10%

(64)

Maintenance of an adequate national system of pharmacovigilance specific to biosimilars

9%

(58)

Transparency of the Brazilian regulatory system

9%

(58)

Immunogenicity

7%

(49)

Name of the biosimilar equal to that of the innovative biologic

3%

(18)

6

Identify the major problems after the commercialization of a biosimilar.

Maintenance of an adequate national system of pharmacovigilance specific to the biosimilar

24%

(77)

Therapeutic failure

23%

(74)

Efficacy

23%

(72)

Interchangeability between the innovative biologic and the biosimilar

17%

(55)

Immunogenicity

12%

(39)

7

In your opinion, what are the advantages of a biosimilar?

Lower price

67%

(130)

Commercialization approved with initial indication including all diseases previously approved for the use of the innovative biodrug

16%

(32)

Administration route different from that of the original biodrug

3%

(6)

Lower therapeutic dose

1%

(2)

There are no advantages

13%

(25)

Eighty-nine interviewees were female and 111 were male. Thirty-six resident doctors (18%) answered the questionnaire. One hundred and fourteen interviewees (60%) reported knowing what biosimilars were, 56 (30%) denied knowing the subject, and 19 (10%) did not answer the question (Figure 1). The interviewees were instructed to complete the 532

questionnaire only if the answer to the first question was affirmative. Nevertheless, regardless of answering affirmatively or negatively to the first question, most interviewees (78%) completed the questionnaire. Only 70% of the interviewees have answered to the question about the definition of the most appropriate concept of a biosimilar. Of those answering that question, 34% chose the item that defined a biosimilar as a biologic that demontrates bioequivalence with the original biodrug, has all preclinical and clinical trials equal to those already performed with the original biodrug, and that, when approved, already has a well-defined immunogenicity; 27% answered that a biosimilar is a biologic that demonstrates bioequivalence with an original biodrug and does not need clinical trials to be commercialized; 20% anwered that a biosimilar is a molecule equal to that of the original biologic, but of lower production cost. Only 11% answered that biosimilars are an attempt to copy innovative biodrugs and will never be equal to them, while 8% of the interviewees answered that a biosimilar is a generic biologic of an already commercialized biodrug (Figure 1). Around one third of the interviewees (32%) agreed that biosimilars already exist in the Brazilian market, while more than half (56%) did not agree with that statement, and 12% of the interviewees did not answer that question. When asked if they knew RDC 135, only 4% answered affirmatively, 77% answered negatively, and 19% did not answer the question. The interviewees also had to point out the major problems related to the approval of biosimilars in Brazil (phase prior to commercialization), and they could choose more than one alternative. Most interviewees (19%) pointed out that the limitation of bioequivalence tests is the major problem; 18% pointed out the safety matter; 16% indicated the establishment of bioefficacy; 10% indicated good manufacturing practices and the high reputation of the manufacturer as fundamental requirements; 10% pointed out the assurance that phase III clinical trials be performed in a sample of the Brazilian population; only 9% indicated the lack of transparency in the approval process of biosimilars by the Brazilian regulatory system as a problem; 9% indicated the importance of maintaining an adequate national system of pharmacovigilance specific for biosimilars; 7% pointed out the immunogenicity problem; and 3% indicated as the major problem the fact that a biosimilar has the same name of an innovative biologic (Figure 2). Regarding the questions related to the major problems after commercialization of the biosimilars, 24% of the interviewees Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

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A biologic that demontrates bioequivalence with the original biodrug, has all preclinical and clinical trials equal to those already performed with the original biodrug, and that, when approved, already has a well-defined immunogenicity; A biologic that demonstrates bioequivalence with an original biodrug and does not need clinical trials to be commercialized; A molecule equal to that of an original biologic, but of lower production cost; An attempt to copy an innovative biodrug and that will never be equal to it; A generic biologic of an already commercialized biodrug.

Figure 1 Concepts on biosimilars.

Bioequivalence tests; Safety; Bioefficacy; Assurance that phase III clinical trials be performed in a sample of the Brazilian population; Good manufacturing practices and high reputation of the producer; Maintenance of an adequate national system of pharmacovigilance specific to the biosimilar; Transparency of the Brazilian regulatory system; Immunogenicity; Name of the biosimilar equal to that of the innovative biologic.

Figure 2 Major problems related to the approval of biosimilars in Brazil.

