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Gonzales AM, Goldenberg A, Triviño T, Salum MR, Lanzoni VP, Lobo EJ, Rinaldis A, Schraibman V
ARTIGO ORIGINAL
Resultados do tratamento cirúrgico do carcinoma hepatocelular Results of surgical treatment of hepatocellular carcinoma Adriano M. Gonzalez1, Alberto Goldenberg2, Tarcisio Triviño3, Mara Rita Salum4, Valéria Pereira Lanzoni5, Edson José Lobo6, Alessandro de Rinaldis7, Vladimir Schraibman8
ABSTRACT Objective: To perform a retrospective review of 14 patients submitted to surgical treatment of hepatocellular carcinoma at the Universidade Federal de Sao Paulo – UNIFESP. Methods: Review of data obtained from 14 patients with hepatocellular carcinoma submitted to surgical resection in the Discipline of Surgical Gastroenterology, at the Universidade Federal de Sao Paulo - Escola Paulista de Medicina, from June 1992 to September 1998. Results: Three patients (21.4%) were female and 11 (78.6%) were male. Ten patients (71.4%) had disease-related symptoms; 76.8% were classified as Child-Pugh A. Alpha-fetoprotein levels were analyzed in 13 patients and were elevated in 65.1%. All patients had abdominal ultrasound and computerized tomography scans compatible with hepatocellular carcinoma. Surgical resections varied from segmentectomy to trisegmentectomy. Bleeding was the most common intraoperative complication and caused one death. The most frequent postoperative complication was ascitis, followed by pleural effusion, encephalopathy and biliary fistula. Tumor recurrence rate was 61.5% at one year and was related to tumors larger than 5 cm, tumor invasion and absence of a capsule, suggesting late diagnosis. Mean disease-free survival rate was 17 months and mean survival rate was 21 months. Conclusion: The patients with hepatocellular carcinoma submitted to surgical resection had a high recurrence rate in a one-year follow-up, probably due to large tumor size, vascular invasion and absence of a capsule. The importance of an early diagnosis is emphasized. Keywords: Hepatocellular carcinoma/surgery; Hepatectomy/ adverse effects; Survival
RESUMO Objetivo: Analisar, retrospectivamente, 14 pacientes submetidos a tratamento cirúrgico de hepatocarcinoma na Universidade Federal
de São Paulo – UNIFESP. Métodos: Revisão dos dados de 14 pacientes portadores de hepatocarcinoma submetidos a ressecção hepática na Disciplina de Gastroenterologia Cirúrgica, da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, no período compreendido entre junho de 1992 e setembro de 1998. Resultados: Três pacientes (21,4%) eram do sexo feminino e 11 (78,6%) do sexo masculino. Em 10 (71,4%) doentes observaram-se sintomas relacionados ao tumor; 78,6% dos doentes foram classificados como Child-Pugh A. O nível de alfa-fetoproteína foi dosado em 13 dos 14 doentes e estava alterado em 65,1% deles. Todos tiveram ultra-sonografia e tomografia computadorizada compatível com hepatocarcinoma. As ressecções cirúrgicas variaram de segmentectomias a trisetorectomias. O sangramento foi a complicação intra-operatória mais comum e responsável pelo único óbito intra-hospitalar. A complicação pósoperatória mais comum foi ascite, seguida de derrame pleural, encefalopatia e fístula biliar. A recidiva tumoral foi de 61,5% em um ano, estando relacionada a tumores maiores que 5 cm, invasão tumoral e ausência de cápsula, sugerindo que o diagnóstico foi realizado tardiamente. O tempo médio livre da doença foi de 17 meses. O tempo médio de sobrevida foi de 21 meses. Conclusão: Entre os pacientes portadores de hepatocarcinoma submetidos à ressecção, houve alto índice de recidiva em um ano, provavelmente devido a tamanho do tumor, invasão vascular encontrada e ausência de cápsula. É enfatizada a importância do diagnóstico precoce para o sucesso terapêutico. Descritores: Carcinoma hepatocelular/cirurgia; Hepatectomia/ efeitos adversos; Sobrevivência
INTRODUÇÃO O hepatocarcinoma (HCC) é um tumor freqüente(1) e uma das principais causas de morte entre os portadores de cirrose(2-3). O conhecimento e a divulgação dessa neoplasia responsável pela morte de aproximadamente
Disciplina de Gastroenterologia Cirúrgica da Universidade Federal de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, São Paulo – SP. 1
Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia Gástrica – Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP – São Paulo (SP).
