Síntesis orgánica
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 1. El método de la desconexión.
1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5.
1.6.
Introducción. El método de la desconexión. Sintón y equivalente sintético. El orden de los eventos. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y de amidas. 1.5.2. Síntesis de éteres. 1.5.3. Síntesis de sulfuros. Problemas.
1.1. Introducción. La química es ante todo una ciencia creativa. Todo lo que ud. ha aprendido de los cursos de orgánica tiene como meta sintetizar moléculas. Los químicos producimos farmacéuticos, polímeros (plásticos), pesticidas, colorantes, saborizantes, perfumes detergentes y desinfectantes. Sintetizamos moléculas de origen natural cuya estructura es incierta o cuando se necesita dilucidar mecanismos de reacción o posibles intermedios en procesos químicos y biológicos, miles de drogas potenciales para uso medico, incluso compuestos que sirvan como intermediarios en síntesis orgánica. Los químicos orgánicos estamos en capacidad de obtener en el laboratorio, grandes cantidades de compuestos presentes en plantas, algas y microorganismos, entre otros, muchos de los cuales no pueden ser obtenidos por otros métodos (extracción, cultivo de tejidos, reacciones enzimáticas etc.). Solo unos cuantos colorantes se obtienen de las plantas mientras que miles, mas vividos y estables, son creados a través de la síntesis orgánica. El PVC que recubre los cables eléctricos, han salvado miles de vidas previniendo los incendios causados por cortos circuitos. La comida es abundante y barata debido fundamentalmente a los pesticidas creados en el laboratorio. La expectativa de vida ha aumentado drásticamente en los últimos 50 años, gracias a las moléculas hechas por los químicos orgánicos. Antes de comenzar una síntesis, es necesario planificarla muy bien, para lo cual se requiere escribir varias rutas sintéticas, que sobre el papel permitan la obtención de la molécula objetivo o target molecule (T.M) de una manera racional y lógica, lo que implica que cada una de estas rutas sea previamente criticada, modificada o abandonada antes de comenzar la parte experimental. Una vez que se empieza el trabajo en el laboratorio, es común obtener compuestos diferentes a los esperados, por lo tanto se deben tener alternativas experimentales que permitan la obtención de la molécula objetivo, por lo que la experiencia del químico es fundamental para garantizar el éxito final de la síntesis.
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1.2. El método de la desconexión. Este curso busca enseñarle como se debe planificar una ruta sintética mediante la estrategia de la desconexión. Se comienza por la molécula objetivo y se van haciendo desconexiones (rompimientos de enlaces) hasta llegar a moléculas estructuralmente mas simples que a su vez se pueden seguir desconectando hasta llegar a posibles materiales de partida que sean comerciales o fácilmente accesibles. Este método se conoce como método de la desconexión o retrosíntesis y esta basado en rompimientos de enlaces cuya síntesis ha sido reportada como eficiente y fácil de realizar. Por ejemplo, es bien conocido que la síntesis de un ester se realiza mediante la reacción, a reflujo, entre un alcohol y un ácido carboxílico en medio ácido: OH
O +
OH
H+
O
O
Así que si la molécula objetivo contiene un ester dentro de su estructura, la retrosíntesis implica el rompimiento del mismo para generar un alcohol y un ácido carboxílico: C-O ester
O
OH
+
HO
O
O
La síntesis partiría del fenol y del ácido isopropanoico en medio ácido (pTsOH = ácido ptoluensulfonico, CH3C6H4SO3H)
O
OH HO
pTsOH
+
O O T.M
Note que la retrosíntesis se representa con una flecha de doble trazo, mientras que la síntesis con una flecha de un solo trazo, esto es simplemente para diferenciar la retrosíntesis de la síntesis. En el caso de moléculas complejas que contienen varios grupos funcionales y/o átomos quirales, la retrosíntesis y la síntesis no son tan sencillas como en el ejemplo anterior, ya que los reactivos y las condiciones de reacción generalmente
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Gustavo A. Escobar P_
pueden implicar el que se afecten esos grupos funcionales, generando compuestos no deseados, por lo tanto a medida que avancemos en el curso, se hará cada vez más evidente la manera de hacer las diferentes aproximaciones a la síntesis total o parcial de cualquier molécula orgánica. 1.3. Sintón y equivalente sintético Cada etapa de desconexión se basa en una reacción química y formalmente supone la ruptura de un enlace para dar lugar a dos fragmentos denominados sintones. Estos sintones representan el nucleófilo y el electrófilo que reaccionaron para formar el enlace. Los sintones no tienen, necesariamente existencia real, solo sirven para dar una idea de quien debería ser el electrófilo y quien el nucleófilo. En el anterior ejemplo, el ester se puede desconectar en el enlace C-O para generar un sintón catiónico (el carbocatión del ácido isopropanoico) y un sintón aniónico (el ion fenoxido).
O
C-O ester
O +
O
O
En este caso ambos sintones no tienen existencia real, ya que ninguno de ellos existe como tal. Sin embargo estos son fácilmente generados a partir del fenol y del ácido isopropanoico o mejor aun del anhídrido isopropanoico o del cloruro de isopropanoilo, reactivos que son comerciales o que se obtienen fácilmente, los cuales se denominan equivalentes sintéticos, es decir los reactivos que harán el papel de los sintones en la reacción. La etapa contraria a la desconexión es la propia reacción. Una vez desconectada la estructura y analizados los sintones se tienen que proponer los correspondientes equivalentes sintéticos. Para la síntesis de nuestro ester, existen sobre el papel varias alternativas sintéticas, miremos algunas de ellas: la primera es la que se representó en la página anterior, la segunda puede ser la reacción entre el fenol y el anhídrido de isopropanoilo:
OH
O
HO
O
+
+ O
O
O
O
T.M
La tercera es la reacción entre el fenol y el cloruro de isopropanoilo:
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Gustavo A. Escobar P_
OH +
O
Cl
+ HCl O
O
T.M
La cuarta es la reacción entre el fenol y el ester de etilo o metilo del ácido isopropanoico:
OH
O
O
+
OH
+
CH3OH
O
O
T.M
La quinta posibilidad emplearía el carbonato del ácido isopropanoico y cloro o bromo benceno, en este caso, y a diferencia de los 4 anteriores ejemplos, hay inversión en la polaridad de los sintones, puesto que se tendría el catión bencilo y el anión del ácido isopropanoico:
X +
O
O O
X
O T.M
La sexta posibilidad seria de nuevo la reacción entre el anión del ácido isopropanoico y el tosilato o mesilato del fenol. Estos compuestos se sintetizan fácilmente por la reacción entre un alcohol y el cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl = pTsCl o TsCl) o mesilo (CH3SO2Cl = MsCl), en medio básico, generalmente una amina (piridina, trietilamina, etc) que atrapa el cloruro de hidrogeno a medida que se va formando y por lo tanto afecta el equilibrio hacia la formación de mas cantidad de producto, principio de le chatelier. Este método se emplea frecuentemente para convertir los alcoholes en buenos grupos salientes, es decir el carbono que contiene el OTs o OMs se convierte en un buen electrófilo.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Cl
CH3
S O
O
O
O
amina
CH3
S
+
O
amina-HCl
OH CH3 Cl
CH3
S
+
O
O
O
O
amina
amina-HCl
S O
La principal diferencia entre el cloruro de tosilo y el cloruro de mesilo es su tamaño. El cloruro de tosilo es mucho más voluminoso que el cloruro de mesilo y por tanto no es adecuado para la esterificación de hidroxilos estéricamente impedidos. El mecanismo de formación del mesilato (el mismo para el tosilato) es el siguiente (note que las flechas van siempre del nucleófilo al electrófilo):
O
OH
+
+
N
N H
O
Cl + O
O
CH3
S
O
- Cl
O
CH3
S
+ O
N
MsCl
H
Cl
Una vez convertido el alcohol en un tosilato o mesilato se puede proceder a efectuar la reacción de sustitución SN2. En este tipo de sustratos el grupo hidroxilo se puede desplazar fácilmente en forma de anión tosilato o anión mesilato. Estos aniones son muy poco básicos y por tanto excelentes grupos salientes:
O S O
O
CH3 O
+
X
O O
O + O
CH3
S O
O
T.M
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La séptima alternativa, emparentada con la anterior, es la reacción de Mitsunobu, la cual es un método bastante eficiente para sustituir un alcohol vía un mecanismo SN2, empleando para ello la química del fósforo. OH
R
+
PPh3 DEAD
HNu
Nu
R
DEAD (Di-Etil Azo Dicarboxilato) EtO C 2
N
CO2Et
N
En esta reacción el alcohol se convierte en un buen grupo saliente y el carbono que lo contiene es atacado por el nucleófilo (HNu). El mecanismo de esta reacción no es tan simple, ya que los primeros pasos no implican ni el alcohol ni el nucleófilo. La fosfina se adiciona al débil enlace π del diazo (N=N) de la DEAD (DiEtil Azo Dicarboxilato), para dar un anión estabilizado por uno de los grupo ester. Mecanismo de la reacción: 1. Ataque de la trifenilfosfina a la DEAD con formación de anión del nitrógeno estabilizado por el grupo ester: Ph3P
PPh3 N
2.
CO2Et
N
EtO2C
PPh3
N N
EtO2C
O
N
OEt
EtO2C
N
OEt
El anión básico de la DEAD, ataca el protón del alcohol: PPh3
O
PPh3
N N
EtO2C
R
3.
O
O
OEt
H
O +
N EtO2C
N
OEt
R
O
ion alcóxido
H
El alcóxido ataca inmediatamente el catión del fósforo, formando un segundo anión del DEAD:
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Síntesis orgánica R
Gustavo A. Escobar P_
O
O PPh3
O
PPh3
R
O
N EtO2C
N +
EtO2C
OEt
N
OEt
N H
H
4.
El anión de la DEAD ataca el protón del nucleófilo, generando el verdadero nucleófilo: O
H
N EtO2C
H N
Nu
N
OEt
EtO2C
H
5.
O
OEt
N
+
Nu
H
Finalmente el nucleófilo ataca el derivado de fósforo del alcohol, en un mecanismo típico SN2 sobre el carbono con el oxido de la fosfina como grupo saliente:
Nu PPh3 R
Nu
O
R
+
O
PPh3
Todo el proceso se da en una sola operación. Los cuatro reactivos se adicionan al mismo tiempo al frasco de reacción y los productos que se obtienen son el oxido de la fosfina, el azo diester reducido con dos enlaces NH que reemplazan el doble enlace N=N y el producto de reacción SN2 del alcohol. La síntesis seria la siguiente: O
OH + HO
O
PPh3 DEAD
+
Ph3P=O
O
La reacción de Mitsunobu se da por un mecanismo de sustitución nucleofílica bimolecular (SN2) lo que implica una inversión de la configuración, lo cual se demuestra en el siguiente ejemplo:
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
OH
+
O PPh3
HO
DEAD
O
+
Ph3P=O
Finalmente se han propuesto sobre el papel, al menos siete (existen muchas mas) posibles rutas sintéticas para la obtención de nuestro ester (fenoato de isopropilo). La molécula objetivo, marca los reactivos y por tanto el tipo de mecanismo que participará en el proceso de síntesis. Ahora analizaremos con más cuidado cada una de ellas. Las tres primeras propuestas, es decir la reacción del fenol con el ácido, el cloruro o el anhídrido de isopropilo seguramente producirán el compuesto deseado en buenos rendimientos, la diferencia estriba en el costo de los reactivos, dado que el cloruro y el anhídrido son notablemente mas costosos, lo que generaría un ester mucho mas caro, sin embargo es posible que con estos reactivos se obtenga un mayor rendimiento lo que compensaría en algo el costo; todo dependerá de que tan valiosa es el la molécula que se va a sintetizar y la presencia o no, de otros grupos funcionales. La cuarta propuesta seria la síntesis de un ester “sacrificando” otro ester, lo que se conoce como reacción de transesterificación, de nuevo hay que tener en cuenta los costos de los reactivos y los rendimientos. La quinta propuesta, emplearía el carbonato de isopropilo, el cual es fácilmente preparado a partir del ácido mas una base de sodio o potasio (hidróxido o bicarbonato) que reaccionaria con bromo-benceno, lamentablemente esta desconexión hay que descartarla ya que el grupo saliente (bromo) estaría enlazado a un carbono con hibridación sp2 y las reacciones de tipo SN2 no son posibles sobre este tipo de carbonos, principalmente porque el nucleófilo no tiene ángulo de entrada para sustituir el bromo (el anillo aromático se lo impide). O
Br
O
NO HAY REACCION
Las restantes propuestas (sexta y séptima) no son viables por la misma razón, sin embargo las reacciones de tosilación, mesilación y Mitsunobu son muy útiles a la hora de hacer una sustitución sobre un carbono que contiene el alcohol y serán empleadas con frecuencia a lo largo del curso. Con el ejemplo acabado de comentar se quiere poner de manifiesto que siendo importante el proceso de desconexión, no lo es menos el proceso contrario: la propuesta de una adecuada ruta sintética.