Maintenance of an adequate national system of pharmacovigilance specific to the biosimilar; Therapeutic failure; Efficacy; Interchangeability between the innovative biologic and the biosimilar; Immunogenicity.

Figure 3 Major problems after commercialization of biosimilars.

stated that the creation and maintenance of an adequate national system of pharmacovigilance specific to biosimilars was fundamental; 23% pointed out the problem of efficacy; other 23% indicated the problem of therapeutic failure; 17% indicated the problem of interchangeability between the innovative biologic and the biosimilar; and 12% indicated the immunogenicity problem (Figure 3). Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

Regarding the advantages provided by the entrance of biosimilars in the Brazilian market, a question in which more than one alternative could be indicated, the most chosen one was the smallest price, accounting for 67% of the answers; 16% of the interviewees pointed out as advantageous the fact that the commercialization be approved with initial indication including all diseases previously approved for the use of the 533

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Lower price; Approved commercialization with initial indication including all diseases previously approved for the use of the innovative biodrug; Administration route different from that of the original biodrug; Lower dose; There are no advantages.

Figure 4 Advantages of the entrance of biosimilars in the Brazilian market.

innovative biodrug; 3% answered as advantageous the fact that a biosimilar has a route of administration different from that of the original; and 1% chose the fact that the biosimilar has a smaller therapeutic dose. Finally, 13% of the interviewees, on choosing the last item, believe there is no advantage in commercializing biosimilars (Figure 4). At first, we understand that the use of simple and easily applicable questionnaires, like the one suggested, may contribute to mapping the current phase of the knowledge of rheumatologists and other health professionals about the main issues involved in the approval processes of the use of biosimilars for treating autoimmune diseases, in addition to encouraging other productions about that subject in other countries. One third of the professionals reported not being familiar to what biosimilars were, what seems reasonable, since the subject is relatively new to rheumatologists, although biosimilars, specially insulins and erythropoietins, are already available in the Brazilian market. The loss of patent protection for the biologics used in the treatment of rheumatic diseases in Brazil will begin this year. The Brazilian Unified Health System (SUS – from Portuguese, Sistema Único de Sáude) is the major buyer of those molecules, and the protocols of the Clinical and Therapeutic Guidelines of the Brazilian Ministry of Health include all TNF inhibitors for the treatment of patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis. Most interviewees who stated knowing what biosimilars were answered that the immunogenicity of those molecules is perfectly known on the occasion of their approval, and, of those interviewees, only a small number pointed out the immunogenicity matter as one of the major problems related to their approval. Furthermore, most interviewees indicated the low price as an undeniable advantage of biosimilars. Indeed, many authors have stated that biosimilars enable a less expensive 534

medical prescription, which may result in reduced health costs.2,3 They have also claimed that those molecules may provide the population with greater access to unconventional innovative therapies due to their low added value and lower cost compared with those of innovative biodrugs. However, it is important to emphasize that this promise may not be fulfilled in case there is no total transparency of all parties involved in both the regulation and approval processes of those therapies. It is known that, taking into account the complexity of the biomolecules and their intricate manufacturing process, the structure of biosimilars will not be identical to that of the original biologics, and, therefore, their efficacy and safety profiles should be extensively discussed among prescribing doctors. Moreover, rheumatologists should acknowledge that pharmacovigilance measures that ensure equivalence in the safety of biosimilars as compared with the original biologics are indispensable to patients’ safety. The processes involved in manufacturing biologic drugs easily demonstrate the complexity of the production of these target-proteins from living cells, as any manufacture alteration may result in wrong acid-base quantities and emergence of glycosylation variants, causing conformational changes in these proteins, worsening their final functionality.4 The process begins with DNA cloning by use of a vector, such as plasmid, and transference of the cloned DNA to a cell that will later express the desired protein. After this basic step, protein production, purification and validation will occur. The monoclonal antibodies and fusion proteins are recognized as third-generation biologics. The first generation is represented by biologics that were identical copies of the proteins produced by the human body, in other words, replacement proteins, such as recombinant insulin and blood factors. The second generation is represented by biologics developed as modified proteins or analogues, such as erythropoietins zeta and alpha. Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