2
Professor Adjunto da Disciplina de Cirurgia Gástrica – UNIFESP – São Paulo (SP).
3
Professor Adjunto da Disciplina de Cirurgia Gástrica – UNIFESP – São Paulo (SP).
4
Médico Assistente da Disciplina de Cirurgia Gástrica – Universidade Federal de São Paulo - UNIFESP – São Paulo (SP).
5
Professor Adjunto da Disciplina de Patologia – UNIFESP – São Paulo (SP).
6
Professor Adjunto da Disciplina de Cirurgia Gástrica – UNIFESP – São Paulo (SP).
7
Estudante Graduado da Disciplina de Cirurgia Gástrica – UNIFESP – São Paulo (SP).
8
Estudante Graduado da Disciplina de Cirurgia Gástrica – UNIFESP – São Paulo (SP). Endereço para correspondência: Vladimir Schraibman - R. Sabará, 566 - cj. 44 - Higienópolis - São Paulo (SP), Brasil. Fone-Fax: (011) 3259-6120 - e-mail:
[email protected] Recebido em 8 de março de 2004 – Aceito em 12 de agosto de 2004
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Resultados do tratamento cirúrgico do carcinoma hepatocelular
um milhão de habitantes por ano no mundo(4) tornamse, portanto, necessários. O hepatocarcinoma tem características peculiares que o distinguem dos demais tumores, pois tem importante relação com fatores ambientais (5-7). O comportamento biológico do tumor varia de região para região. No Brasil também se observaram diferenças epidemiológicas entre os Estados(8). Nas últimas décadas, sua incidência vem aumentando e se discute se é devida a melhores meios diagnósticos ou se esse aumento é verdadeiro(4). No Brasil, não existem dados da real incidência desse tumor. Existem diversas modalidades terapêuticas para o hepatocarcinoma, mas poucas são as que oferecem possibilidade de cura, destacando-se a ressecção cirúrgica e o transplante hepático que, teoricamente, removem todo o tecido tumoral(9). A partir da década de 50, após a padronização técnica proposta por Lortat-Jacob et al.(10) e importantes trabalhos anatômicos, como o de Healey et al.(11) e de Couinaud(12), a cirurgia hepática ganhou um importante impulso, tornando-se mais comum, efetiva e segura. Embora reconhecidos esses avanços, os resultados cirúrgicos do HCC na literatura internacional continuam pobres, em geral não ultrapassando 50% de sobrevida em cinco anos(13-15).
OBJETIVO Analisar os dados referentes a 14 pacientes portadores de hepatocarcinoma submetidos à ressecção cirúrgica. MÉTODOS Foram estudados retrospectivamente 14 doentes portadores de hepatocarcinoma submetidos à ressecção hepática na Disciplina de Gastroenterologia Cirúrgica, da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, no período compreendido entre junho de 1992 e setembro de 1998. O diagnóstico do hepatocarcinoma foi feito com base em parâmetros clínicos, laboratoriais, exames de imagem e/ou anatomopatológico. Todos os doentes foram submetidos à TC de crânio, tórax e cintilografia óssea, não sendo observadas manifestações extra-hepáticas do tumor. Todos os doentes foram submetidos à ressecção cirúrgica com finalidade pretensamente curativa. Foi determinado o intervalo livre da doença após a ressecção hepática. A média de tempo livre da doença e o tempo médio de sobrevida foram analisados conforme o método de Kaplan-Meier(16). Foram consideradas recidivas tumorais o aparecimento de novas lesões nos exames de imagem e/ou elevação da alfa-fetoproteína.