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Gustavo A. Escobar P_
1.4. El orden de los eventos. Cuando se va a realizar una síntesis que implica varias reacciones es importantísimo saber cual es el orden de las mismas, dado que el éxito depende de ello. Por ejemplo, la benzocaína (anestésico local) requiere varias etapas sintéticas para su obtención, miremos ahora una posible ruta retrosintética: O
O C-O
O
OH
ester H2N
+ EtOH H2N
Como ya sabemos, el ester se desconecta al ácido p-aminobenzoico y etanol. Por supuesto el etanol no se le efectúa retrosíntesis ya que es una materia prima abundante y barata. La función amina y ácido se puede seguir desconectando por medio de una estrategia llamada interconvención de grupo funcional (IGF o FGI en ingles), en este caso la amina se puede interconvertir en un grupo nitro y el ácido a un metilo, ya que ambas reacciones son conocidas (nitro a la amina (H2, Pd/C) y el ácido a un metilo con KMnO4). O
O OH
H2N
IGF
OH
CH3
IGF O2N
O2 N
Finalmente el p-nitrotolueno se desconecta a tolueno, reactivo comercial de bajo costo y que tiene la ventaja de poseer un grupo metilo es electrón dador y por lo tanto orienta la sustitución electrofílica aromática a posiciones orto y para preferentemente. CH3 C-N
CH3
nitración O2N
Mediante el análisis retrosintético se ha establecido que la síntesis debe comenzar a partir del tolueno. La síntesis seria:
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
CH3
CH3
HNO3 H2SO4
i. separación de isomeros ii. KMnO4
O2N
O2N
O H2, Pd/C
OH
O OH
EtOH, H+
H2N
O H2N
T.M
Como se puede apreciar la síntesis de la benzocaína requiere de varias etapas, y el orden en que se realizaron fue clave para la obtención del anestésico. Intentemos ahora cambiar ese orden, por ejemplo, si primero reducimos el grupo nitro (H2, Pd/C) a la amina antes de oxidar el metilo al ácido, lo que posiblemente ocurra cuando oxidemos el metilo es que también se oxide la amina, lo que implicaría una nueva reducción afectando el costo y rendimiento del producto. O CH3 KMnO4 H2N
OH O2N
Suponga ahora que se parte del ácido benzoico (abundante y barato) en lugar del tolueno, buscando evitar la reacción de oxidación del metilo, lo que en principio redundaría en un mayor rendimiento del anestésico (menos reacciones), sin embargo la síntesis estaría completamente errada, ya que el grupo ácido orienta la nitración a posición meta, además de desactivar el anillo aromático. O
O HNO3 OH
O2N
H2SO4
OH
Miremos ahora la retrosíntesis del siguiente fenol:
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH
NH2
IGF
NH2
C-Br bromación
Me
Br
Me
NO2
IGF
Br
Me
C-N nitración
Me
Me
La primera interconversión se refiere a la reacción de Sandmeyer, útil para sustituir una amina por un hidroxilo o un halógeno o eliminarla completamente, según el reactivo que se emplee. La síntesis seria: X
CH3
CH3
CH3 i. separación de isomeros ii. Sn, HCl
HNO3 H2SO4
CH3 i. Br2, AcOH
Ac2O
ii. NaOH NH2
NO2
NHAc
97% CH3 X = Cl, Br, CN
CuX, KX CH3
Br
CH3
CH3
X i. NaNO2, HCl
EtOH
Br NH2
CH3
Br N2-
Br
H2O Br OH
T.M
Otra reacción muy útil sobre el anillo aromático es la Friedel-Crafts la cual adiciona radicales acilo o alquilo sobre el anillo. Veamos el siguiente ejemplo en la
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
síntesis de uno de los compuestos presentes en la flor de iris, muy común en Europa y empleado como fijador de perfumes. O
Análisis retrosintético: O Br
O
+
a
O
b +
Cl
La ruta a presenta una mala desconexión ya que cuando se intente hacer la reacción de Friedel-Crafts, la cetona que es electrón atrayente, además de desactivar el anillo como nucleófilo, orienta la sustitución a posición meta. La ruta b es la correcta, dado que el isopropilo activa el anillo (grupo electrón-dador) y orienta a posición para preferentemente. La síntesis seria la siguiente: O O
Br Cl AlBr3
AlCl3
86%
La propoxicaina, anestésico local, presenta la siguiente retrosíntesis:
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Síntesis orgánica H2N
Gustavo A. Escobar P_
OPr
H2N
C-O O
OPr
IGF OH
OH
ester
N
O2N
OPr
O
O
O
propoxicaina
Primero se desconecta el ester, luego por intercambio de grupo funcional sobre la amina se obtiene el nitro. Si se observa bien, ni el hidroxilo (orienta o, p) ni el ácido (orienta m) ubicaran la posición del grupo nitro, por lo que se recurre a una nueva estrategia, que se conoce como adición de grupo funcional (AGF), necesaria para seguir desconectando, en este caso se coloca un grupo amina en posición orto al nitro, teniendo presente que cuando hay grupos electrón-dador y electrón-atrayente unidos al anillo aromático, la orientación que predomina es la del grupo electrón-dador (alcoholes y aminas). Análisis retrosintético: O2N
OPr
OPr
AGF OH
H2N
OPr
IGF OH
H2N
OH
O2N
O
O
O
OPr C-N OH
nitración O
éter del ácido salicílico
La síntesis seria la siguiente: OPr
OPr
OH
HNO3 H2SO4
O2N
O
O2N
OH
OPr i. H2, Pd/C ii. Ac2O
AcHN
O
OPr OH
H2N O
i. NaNO2, H+ ii. EtOH
O2N
OH
i. HNO3, H2SO4 ii. OH-, H2O
O
OPr OH
i. H2, Pd/C
H2N
OPr OR
ii. esterificación O
O T.M
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En esta síntesis cabe resaltar varios aspectos, el primero es necesario acetilar la amina ya que cuando se intente la nitración se puede oxidar, por lo tanto el acetato de la amina actúa como grupo protector (capitulo 4) y la segunda consideración es referente a la sal de diazonio, que como vimos anteriormente se puede sustituir por un hidroxilo (H2O) o por un haluro (CuX), sin embargo cuando se emplea etanol anhidro se sustituye por un hidrogeno.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1.5. Desconexiones de un grupo C-X. 1.5.1. Síntesis de ésteres y amidas Los esteres y las amidas se desconectan de manera similar. La desconexión se efectúa en el enlace entre el grupo carbonilo y el heteroátomo. O
O
R
OR1
OR1
R
O
O NR1R2 NR1R2
R
R
R = R2 = R3 = H, alquil, aril
Como consecuencia de la desconexión surge un sintón catiónico, denominado catión acilo, que no tiene existencia real. Su equivalente sintético es el correspondiente cloruro de ácido o anhídrido de ácido. SINTON
EQUIVALENTE SINTÉTICO
O
O
O
O
o R
R
Cl
R
O
R
De hecho, si se emplean los cloruros de ácido o los anhídridos en los procesos de esterificación o amidación, no se necesitan los aniones como tal, basta con hacer la reacción con los correspondientes alcoholes o aminas. Sinton
Equivalente sintetico
OHR1
R1OH
(alcohol)
NR1R2
NHR1R2 (amina)
Por ejemplo, la síntesis del potente matamalezas propanil (pestanal ®, 250 mg, US 38.10) se utilizo el cloruro de acido:
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético: O O +
X NO2
NH2
HN C-N amida
nitración
IGF
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Síntesis: O NO2
HNO3 H2SO4
Cl Cl
HN
i. H2, Pd/C ii.
Cl Cl
O X
Cl Cl
T.M
La síntesis se efectuaría mediante reacción entre el 1,2-diclorobenceno y el ácido nítrico, luego se reduce el grupo nitro a amina y finalmente esta reacciona con el cloruro de propanoilo en presencia de una base (amina terciaria) que atrapa el HCl a medida que se va generando (principio de le chatelier), obteniéndose el propanil. La esterificación o amidación sigue el mismo mecanismo: la amina (nucleófilo) ataca el cloruro de propanoilo (electrófilo), luego el oxigeno negativo expulsa el cloruro que ataca el protón de la amina formando la amida y cloruro de hidrogeno que reacciona con la amina terciaria (trietilamina, piridina etc.) formando el clorhidrato de la amina que es fácilmente eliminado del medio de reacción (soluble en agua).
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MECANISMO DE FORMACIÓN DE AMIDAS O Cl
H
NH2
Cl
O
O
O
H N
Cl
H
N
HN HCl
Cl NHR3
NR3 Cl
Cl
Cl Cl
Cl Cl
Cl
Cl
Los cloruros de ácido se pueden obtener mediante la reacción del ácido carboxílico con cloruro de tiónilo (SOCl2), método antiguo aunque eficiente, no esta exento de subproductos nocivos, sin embargo, en la actualidad se suele emplear cloruro de oxálilo (COCl)2 o fosgeno COCl2 (muy toxico) con cantidades catalíticas de DMF para formar los respectivos cloruros de ácido con la ventaja de que es una reacción mucho mas limpia (produce HCl y CO2 gaseosos) a diferencia del SO2 que se genera con cloruro de tiónilo. A continuación se presenta el mecanismo con fosgeno O R
O OH
R
O Cl
O
O
O R
Cl
H
Cl
O O
Cl
H
O
O + R
Cl
Cl
Cl
cloruro de ácido
O
Cl
HCl
+
CO2
H
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Gustavo A. Escobar P_
Mecanismo con cloruro de oxálilo: Mecanismo de formación de cloruros de ácido con (COCl)2 O
O
Cl
Cl O
O Me H
O
Cl
H
O
Me
N
Cl
O
O
Cl O
O
Cl
H
N
O O
H
Cl
Me
Cl
Me
Me
Me
N Me
N
DMF
Me
Cl H
O
CO + CO2 Me
N
H
Me
Me
Me
O N
H N
N
H
R
O O
H
Cl
O
Me
O
Cl
Me
N
intermedio reactivo
R
O
Cl
OH
R
Me
DMF
Me
+
Cl
R
cloruro de ácido
Me
Me
Sin embargo, la obtención de cloruros de ácido están limitados a ácidos carboxílicos que NO presenten grupos funcionales susceptibles a reaccionar con el cloruro de oxálilo. Por ejemplo cuando esta presente un hidroxilo (o una amina), este reaccionara con el cloruro de oxálilo y generara un diéster en lugar del cloruro de ácido. O
mejor Nu O
O
OH
O
(COCl)2, DMF HO
O OH
O HO O
Debido a este inconveniente se ha desarrollado otra estrategia para la obtención de esteres y amidas, la cual emplea diciclohexilcarbodiimida (DCC). Este compuesto reacciona con ácidos carboxílicos y genera una especie 18
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
susceptible de ser atacada por un nueclofilo (alcohol para producir esteres y aminas para generar amidas) y diciclohexilurea. Mecanismo de formación de esteres o amidas con DCC. R2
R2 O
BocHN
BocHN
H
O
R2 O
N
C
O
N
R
BocHN
H N
R
C
R O
N
R
H N
O NR
R
OP R1
O
OP
NH2
R2
R2 H N
O
BocHN O
R1
R
+
NH
BocHN
H
R
diciclohexilurea R = ciclohexil
amida
+
R O
O
NR
H N
H N
O
Por ejemplo en la síntesis del siguiente ester, la cual no es tan simple como aparenta ser, se empleo DCC para la esterificación, debido a que presento problemas de transesterificaciones: Análisis retrosintético: O O
OH + O
O
O HO
OH
HO +
O ácido fumárico
Síntesis: O
O +
HO
OH O
EtOH, H
O i. DCC, Et3N
EtO
OH O
EtO
OtBu
ii. tBuOH O
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1.5.2. Síntesis de éteres. La desconexión de los éteres se efectúa en cualquiera (con algunas restricciones) de los dos enlaces C-O:
Desconexion de un éter a a O
R1
R
O
R
b b
R1
O
R
éter
R1
Como resultado de la desconexión surge un sintón aniónico, que a diferencia de la síntesis de esteres, debe ser el anión alcóxido y un sintón catiónico. El equivalente sintético del anión alcóxido es el propio anión, que se genera por reacción del alcohol con una base adecuada (hidruro de sodio NaH, para alcoholes alifáticos y KOH para fenoles). El equivalente sintético del carbocatión es un sustrato carbonado que contenga un buen grupo saliente (un tosilato, un mesilato o un haluro de alquilo).
sintón R1
equivalente sintético
O
R1
OH +
base
R-X (X = OTs, OMs, Cl, Br, I
R = R1
Usualmente los compuestos tipo R-X se obtienen a partir de un alcohol (capitulo 4), como se muestra a continuación:
R
OH
TsCl py
R
OTs
MsCl Et3N
R
OMs
R
Br
PX3, SOCl2 ó CX4, PPh3
En donde: TsCl = cloruro de tosilo (CH3C6H4SO2Cl). py = piridina (C5H5N). 20
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
MsCl = cloruro de mesilo (CH3SO2Cl). Et3N = trietil amina PPh3 = trifenilfosfina ((C6H5)3P) Por ejemplo para el éter que se indica a continuación, el pentil isopropil éter, la retrosíntesis sería: a X
+
OH
+
HO
a b O
b
pentil isopropil éter
X
Como se puede apreciar, existen dos alternativas. La ruta a partiría del isopropanol (comercial) y del 1-bromopentano, el cual se obtendría de la reacción entre el 1-pentanol y la mezcla PBr3/SOBr2. La ruta b requiere del 1-pentanol y del 2-cloropropano, el cual, en principio se obtendría a partir de la reacción entre el isopropanol y HCl, sin embargo esta reacción genera productos de eliminación. Siguiendo la ruta a, la síntesis se efectuaría a partir del 2-propanol con hidruro de sodio (NaH) en tetrahidrofurano (THF). Esta base genera hidrogeno y por lo tanto es un proceso irreversible y eficiente. Una vez obtenido el alcóxido se hace reaccionar con el tosilato (mesilato o haluro) de pentilo. El mecanismo de la reacción de formación del éter tendría lugar bajo un proceso SN2. Síntesis del pentil isopropil éter: 1ª etapa: ionización del alcohol NaH, THF
+ H2 Na
HO
O
2ª etapa: formación del 1-cloropentano: OH
PCl3, SOCl2
Cl
3ª etapa: reacción SN2 O + O
THF Cl
+ NaCl pentil isopropil éter
21
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Gustavo A. Escobar P_
La síntesis de éteres aromáticos, se obtienen mediante el uso de carbonato de cesio (CsCO3) y ditriflato de cobre (CuOTf)2 en una mezcla de benceno/AcOEt (J. Org. Chem., 55, 6000 (1990). OH
CO2H Br
CO2H CsCO3, Cu(OTf)2
+
O
Ph, AcOEt
1.5.3. Síntesis de sulfuros. La síntesis de sulfuros (R1-S-R2) sigue la misma metodología que la de los éteres, con la ventaja que el protón del tiol (R1-SH) ioniza mas fácilmente que el del alcohol (pKa mas bajos que los respectivos alcoholes…mas ácidos!!) por lo tanto se requiere de bases más débiles (NaOH, KOH) para abstraerlo. En la síntesis del 3-cloropropil fenil sulfuro (50 mg US 63.30) se pone de manifiesto la acidez del tiol y el efecto de la naturaleza del grupo saliente. Tenga presente que no es posible la otra desconexión C-S. Análisis retrosintético: Cl
S
C-S
HS + Cl
sulfuro
Br
IGF
Cl
OH
Síntesis: Cl
OH
CBr4
Cl
Br
Ph3P
S- K+
SH KOH
Cl
Br
Cl
S
T.M
22
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema No 1. Uno de los constituyentes principales del perfume de gardenia es el siguiente éter (isopentil bencil éter):
O
Análisis retrosintético: a
OH
b
X
X +
a
b O
OH +
De las dos posibles desconexiones, la ruta b fue la que se escogió para la síntesis debido a que emplea un haluro de bencilo mucho mas reactivo (forma un carbocatión relativamente estable!) que el haluro de isobutilo, el cual puede generar a productos de eliminación. Síntesis: Cl OH
NaH
O
O
THF TM 85%
23
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema No 2. La siguiente estructura se empleo para el estudio del rearreglo de su carbanión. En este caso no se necesitó del haluro, dado que el respectivo alcohol era lo suficientemente reactivo (forma un carbocatión primario relativamente estable): Análisis retrosintético: C-O Ph
Ph
eter
O
OH
+ HO
Síntesis:
i. ácido Ph
OH
Ph
ii.
O
HO
Problema No 3. El clorbenside (acaricida) fue desconectado por la parte alquílica en lugar de la arílica. Análisis retrosintético: Cl
Cl S
C-S
S
+
sulfuro Cl
Cl
Cl
Síntesis: Cl Cl
SH
EtONa EtOH
+ Cl
S
Cl Cl
TM
24
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema No 4. La ciclometicaina (anestésico), presenta varios grupos funcionales de diferente reactividad, en donde es posible hacer que reaccione el más reactivo. Análisis retrosintético: Cl O
O
NH2
+
NH2
O
OH O
O
C-O
C-O
ester
éter
OH
I
+
O OH
Síntesis: H2N O O
O
OH
O
O O
I
Cl
base
O
NH2
O O OH
O
TM
En este caso cuando se trata el ácido p-hidroxibenzoico con la base, se obtiene el dianión, siendo el ion del fenolato mucho mas reactivo que el del carboxilato, si bien ambos iones presentan resonancia, el anión del carbonato estará “menos disponible” por estar cerca a un carbonilo. Finalmente se hace reaccionar este con el cloruro de la propilamina formando la ciclometicaina.
25
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 2. Desconexiones de dos grupos C-X
2.1. 2.2. 2.3. 2.4.
Selectividad Agentes reductores. Hidrogenolisis. Desconexiones de dos grupos C-X 2.4.1. Acetales y cetales 2.4.2. Cianohidrinas 2.4.3. α-hidroxiácidos 2.4.4. α-amino nitrilos.