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Differently from generic drugs, biosimilars cannot fall into the same classification – two independent cell lines used in their production cannot be considered identical.5 There are many examples showing that small alterations in the production process of biologics can lead to serious health problems.6,7 Furthermore, it is clear that, although still being developed, the analytical methods currently employed to check similarity between highly complex molecules of high molecular weight, such as those of monoclonal antibodies and certain fusion proteins, are still limited.4 Only 4% of the interviewees who reported knowing what biosimilars were also claimed to know RDC 135, the major resolution for approval and commercialization of biologics in effect since 2005.8 In 2010, Brazilian National Health Surveillance Agency (ANVISA) also established a public consultation, in which all sectors of the organized civil society could express their opinion on the subject. The revision of that resolution was concluded and the amendment (RDC55/10) was published at the end of the same year. Prescribing doctors should know at least the major aspects of that resolution, which defines conditions for registration of those biologics and the way their commercialization should be followed up in the Brazilian market. Regarding the approval of a biosimilar, few professionals considered important that a biosimilar had a different nomenclature from that of its original model (innovative biologic). However, that has been the subject of intense discussion in the international scientific community, because the international nomenclature (INN – International Nonproprietary Name) is properly used for small and easily recognizable molecules, but has limited validity for more complex molecules. Moreover, well-established differences in this nomenclature can easily distinguish biosimilars from innovative biologics for the purpose of prescription exchange and pharmacovigilance follow-up.9–11

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The fact that few professionals mentioned as an extra advantage of biosimilars the different routes of administration and/or dosages clearly demonstrates the total lack of knowledge on the subject. Most synthetic medications are orally ingested, while almost all biologics are subcutaneously or intravenously injected or even inhaled, because, being proteins, they are also very sensitive to enzymatic degradation in the gastrointestinal tract.12 The concept of a biosimilar includes its use at the same dosages of the innovative product in efficacy tests, as well as its administration by the same introduction route. It is obvious that doctors can only make decisions about the precription of biosimilars if they are sufficiently informed on the fundamental differences between these copy molecules and their original and innovative molecules. Any and all poorly founded decision may affect their patients’ treatment. Considering biosimilars as new drugs with different structures from those of innovative biodrugs, it seems reasonable to expect different therapetic outcomes and adverse effects. In general, this research evidences the lack of information about the subject and need for systematic discussions in Brazil and other countries, especially among rheumatologists, who prescribe third-generation biologics. Although those discussions have not been carried out with specialists of other areas who also prescribe biologics, we believe they should be encouraged particularly among dermatologists, oncologists, neurologists, nephrologists, endocrinologists and gastroenterologists. Valderilio Feijó Azevedo Master’s degree in Rheumatology at the Universidade Federal do Paraná – UFPR; Doctoral candidate in Healthcare Sciences at – PUC-PR; Assistant Professor of Rheumatology

Lúcio Ricardo Felippe Medical student at the UFPR

Denise Magalhães Machado Medical student at the UFPR

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CARTA AOS EDITORES

Opinião de uma amostra de reumatologistas brasileiros sobre biossimilares © 2011 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

evido às recentes expirações de patentes de alguns medicamentos biológicos, são esperados estudos para a produção de versões alternativas dos mesmos, as quais chamamos biossimilares. Os fabricantes de biossimilares não terão acesso aos processos de fabricação dos biológicos inovadores, porque tais conhecimentos são propriedade exclusiva das empresas inovadoras. Assim, é impossível a replicação precisa de qualquer proteína, ao contrário do que ocorre com a produção de medicamentos genéricos, cujas pequenas moléculas químicas são idênticas às moléculas dos medicamentos originais, e cujos requisitos de análise baseiam-se apenas em sua composição química. No Brasil, como já ocorre em outros países, surgirá nos próximos meses a oportunidade para a entrada de biossimilares do ENBREL® (etanercepte; Pfizer-Wyeth) e, na sequência, do MABTHERA® (rituximabe; Roche), duas conhecidas medicações que fazem parte do arsenal terapêutico da reumatologia e de outras especialidades clínicas.1 Como todos os medicamentos biológicos, o principal problema relacionado à segurança de um biossimilar é sua imunogenicidade. A imunogenicidade e a eficácia de um produto biossimilar só podem ser adequadamente avaliadas a partir de rigorosos ensaios clínicos realizados antes de sua aprovação, e por um sistema de farmacovigilância estabelecido após a comercialização do produto. A entrada no mercado brasileiro de biossimilares das atuais moléculas prescritas por reumatologistas, conhecidas como proteínas biológicas de terceira geração, requer nossa apropriada educação e a disseminação de informações de forma transparente e não viciada, a fim de que se estabeleçam as decisões corretas para a prescrição desses medicamentos. Buscando avaliar de forma objetiva o conhecimento básico sobre os principais aspectos médicos relacionados aos biossimilares, foi aplicado um questionário a cerca de 200 reumatologistas (médicos e médicos residentes) durante o XXVIII Congresso Brasileiro de Reumatologia, realizado em Porto Alegre de 18 a 22 de setembro de 2010. Tal questionário consistia em sete perguntas de múltipla escolha sobre definição e aspectos biotecnológicos da produção de biossimilares e condução de ensaios clínicos relacionados a biocomparabilidade,