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RESULTADOS Dos pacientes estudados, 3 (21,4%) eram do sexo feminino e 11 (78,6%) do sexo masculino, com idade média de 53 anos, variando de 15 a 80 anos. Em 10 (71,4%) doentes, um ou mais sintomas puderam ser constatados, conforme observa-se na tabela 1. Tabela 1. Freqüência dos sintomas Sintomas Emagrecimento Dor abdominal Abaulamento abdominal Icterícia Vômitos Sintomas dispépticos
Nº de doentes
%
8 7 4 1 1 1
57,1 50 28,6 7,1 7,1 7,1
Quatro doentes (28,5%) assintomáticos tiveram o diagnóstico de hepatocarcinoma como conseqüência de investigação epidemiológica, em grupo considerado de risco. O hábito alcoólico foi investigado em todos os doentes, sendo encontrado em 6 (42,8%). A caracterização dessa amostra, baseada na classificação proposta por Child-Pugh (16), mostrou que 11 (78,6%) doentes situaram-se no grupo A e 3 (21,4%), no grupo B. O nível sérico da alfa-fetoproteína foi dosado em 13 dos 14 doentes e, em 61,5% deles, encontrava-se acima de 200 ng/dl. Dos cinco doentes com níveis normais de alfa-fetoproteína, 3 (60%) tiveram recidiva em menos de um ano. Dos que tinham níveis alterados, 62% tiveram recidiva em menos de um ano. Os testes sorológicos para hepatite B foram realizados em todos os doentes, revelando-se positivos em 8 (57,1%), e os referentes à hepatite C foram realizados em 11 doentes, mostrando-se positivos em apenas 1 (9%). Em todos os doentes, a ultra-sonografia (US) e a tomografia computadorizada (TC) mostraram alterações sugestivas de lesão focal, associada ou não a hepatopatia crônica. A biópsia hepática guiada por US foi realizada em 8 (57,1%) doentes e o estudo histopatológico foi possível em 7 doentes, revelando hepatocarcinoma em 6 (85,7%). Em um doente o estudo não foi realizado, pois o material foi julgado insuficiente. Por ocasião da ressecção hepática, realizou-se a manobra de Pringle em todos os doentes. Deu-se particular atenção ao tempo de clampeamento do pedículo. Quando este se prolongou além de 60 min, procedia-se à liberação por 5 min do fluxo sangüíneo para o fígado, a cada 15 min. Foram encontrados tumores iguais ou maiores que 10 cm em 8 casos, sendo que apenas um apresentou nódulo único com 15 cm em seu maior diâmetro. Deu-se preferência às ressecções anatômicas, regradas, tendo sido praticadas 4 ressecções maiores e 10 menores, segundo Tung(17). A drenagem sistemática da cavidade foi realizada com dreno laminar siliconizado. einstein. 2004; 2(4):292-7
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Tabela 2. Distribuição dos doentes segundo a sede da lesão, tipo de ressecção, tamanho e número de nódulos Obs.
Tipo de ressecção
Sede das lesões
Número
Tamanho
1
Bissegmentectomia VI e VII
VI e VII
1
18 x 15 cm
2
Hepatectomia direita
VI e VII
1
13 x 13 cm
3
Segmentectomia I
I
1
3,5 x 3,5 cm
4
Bissegmentectomia II e III
II e III
2
8x7e 1 x 1 cm
5
Segmentectomia V
V
2
0,8 x 0,2 cm e 2,6 x 2,0 cm
6
Bissegmentectomia IV e V
IV e V
4
10 x 8 e 0,5 cm (3 nódulos)
7
Bissegmentectomia II e III+ nodulectomia em segmento IV
II, III e IV
2
10 x 8 e 1.5 x 1,8 cm
8
Bissegmentectomia II e III
II e III
1
14 x 11 cm
9
Trissetorectomia esquerda + Segmentectomia I
I, II, III, IV,V e VIII
1
15 x 12 cm
10
Hepatectomia direita
V, VI, VII e VIII
1
13 x 11 cm
11
Hepatectomia direita
V, VI, VII e VIII
1
15 x 12 cm
12
Segmentectomia VI + Nodulectomia em segmento VII
VII e VI
2
5x5e 0,8 x 0,7 cm
13
Segmentectomia V
V
1
5,5 x 5,5 cm
14
Segmentectomia VI + Nodulectomia entre os segmentos II e III
VI e II, III
2
4,5 x 4,5 e 1,2 x 1,2 cm
Detalhes da localização, tipo de ressecção, número e tamanho das lesões encontram-se expressos na tabela 2. O tempo de isquemia variou de 39 a 120 min. Vale ressaltar que 7 (50%) doentes tiveram o pedículo clampeado por até 60 min, 4 (28,6%), entre 60 e 90 min e 3 (21,4%), acima de 90 min. Quanto ao volume de sangue perdido durante a cirurgia, variou de 400 a 4.800 ml, com média de 1.867 ml.