2.1. Selectividad. La mayoría de las moléculas orgánicas contienen más de un grupo funcional y muchos grupos funcionales reaccionan de diferentes maneras por lo que el químico orgánico debe predecir que grupo funcional reaccionara, en donde y como lo hará, todo esto es lo que se llama selectividad. A partir de este término se establecen otros tres: 1. Quimioselectividad: cual grupo funcional reaccionara. 2. Regioselectividad: en donde lo hará. 3. Estereoselectividad: como lo hará (referente a la estereoquímica de los productos) Veamos algunos ejemplos en donde se aplican estos términos: Como vimos en el primer capitulo con las reacciones de sustitución electrofílica aromática, los grupos electrón dador presentes en el anillo aromático (alcoholes, aminas y alquilos entre otros), orientan la sustitución hacia posiciones orto y para, es decir que una vez hecha la reacción es de esperarse una mezcla de productos orto y para sustituidos en mas o menos igual proporción, por lo tanto una reacción es regioselectiva cuando se da preferentemente uno de los productos sobre el otro. Por ejemplo en la síntesis industrial de la aspirina, mediante el proceso Kolbe-Schmitt, se obtiene casi de manera exclusiva el producto sustituido en posición orto: O OH
O
OH
Na
OH
Na CO2
NaOH
CO2
H3O
O CO2H Ac2O Py
Ac. salicilico
CH3 CO2H
Aspirina
26
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El mecanismo que explica esta regioselectividad implica la coordinación entre el ion sodio y el oxigeno del fenóxido y uno de los oxígenos del CO2: Na O
Na O
O
OH
O
CO2
C O
O
Na
H
Ahora veamos la siguiente reacción: O
O NH2
HN
HN
Me
Ac2O Py
O Me
HN
Me
Br
Br2 / AcOH rt
+
Br
84%
8%
Note que la inversión en la regioselectividad, comparada con el anterior ejemplo, se debe básicamente a efectos estéricos y no a efectos inductivos del par de electrones sobre el átomo de nitrógeno. Es importante resaltar que en ausencia de efectos estéricos la posición mas favorecida para la sustitución es la orto y esto obedece simplemente a que en el anillo aromático hay dos carbonos en posición orto por uno para. La reacción de p-aminofenol con 1 equivalente de anhídrido acético en presencia de piridina, genera de forma mayoritaria la amida y no el ester, debido a que las aminas generalmente son mejores nucleófilos que los alcoholes (el átomo de nitrógeno es menos electronegativo que el oxigeno, permitiendo compartir mas fácilmente los electrones). En este caso, donde hay dos grupos funcionales con carácter nucleofílico, pero uno de ellos reacciona de manera preferente, se dice que la reacción es quimioselectiva, y es clave en el diseño y síntesis de moléculas complejas. NH2
NHAc Ac2O Py
HO
HO
27
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Otro ejemplo, relacionado con una reacción quimioselectiva es la síntesis del anticonvulsionante relacionado con el oblivon (pfizer) el cual adiciona quimioselectivamente acetiluro de litio a una cetona en presencia de un ester: O O Li
H3O+
OMe
OMe
O
HO
En este caso el nucleófilo competiría con dos electrófilos (cetona y ester). Si se comparan ambos grupos, la cetona resulta ser mas electrofílica ya que no tiene posibilidades de resonar, como si lo puede hacer el ester, por lo tanto es mas electrofílica y la reacción se dará de forma quimioselectiva: O
O OMe
OMe
O
O
En términos de reactividad frente a nucleófilos, se cumple la siguiente secuencia: O R
O Cl
cloruro de ácido
R
O
O H
aldehído
R
R
cetona
R
O OR1
ester
R
O NR2
amida
R
O-
carboxilato
2.2. Agentes reductores Frecuentemente se necesita hacer reducciones sobre carbonilos o alquenos (alquinos), por lo que se emplean agentes reductores como LiAlH4, NaBH4, DIBAL, BH3, Hidrogeno y metales como Zn, Sn, Na, Li Ni, entre otros, en medio ácido o básico. El que se emplee uno u otro depende del tipo de grupo funcional que se quiera reducir, por ejemplo los dadores de hidruro son muy útiles para la reducción de carbonilos a alcoholes. El hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) es el mas reactivo por lo que se le suele emplear con carbonilos difíciles de reducir, como los ácidos y esteres (produce un alcohol) y las amidas (produce aminas), mientras que el borohidruro de sodio (NaBH4), que usualmente no reduce estos grupos, se utiliza 28
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
para obtener alcoholes a partir de aldehídos y cetonas. El DIBAL (hidruro de isobutil aluminio, (iBu)2AlH) se emplea para obtener aldehídos a partir de esteres o nitrilos. El borano (BH3) es muy útil para reducir ácidos carboxílicos en presencia de esteres, cetona pero no de amidas. Por el contrario el hidrogeno (H2) en presencia de un catalizador metálico (Pd, Pt, Rh), no reacciona muy bien con carbonilos, pero si con alquenos, alquinos, anillos aromáticos y grupos nitro. Veamos una serie de ejemplos en donde se emplean estos reactivos, note que en general todas las reacciones son quimioselectivas. El salmefamol (Glaxo, antiasma, estrechamente emparentado con el salbutamol) emplea en su síntesis tres agentes reductores:
O
Ph
O
NaBH4, MeOH
N
MeO
OH
H2, Pd/C, H+
N O
Ph
HO
OMe
OH
H N
MeO
Ph
OH
MeO
Ph
HO
O
O
LiAlH4
H N
HO
THF
HO
OMe
OMe
HO Salmefamol
Como se ve, cada paso implica una reacción quimioselectiva, inicialmente el borohidruro de sodio solo reacciona con la cetona, dejando el ester intacto, mientras que el hidrogeno desprotege la amina (tema que será visto en el capitulo 4) de nuevo sin afectar el ester y por ultimo se emplea el hidruro de litio y aluminio para generar el alcohol a partir del ester. El mecanismo para la reducción de carbonilos con NaBH4 aun es incierto, aunque se ha propuesto algo así: Na O R
NaBH4 R
EtOH
H OEt H3B H
O
R R
H
OEt
OH + R
R
EtOBH3- Na+
En la síntesis (industrial) de fexofenadine (antihistamínico, alergias) se emplea en NaBH4 de manera quimioselectiva, sin afectar el ácido carboxílico:
29
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
COOH N
COOH N
NaBH4, NaOH
O
OH
H2O, EtOH, rt, 3h
HO
HO
El mecanismo de reducción de esteres a alcoholes con LiAlH4 es el siguiente: Li
Li
O
R
Li OR
R
O
O H
R
OR
H3Al H
Li H R
H3Al H
O H
AlH3
O
H
R
H
AlH3
OH
H+ H
R
H
H
Como se observa en el mecanismo, inicialmente se genera un hidruro (H Θ, nucleófilo) que ataca el carbonilo del ester (electrófilo) formándose un aldehído, que como sabemos es mas reactivo que el ester y por lo tanto la reacción continúa hasta la formación del alcohol, el cual es generado en el quenching (extinguir), que no es mas que la etapa en donde se detiene la reacción, usualmente con la adición de un ácido o base diluidos. El mecanismo para la reducción de una amida es el siguiente: Li
O
R H3Al H
Li NR2
R
O H
AlH3 NR2
O R H
AlH3 NR2
NR2
NR2
R
H
R
H
H
H3Al H
Otro agente reductor muy empleado es el borano (BH3), excelente reactivo para reducir carbonilos poco electrofílicos como los ácidos carboxílicos y las amidas. Este compuesto es gaseoso pero una vez disuelto en Et2O, THF o DMS (dimetilsulfoxido, Me2S=O) forma un complejo dimérico (B2H6) de apariencia liquida. La diferencia entre el borano y el NaBH4 es que este último es iónico y reacciona mejor con carbonilos mas electrofílicos, mientras que el BH3 no es iónico y esta dispuesto a aceptar un par de electrones en su orbital vacío p lo cual significa que reduce mas rápidamente carbonilos ricos en electrones (ácidos
30
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
carboxílicos y amidas). El borano no reacciona con cloruros de ácidos (carbonilo muy deficiente en electrones) ni con esteres. CO2Me
CO2Me BH3.THF
O
N
N Ph
Ph
El mecanismo de la reducción con borano es el siguiente:
H
B
H H
H H
O R
B
H O
R
Me
N
H
N
H B H
Me
R
Me
O Me
N Me
Me
H H R
B
H H
N
Me
R
BH2 Me N
H2O
Me
Me
R
N
Me
Me
Veamos más ejemplos: HO2C
CO2Me
BH3.THF
O
CO2Me
HO
O OH
BH3.DMS
OH
O
En el siguiente ejemplo se observa la síntesis de dos enantioméros aprovechando las diferentes selectividades entre el borano y el LiBH4 : 31
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Me
Me
O
OH
Me H
BH3
LiBH4
H
O
Me
Me
CO2H
CO2Et
CO2H
CO2Et
OH
O
enantiomero R
O
enantiomero S
Es posible obtener aldehídos directamente a partir de esteres o nitrilos con DIBAL o DIBAH (hidruro de diisobutil aluminio) en hexano a bajas temperaturas. El DIBAL es similar al borano en cuanto a que reacciona con carbonilos ricos en electrones (esteres, amidas y nitrilos) con el cual forma un complejo tetrahédrico estable a -70 oC para esteres y 0 oC para amidas, que solo el work-up acuoso (proceso de extracción y/o purificación del producto de la síntesis) destruye el exceso de DIBAL dejando el aldehído y evitando su posterior reducción.
O R
O
DIBAL Hex. -70 oC
OR
AliBu2
O +
H3O
R
OR
R
H
H intermedio tetrahédrico estable a -70 oC
El intermedio tetrahédrico es más estable en el caso de las lactonas (esteres cíclicos) en donde se forma el lactol (hemiacetal cíclico) como en la síntesis realizada por Elias J. Corey (premio Nóbel de química 1990) de prostaglandinas. Desafortunadamente este tipo de reacciones depende mucho de la estabilidad del intermedio tetrahédrico, por lo que esta limitado a cierto tipo de compuestos: O
OH
O H H
DIBAL Hex. -70 oC
H
H R RO
CHO
H
H
R RO
OH
O
RO
R
32
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
H
H
CN
CHO o
i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+ H
H
El cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3) es un agente reductor de reactividad moderada comparado con los otros agentes, muy útil para reducir iminas a aminas (capitulo 3) sin afectar el carbonilo de la cetona o un epóxido. Igualmente se le suele emplear en reducciones selectivas de halogenuros (Br, I) y sulfonatos (-OTs) utilizando solventes polares apróticos (hexametilfosforamida, C6H18N3PO, HMPA) sustituyendo estos grupos por hidrogeno (H). Por ejemplo en la síntesis de una preproteina presente en la scherichia coli, se empleo NaCNBH3 con una muy buena quimioselectividad (Biochem. J. (1997) 323 (661–669)): O O HO
R
H
N H
O
R
O
N
NaCNBH3
HO2C
N H NH
HO HO2C
En la preparación de α-amino ácidos derivados del alcanfor, necesarios para la síntesis de péptidos no naturales, se empleo NaCNBH3 (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001, 248–260):
H R1 N
NaCNBH3
MeOH, pH
CO2R2
H N
4 H
CO2R2 R1 H
La siguiente tabla muestra los diferentes dadores de hidruro frente a la reducción de carbonilos y otros grupos funcionales:
33
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
reduce reduce lentamente usualmente no reduce O R
H
DIBAL
NHR R
H
imina
O R
O
O H
aldehído
R
R
R
cetona
O OR1
R
ester
O NR2
amida
R
OH
Ac carboxilico
NaCNBH3 NaBH4 LiBH4 LiAlH4 BH3 OH R
NHR amina
R
OH
alcohol
R
R
alcohol
R
OH
alcohol
R
NR2
amina
R
OH
alcohol
2.3. Hidrogenolisis. Otro buen agente reductor es el hidrogeno (H2), que a pesar de su peligrosidad sigue siendo muy empleado. Comúnmente acompañado por un catalizador de paladio (Pd), rodio (Rh), rutenio (Ru) (soportado en carbón activado al 5, 10 o 20%), platino, níquel etc. El hidrogeno suele reducir alquenos o nitros en presencia de carbonilos, aunque en buena medida esto depende de las condiciones de reacción (tipo de catalizador, temperatura, tiempo de reacción etc etc). Formalmente al oxido de platino (PtO2) se le conoce como catalizador de adams y técnicamente no es el quien realiza la reducción sino el Pt que se obtiene in situ por la reacción entre el oxido de platino con el hidrogeno.
34
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta propiedad (reducir alquenos en presencia de carbonilos) fue la que se aprovecho en la síntesis del compuesto conocido como “cetona de frambuesa” de gran consumo en la industria alimenticia. O
O H2, Pd/C
HO
HO
Inicialmente se presenta adsorción por parte del hidrogeno sobre la superficie del catalizador lo que “obliga” a la molécula a coordinarse sobre el mismo, seleccionando la cara del alqueno que va a ser reducido: Me Me Me
Me
H
H
Me Me
H
H
H
H
H
H
H
hidrogeno adsorbido en la superficie del catalizador
Aunque el mecanismo es incierto (por la dificultad para estudiar sistemas heterogéneos) los resultados sugieren un mecanismo diferente al que presentan las reducciones con hidruros y es generalmente aceptado que el par de átomos de hidrogeno se adicionan principalmente por el mismo lado de la molécula lo que comúnmente se conoce como una adición sin-selectiva.
H2, PtO2, AcOH
H H
82% cis
+
18% trans
La estereoquímica del producto dependerá de la cara del alqueno que tenga menor impedimento estérico para coordinarse con la superficie del catalizador y por lo tanto tendrá más favorabilidad para ser reducida.
35
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ H
O
H
H
H2, Pd/C 10% rt, 1h
O
H
H
H
O
O
H
H
70 %
Note que hay dos protones (en azul) cuya orientación espacial implica que la forma tridimensional de la molécula se asemeja a un techo (Λ) donde las caras externas de los dos alquenos serán las que se coordinen con la superficie del catalizador y por lo tanto la molécula tendrá una estereoquímica que refleja ese hecho. Para el caso que se tenga un carbonilo α,β-insaturado (capitulo 9) en donde interese reducir solo el carbonilo sin afectar el doble enlace, el empleo de un hidruro no suele ser una buena elección ya que estos generalmente también reducen el alqueno, por lo que se desarrolló un método que utiliza tricloruro de cerio (CeCl3) que “activa” el carbonilo hacia la reducción, sin afectar el alqueno: OH
O NaBH4
O
OH
NaBH4
CeCl3 97 %
carbonilo α,β-insaturado
100 %
Esta reacción se utilizo en la síntesis de un entremedio de la tetrodoxina (Pure &AppI. Chem., Vol. 59, No.3, pp. 399—406, 1987):
Hasta el momento se han presentado varios métodos para efectuar reacciones de reducción de manera quimioselectiva, en las que se emplean hidruros o hidrogeno para tal fin. Veamos ahora otro tipo de aplicaciones que son muy útiles a la hora de pensar en una retrosíntesis y por ende, su método sintético. 36
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo en la síntesis del octano, se podría obtener este a partir de la reducción con H2 de cualquier isómero del octeno, sin embargo estos no son comercialmente asequibles como si lo es el 1-octanol por lo tanto, la estrategia seria convertir el alcohol en buen grupo saliente (tosilo) y mediante un mecanismo SN2 sustituirlo por un hidrogeno: C7H15
OH
TsCl, Py
C7H15
OTs
LiBH4, THF
C8H18 99%
Remover un carbonilo y reducirlo a un grupo CH2, es bastante difícil, sin embargo se han desarrollado varios métodos en los cuales esto es posible: El primer método emplea el catalizador de Raney-níquel (RaNi o Raney Ni), el cual es fácilmente preparado a partir de una aleación de níquel-aluminio a la que se le adiciona una solución concentrada de hidróxido de sodio que disuelve el aluminio y precipita el níquel (finamente dividido) sobre el cual se adsorbe el hidrogeno que también es producido con la adición de la base. Este reactivo (RaNi) es particularmente efectivo para romper enlaces C-S.
RaNi
S S
Inicialmente se requiere formar el tioacetal empleando como reactivo etanotiol, el cual es eliminado con Raney ni. El siguiente ejemplo empleo el método descrito en la síntesis de un intermedio de (+) frondosin, sesquiterpeno aislado de la esponja Dysidea frondosa cuyos extractos mostraron actividad contra el sida (j. am. chem. soc. 2007, 129, 11781-11790):
SH
HS
Raney ni
H+ O MeO
S OMe
MeOH
S
OMe
OMe MeO
MeO
83 %
37
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La segunda estrategia es la que se conoce como la reacción de WolffKishner la cual emplea hidracina en medio básico: H NH2
O R
NaOH
OH
N H
N
NH2 R
H
OH-
H
-
N
N
N
N
H
H R
R
R
R H
R OH
R
R H
H R
+
N2
OH
Esta reacción (Wolff-Kishner) se empleo en la síntesis da la saponina OSW-1 (potente citotóxico) aislado de los bulbos de Ornithogalum saundersiae, planta decorativa en África y cuya actividad es entre 10-100 veces mas potentes que algunos de los compuestos empleados para el tratamiento de ciertos tipos de tumores malignos (adriamicina, cisplatin, camptotecina y taxol)
OH O
HO
i. NH2NH2.xH2O HO
ii. t-BuOK, DMSO
OH
OCH3
Aunque en principio no se observa la presencia de ningún carbonilo, la molécula tiene un hemiacetal (en rojo) que esta en equilibrio con el alcohol y el aldehído quien finalmente sufre la reducción Wolf-Kishner.