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536

imunogenicidade, farmacovigilância e aspectos regulatórios nacionais. O questionário foi aplicado por dois acadêmicos de Medicina da Universidade Federal do Paraná (UFPR), e o prazo de preenchimento para cada profissional foi de três minutos (cerca de 25 segundos para cada questão). Os profissionais foram entrevistados nos diversos corredores do evento durante os intervalos entre as sessões acadêmicas, e na maioria das vezes responderam as questões em pé. O tamanho da amostra foi definido de forma aleatória, considerando que pudesse ser o mais representativo possível de um universo de mais de 1.000 inscritos no evento. Não foi dada aos entrevistados qualquer orientação para preenchimento além da especificação do limite de tempo e sobre a possibilidade de escolha de mais de um item em cada questão. Dos 200 questionários aplicados, 95% foram respondidos e 5% não foram devolvidos pelos entrevistados, totalizando 189

Tabela 1 Questionário sobre biossimilares 1

2

Você sabe o que são biossimilares? SIM

67%

(114)

NÃO

33%

(56)

Caso sua resposta tenha sido positiva, escolha um item que se ajuste ao seu conceito sobre biossimilares:

Biológico que demonstra bioequivalência com o fármaco original e possui todos os ensaios pré-clínicos e clínicos iguais aos já realizados. Além disso, por ocasião de sua aprovação, sua imunogenicidade já está bem-estabelecida

34%

(45)

Biológico que demonstra bioequivalência de um biofármaco original e que não necessita de ensaios clínicos para sua comercialização

27%

(35)

Molécula igual à molécula de um fármaco original com menor custo de produção

20%

(27)

Tentativa de cópia de um biofármaco inovador que nunca poderá ser igual a ele

11%

(14)

8%

(11)

Biológico genérico de um já comercializado

Continua

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CARTA AOS EDITORES

Tabela 1 Questionário sobre biossimilares (Cont.) 3

4

5

Você concorda com a informação de que já existem biossimilares no mercado brasileiro? NÃO

64%

(107)

SIM

36%

(60)

NÃO

95%

(145)

SIM

5%

(8)

Você conhece a RDC 315?

Quais são, na sua opinião, os principais problemas relativos à aprovação de biossimilares em nosso país? Pode marcar mais de um item.

Testes de bioequivalência

19%

(125)

Segurança

18%

(118)

Bioeficácia

16%

(108)

Garantia de que ensaios clínicos de fase III sejam realizados em amostra de população brasileira

10%

(65)

Boas práticas de fabricação e alto conceito do fabricante

10%

(64)

9%

(58)

Existência de manutenção de adequado sistema nacional de farmacovigilância específico para o biossimilar Clareza por parte do sistema regulatório brasileiro

9%

(58)

Imunogenicidade

7%

(49)

Nome do biossimilar igual ao do biológico inovador

3%

(18)

6

Identifique os principais problemas após a comercialização de um biossimilar.

Manutenção de adequado sistema nacional de farmacovigilância específico ao similar

24%

(77)

Falha terapêutica

23%

(74)

Eficácia

23%

(72)

Intercambialidade entre o biológico inovador e o similar

17%

(55)

Imunogenicidade

12%

(39)

7

Em sua opinião, quais as vantagens de um biossimilar?