Estudo microscópico Os tumores eram encapsulados em 5 (35,7%) doentes. A cirrose hepática foi detectada em 8 (57,1%) doentes. Em 4, o padrão histológico era de hepatite crônica ativa com fibrose. Em um destes, também se observou padrão sugestivo de esquistossomose. O hepatocarcinoma fibrolamelar foi observado em 3 (21,4%) doentes, sendo 2 destes alojados em fígados com padrões histológicos normais. Nove doentes (64,3%) tinham invasão vascular na análise microscópica. Seis apresentaram nódulo-satélite. Apenas um doente ficou livre de invasão tumoral (caracterizada por nódulo-satélite ou invasão vascular) e este doente era portador de hepatocarcinoma maior que 5 cm. Somente 5 (38,5%) doentes apresentaram cápsula tumoral. Complicações operatórias A principal complicação intra-operatória observada foi o sangramento. Houve um (7,1%) óbito intra-operatório, decorrente de sangramento. einstein. 2004; 2(4):292-7
Dos 13 doentes observados no pós-operatório, 10 (76,9%) tiveram algum tipo de complicação. A complicação imediata mais freqüente foi a ascite, identificada clinicamente em 9 (69,2%) doentes (tabela 3). Tabela 3. Complicações no pós-operatório imediato Complicações Ascite Derrame pleural Encefalopatia Fístula biliar Abscesso subfrênico Broncopneumonia Peritonite bacteriana secundária
Nº de pacientes
%
9 3 2 2 1 1 1
69,2 23,1 15,4 15,4 7,7 7,7 7,7
Evolução Dos 13 doentes com acompanhamento pós-operatório, três foram classificados como portadores de tumor do tipo fibrolamelar, seis como grau II de Edmondson e quatro como grau III de Edmondson. Todos os doentes, exceto um, receberam alta hospitalar num período que variou entre 6 a 72 dias, com média de 18 dias. Recidivas tumorais ocorreram em 8 casos. A elevação da alfa-fetoproteína, mesmo isoladamente, foi valorizada quando seus níveis atingiam 200 ng/dl. Procurou-se determinar o intervalo livre da doença após a ressecção hepática. A recidiva tumoral em um ano foi de 61,5%, com tempo médio livre da doença de 17 meses (figura 1).
Probabilidade de não recidivar
Resultados do tratamento cirúrgico do carcinoma hepatocelular
Tempo (meses) Figura 1. Probabilidade de tempo livre da doença
Probabilidade de Sobrevivência
Dos 13 doentes acompanhados, 10 apresentavam tumor maior ou igual a 5 cm. Oito tiveram recidiva em menos de um ano. Nos três doentes com tumores menores que 5 cm, dois apresentavam mais de um nódulo. Nenhum desses três pacientes teve recidiva em um ano. Vale ressaltar que o único doente que tinha nódulo único e menor que 5 cm apresentou invasão vascular na análise microscópica. O tempo médio de sobrevida desta amostra foi de 21 meses (figura 2).