OH HO
O
CHO HO
OH
El tercer método emplea zinc o amalgama zinc-mercurio (Zn-Hg) en medio ácido y se le conoce como la reducción de clemmensen, aunque es fácil de hacer, reacciona violentamente en algunos casos, por lo que se debe ir escalando poco a poco antes de intentarla con grandes cantidades de sustrato. El
38
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
mecanismo implica la generación de 2 electrones por parte del metal, lo cuales reducen los carbonilos a CH2 y el ion H+ a hidrogeno. Por ejemplo, en la síntesis de varios derivados con actividad contra el parkinson y el alzheimer. (J. Med. Chem, 2007, Vol. 50, No. 3): H N
O
O
H N
O
H N
O
ZnHg, HCl, N H
X
+
EtOH, reflujo N H
X
N H
X
X = S, O
Otro tipo de reacciones que tiene que ver con este tipo de mecanismo es en la que un metal del grupo I (Na o Li) se disuelve en amoniaco líquido y un alcohol (EtOH, i-PrOH, t-BuOH, etc.). En este caso los electrones cedidos por el metal se solvatan en la mezcla de solventes formando una solución intensamente azul, que lentamente desaparece generando el anión NH2 y H2. Se suele emplear para reducir grupos funcionales como carbonilos, alquinos y anillos aromáticos, en presencia de alquenos. Se le conoce como reducción de Birch si se utiliza para reducir anillos aromáticos. Li, NH3 EtOH, Et2O
El mecanismo de reacción es el siguiente:
Li + NH3
rapida
Li
e azul
NH3 n
lenta NH3
Li NH2 + 1/2 H2 incolora
39
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ H
H Li
H
e NH3 n
EtOH
H
Li
H
H
EtOLi
H Li
e
H
H
H
H
H
H
EtOH Li
H
H
H
EtOLi
H
La reducción del NH3 a NH2- y H2 es lenta por lo que el anillo aromático, mejor electrófilo que el amoniaco, recibe el par de electrones y forma el anión radical, base fuerte que captura el protón del alcohol, formando el radical que de nuevo acepta otro electrón generando otro anión que tiene la posibilidad de resonar por el anillo. Finalmente este captura un segundo protón del alcohol generando el dieno como lo establece la figura. Para el caso de anillos aromáticos sustituidos, la regioselectividad de la reacción esta determinada por el tipo de sustituyente, por ejemplo el ácido benzoico (electrón atrayente) el anión de manera favorable se ubicara sobre el carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto terminara reducido: CO2Na
CO2H Na, NH3
CO2H
H
EtOH
89-95%
El mecanismo implica un anión estabilizado sobre el grupo electrón atrayente:
40
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
CO2H
CO2Na Na
CO2Na
CO2Na e
H
H
CO2Na
H
CO2Na
EtOH
H
H
H
H
Caso contrario, si el sustituyente es electrón dador (éter, aminas, alcoholes y radicales alquilo) el anión que se forma estará alejado del carbono que contiene el sustituyente y por lo tanto no será reducido: OMe
OMe Na, NH3 EtOH
Mecanismo: OMe
OMe e
OMe
H
OMe
OMe
H
EtOH
H
H H
H
H H
H
H
H
Si se desea el dieno de manera conjugada, simplemente se somete este a reflujo en medio ácido, de hecho casi siempre se obtiene cerca de un 20% del dieno conjugado (termodinámicamente más estable) cuando se efectúa la reducción de Birch:
41
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OMe
OMe
H
En el caso de las anilinas siempre se obtiene el dieno conjugado: NMe2
NMe2 Na, NH3 EtOH
La reducción de Birch se puede emplear sobre alquinos para obtener alquenos: Na, NH3 80-90%
El mecanismo es similar al anterior, simplemente que se forma un anión vinílico lo suficientemente básico como para abstraer el protón del amoniaco sin necesidad de adicionar el alcohol como fuente de protones. Los aniones vinílicos son geométricamente inestables y producen alquenos de configuración E.
R
R
e
R R
NH3
H
H
H e
R R
NH3
R
R R
R H
+ NH2
La inestabilidad del anión vinílico justifica el porque los compuestos aromáticos son reducidos fácilmente mientras que los alquenos no, hecho aparentemente contradictorio dada la enorme estabilidad del anillo bencénico frente al alqueno.
42
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
2.4. Desconexiones de dos grupos C-X (acetales, cetales, cianohidrinas, αhidroxiácidos y α-aminonitrilos). 2.4.1. Acetales y cetales. Este tipo de compuestos se reconoce fácilmente porque dos átomos de oxigeno, tipo éter, están unidos sobre el mismo carbono: O O O
O
O
O O
O O
O
Su síntesis implica la reacción de dos alcoholes con un carbonilo (aldehído o cetona) en presencia de un catalizador ácido (p-TsOH). Esta reacción es reversible y es hidrolizada con tratamiento ácido. Para obtener buenos rendimientos (equilibrio hacia productos), es necesario ir eliminando el agua que se forma a medida que se da la reacción, lo que se logra con destilación azeotrópica (se emplea benceno o tolueno como solvente) en una trampa DeanStark o el uso de agentes deshidratantes (Al2O3, silica, Na2SO4 o tamiz molecular).
H2O
H2O
reaccion
Trampa Dean-Stark
43
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Los acetales no son afectados por bases, por lo que la mayor utilidad radica como grupo protector ya que resiste medios básicos pero no ácidos (capitulo 4). Se denomina acetal si el carbonilo pertenece a un aldehído y cetal si pertenece a una cetona. O O
OH
HO
O
O
2 CH3OH
O
O
tamiz molecular
pTsOH
2.4.2. Cianohidrinas. Otro tipo de compuestos 1,1-difuncionalizados son las denominadas cianohidrinas. Se caracterizan, al igual que los acetales, por presentar dos hetereoátomos unidos al mismo átomo de carbono (un hidroxilo y un nitrilo). CN
R
OH
R
Su desconexión se efectúa sobre el enlace C-CN, lo que conduce a un sintón catiónico y al anión cianuro: CN
OH
OH
C R
R
R
N
R
El equivalente sintético del anión cianuro es el propio anión. El equivalente sintético del sintón catiónico es el correspondiente aldehído o cetona.
44
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
sinton
equivalente sintético
OH R
C
O R
R
N
R
C
N
La cianohidrinas, como tal no tienen mucho valor (salvo algunos casos) sin embargo son importantes intermedios sintéticos, por ejemplo la cianohidrina que se obtuvo a partir de la amino cetona cíclica en la síntesis de varios agonistas 5HT3 compuestos recetados para reducir las nauseas en pacientes bajo tratamiento quimioterapéutico. OH
O NaCN, H+
CN
N
N
5HT3 agonistas
95%
En la síntesis de los insecticidas fluvalinato y cipermetrina se empleo la cianohidrina del m-fenoxibenzaldehído: Cl CN
O
otros reactivos H
O
CN
H N O
OH
OPh
CF3 Fluvalinato
+
NaCN, H
OPh
OPh
CN otros reactivos
O
Cl O
OPh
Cl
cipermetrina
La síntesis implica la generación in situ de HCN, mediante la adición diluida de HCl o H2SO4 a una mezcla que contiene el compuesto carbonílico y el cianuro sódico o potásico.
45
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
NaCN + HCl
H CN
O R
NaCl + HCN
OH
R
R
CN
R
R
OH R
CN-
Las cianohidrinas revierten fácilmente al carbonilo y al ion nitrilo con una base acuosa (NaOH): CN R
OH
O
NaOH, H2O
R
R
R
OHCN
OH
CN
R
R
R
O R
Al igual que en los acetales, la síntesis de cianohidrinas es reversible y el equilibrio es desplazado hacia los productos con aldehídos y cetonas alifáticas poco impedidas, en caso contrario se debe utilizar una fuente de cianuro mucho mas reactiva como por ejemplo (Me3SiCN, synthesis 1986, 1054 o TBSCN, tercbutil dimetil silil cianuro, J. Org. Chem. 2007, 72, 7980-7991). Me3SiO
O
CN
HO
CN
Me3SiCN pTsOH
R1O
OTBS
H
O TBSCN
H
R2
R1O CN
CH3CN, rt
N O
R1O
OTBS CN
+
N O
N R2
sin
H
O
R2 anti
46
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
2.4.3. α-hidroxiácidos. Son también otro tipo de compuestos 1,1difuncionalizados (un alcohol y un ácido carboxílico unidos al mismo carbono). Se desconectan a través del enlace C-CO2H lo que produce el mismo sintón catiónico anterior y a un sintón nucleofílico (-CO2H), cuyo equivalente sintético es el ión cianuro. En términos generales, las cianohidrinas son intermedios en la síntesis de α-hidroxiácidos, compuestos muy apetecidos por la industria cosmética, entre otras. O
OH
HO
OH
R
R
sinton
R
COOH
R
equivalente sintético
OH
O
R
R
COOH
R
R
CN
Se utiliza el ion cianuro (o nitrilo) como equivalente sintético porque se puede oxidar eficientemente al respectivo ácido carboxílico en medio ácido (recuerde que en medio básico revierte fácilmente al respectivo carbonilo y CN-) aunque es posible emplear bórax (Na2B4O7.10H2O, borato de sodio) para la hidrólisis básica (tetrahedron letters, 1989, 30, 563). H
Por ejemplo, el análisis retrosintético del ácido 2-hidroxi-2-(4-isopropilfenil)acético lleva a dos sintones cuyos equivalentes sintéticos son el 4-isopropil benzaldehído y el ión cianuro: OH
OH OH
IGF
O CN
H
O
α-hidroxiacido
47
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La síntesis del α-hidroxiácido se efectúa en dos pasos. En el primero se obtiene la cianohidrina, y en el segundo se hidroliza el grupo nitrilo de la cianohidrina por reacción con ácido sulfúrico diluido. Síntesis: O
OH H
OH OH
H2SO4, H2O
CN
NaCN, HCl
O
El mecanismo del proceso de hidrólisis se da a continuación: Mecanismo de la hidrolisis acida de nitrilos
R
N
R
N
H
H-A
R
H
H
N R
R
O
OH H
R
NH O
R H
H
H
OH O
H
O H
NH2
O
H
NH
H
NH
H
+ A-
H
H
H
H
R
N
H
O H
+
H
NH3
O
O + NH4
OH
R
O
OH
R
H
OH
ácido carboxilico
2.4.4. α-amino nitrilos. Otro interesante desconexiones 1,1 son los α-amino nitrilos: CN
R
grupo
que
pertenece
a
las
NH2
R
48
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Al igual que en las cianohidrinas, la desconexión conlleva a un carbonilo (aldehído o cetona) que reacciona con cianuro de (Na, K) y cloruro o carbonato de amonio: O
CN + NaCN
R
+
NH4Cl
NH2 R
R
R
La principal utilidad de los α-amino nitrilos es la síntesis de α-aminoácidos, síntesis de strecker dada la facilidad para oxidar el nitrilo al ácido carboxílico: CN R
NH2
H+, H2O
HO2C
NH2
R
R
R
El mecanismo es el siguiente: NH4Cl + NaCN
O R
NH3 + HCN + NaCl
O
+ H+ R
R
H
O R
R
H
NH3 H
R
O
N H
H
NH2
R H
R CN-
R
N H
CN
NH2
R
R
H
R H
α-amino nitrilo
Por ejemplo en la síntesis de varios derivados de α-amino nitrilos (Tetrahedron, 2004, 60, 1767-1771):
RCHO + R1NH2
1.2 eq, TMSCN 1 g montmorillonita KSF CH2Cl2, r:t, 3 - 5.5 h
NHR1 R
CN
49
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Montmorillonita KSF es una arcilla de estructura compleja, conformada por alumino silicatos gran área superficial que normalmente se emplean en síntesis como agentes deshidratantes. El siguiente aminoácido es un análogo del metabolito “dopa” necesario para el tratamiento del Parkinson. La desconexión implica la síntesis de strecker:
Retrosíntesis: HO
HO
1,1 diX H2N
CO2H
Strecker
HO O
HO
Síntesis: HO
HO
i. NH 4Cl, KCN
O
HO
ii. HCl (conc)
HO
H2N
CO2H
94%
50
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 3 Síntesis de aminas
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
Aspectos generales en la síntesis de aminas. 3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico. 3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. 3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas. 3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas. Aminas primarias. 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. 3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. 3.3.3. Mediante reducción de azidas. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. 3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter.
3.1. Aspectos generales en la síntesis de aminas. La síntesis de aminas requiere de un capitulo aparte por dos motivos: los compuestos que contiene este grupo funcional se caracterizan por tener alguna propiedad biológica y/o química importante y la segunda es que la desconexión del grupo C-X como los éteres y sulfuros, no es la adecuada. A continuación, se indica la retrosíntesis de N-alquil,N-metilamina que conduce a un sintón nitrogenado aniónico y a un sintón carbonado catiónico (el carbocatión metilo).
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones que surgen en la desconexión podrían ser la propia amina RNH2 y el yoduro de metilo CH3I. La síntesis se debería efectuar por reacción SN2 entre el nucleófilo (la amina) y la especie electrofílica (el yoduro de metilo). El problema de esta síntesis reside en la falta de quimioselectividad del proceso. Cuando la amina primaria ataque al yoduro de metilo se formará una amina secundaria, que es más nucleofílica que la amina primaria, debido a que el nuevo grupo metilo es electrón dador, por lo tanto la amina secundaria formada, competirá con la amina primaria en el ataque al
51
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
yoduro de metilo y formará una amina terciaria, que a su vez atacará a otra molécula de CH3I formando una sal de amonio cuaternario. El resultado de la reacción será una mezcla de aminas sin interés preparativo. Síntesis:
R
R
CH3I
NH2
NH
CH3I
CH3
amina 1a
R
N
CH3
CH3I
CH3 CH3 N I CH3
R
CH3
amina 2a
amina 3a
amina 4ria
La reacción de N-alquilación de las aminas con haluros de alquilo se puede utilizar en aquellos casos en los que el producto de la reacción sea menos reactivo que el producto de partida, ya sea por efectos estéricos, electrónicos, o porque la reacción es intramolecular. Los tres casos que se dan a continuación son ejemplos en los que la síntesis de la amina transcurre con éxito debido a la quimioselectividad que provoca el impedimento estérico, la disminución de la densidad electrónica o la reacción intramolecular.
3.1.1. Quimioselectividad debida al impedimento estérico. La reacción entre la N-i-propil, N-fenilamina y la 1-(1-bromopropil)benceno es quimioselectiva debida al efecto estérico que se acumula sobre el átomo de nitrógeno, donde es poco probable que el compuesto formado reaccione de nuevo con el compuesto bromado. CH3 Br
CH3 H3C
N
+ H3C
N H
Un ejemplo de este tipo de reacciones, donde la quimioselectividad juega un papel preponderante es la síntesis del cetaben, medicamento empleado para bajar los niveles de lípidos en la sangre. En este caso, difícilmente un segundo grupo alquilico reaccionaria con la amina secundaria formada.