Preço menor

67%

(130)

Comercialização aprovada com indicação inicial que inclui todas as doenças previamente aprovadas para uso do biofármaco inovador

16%

(32)

Via de administração diferente à do original

3%

(6)

Dose menor

1%

(2)

13%

(25)

Não há vantagens

questionários para análise posterior (Tabela 1). Dos entrevistados, 89 eram mulheres e 111 eram homens. Responderam ao questionário 36 médicos residentes (18%). Cento e quatorze (60%) afirmaram saber o que são biossimilares, 56 (30%) negaram conhecer o assunto e 19 (10%) deixaram a questão em Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

branco (Figura 1). Apesar de responder negativamente ou de deixar essa primeira questão em branco, ainda que houvesse a ressalva de continuar com o questionário apenas se a primeira resposta fosse positiva, a maioria dos entrevistados (78%) continuou a responder o questionário. Apenas 70% dos entrevistados responderam sobre a definição do conceito mais apropriado do que seria um biossimilar. Dos que responderam a essa questão, 34% optaram pelo item que definia um biossimilar como um biológico que demonstra bioequivalência e que possui todos os ensaios pré-clínicos e clínicos iguais aos já realizados com o biofármaco original, e que, quando de sua aprovação, já tem a imunogenicidade bem estabelecida; 27% responderam que um biossimilar é um biológico que demonstra bioequivalência com um biofármaco original e que não necessita de ensaios clínicos para sua comercialização; 20% responderam que o biossimilar é uma molécula igual à molécula de um fármaco original, e de menor custo de produção. Somente 11% responderam que biossimilares são uma tentativa de cópia de biofármacos inovadores e que nunca poderão ser iguais a eles, enquanto cerca de 8% dos entrevistados responderam que um biossimilar é um biológico genérico de um biofármaco já comercializado (Figura 1). Cerca de 1/3 dos entrevistados (32%) concordou que já existem biossimilares no mercado brasileiro, enquanto mais da metade (56%) não concordou com essa afirmação; 12% dos entrevistados deixaram essa questão em branco. Perguntados sobre o conhecimento sobre a RDC 135, apenas 4% responderam afirmativamente; 77% responderam que não a conheciam, e 19% deixaram a questão em branco. Os entrevistados ainda deveriam apontar quais os principais problemas relacionados à aprovação de biossimilares no Brasil (etapa anterior à comercialização), podendo escolher mais de uma alternativa. A maioria (19%) apontou a limitação de testes de bioequivalência como principal problema; 18% apontaram a questão da segurança; 16% indicaram o estabelecimento de bioeficácia; 10% indicaram as boas práticas de fabricação e o alto conceito do fabricante como pré-requisitos fundamentais; 10% apontaram a garantia de que ensaios clínicos de fase III sejam realizados em amostra de população brasileira; somente 9% indicaram como problema a falta de clareza no processo de aprovação de biossimilares pelo sistema regulatório brasileiro; 9% indicaram a importância da manutenção de um adequado sistema nacional de farmacovigilância específico aos biossimilares; 7% apontaram o problema da imunogenicidade, e 3% indicaram como principal problema o fato de um biossimilar ter nome igual ao de um biológico inovador (Figura 2). 537

CARTA AOS EDITORES

Biológico que demonstra bioequivalência com o biofármaco original e possui todos os ensaios pré-clínicos e clínicos iguais aos já realizados, com imunogenicidade bem-estabelecida no momento da aprovação; Biológico que demonstra bioequivalência de um biofármaco original e que não necessita de ensaios clínicos para sua comercialização; Molécula igual à molécula de um fármaco original com menor custo de produção; Tentativa de cópia de um biofármaco inovador que nunca poderá ser igual ao mesmo; Biológico genérico de um já comercializado.

Figura 1 Conceitos sobre biossimilares. Testes de bioequivalência; Segurança; Bioeficiência; Garantida de que ensaios clínicos de fase III sejam realizados em amostra de população brasileira; Boas práticas de fabricação e alto conceito por parte do fabricante; Existência de manutenção de adequado sistema nacional de farmacovigilância específico ao biossimilar; Clareza por parte do sistema regulatório brasileiro; Imunogenicidade; Nome do biossimilar igual ao do biológico inovador.

Figura 2 Principais problemas relacionados à aprovação de biossimilares no Brasil.

Existênca de manutenção de adequado sistema nacional de farmacovigilância específico ao similar; Falha terapêutica; Eficácia; Intercambialidade entre o biológico inovador e o similar; Imunogenicidade.