Tempo (meses) Figura 2. Curva de sobrevida atuarial dos doentes pós-ressecção hepática
DISCUSSÃO O tratamento ideal do hepatocarcinoma ainda representa um desafio em todo o mundo. Em conseqüência, diferentes modalidades terapêuticas são descritas. Enquanto a incidência do hepatocarcinoma nos países do Oriente e África é alta, no Brasil permanece
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desconhecida. Em São Paulo, ele é o quarto mais freqüente entre os tumores malignos do tubo digestivo(18). Nos Estados Unidos, a incidência do hepatocarcinoma aumentou aproximadamente 75% a partir dos anos 1980(19) e vem atingindo grupos etários cada vez mais jovens(20). Embora não se possa afirmar que houve o mesmo aumento no Brasil, observa-se crescente interesse pelo tema nos Congressos de Gastroenterologia, conforme notaram Gonçalves et al.(21). O conhecimento de fatores que predispõem ao aparecimento do hepatocarcinoma, como infecção pelos vírus B e C, bem como uso de álcool, possibilitou a definição de uma população de risco(5-6,22-23). Dos fatores predisponentes para o hepatocarcinoma aqui avaliados, houve predominância de hepatite B, tendência nacional já demonstrada por Gonçalves et al.(8). Apesar de a associação do Schistosoma mansoni com o hepatocarcinoma já ter sido citada(24), Pereira et al. referiram que esta associação é provavelmente casual(25), fato que foi corroborado na presente casuística. Torzilli et al.(26) recomendaram a limitação da biópsia hepática como método diagnóstico para hepatocarcinoma, pois a associação de exames de imagem demonstra acurácia e especificidade de 99,6% e 98,9%, respectivamente. Nesta amostra, a biópsia hepática foi realizada em mais da metade dos doentes. Não houve complicação relacionada ao procedimento e o resultado foi positivo para hepatocarcinoma na grande maioria daqueles submetidos à biópsia. Contudo, frente aos riscos relacionados à biópsia e à alta especificidade dos métodos menos invasivos para o diagnóstico do hepatocarcinoma, a conduta atual em nosso serviço é realizar biópsia apenas em casos de lesões duvidosas, onde há necessidade de comprovação histopatológica. A partir da década de 50, com estudos de regeneração hepática e melhora da técnica anestésicocirúrgica, a ressecção tornou-se a esperança de cura para os portadores de hepatocarcinoma(27-28). O índice de ressecção, no entanto, é baixo, variando de 10 a 30%. Na tentativa de se aumentar o índice de ressecção para doentes cirróticos, aumenta-se, porém, o índice de mortalidade hospitalar. Geralmente a doença evolui de forma silenciosa até o tumor atingir grande volume ou a reserva funcional hepática ser insuficiente Na Escola Paulista de Medicina – Universidade Federal de São Paulo, Forones et al.(18) publicaram um índice de ressecção hepática de 21% em portadores de hepatocarcinoma. No curso das hepatectomias, as duas principais causas de mortalidade perioperatória são hemorragia e infecção. Nesta casuística não houve nenhum caso
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de hemorragia pós-operatória e a coleção intracavitária encontrada foi tratada com sucesso por punção e drenagem percutânea. A mortalidade intra-operatória relatada por vários autores é baixa, porém a sobrevida a longo prazo continua limitada, em geral inferior a 50% em cinco anos(13-14). No presente estudo, a mortalidade intrahospitalar (óbito intra-operatório) foi comparável com os dados expressos na literatura(28). As complicações pós-operatórias de ressecções hepáticas para hepatocarcinoma podem ser várias, sendo a mais freqüente a ascite, como foi encontrado na presente série. Uma das dificuldades no tratamento dos hepatocarcinomas é o alto índice de recidiva desses tumores(25-26). No presente estudo, a recidiva tumoral em um ano foi elevada, com pouco tempo médio livre da doença. Apesar de ter havido doentes com hepatocarcinoma de tipo histológico fibrolamelar e não serem portadores de cirrose, ou seja, casos supostamente com melhor prognóstico(21), todos eram tumores maiores do que 10 cm. Esses doentes apresentaram recidiva tumoral em menos de um ano de pós-operatório. A incidência de cirrose neste trabalho apresentouse pouco inferior em relação a outros países, provavelmente por haver hepatocarcinomas do tipo fibrolamelar, cuja concomitância de hepatopatia não é comum(27). A alta incidência de recidiva tumoral em pouco tempo, nesta amostra, pode ser justificada pelo tamanho dos tumores, pela invasão vascular encontrada e pela ausência de cápsula, fenômeno protetor da invasão tumoral e mais freqüente em tumores pequenos. O diagnóstico na maioria das vezes foi tardio e esta afirmação é reforçada quando se observam os dados clínicos, onde a maioria dos doentes apresentava sintomas relacionados ao tumor, muitos já demonstrando emagrecimento, não sendo, portanto, achado de exame ou de programa de vigilância para sua detecção. A partir da década de 80, a sobrevida em cinco anos vem melhorando, devido à utilização de novas terapias, principalmente o transplante hepático em lesões menores que 5 cm(2). A injeção percutânea de álcool destacou-se no cenário terapêutico por apresentar resultados semelhantes às ressecções cirúrgicas, mas com radicalidade menor, índice de recorrência maior e limitações de indicações(29). O tratamento ideal teria como objetivo a remoção do tumor e prevenir a recidiva, mantendo uma boa
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qualidade de vida. O transplante hepático pode contemplar esses objetivos, mas independente da terapia escolhida, o grande marco na possibilidade terapêutica e prognóstica para o hepatocarcinoma é a sua detecção precoce(30).