52
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O OEt R
N H
R = n-C15H31
Retrosíntesis: O
O C-N
OEt R
R
Br
OEt
+ H2N
N H
O
O C-O OEt
OH ester
+
H2N
EtOH
H2N
Síntesis: O
O OH H2N
R
O OH
Br R
N H
EtOH, H+
OEt R
N H cetaben
3.1.2. Quimioselectividad debida al efecto electrónico. La reacción de N-alquilación de la 2-metil-propilamina con el 2-bromobutanoato de etilo es quimioselectiva. Esto se explica por el efecto electrón-atrayente que ejerce el carbonilo del éster. En el producto de la reacción el átomo de nitrógeno experimenta una disminución de su densidad electrónica debido al efecto inductivo electrón-atrayente que ejerce el grupo carbonilo. Esta
53
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
retirada de densidad electrónica provoca una disminución de la nucleofilia del átomo de nitrógeno, lo cual imposibilita una segunda reacción de N-alquilación. O
O
EtO
+
H2N
EtO
Br
HN
3.1.3. Quimioselectividad en una reacción intramolecular. La reacción que se indica a continuación es un ejemplo típico de síntesis de anillos heterocíclicos y se dan por una reacción de N-alquilación intramolecular. Por ejemplo en síntesis de piperidina:
SN2 MsO
H2N
intramolecular
+ MsOH N H
Otra posible ruta sintética es una reducción de la piridina catalizada por rodio, aunque los costos del catalizador la harían muy poco competitiva:
H2, Rh/C 10 % AcOEt N
N H
Las reacciones intramoleculares que generan ciclos de cinco o seis eslabones son más rápidas que las correspondientes reacciones intermoleculares. El carbono electrofílico, que soporta al grupo saliente mesilato en la reacción anterior (MsO-), resulta atacado rápidamente por el grupo amino desde dentro de la estructura (ataque intramolecular) sin que el ataque del grupo amino de otra molécula externa tenga tiempo de producirse. Los anteriores casos son la excepción en la síntesis de aminas, por lo que se han desarrollado otro tipo de estrategias que detallo a continuación:
54
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
3.2. Síntesis de aminas mediante métodos reductivos 3.2.1. Síntesis de aminas por reducción de amidas. El problema de quimioselectividad que se presenta en la síntesis de aminas se resuelve empleando reactivos electrofílicos que, al contrario que los haluros de alquilo, originen productos que no reaccionen con las aminas. Los electrófilos alternativos a los haluros de alquilo son los haluros de acilo, los aldehídos y las cetonas. Cuando una amina reacciona con un cloruro de ácido se obtiene una amida. Tema que se ha explorado previamente (capitulo 1, pag. 14). O
H R2
N Cl
H
H
base R2
R1
amina
R1
N
amida
O
Al contrario que una amina, una amida no es nucleofílica en el átomo de nitrógeno debido a la resonancia con el grupo carbonilo. H
H R2
N amida O
R1
R2
N
R1 O
Por tanto, la reacción de N-acilación no presenta problemas de quimioselectividad porque, al contrario que la N-alquilación, la N-acilación origina un producto que es menos reactivo que la amina de partida. La amida obtenida en el proceso de N-acilación se reduce con LiAlH4 para convertirla en amina:
El mecanismo por el cual se obtiene aminas a partir de amidas empleando LiAlH4 o BH3 se explico en el capitulo 2 (pag. 30). Otro método para la reducción de amidas es el que emplea hidruro de dimetil fenil silano (PhMe2SiH):
55
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
H
H
PhMe2SiH rt, 75 min
NMe2
NMe2
3.2.2. Síntesis de aminas por reducción de iminas. Las iminas son el producto de condensación entre un carbonilo de un aldehído o cetona con una amina. H R2
O H
R1
H
H
R1
H
R2
H N
O
OH
H+
H
aldehído o cetona
OH2
H N
R1
amina
N
H
+
N
R2
R2
R2
N R1
H
R1
H
R2
H
N R1
H
imina
Las iminas se pueden reducir a aminas por reacción con dadores de hidruro del tipo del LiAlH4 o NaBH3CN (capitulo 2, pag 33-34), este último reactivo tiene la ventaja de ser un dador de hidruro que es relativamente estable en medio ácido acuoso. En estas condiciones la imina se encuentra parcialmente protonada en el átomo de nitrógeno en forma de sal de imonio. La adición de hidruro al doble enlace C=N de la sal de imonio es mucho más rápida que al doble enlace C=N de una imina debido a la mayor polarización del enlace.
56
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
mecanismo de reduccion de iminas con NaCNBH4
R2
H
N R1
H+
R2
H
H
N R1
R2 H
R1
H
imina NC
N H H
amina
B H H
El doble enlace C=N de las iminas también se puede reducir mediante un proceso de hidrogenación análogo al de la hidrogenación de los enlaces dobles C=C. A menudo, la conversión se efectúa mezclando la amina y el compuesto carbonílico en una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador de hidrogenación, usualmente Pd/C . En estas condiciones de reacción, la imina que se va generando resulta hidrogenada in situ a la amina. mecanismo de reduccion de iminas con H2
H H amina
H
N
R2
H2, Pd/C
N
+
N
R2
R2
O R1
R1
H
H
AcOEt
R1
imina
aldehído o cetona
H H
amina
A continuación se indican ejemplos de síntesis de aminas mediante la aplicación de los métodos acabados de comentar. El primero de ellos es la síntesis de la isopropil-bencil-amina, cuya retrosíntesis se indica a continuación: Retrosíntesis de una amina secundaria O N H
IGF
C-N
+
N imina
H
NH2
La retrosíntesis de una amina implica, casi siempre, una etapa previa del tipo IGF (interconversión de grupo funcional). En este paso la amina se interconvierte en otro grupo funcional que ya se puede desconectar en el enlace
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
C-N sin problemas de quimioselectividad. En el caso anterior la amina secundaria objetivo de la síntesis se convierte en una imina y ésta se desconecta a una amina primaria y a un aldehído. Síntesis O +
H2, Pd/C
N
H
N H
NH2
La amina secundaria anterior también se podría haber analizado del siguiente modo: Retrosintesis de una amina secundaria O
IGF N H
O
C-N N H
+
amida
Cl
NH2
Según el análisis anterior la síntesis sería:
En el siguiente esquema se reúnen cuatro desconexiones alternativas que se pueden plantear para la síntesis de otra amina secundaria, la N-etil-2metilbutan-1-amina.
58
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La ruta a seleccionarse dependerá de la disposición y el costo de los reactivos.
3.3. Síntesis de aminas primarias 3.3.1. Mediante reducción de iminas y oximas. Las aminas primarias (RNH2) constituyen un caso particular de aminas. Uno de los métodos que se acaban de explicar, el de la reducción de iminas, también se puede aplicar en la síntesis de aminas primarias. La amina que hay que emplear en estos casos es el amoníaco (NH3). Como las iminas de amoníaco son inestables, las aminas primarias se obtienen mediante el método de reducción in situ de las correspondientes iminas: Obtención de aminas primarias a partir de iminas de amoniaco
O + R1 R2 aldehído o cetona
NH NH3
R1
NH2
H2, Pd/C R2
o NaBH3CN
R1
R2
amina primaria
Las aminas primarias ramificadas también se pueden obtener mediante la reducción de oximas.
59
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Obtención de aminas primarias por reduccion de oximas OH
O R1 R2 aldehído o cetona
N +
NH2OH R1
hidroxilamina
NH2
H2, Pd/C R2
o NaBH3CN
R1
R2
amina primaria
Por ejemplo en la síntesis del intermedio del producto natural bayereno (J. Am. Chem. Soc, vol 129, 12453-12460, 2007) se utilizo hidroxilamina en medio básico (piridina): OH O
NH2OH
N
pyr, 92%
Por otra parte, el método de reducción de amidas, que permite la síntesis de aminas secundarias, no es aplicable en la preparación de aminas primarias porque la reducción da bajos rendimientos:
3.3.2. Mediante reducción de nitrilos. La hidrogenación del triple enlace de los nitrilos conduce a aminas primarias. Este es un método muy empleado en síntesis orgánica porque los nitrilos se pueden obtener fácilmente mediante la SN2 entre un haluro de alquilo y una sal de cianuro. Note que este método presenta elongación de la cadena en un carbono.
60
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
3.3.3. Mediante reducción de azidas. Las aminas primarias también se pueden obtener por reducción de azidas de alquilo, que a su vez se obtienen mediante la reacción SN2 entre haluros de alquilo y azida sódica (NaN3). Al contrario del método anterior, no hay elongación de la cadena. Síntesis de aminas primarias mediante reduccion de azidas de alquilo
Na
N
N
N
SN 2 R
N
N
H2, Pd/C
N
+
Br
NaBr
azida de sodio
R o LiAlH4
R
NH2
amina 1aria
azida de alquilo
3.4. Síntesis de aminas mediante métodos no reductivos 3.4.1. Síntesis de Gabriel de aminas primarias. Reactivos para el sintón NH2La desconexión de una amina primaria en el enlace C-N conduce a dos sintones, uno de los cuales es el anión amiduro (NH2 -). Desconexión directa de una amina primaria H R
N
H
C-N H
amina 1a
R
+
N
H amiduro
El anión amiduro tiene existencia real en forma de sales metálicas, como en el NaNH2 (amiduro de sodio). Sin embargo, el anión amiduro no se emplea como equivalente sintético en la síntesis de aminas por dos motivos. Uno de ellos es el ya comentado de la falta de quimioselectividad del proceso. El otro inconveniente del anión amiduro es su elevada basicidad que le hace participar muy a menudo en reacciones de eliminación y no en reacciones de sustitución. La síntesis de Gabriel es una metodología empleada en la síntesis de aminas primarias que emplea la ftalimida de sodio o potasio como equivalente sintético del anión amiduro. Este anión se genera fácilmente por reacción de la ftalimida con hidróxido sódico o potásico. El anión ftalimida se hace reaccionar con un haluro de alquilo en una reacción SN2. El producto de la reacción es una Nalquilftalimida. La reacción se detiene en el proceso de monoalquilación porque la N-alquilftalimida resultante es muy poco nucleofílica y no puede atacar a un
61
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
segundo equivalente de haluro de alquilo. Finalmente se hace reaccionar con hidrazina generándose la amina primaria. Síntesis de Gabriel de aminas primarias
3.4.2. Síntesis de aminas primarias mediante la reacción de Ritter. Las aminas del tipo t-alquilNH2 no se pueden sintetizar mediante ninguno de los métodos descritos anteriormente. El análisis de este tipo de aminas se inicia con una etapa de IGF que conduce a una amida. Esta amida se puede obtener mediante la reacción de Ritter entre un alcohol terciario y acetonitrilo (CH3CN) en presencia de una cantidad catalítica de ácido.
El mecanismo de la reacción de Ritter se inicia con la protonación del alcohol y la subsiguiente deshidratación, lo que genera un carbocatión terciario. El carbocatión reacciona con el acetonitrilo y forma un intermedio que resulta atacado por el agua. El compuesto resultante es la forma azaenólica de una acetamida que se tautomeriza a la forma carbonílica más estable.
62
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Mecanismo de la reaccion de Ritter
R1 R2
R1
H+
R2
OH
R1 OH2
+ R2
R3
R3
CH3
R1 R2
H2O
R3
C N
R1 N
C
CH3
R2
R3
R1 N
C
CH3
R2
R3
O H azaenol
H2O
H N R3
CH3 O
amida
La amina se obtiene finalmente por hidrólisis de la amida formada en la reacción de Ritter: R1 H N
R2 R3
R1
CH3 LiOH
R2
O
NH2
+
CH3COOLi
R3 amina 1aria
amida
Por ejemplo en la síntesis de intermedios fluorados bioactivos (Acc. Chem. Res. 2007, 40, 921–930): OH
NHAc CH3CN, H2SO4
R1
CF2H
R2
reflujo
R1
CF2H
R2
OH
NHAc CH3CN, H2SO4
R1
R2
CF2SO2Ph
reflujo
R1
R2
CF2SO2Ph
63
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción de Ritter no esta limitada a alcoholes terciarios, igualmente se presenta sobre sustratos que pueden formar carbocationes. Por ejemplo (Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 9, 3835):
O
N
O
OH
O NHPI (N-HidroxiPhtalimida)
N
O
O PINO (Phtalimida N-Oxido)
64
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 4. Grupos protectores.
4.1. 4.2. 4.3.
Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. Concepto de grupo ortogonal Grupos protectores. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas 4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos 4.3.3. Protección de alcoholes 4.3.4. Protección de 1,2 y 1,3-dioles 4.3.5. Protección de aminas Tabla resumen grupos protectores
4.4.
4.1. Reacciones cinéticas vs. reacciones termodinámicas. En el capitulo 2 se trataron los diferentes métodos reductivos frente a carbonilos e instauraciones (reacciones quimioselectivas). Este tipo de reacciones presentan una quimioselectividad cinética, es decir, un grupo funcional reacciona mas rápidamente que los otros, lo que permite modificarlo sin afectar al resto. Ahora analicemos el siguiente ejemplo (síntesis del analgésico isobucaina). En ambos casos se emplea el mismo electrófilo: cloruro de benzoilo, sin embargo en medio ácido reacciona el alcohol para formar el ester y en medio básico la amina para generar la amida: O HO PhCOCl, Et3N
N
Ph
PhCOCl, H+
HO
Ph
HN
O HN
O amino alcohol
Por lo tanto estaremos hablando de diferentes selectividades. De hecho es posible interconvertir el ester y la amida simplemente tratándolos en medio básico o ácido: O base Ph
O
HO Ph
HN
N
acido O
Este ejemplo es típico de una quimioselectividad termodinámica, en donde dependiendo del pH del medio se forma el compuesto mas estable (la amida o el ester) y no necesariamente el mas rápido. En medio básico predomina la amida mientras que en medio ácido, se protona la amina, que deja de competir como nucleófilo con el alcohol y por lo tanto prevalece el ester. 65
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En muchos textos se habla de producto cinético y termodinámico haciendo referencia a la quimioselectividad cinética y termodinámica respectivamente. Frecuentemente cuando se efectúa una reacción química es normal notar la formación de un producto (producto cinético) el cual se va transformando en otro a medida que transcurre el tiempo (producto termodinámico). En la siguiente placa cromatográfica se observa a tiempo 0 el reactivo de partida, a los 30 minutos hay formación del producto cinético (azul) y algo del reactivo. A los 150 minutos solo se detectan trazas de los productos de partida y cinético y se observa la formación del producto termodinámico (rojo)
reactivo
0'
30' 150'
Por lo tanto cuando se realizan reacciones químicas es importante monitorear la reacción (TLC, HPLC) para ir determinando las condiciones óptimas de formación del producto deseado. 4.2. Concepto de grupo ortogonal Un conjunto ortogonal es un grupo de grupos protectores cuya eliminación se lleva a cabo en cualquier orden con reactivos y condiciones de reacción que no afectan a otro conjunto ortogonal de grupos protectores. Cuando se intenta la transformación del siguiente ceto-aldehído con un agente reductor, se obtiene bajo condiciones cinéticas el respectivo ceto-alcohol: O
O
NaBH4
O
MeOH
H
OH
Este resultado muestra la diferencia de reactividades presentes entre un aldehído y una cetona. Ahora bien, como se haría para reducir la cetona sin afectar el aldehído? O
OH
O
O
??? H
H
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta claro que la reducción directa no es posible, por lo tanto hay que recurrir a los grupos protectores. En este caso habrá que: 1º. Proteger quimioselectivamente el aldehído (mas reactivo). 2º. Reducir el carbonilo cetónico. 3º. Desproteger el carbonilo del aldehído. O
O
OH
HO
H
NaBH4 MeOH
OH
O
O
pTsOH
O
O
pTsOH, H2O
OH
O
O
H
El grupo protector (acetal) una vez instalado en el sustrato oculta al grupo funcional que se desea proteger, de manera que el reactivo que se utiliza en la siguiente transformación no puede atacar al grupo funcional que está protegido. En la tercera etapa del proceso se procede a desvelar al grupo funcional que ha permanecido oculto bajo el grupo protector:
4.3. Grupos protectores La protección de grupos funcionales es una estrategia sintética que hay que aplicar cuando se desea efectuar una reacción de un grupo funcional en presencia de otro u otros grupos funcionales más reactivos. Sin embargo esta estrategia implica dos reacciones de más por cada grupo protector que se emplee: la protección y la desprotección, que si bien en términos generales son reacciones eficientes, tienen su efecto en el rendimiento y el costo final del producto, por lo tanto esta estrategia solo es útil si y solo si, no hay otra posibilidad sintética. Para conseguir este tipo de transformaciones se procede a: 1º. Proteger el grupo o los grupos funcionales más reactivos. 2º. Efectuar la reacción sobre el grupo funcional libre. 3º. Desproteger los grupos funcionales.