Figura 3 Principais problemas pós-comercialização de biossimilares. Diante das questões relacionadas aos principais problemas após a comercialização de biossimilares, 24% dos entrevistados selecionaram como fundamentais a criação e a manutenção de um adequado sistema nacional de farmacovigilância específico aos biossimilares; 23% escolheram o problema da eficácia, e outros 23% escolheram o item que indicava o problema da falha terapêutica; 17% indicaram o problema da intercambialidade entre o biológico inovador e o biossimilar; e 12% escolheram o problema da imunogenicidade (Figura 3). 538

Com relação às vantagens proporcionadas pela entrada de biossimilares no mercado nacional, questão na qual mais de uma alternativa poderia ser apontada, em primeiro lugar foi identificada o menor preço, com 67% das respostas; 16% dos entrevistados apontaram como vantagem o fato de a comercialização ser aprovada com indicação inicial, o que inclui todas as doenças previamente aprovadas para uso do biofármaco inovador; 3% escolheram como vantagem o fato de o biossimilar ter uma via de administração diferente da do original; Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

CARTA AOS EDITORES

Preço menor; Comercialização aprovada com indicação inicial que inclui todas as doenças previamente aprovadas para uso do biofármaco inovador; Via de administração diferente do original; Dose menor; Não há vantagens.

Figura 4 Vantagens da entrada de biossimilares no mercado brasileiro.

1% escolheu o fato de o biossimilar ter dose terapêutica menor. Finalmente, 13% dos entrevistados, ao escolher o último item, acreditam não haver vantagens na comercialização de biossimilares (Figura 4). Inicialmente, entendemos que a elaboração de questionários simples e facilmente aplicáveis, como o que foi proposto, pode contribuir para o mapeamento do estágio atual de conhecimento de reumatologistas e outros profissionais médicos sobre as principais questões envolvidas nos processos de aprovação de biossimilares para uso no tratamento de doenças autoimunes, além de incentivar outras produções sobre essa temática em outros países. Um terço dos profissionais afirmou desconhecer o que são biossimilares, o que nos pareceu aceitável, pois embora já existam biossimilares no mercado brasileiro, especialmente insulinas e eritropoetinas, o assunto é relativamente novo para médicos reumatologistas. A perda de patentes de biológicos usados para o tratamento de doenças reumáticas no Brasil terá início ainda este ano. O Sistema Único de Saúde (SUS) é o principal comprador dessas moléculas, e os protocolos de Diretrizes Clínicas e Terapêuticas do Ministério da Saúde incluem todos os agentes anti-TNF para o tratamento de portadores de artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante. Boa parte dos entrevistados que afirmaram saber o que são biossimilares respondeu que a imunogenicidade de tais moléculas é perfeitamente conhecida por ocasião de sua aprovação, e, destes, somente um pequeno número elencou a questão da imunogenicidade como um dos principais problemas relacionados à sua aprovação. Além disso, a maioria apontou o baixo preço como inegável vantagem dos biossimilares. De fato, diversos autores afirmam que produtos biológicos similares possibilitam uma prescrição médica mais barata, o que pode, por sua vez, resultar em redução nos custos de saúde.2,3 Também argumentam que essas moléculas podem oferecer à população maior acesso a terapias inovadoras não Rev Bras Reumatol 2011;51(6):531-534

convencionais, devido a seu baixo valor agregado e menor custo em relação aos biofármacos inovadores. Contudo, é preciso enfatizar que essa promessa pode cair por terra caso não haja total transparência de todos os atores envolvidos no processo de regulamentação e aprovação dessas terapias. Sabese que, tendo em vista a complexidade das biomoléculas e seu intrincado processo de fabricação, a estrutura de biossimilares não será idêntica à do biológico original, e, portanto, o perfil de eficácia e segurança desses produtos deve ser amplamente discutido entre os médicos prescritores. Além disso, os reumatologistas devem reconhecer que são imprescindíveis medidas de farmacovigilância que garantam equivalência na segurança dos biossimilares em relação ao original, a fim de proteger o paciente, objeto de seus cuidados. Os processos envolvidos na fabricação de medicamentos biológicos deixam facilmente transparecer a complexidade na produção dessas proteínas-alvo a partir de células vivas, pois qualquer alteração na manufatura poderá acarretar, por exemplo, quantidades errôneas de ácido-base e aparecimento de variantes de glicosilação, causando mudanças conformacionais nas proteínas em questão, depreciando sua funcionalidade final.4 O início ocorre pela clonagem do DNA por meio de um vetor (plasmídeo, entre outros) e pela transferência desse DNA clonado para uma célula que posteriormente expressará a proteína desejada. Depois dessa etapa básica ocorrerão a produção, a purificação e a validação da proteína. Os anticorpos monoclonais e as proteínas de fusão são reconhecidos como biológicos de terceira geração; a primeira geração é representada pelos biológicos que eram cópias idênticas das proteínas produzidas pelo organismo humano, ou seja, proteínas de reposição (p. ex., insulina recombinante e fatores sanguíneos), e a segunda, por biológicos desenvolvidos como proteínas modificadas ou análogos (p. ex., zeta e alfa eritropoetinas). Diferente dos medicamentos genéricos, os biossimilares não podem entrar na mesma classificação – duas linhas celulares independentes usadas em sua produção não podem ser 539