CONCLUSÃO Os pacientes portadores de hepatocarcinoma analisados no presente trabalho, submetidos à ressecção hepática, tiveram alto índice de recidiva em um ano, provavelmente devido ao tamanho do tumor, presença de invasão vascular e ausência de cápsula. É enfatizada a importância do diagnóstico precoce para o sucesso terapêutico. REFERÊNCIAS 1. Olthoff KM. Surgical options for hepatocellular carcinoma: resection and transplantation. Liver Transpl Surg. 1998;4(5 Suppl 1:S 98-104. Review. 2. Mor E, Kaspa RT, Sheiner P, Schwartz M. Treatment of hepatocellular carcinoma associated with cirrhosis in the era of liver transplantation. Ann Intern Med.1998; 129(8):643-53. 3. Kato Y, Hamasaki K, Nakao K, Nakata K, Eguchi K. Most of patients with cirrhosis in Japan die from hepatocellular carcinoma. Oncol Rep. 1999;6(6):1273-6. 4. Akriviadis EA, Llovet JM, Efremedis SC, Shouval D, Canelo R, Ringe B et al. Hepatocellular carcinoma. Br J Surg.1998;85(10):1319-31. 5. Popper H, Shafritz DA, Hoofnagle JH. Relation of the hepatitis virus carrier state to hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1987;7(4):764-72. 6. Beasley RP. Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer. 1988;61(10):1942-56. 7. Okuda K. Hepatocellular carcinoma: recent progress. Hepatology. 1992;15(5):948-63. 8. Gonçalves CS, Pereira FEL, Gayotto LCC. Hepatocellular carcinoma in Brazil: report of a national survey. Rev Int Med Trop S Paulo.1997; 39(3):165-70. 9. Farmer DG, Rosove MH, Shaked A, Busuttil RW. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann Surg.1994;219(3):236-47. 10. Lortat-Jacob JL, Robert HG. Un cas d’hépatectomie droite réglée. Mem Acad Chir. 1952;78(8-9):244-51. 11. Healey JE, Schroy PC. Anatomy of the biliary ducts within the human liver. Analysis of the prevailing pattern of branchings and the major variations of the biliary ducts. Arch Surg.1953; 66(5):599-616. 12. Couinau DC. Le foie. Études anatomiques et chirurgicales. Paris: Masson; 1957. 13. The liver cancer study group of Japan. Primary liver cancer in Japan. Clinicopathologic features and results of surgical treatment. Ann Surg. 1989;211(3):277-87. 14. Sugioka A, Tsuzuki T, Kanai T. Postresection prognosis of patients with hepatocellular carcinoma. Surgery. 1993;113(6):612-18. 15. Paquet KJ, Gad HA, Koussouris P, Mercado MA, Heine WD, Jachman-Jahn et al. Analysis of factors affecting outcome after hepatectomy of patients with liver cirrhosis and small hepatocellular carcinoma. Eur J Surg.1998;164(7):513-9. 16. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observation. J Am Stat Assoc.1958;53:457-81. 17. Tung TT. Les resections majeures et mineures du foie. Paris:Masson;1979.
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