67
Síntesis orgánica
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Una reacción de protección no es más que una reacción quimioselectiva en la que un grupo funcional se transforma en otro grupo funcional. Las condiciones que debe cumplir un buen grupo protector son: 1. Barato. 2. Se debe poder instalar en el sistema polifuncional de manera quimioselectiva y de manera fácil y eficiente. 3. Fácil de caracterizar y evitar complicaciones tales como la generación de nuevos centros estereogénicos. 4. Estable en el mayor rango posible de técnicas de separación y purificación por ej. cromatografía. 5. Debe ser estable a las condiciones de reacción que va a sufrir el grupo funcional libre. 6. Fácil de eliminar selectiva y eficientemente en condiciones altamente especificas. 7. Los
subproductos
de
la
desprotección
deben
ser
fácilmente
separados del sustrato. 4.3.1. Protección de aldehídos y cetonas Como ya lo hemos visto, los carbonilos de aldehídos y cetonas se suelen proteger en forma de acetales. La ecuación muestra un equilibrio químico entre el aldehido o cetona con su correspondiente acetal, el cual debe afectar para favorecer la formación del acetal, hecho que se logra al ir eliminando el agua a medida que esta se forma. O + R1
R2
2 ROH
H+
RO
OR
R1
R2
+ H2O
acetal
Frecuentemente se adiciona un desecante al medio de reacción (tamices moleculares o sales anhidras) o se emplea una trampa Dean-Stark (pagina 41, cap. 2). Los acetales se pueden desproteger en condiciones suaves mediante reacciones de hidrólisis ácida. En la siguiente reducción de un cetoéster a cetoalcohol:
68
Síntesis orgánica
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O O
OH
????
O
O
La protección de la cetona en forma de acetal es muy conveniente porque el acetal resiste las condiciones reductoras que se emplearán en la conversión del grupo éster en grupo hidroxilo. En el siguiente esquema se da la secuencia de síntesis completa que permite conseguir la reducción del éster sin afectar a la cetona: O O
HO
OH
O
pTsOH, Dean-Stark
O
O
O
O
LiAlH4, THF
OH
OH
pTsOH, H2O
O
O
O
En la primera etapa la cetona se convierte en un acetal por reacción con etilenglicol en presencia de un catalizador ácido (pTsOH). En la segunda etapa se reduce el éster con LiAlH4. Este reactivo no ataca al acetal. En la tercera etapa el alcohol-acetal se trata en medio ácido acuoso. En estas condiciones el acetal resulta hidrolizado regenerándose el grupo carbonilo cetónico. Cada una de las tres etapas es quimioselectiva puesto que en cada una de ellas se consigue la reacción preferente de un grupo funcional en presencia de otro. Los estudios cinéticos de formación de cetales y acetales de ciclohexanona e hidrólisis con HCl/dioxano sugieren el siguiente orden de reactividad. Formación: HOCH2C(CH3)2CH2OH > HO(CH2)2OH > HO(CH2)3OH
Ruptura: R1 R
O
R1
O
R1
O
R1
O
R
O
H
O
H
O
O
69
Síntesis orgánica
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Uno de los grupos protectores para carbonilos (aldehídos y cetonas) preferidos son los 1,3-dioxolanos. En la siguiente tabla se presenta las reacciones típicas de su formación: HO HO HO HO
OH
TsOH, PhH, reflujo
75-85%
OH
BF3.Et2O, AcOH
90%
OH
TsOH, (EtO)3.CH
OH
Al2O3, PhCH3 o CCl4
65%
trietilortoformiato
100%
permite proteger aldehidos en presencia de cetonas
Selectividad: O
O OH
HO +
H menos impedido
no conjugado
O
O
O
O O
O
OH
HO
H+
O
O
Ruptura: MOMO
O
MOMO
O
O O
O
O
O HCl 1.0 M THF, 60oC
PPTS, acetona H2O, calor O O
O
100%
O
O
O
O
SiO2, H2O CH2Cl2, Ac. oxalico O O
O
70
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
4.3.2. Protección de ácidos carboxílicos Los ácidos carboxílicos presentan generalmente problemas de reacciones ácido-base y su carbonilo, a pesar de que no se le considera un buen electrófilo, eventualmente pudiera reaccionar con nucleófilos fuertes. Por lo tanto, una de las estrategias de protección son su conversión a esteres, lo que soluciona el problema de acidez y proporciona un impedimento estérico importante sobre el carbonilo, cuyo efecto dependerá del tipo de ester que se forme. a). Ésteres de etilo y metilo. Aunque es una forma de protección bastante corriente, su desprotección bajo condiciones drásticas de acidez o basicidad (saponificación), genera problemas en moléculas de polifuncionalizadas. Estos ésteres se pueden obtener fácilmente mediante la reacción de esterificación de Fischer: O
O + R1OH
R
H+ R
OH
O
ácido carboxílico
R1 + H O 2
éster
b). Ésteres de t-Butilo (pivaloilo) Este grupo protector es estable al ataque de nucleófilos y puede ser hecho con isobuteno en ácido sulfúrico: O R
O OH
H2SO4
R
ácido carboxílico
O
éster de terbutilo
Estos ésteres presentan un fuerte impedimento estérico sobre el carbonilo lo que los hace resistente a la hidrólisis básica, pero hidrolizan al respectivo ácido carboxílico, con relativa facilidad, debido a la formación del carbocatión t-butilo. O R
O
H+ O
éster de terbutilo
+
+ H2O R
OH
ácido carboxílico
HO t-Butanol
71
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El mecanismo de la hidrólisis ácida de los ésteres de t-butilo se inicia con la protonación del éster. El intermedio resultante experimenta una ruptura heterolítica que genera un carbocatión t-butilo, relativamente estable, que se transforma en t-butanol. H
O
R
O
OH
O
H+
+ R
R
O
éster de terbutilo
O
ácido carboxílico
H2O
+ H+ HO terbutanol
c). Ésteres de bencilo Los ésteres de bencilo se pueden desproteger mediante hidrogenolisis (ruptura de enlaces por H2) del enlace C-O, a temperatura ambiente y en condiciones neutras. O R
O
+ H2
H3C
O
Pd/C
+ R
OH
ácido carboxílico
tolueno
éster de bencilo
4.3.3. Protección de alcoholes a). Como acetales Los alcoholes son quizás uno de los grupos funcionales que mas diversidad de reactivos emplea, debido fundamentalmente a que esta función esta presente en la mayoría de las moléculas orgánicas, la cual esta asociada a un sinnúmero de actividades biológicas. No pretendo mostrar todas las posibilidades de protección de hidroxilos, ya que ocuparía demasiado espacio, solo deseo mostrar las principales, incluyendo los éteres de silicio, los de mayor aplicabilidad.
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Síntesis orgánica
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El DHP (dihidropirano) se emplea para la conversión de alcoholes en acetales mixtos. Como el alcohol se convierte en acetal, la desprotección se efectúa mediante hidrólisis ácida.
R
OH
H+
+
R O
alcohol
O
O RO-THP
dihidropirano (DHP)
El mecanismo de la formación de los tetrahidropiranil éteres se inicia con la protonación regioselectiva del doble enlace del anillo de dihidropirano. Esta reacción genera una especie carbocatiónica que deslocaliza la carga positiva sobre el átomo de oxígeno. La reacción de este intermedio catiónico con el alcohol (ROH) conduce al alcohol protegido (ROTHP) y a la regeneración del catalizador ácido. H
H+
+ H+ O
R
O
O
O
OH
dihidropirano (DHP)
O RO-THP
R
Ejemplo: OAc
OAc DHP, PPTS CH2Cl2 OH
O
O
O
O
DHP = dihidro pirano PPTS = piridinium p-toluensulfonato
Ruptura: Generalmente se requieren de condiciones suaves de hidrólisis: AcOH-THF-H2O. Cuando el agua constituye un problema por la solubilidad de la muestra, se utiliza metanol o etanol como disolvente.
73
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
AcOH, MeOH THPO
r.t, 1h
O
+
HO
CO2CH3
O
CO2CH3
b). Protección como metoximetil éter (MOMO). Otra forma habitual de proteger un alcohol como acetal es el metoximetil éter (MOM o MOMO), el cual emplea el cloruro de metoximetil éter (CH3OCH2Cl) en medio básico (NaH, iPr2EtN) y THF o CH2Cl2 como solvente: Me
Me i. Na2CO3, THF ii. CH3OCH2Cl
HO
OH
MOMO
OMOM
La desprotección se logra bajo condiciones drásticas de acidez (HCl 6 N) por lo que se debe tener en cuenta esta situación cuando se quiera aplicar como grupo protector, ya que pocos grupos funcionales resisten estas condiciones de reacción:
MOMO
HCl 6 N, THF/H2O 55 oC
HO
OMOM
OH
HCl, MeOH, 70 oC 45 min, 98% MeO2C BnO
OH
MeO2C
OH
BnO
74
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
c). Como tritil éteres Los tritil éteres, o éteres de trifenil metano (ROCPh3), se emplean para la protección quimioselectiva de hidroxilos primarios. Los grupo hidroxilo secundarios y terciarios, al estar estéricamente más impedidos que los primarios, no forman éteres de tritilo dado que el cloruro de trifenilmetilo (cloruro de tritilo) es un reactivo muy voluminoso. Es hecho permite diferenciar entre hidroxilos en la misma molécula. Los éteres de trifenilmetano (éteres de tritilo) se obtienen mediante la reacción de alcoholes primarios con el cloruro de tritilo en presencia de una base nitrogenada terciaria no nucleofílica, como la piridina. La misión de la base es neutralizar el HCl que se genera en la reacción.
Cl
R O R
OH
+ Piridina-HCl
Pyr
o
alcohol 1
éter de tritilo
La desprotección de este tipo de éteres se consigue mediante una hidrólisis ácida suave. R O
OH
H+, H2O R
OH
+
alcohol 1o
El mecanismo que explica esta reacción se inicia con la protonación del éter. El intermedio resultante de este proceso sufre, a continuación, una fácil ruptura heterolítica que genera el alcohol y un carbocatión trifenilmetilo muy estable (elevada deslocalización de la carga positiva), que se convierte en trifenilmetanol por reacción con el H2O.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ H
R O
H+, H2O
R O
OH H2O
H+ +
+ ROH
Desprotección: Con ácidos próticos: a) ácido fórmico en éter, condiciones bastante suaves como para que no se alteren ni acetales de isopropiliden, ni éteres de TBS. b) ácido acético 80% a reflujo. c) HCl 1M en dioxano OTr
OBn O
OTBS O
O
H
OH
OBn HCO2H, H2O
O OTBS O
O
H 88%
d). Como sílil éteres. La O-sililación se introdujo en lo años 50 para aumentar la volatilidad de los compuestos polares, facilitando así, su análisis mediante la espectroscopia de masas y la cromatografía de gases. El uso como GP para el grupo OH no se produjo hasta los años 70, en la actualidad es uno de los GP más utilizado. Se sintetizan a partir de la reacción de un alcohol (que se va a proteger) y el cloruro de trialquil silicio en presencia de una base débil, usualmente imidazol o trietilamina los cuales también actúan como catalizadores nucleofílicos.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
R
O
H
+ R'3Si-X
base
R
O
SiR'3
si X = Cl, la base: Imidazol ó iPr2NEt ó Et3N, DMP si X = SO2CF3, la base: 2,6-dialquilpiridina
El Silicio tiene una gran afinidad por elementos electronegativos como el O, F y el Cl, por lo tanto los trialquil éteres de silicio son atacados por el grupo OH, agua, o el ion fluoruro pero son estables frente a bases carbonadas y nitrogenadas o a la mayoría de nucleófilos. Usualmente son removidos con ácidos acuosos o sales de fluoruro, especialmente Bu4N+F- (fluoruro de tetrabutil amonio) soluble en muchos solventes orgánicos. Se forman y se rompen muy fácilmente en condiciones suaves, y su estabilidad puede modificarse variando los sustituyentes sobre el átomo de Si. La estabilidad depende básicamente del tamaño del sustituyente y de efectos electrónicos. La velocidad de ruptura es inversamente proporcional al tamaño del silil eter, así por ej. los trimetilsilileteres se eliminan fácilmente (tratamiento con MeOH) mientras que los terbutildimetilsilileteres son más resistentes (tratamiento con HF). H ROH
O
R
Me
Si
t-Bu Me
F
R
O Me
Si
t-Bu
H3 O +
Me
F
R
O Me
Si
t-Bu Me
ROH
H 2O
Frecuentemente se abrevian de la siguiente manera: TMS: TES: TBDMS O TBS: TBDPS: TIPS:
trimetilsililéter trietilsililéter terbutildimetilsililéter terbutildifenilsililéter triisopropilsililéter
TMS El mas sensible de los silileteres, frecuentemente se sintetizan a bajas temperaturas y se trabajan así para evitar su descomposición. Existe una variación de los trimetilsílil éteres, ampliamente usada, como son los complejos denominados TMSDEA (Trimetilsilildietilamino, Me3SiNEt2) el TMSI (N-trimetilsililimidazol), el TMSCl (más barato) o el TMSOTf (triflato, más reactivo).