CARTA AOS EDITORES

consideradas idênticas.5 Há diversos exemplos demonstrando que pequenas alterações no processo de manufatura de biológicos podem levar a graves problemas para a saúde dos pacientes.6,7 Além disso, é notório que, apesar de estarem em franco desenvolvimento, os métodos analíticos atualmente empregados para verificação da similaridade entre moléculas de grande complexidade e peso molecular, como as dos anticorpos monoclonais e de certas proteínas de fusão, ainda são bastante limitados.4 Apenas 4% dos entrevistados que responderam saber o que são os biossimilares afirmaram também conhecer a RDC 135, a principal norma regulamentadora para aprovação e comercialização de produtos biológicos, em vigor desde 2005.8 A ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) estabeleceu ainda, em 2010, uma consulta pública na qual todos os setores da sociedade civil organizada puderam manifestar-se sobre o tema. A revisão dessa resolução foi concluída, e a atualização (RDC55/10) foi publicada no final do mesmo ano. É importante que os médicos prescritores conheçam pelo menos os principais aspectos dessa resolução, que estabelece condições para o registro desses produtos biológicos e a forma pela qual sua comercialização será acompanhada no mercado nacional. Poucos profissionais julgaram importante para a aprovação de um biossimilar que a nomenclatura seja distinta daquela empregada para os seus modelos (biológicos inovadores). Entretanto, esse tem sido motivo de acalorado debate na comunidade científica internacional, porque a nomenclatura internacional (INN – International Nonproprietary Name) é utilizada apropriadamente para moléculas pequenas e facilmente caracterizáveis, mas tem sua validade bastante limitada para uso em moléculas mais complexas. Além disso, diferenças bem-estabelecidas nessa nomenclatura poderão distinguir facilmente biossimilares de biológicos inovadores para efeitos na permuta de prescrições e para o acompanhamento de farmacovigilância.9–11 O fato de poucos profissionais terem citado como vantagem adicional dos biossimilares a via de administração e/ou dosagem diferentes demonstra claramente total desconhecimento sobre o tema. A maioria das medicações sintéticas é ingerida oralmente, enquanto quase todos os biológicos são injetados por via subcutânea ou endovenosa ou até mesmo inalados, já que, como proteínas, eles também são muito sensíveis à degradação enzimática no trato gastrintestinal.12 O conceito de um biossimilar inclui sua utilização com dosagens nas mesmas quantidades às do produto inovador nos testes de eficácia, bem como a administração pela mesma via de introdução no organismo. É notório que os médicos só podem tomar decisões sobre prescrições de biossimilares se estiverem suficientemente informados a respeito das diferenças fundamentais entre essas moléculas-cópias e as moléculas originais e inovadoras. Toda 540

e qualquer decisão não informada poderá afetar o tratamento de seus pacientes. Ao considerarmos biossimilares como novos medicamentos com estrutura diferente da dos biofármacos inovadores, nos parece óbvio que se possam esperar resultados terapêuticos e efeitos adversos diferentes. De maneira geral, esta pesquisa demonstrou que há carência de informações sobre o tema e que discussões sistemáticas devem ser incentivadas no Brasil e em outros países, especialmente entre os reumatologistas, pois são prescritores de moléculas biológicas de terceira geração. Embora não tenham sido realizadas junto a especialistas de outras áreas em que também há prescrição de biológicos, acreditamos que essas discussões deveriam ser conduzidas, particularmente entre dermatologistas, oncologistas, neurologistas, nefrologistas, endocrinologistas e gastroenterologistas. Valderilio Feijó Azevedo Mestre em Reumatologia pela Universidade Federal do Paraná – UFPR; Doutorando em Ciências da Saúde pela – PUC-PR; Professor-Assistente de Reumatologia

Lúcio Ricardo Felippe Acadêmico de Medicina da UFPR

Denise Magalhães Machado Acadêmica de Medicina da UFPR

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