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La sililación tiene lugar en presencia de una base (Py, Et3N, i-Pr2NEt, imidazol o DBU (1,8 diazabiciclo [5,4,0] undeco-7-eno) y en medio acuoso que permita la eliminación del clorhidrato de la amina o del triflato (F3CSO2-) correspondiente. N
SiMe3
N N N
N H
2,6-Lutidina
triazol
N CF3SO3H N TMSI
N Ac.Triflico
DMAP (DiMetilAmino Piridina)
Si la sal es insoluble, puede eliminarse por filtración y no se requiere un work-up acuoso y por tanto se pueden utilizar otros disolventes como CH2Cl2, CH3CN, THF Ó DMF (dimetilformamida). Se desprotegen en condiciones muy suaves: AcOH o K2CO3 en MeOH. Su menor tamaño los hace atractivos por que seleccionan los hidroxilos menos impedidos: HO
HO
CO2Me
CO2Me
Me3Si-NEt2 -45oC HO
Me3SiO
OH
OH
TES (Trietisilileteres) Solo recientemente han sido valorados como GP de valor sintético. Son lo suficientemente estables para llevar a cabo columnas cromatográficas, igualmente frente a las reacciones de oxidación, reducción y con organometálicos. El TES es más estable que el TMS a la hidrólisis o al ataque por Nu-, pero mucho más lábil que el TBS. Se forman por la reacción entre el alcohol y el cloruro de tretilsilil (TESCl) en presencia de una base no nucleofílica (DMAP o Imidazol) empleando como solvente DMF (dimetilformamida). O OH
Et3SiCl
OSiEt3
HN
N
H
N
Imidazol, DMF 88%
IMIDAZOL
DMF
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Síntesis orgánica
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La protección de β-hidroxialdehídos, β-hidroxicetonas, β-hidroxiesteres se efectúa con TESOTf (trietilsilil triflato) con Py (piridina) o toluidina como base. OH
O
OTES O Et3SiOTf, Py H
H
MeCN
79%
OH
OTES COOEt
Et3SiOTf
COOEt
2,6-Lutidina, CH2Cl2 100%
Se desprotegen en medios ácidos acuosos: AcOH-H2O-THF. TBDMS ó TBS (ter-BUTILDIMETILSILILETERES) Son estables en cromatografía. Resisten por debajo de 0 ºC frente a bases no próticas como alquil-litio, reactivos de Grignard, enolatos y otros. Es estable frente a bases suaves, pero reaccionan en medio ácido suave en ausencia de un ácido de Lewis. Estable a hidruros metálicos como el LiAlH4, pero el DIBAL (iBu)2AlH) los hidroliza a temperatura ambiente. Su caracterización por RMN es muy sencilla, lo que facilita su utilización. Se preparan fácilmente por reacción entre el t-BuLi y el cloruro de dimetilsilano con buenos rendimientos. Más estables que los TMS a la hidrólisis. Son compatibles con muchos reactivos sintéticos. Son selectivos a la protección y desprotección debido a sus efectos estéricos. Se obtienen por la reacción entre el TBSCl y el imidazol o DMAP. Ideales para alcoholes con poco impedimento estérico. OH COOMe
TBSCl imidazol
OTBS COOMe
DMF OH
OH
En el caso de que se quiera proteger un alcohol secundario o terciario en presencia de uno primario, se debe inicialmente proteger el primario (TBSCl) y luego se protegerían los otros hidroxilos con TBSOTf en presencia de bases tales como 2,6-lutidina, trietilamina (TEA), etildiisopropilamina o piridina (Py). El TBSOTf se prepara fácilmente a partir de ácido triflico (CF3SO3H) y TBSCl. 79
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
HO
TBSO
OH
OTBS
i. TBSCl, Et3N, CH2Cl2 O
O
ii. TBSOTf, 2,6-lutidina
Desafortunadamente se presentan reacciones colaterales: Las cetonas se convierten en enolsilileteres en las mismas condiciones en las que se protege el OH, por lo tanto es conveniente proteger los carbonilos (aldehídos y cetonas) presentes en la molécula. La desprotección se logra en medio ácido acuoso, al igual que los TES, condiciones en las cuales los grupos protectores como TBDPS y los TIPS permanecen inertes. OSiPh2But
OSiMe2But AcOH-THF-H2O
OH OH
OSiPh2But
OH
OH OH
3:1:1
OMe
OMe 87%
Incluso el PPTS (tosilato de piridinium)/MeOH hidroliza el TBS, sin desproteger el TMS
O
O PPTS
O
Me3Si
O
OSiMe2But
O
O
MeOH
OSiMe3 Me3Si
O
O
OSiMe3
OH
Selectividad Es posible proteger-desproteger un GP en presencia de otros GP, simplemente con la selección del reactivo apropiado, por ejemplo: CF3COOH acuoso, permite la ruptura del TBS menos impedido. NH2 N TBSO
N
O
NH2 N
N N
OSiMe2But
CF3CO2H-H2O
HO
N
O
N N
OSiMe2But
80
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
HF/MeCN: compatible con éteres, tiocacetales, bueno para TBS de alcoholes alílicos primarios
TBSO
O
TBSO O
O O
H HF, MeCN
OPv
H
OPv
-20oC O O
O O
OTBS
OH
Otro Agente desprotector selectivo, muy empleado es el TBAF (floruro de tetrabutilamoniun), el cual es consigue como un hidrato, higroscópico, costoso y muy básico por lo que a veces genera reacciones de eliminación. Se le suele emplear en THF y con tamiz molecular, el cual elimina el agua y lo convierte en una especie mas reactiva. HO
TBSO
TBSO TBAF, THF, 0oC
HF/CH3CN
92%
OTBS
OTBS
OH
83%
TBDPS (ter-BUTILDIPHENYLSILILETERES). Más estable que el TBS frente a la hidrólis en medio ácido. Más estable frente a muchos reactivos que son incompatibles con el TBS. Soporta las reducciones con DIBAL, estable frente a AcOH (80%), que hidroliza los éteres de Tritilo, THP y TBS. Estable en CF3COOH/THF, condiciones en las que se desprotegen los acetales de bencilideno. BnO
OH
BnO
OTBDPS
TBDPSCl imidazol, DMF o CH2Cl2
OH
OH
OH
OH
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH
O
OH TBDPSCl, DMAP,
HO
O
TBDPSO
Py-CH2Cl2 OPv
OPv
Los éteres del TBDPS se desprotegen en las mismas condiciones que las utilizadas para el TBS, por ejemplo, TBAF-THF, HF-MeCN, ó HF-Py-THF. En general se requieren mayores tiempos de reacción, por lo que la eliminación del grupo TBS en presencia del TBDPS es bastante común. TIPS (TRIISOPROPILSILILETER) Su gran tamaño permite proteger alcoholes primarios en presencia de secundarios en un amplio rango de condiciones. Son más estables que los TBS y los TBDPS frente a la hidrólisis básica y a nucleófilos fuertes, pero menos estables que los TBDPS frente a la hidrólisis ácida. Igualmente son inertes frente a bases fuertes como el t-BuLi. OH
OTIPS COOMe
TIPSCl, imidazol
COOMe
DMF
Generalmente se emplean como reactivos TIPSCl, imidazol ó DMAP y DMF ó cloruro de metileno ó TIPSOTf, 2,6-lutidina y cloruro de metileno (más reactivo). La desprotección se efectúa como con los TBS pero con tiempos de reacción más largos. e). Como éteres de bencilo Puesto que los éteres son uno de los grupos funcionales menos reactivos no es de extrañar que muchos de ellos se empleen como grupos protectores. Sin embargo, la inercia química de los éteres es un inconveniente a la hora de utilizarlos como grupos protectores porque la etapa de desprotección obliga, en muchos casos, a la utilización de condiciones de reacción muy drásticas. Es por ello que, en la práctica, el número de tipos de éter que se emplean como protectores de alcoholes se ve notablemente reducido. Uno de los éteres más empleados en el proceso de protección de alcoholes es el bencil éter (ROBn). La etapa de protección se consigue por ionización previa del alcohol, por ejemplo con NaH (incompatible con GF sensibles a bases), seguida de ataque SN2 del alcóxido generado sobre bromuro o cloruro de bencilo.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Br
R
NaH, THF R
OH
O + NaBr
O- Na+
R
ROBn
Ejemplo:
O OH
BnBr, NaH, KI (cat)
O
O O
OBn
THF
88%
Para sustratos sensibles al NaH que contienen esteres, amidas y epóxidos fundamentalmente, se utiliza 2,2,2-tricloroacetimidato en lugar de bromuro de bencilo (BnBr) en medio ligeramente ácido. OH
OBn
O
C11H23
OMe
Cl3
C
NH
OBn TfOH (cat)
ciclohexano, CH2Cl2
C11H23
O OMe 79%
Selectividad Se protegen los alcoholes primarios, frente a los secundarios Br
Br BnBr, NaH, DMF -70oC, 40'
OH
H
OH
OH
H
OBn
Los benciléteres son muy populares porque conjugan una gran facilidad de introducción, una gran inercia química, y una gran quimioselectividad en la etapa de desprotección. La desprotección se efectúa en condiciones neutras, y a temperatura ambiente, mediante una reacción de hidrogenolisis catalítica con Pd/C, aunque en algunos casos se puede emplear HBr en AcOH como solvente.
83
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Pd-C, EtOH
OMe OBn
OMe
H2
OMe
OH
OMe
BnO
HO
BnO NHMe NMe BnO
COCl
MeO
Br
BnO
MeO
NMe
HBr
O
HO
AcOH
O
MeO
Br
Br
f). Como metil éteres Se les emplea con alcoholes relativamente impedidos aunque su mayor utilidad se presenta en la proteccion de fenoles. Se desprotegen en condiciones drásticas, por lo que son incompatibles con muchos GP. Se utiliza como agente metilante el MeI, diazometano (CH2N2) y el alcohol se hace reaccionar inicialmente con una base (NaH) o K2CO3 para los fenoles. OTBS
OPMB
OTBS
OBn
OPMB
OBn
NaH, MeI, THF OH
OH
OMe
OMe 98%
Me N
HO
OMe
Me
CF3SO2OMe 2,6-terbutilpiridina CH2Cl2
N
MeO
O
OH
OH
OMe
O
COOMe
CH2N2, Et2O
OMe
OMe
COOMe
silicagel
La desprotección se logra con: a) TMSI (imidazol), en CHCl3, CH2Cl2 ó CH3CN b) BBr3/CH2Cl2 (más común) c) Ácido de Lewis/nucleófilo blando (BBr3/Me2S)
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OAc
MeO
BBr3, CH2Cl2 O CO2CH3
OAc
OAc
O
CO2CH3
H
CO2CH3
OAc
g). Protección como ésteres Los esteres (conjunto ortogonal de GP) constituyen un método barato y eficaz para la protección del grupo hidroxilo en reacciones de oxidación, formación de péptidos y formación de glicósidos (azucares). La desprotección se realiza mediante solvolísis básica. Existen un gran No de esteres disponibles que pueden utilizarse como GP (acetatos, pivaloatos, benzoatos, etc). Limitaciones por su reactividad frente: 1. a la sustitución por nucleófilos fuertes (ej. reactivos de Grignard) 2. a la reducción (hidruros metálicos) y similares 3. reacciones de hidrólisis. Los acetatos, benzoatos y pivaloatos son muy apreciados puesto que pueden ser utilizados en un amplio rango de condiciones sintéticas, especialmente los acetatos y los benzoatos ya que pueden eliminarse con K2CO3 ó NH3 en MeOH. Los pivaloatos pueden requerir para su hidrólisis condiciones básicas muy fuertes (KOH/MeOH) incompatibles con otros grupos funcionales como TBS etc, en esos casos se utiliza LiAlH4, i-Bu2AlH, o KBHEt3. OSiMe2But ButMe2SiO
OSiMe2But iBu2AlH
ButMe2SiO
CH2Cl2
O
OH O
95%
85
Síntesis orgánica
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4.3.4. Protección de dioles. Los alcoholes vecinos (dioles 1,2 o dioles 1,3) se protegen generalmente en forma de dioxolano (anillo de 5 miembros) o dioxanos (anillo de 6 miembros). La reacción de un diol 1,2 con una cetona conduce a la formación de un dioxolano, mientras que para un diol 1,3 se produce un dioxano. En algunos casos la formación de dioxolanos o dioxanos conlleva la formación de un nuevo centro estereogénico, bien con selectividad total o bien formándose los dos diastereómeros posibles. Puesto que este nuevo centro desaparece en la desprotección, el uso de estos grupos protectores no debería constituir un problema. Otros GP de dioles de interés son: carbonatos cíclicos y boronatos cíclicos. R3 OH
O
R4
O
OH R3
R1
R4 cat. H+
R2
O
R1 R2
1,3-dioxolano
a). Isopropiliden acetales (reacción entre el diol y acetona). Se emplean para la protección de 1,2 y 1,3 dioles. Se preparan fácilmente y son estables en la mayoría de condiciones de reacción, excepto en medio ácido o en presencia de un ácido de Lewis. Formación: Diol + acetona seca + catalizador ácido Ácidos típicos: PTSA y CSA (ácido camforsulfonico) O SO3H
O
OH
OH
OH
O
OH PTSA, CuSO4
OH
O
+
O
O
95 : 5
Las condiciones de reacción requieren un sistema de deshidratación para eliminar el agua que se produce, por ejemplo un tamiz molecular, CuSO4 o una trampa Dean-stark. Los acetonidos, se hidrolizan fácilmente mediante cualquiera de las siguientes opciones:
86
Síntesis orgánica
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a) acético-agua b) trifluoroacético-agua c) HCl-THF d) Resina intercambiadora Dowex.
OH OH
OH
O
HO
OH
HO
O Dowex H2O, 80oC
HO2C HO2C
OMe
OMe
44%
Los 1,3-dioxanos se hidrolizan antes que los 1,3-dioxolanos. 1,3-dioxano OH O
O
AcOH-H2O
O
O
O
O
O
OH
O
OMe OMe
1,3-dioxolano
Mecanismo de ruptura en medio ácido: XO
O
O
O
OH
HX O
XH
H2O H
OH + OH 1,2-diol
O
O
O HX
O OH
H
O OH
H X-
H
hemiacetal
87
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
b). Como benciliden acetales. Reacción entre el benzaldehído y el diol. GP típicos en la química de carbohidratos. Resistente a muchas bases fuertes, oxidantes suaves, hidruros metálicos (en ausencia de un ácido de Lewis). Atacables por ozono o NBS (Nbromo succinimida). Sufren hidrogenolisis en presencia de Pd ó Pt. Pueden romperse reductivamente para dar un ROH y un éter bencílico. Formación: a) El diol reacciona con benzaldehído en presencia de un ácido de lewis por ejemplo ZnCl2 Ph OH
OH
O
O
HO
PhCHO
HO
ZnCl2
O
O OMe OMe
b) El diol reacciona con el dimetilacetal del benzaldehído en presencia de un catalizador ácido. Ph OH
OH
HO
DMF O
HO
O
HO
HO
H
CO2Me
H
H
CO2Me
O
PhCH(OMe)2, PTSA PhH, calor
HO
O
O
PhCH(OMe)2, PTSA
HO
CO2Me
Ph O H
CO2Me
Hidrólisis: a) La hidrogenolisis catalítica los rompe dando el diol y tolueno. Se hidrogenan más lentamente que los benziléteres y las olefinas.
88
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Ph OH O
OH
O H2, Pd(OH)2 EtOH
+
O
Ph
CH3
O OCH3 OCH3
92%
b) Hidrólisis catalizada por ácidos: Ph OH O
OH
O
H2SO4 0.005M O
100oC, 3h O
O
O
OH
OH
c) Ozonolisis: HO
O
HO
O CO2CH3 O
O
O
O
CO2CH3
O3 CH2Cl2
O
O
O
O
89
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
4.3.5. Protección de aminas El par electrónico libre situado sobre el átomo de nitrógeno de las aminas es el responsable de su nucleofilia y basicidad. Una de las formas de ocultar estas propiedades es su conversión en compuestos en el que el par electrónico del nitrógeno esté conjugado con un grupo electrón-atrayente. La conversión de aminas en amidas como grupo protector, puede, a priori, ser una buena solución, sin embargo la hidrólisis de las mismas hay que efectuarla en condiciones de alta basicidad (o acidez) y temperatura que podrían afectar a otros grupos funcionales presentes en la estructura. Por lo tanto se utilizan uretanos en lugar de amidas. Los más empleados son el benciloxicarbonilo (CBz) y el t-butiloxicarbonilo (Boc ó BOC). O O
Cl OH
NH2
OH
+
HN
O cloruro de carboxibencilo Cbz
leucina
O
H3CS H2N
O
O
OH
O
O
OH
Ph
NHCbz
O
H3CS
t-Bu
t-Bu
O
O
Ph
O
O
H3CS
O
OH
HN
= Boc2O t-Bu
metionina
O
O
BocHN
OH
O
Los Boc son muy resistentes a medios básicos gracias al enorme impedimento estérico que tiene su carbonilo. Se sintetizan a partir del anhídrido del Boc (Boc2O) en lugar del cloruro ya que este es muy inestable. La ventaja de estos grupos protectores es que pueden eliminarse quimioselectivamente en condiciones suaves de acidez o hidrogenolisis. HIDROLISIS ACIDA E HIDROGENOLISIS DE LOS CBz
R
H N
O
Ph
R
H N
O
Ph
OH
O
ácido carbámico H N O R
+
Br
Ph
OH
Br
H
R
H N
O O
Ph
H2, Pd/C
R
+ PhCH3
H N
H
O R OH
H N
O
R-NH2 + CO2
O
ácido carbámico
90
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ HIDROLISIS ACIDA DE LOS Boc
HN
R
H R
HN O
R
HN O
O H
R
O
OH
H N
O
R-NH2 + CO2
O
ácido carbámico +
OH H
R-NHBoc
En ambos casos se genera un ácido carbámico inestable que se descarboxila in situ dando lugar a la amina libre y CO2 que se desprende del medio de reacción, aumentando drásticamente el rendimiento. Ejemplo: En la síntesis de un tetrapéptido, the american pharmaceutical company, encontró casualmente que el dipéptido entre el ácido aspartico y el metil ester de la fenil alanina era 200 veces mas dulce que la glucosa, al cual se le denomino aspartame y se le comercializo bajo el nombre de nutrasweet ®. Inicialmente se protege la amina del ácido aspartico como Cbz y se forman los esteres de bencilo, de los cuales solo uno de ellos (el que esta bajo el mayor efecto inductivo del uretano) es hidrolizado (rxn quimioselectiva). El ácido libre se esterifica con 2,4,6 triclorofenol y se hace reaccionar con el metil ester de la fenilalanina, que a pH básico genera la amida (quimiselectividad termodinámica) (pagina 65). Finalmente la reacción de hidrogenolisis produce el aspartame.
91
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ SINTESIS DEL ASPARTAME
O H2N
O OH
H
CbzHN
BnOCOCl base
OH
OH
BnOH, TsOH OH tolueno, reflujo
H
O ácido aspartico Cl
O HO
CbzHN
Cl
OBn
OBn
H
LiOH
+
O
O
Ph CbzHN
OMe
H3N
base
N H OBn
H
O metil ester fenil-alanina
O
OBn
OBn
Ph
Cl
Cl
OH
H
O
O
H
TsOH tolueno, reflujo
Cl
CbzHN
CbzHN
O
Cl
O
O
OMe O
O
Ph O H2N H2, Pd/C
N H OH
H
OMe O
O aspartame
Fmoc Un tercer grupo protector que se desarrolló bajo esta misma idea (resonancia del par electrónico de la amina) son los Fmoc (Fluorenil metiloxicarbonilo) que tiene una susceptibilidad inversa a los Boc y los Cbz, es decir, resisten medios ácidos y se hidrolizan en medios básicos (Et3N). La razón de este comportamiento radica en el alto impedimento estérico que ejerce la porción del fluorenil y a la elevada acidez del protón de esta (pKa ~ 25) C no suceptible a reacciones SN1 ni SN2 O O H
N H
R
H ácido
fluorenil
92
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Desprotección: O
O O H
R
N H
N H
O
Et3N
R R NH2 + CO2
H
Et3N
La protección de aminas secundarias se logra mediante la bencilacion con BrBn en medio básico generando una amina terciaria altamente impedida que resiste bases fuertes que la eventualmente la podrían desprotonar obligándola actuar como un nucleófilo fuerte. La desprotección se logra mediante hidrogenolisis. En el siguiente ejemplo, se pone de manifiesto la utilidad de este grupo protector en la síntesis de un derivado del salbutamol (antiasma). Como se observa, existe en la molécula 3 protones ácidos (rojo) que presentarían reacción ácido-base con el Grignard de metilo (CH3MgBr, base fuerte) generando productos no deseados. Por lo que se protegió al menos dos de ellos y el tercero, por fortuna, no reacciono con el organometálico. La síntesis es una disciplina netamente experimental, nada esta escrito ¡
OH MeO2C
H N
OH BnBr, Et3N
HO
MeO2C
N
O
OH
OH CH3MgBr THF
N
HO
H2
HO
H N
Pd/C O
HO
93
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Resumen grupos protectores GRUPO PROTECTOR Acetal (dioxolano)
ESTRUCTURA O
O
R
Trialquilsilil
SiMe3
RO
SiMe2But
RO
R
RESISTE Nucleófilos y bases
REACTIVO
Alcoholes en general
Nucleófilos bases C o N
R3SiCl, base
Alcoholes en general
Bases fuertes
Alcoholes en general Alcoholes en general
Bases fuertes Casi todo
fenoles
OH HO
O
CH3
RO
Metil éter (ArOMe)
H+, H2O, FH+, H2O
O
O
DESPROTEC. H2O, H+, cat
, H+
R
RO
Tetrahidropiranil (THP) Metoximetil éter (MOMO) Bencil éter (OBn)
PROTEGE Aldehídos y cetonas
Cl
O
CH3
H+, MeOH
NaH, BnBr
H2, Pd/C o HBr
Bases
NaH, MeI o (MeO)2SO2
BBr3, HBr, HI, Me3SiI
aminas
Bases fuertes
BnBr, K2CO3
H2, Pd/C
aminas
Electrófilos
BnOCOCl
HBr, AcOH o H2,Pd/C
aminas
Electrófilos
(t-BuOCO)2O, base
H+, H2O
aminas
Electrófilos
Fmoc-Cl
Base (amina)
Ácidos carboxílicos
Nucleófilos y bases
Isobuteno, H+
H3O+
Ácidos carboxílicos
Nucleófilos y bases
BnBr, base
H2, Pd/C
MeO
Bencil amina (NBn)
RHN
Cbz (OCOBn)
RHN
O
Ph
O
Boc (OCOBu-t)
O
O
RHN
Fmoc
O H
t-Butil ester (CO2Bu-t))
O
R
Bencil ester (CO2Bn)
N H
R
O O
R
O
O
94
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 5. Estereoquímica.
5.1.
Selectividad 5.1.1. Reacciones estereoespecíficas. 5.1.2. Reacciones estereoselectivas. 5.1.3. Control en las reacciones estereoselectivas.
Como se observo en el capitulo 2, la reacción entre benzaldehído con el ion CN- generaría un solo producto: la cianidrihina del benzalaldehido, sin embargo esto no es del todo cierto, debido fundamentalmente a que el carbonilo presenta dos caras que pueden ser atacadas por el ion CN, por lo tanto es de esperarse que se formen dos productos y no uno como inicialmente lo habíamos presupuestado. O
HO H
H
H
OH
CN
+ CN
CN +
(R)
(S)
Como ambas caras del carbonilo presentan la misma probabilidad de ataque por parte del ion nitrilo, se espera que se obtenga un par de estereoisómeros donde un 50% del total producido será para el isómero R y el otro 50% para el isómero S, generando lo que se conoce como una mezcla racémica (±), incapaz de desviar el plano de luz polarizada, es decir, sin actividad óptica. Los estereoisómeros son compuestos que presentan la misma secuencia de átomos, pero con orientación espacial diferente, por ejemplo dos moléculas que se diferencian por la configuración del doble enlace Z/E. Como el isómero R es la imagen especular del isómero S se dice que son un par de enantioméros, los cuales son muy difíciles de resolver (separar), ya que generalmente presentan iguales propiedades físicas y químicas (puntos de ebullición, solubilidad, puntos de fusión, densidad etc.) mas no biológicas. Una vez separados el par de enantioméros, cada uno de ellos desviara el plano de luz polarizado en sentidos contrarios (nunca al mismo lado). Se le asigna al enantiómero que rota la luz polarizada a la derecha (rotación positiva) como el (+)enantiómero (o el enantiómero dextrorotatorio) y el enantiómero que rota la luz polarizada a la izquierda (rotación negativa) como el (-)-enantiómero (o levorotatorio). La dirección de rotación de la luz polarizada no depende si la configuración es R o S, por lo tanto un compuesto de configuración R puede rotar a la derecha mientras que otro compuesto con igual configuración lo puede hacer hacia la izquierda, por supuesto, su enantiómero lo hará en sentido contrario.
95
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Este tipo de descripción fue muy empleada antes de la aparición de la cristalografía de rayos–x debido a que los químicos aun no conocían la actual configuración de las moléculas y solo podían distinguir el par de enantioméros por su signo de rotación específica. Ahora tomemos como ejemplo la reacción del ion nitrilo con la (R)-2fenilpropanal. CH3 H
(R)-2-fenilpropanal
CN
CN +
+ CN O
CH3
CH3
OH (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo
OH (2R,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo
Como en el anterior ejemplo, se obtienen un par de estereoisómeros, pero en este caso, ambos compuestos no son la imagen especular del otro, por lo que se conocen como diasteroisómeros o diasteroméros (estereoisómeros que no son enantioméros), los cuales presentan propiedades físicas, químicas y biológicas generalmente diferentes, por lo que son relativamente más fáciles de separar, usualmente por cromatografía. Para determinar si un par de compuestos son enantioméros o diasteromeros se suele asignar las respectivas configuraciones, en donde los enantioméros presentan configuraciones opuestas mientras que para un par de diasteromeros solo basta con un carbono (o mas) tengan la misma configuración, por ejemplo, el compuesto (2R,3R,6R) es enantiómero del compuesto cuya configuración es (2S,3S,6S) y diasteroméro del (2S,3R,6R) o del (2R,3S,6R) o (2R,3S,6S) y así sucesivamente. Si bien el carbonilo presenta dos caras igualmente atacables, la realidad es que frecuentemente no se obtiene una mezcla 50:50, debido a la configuración del carbono quiral que contiene al fenilo (o metilo) el cual ejerce una enorme influencia para el ataque del ion nitrilo. Es de esperarse que el ion “prefiera” atacar el carbonilo por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el diasteroméro (2S,3R)-2-hidroxi-3-fenilbutanonitrilo. Determinar a simple vista cual diasteroméro se obtendrá de manera mayoritaria resulta difícil, por lo que se emplea el método de Felkin-anh que se aplica a carbonilos quirales, en este caso se efectúa una proyección de Newman, en donde el carbonilo se coloca de frente al observador y el carbono adyacente a éste se dibuja como un circulo, en donde el grupo mas voluminoso (el fenilo en este caso) se coloca perpendicular a el carbonilo, y los otros grupos (H y CH3 como lo indica la figura, eso si, teniendo mucho cuidado en respetar la configuración del carbono quiral.
96
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ CH3
O
O CH3
H Ph
H O (R)
H
H
CH3 (R)
(R)
Una vez establecida la proyección de Newman se gira el carbono adyacente al carbonilo 60o y se dibuja la molécula resultante y se repite el procedimiento hasta obtener los seis confórmeros posibles.
O
CH3
Ph
O
O
Ph
CH3 H
H
H
Ph
H
O
O
Ph
H
H
H3C
H
CH3
H3C
H
H
Ph
H
Se puede observar a partir de los 6 confórmeros que solo dos de ellos (encerrados en cuadros azules) representan el estado de menor energía, dado que contienen el grupo más voluminoso (fenilo) lo mas alejado posible del carbonilo (perpendicular), y por lo tanto serán los que participaran de la reacción química. Cuando un nucleófilo ataca un carbonilo, lo hace en un ángulo de 107o conocido como Bürgui-Dunitz y fue determinado mediante cálculos computacionales. ángulo 107o (Burgi-Dunitz) O
CH3
H
O
Ph
CN
Ph H
H
CN
CN
H3C
H
CN
De las cuatro posibles rutas de ataque (todas a 107o), la más favorable es la que se señala con la flecha roja, debido a que el nucleófilo (CN-) pasa cerca del átomo más pequeño (H) a diferencia de las otras tres rutas en donde este pasa a 30o cerca del fenilo o del metilo. Una vez determinado el camino seguido por el nucleófilo, se dibuja el compuesto resultante y se organiza la estructura de manera tal, que la cadena mas larga de átomos de carbono quede en el plano y los otros grupos entren o salgan del mismo según su configuración.
97
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ CH3
OH Ph
CH3
CN redibujado OH
CN
H
(S)
H (S)
Intente predecir el producto principal cuando un hidruro (H-) reacciona con la (S)-2-fenilpentan-3-ona o con la (R)-3-hidroxi-4,4-dimetilpentan-2-ona. Una reacción estereoselectiva es aquella que conduce a la formación preferente de un estereoisómero. Las reacciones de olefinación de Wittig son un ejemplo de reacciones estereoselectivas: H
Ph
O + Ph
Ph3P
CHPh
Ph
+
Ph
Ph H
H H
H
trans (70%)
cis (30%)
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituyen las reacciones de Diels-Alder. El isómero endo es el mayoritario en condiciones de control cinético:
O H +
O
O
H
O
O O H
O
O
HH O
endo (mayoritario)
:
exo (minoritario)
La estereoselectividad de este proceso se explica mediante los dos estados de transición, de diferente energía, que se generan cuando el dieno y el dienófilo se aproximan en planos paralelos. El estado de transición endo es
98
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
energéticamente favorable debido a una estabilización adicional por la formación de una interacción orbitálica secundaria.
interacción orbitálica secundaria
H O
O O O
H H
O
H H
O
O
H
O
O
producto ENDO
estado de transición ENDO
Por el contrario, el estado de transición exo no puede establecer la interacción orbitálica secundaria y su energía es mayor que la del estado de transición endo. En condiciones de control cinético la reacción forma mayoritariamente el producto endo.
O O
H
O
H
O H
O H
O H
O
estado de transición EXO
O H
O
producto EXO
En el siguiente diagrama se indican, de forma relativa, las barreras de energía que tienen que superar las dos vías de reacción alternativas. Se observa cómo la barrera de energía que debe superar la vía endo es menor que la barrera de energía que tiene que superar la vía exo. Por tanto, en condiciones de control cinético se forma mayoritariamente el producto endo. En el diagrama también se puede observar que el producto más estable es el producto exo. Si se llevase a cabo la reacción en condiciones de control termodinámico el producto mayoritario sería el exo.
99
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Otro ejemplo de reacciones estereoselectivas lo constituye la adición de bromuro de vinilmagnesio al (R)-lactaldehído O-bencilado. La reacción proporciona una mezcla, en relación 85:15, de los dos posibles diastereoisómeros. Como en este caso la reacción selecciona diastereoisómeros el proceso es diastereoselectivo. O H3C
OH
H OBn
(R)-lactaldehído o-bencilado
+
MgBr
H3C
OH
+
THF
OBn sin (85%)
H3C OBn anti (15%)
La formación preferente del diastereoisómero sin se explica mediante el modelo de Felkin-Anh, pero en términos generales es claro que el Grignard atacara al aldehído por la cara menos impedida, generando mayoritariamente el compuesto sin. Ahora quiero mostrarles la representación tridimensional de la molécula:
100
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta imagen nos muestra que quien realmente esta ejerciendo el impedimento estérico es el CH3 y no el o-bencilo como se observa en la estructura bidimensional, por lo tanto el ataque del Grignard se dará por la cara interna del aldehído, generando el producto sin: BrMg O H3C
O H
OBn (R)-lactaldehído o-bencilado
BnO
H CH3
(R)-lactaldehído o-bencilado
OH
HO
atras
BnO
BnO
H3O
H3C
H
+
CH3
OH
CH3
OBn sin (85%)
Con esto quiero señalar que en muchas ocasiones, sobre todo cuando se habla de estereoisomeria, la representación de las moléculas en dos planos puede llevar a resultados, que en principio no corresponden a la lógica. Queda claro en el anterior esquema, y en la reacción de Diels-Alder, que el mecanismo de una reacción estereoselectiva tiene al menos dos vías alternativas aunque una de ellas está claramente favorecida. Al contrario que una reacción estereoselectiva, una reacción estereoespecífica es aquella en la que el mecanismo no ofrece alternativas y por lo tanto se forma únicamente un único estereoisómero. El ejemplo típico de una reacción estereoespecífica es la que transcurre mediante un mecanismo SN2. La reacción sólo puede ocurrir mediante el ataque dorsal del nucleófilo al grupo saliente y siempre se produce inversión de la configuración del carbono atacado. El mecanismo SN2 impide la formación de estereoisómeros. Por ejemplo, la reacción del tosilato de (2R,3S)-2-fenilheptan-2-ol con azida sódica proporciona únicamente el (2R,3R)-2-fenil-4-azidoheptano. En esta reacción nunca se forma el
101
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
otro diastereoisómero, el (2R,3S)-2-fenil-4-azidoheptano, porque el mecanismo SN2 lo impide. O
OTs
O
N3
+ NaN3 (2R,4S)-2-metoxi-4-tosil-heptano
(2R,4R)-2-metoxi-4-azido-heptano
A continuación se indica una lista de reacciones estereoespecíficas.
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Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
103
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Hay que señalar que una reacción estereoespecífica no tiene por qué ser enantioselectiva. Por ejemplo, la reacción de epoxidación del trans-2-buteno genera una mezcla de dos compuestos en cantidades exactamente iguales: el (2R,3R)-2,3-epoxibutano y el (2S,3S)-2,3-epoxibutano. Como estos dos compuestos son enantioméricos y se forman en cantidades iguales la mezcla de reacción es una mezcla racémica y carece de actividad óptica. H
O CH3
H3C
mCPBA CH2Cl2
H
H
CH3
H3C
H3C +
H
H
CH3 O
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
(2R,3R)-2,3-epoxibutano
trans-2-buteno
H
La formación de los dos epóxidos enantioméricos se explica por el ataque del perácido a las dos caras del doble enlace: Ar
O O O
O
H H CH3
H
H
H3C
H3C
CH3 H
(2R,3R)-2,3-epoxibutano H
H3C +
H
H
CH3 O
(2S,3S)-2,3-epoxibutano
O O O
Ar
Al contrario que en una reacción estereoselectiva, como la reacción de Diels-Alder que se acaba de comentar o la del lactaldehído O-bencilado, la reacción de epoxidación anterior tiene lugar a través de dos estados de transición que tienen exactamente la misma energía. La reacción no los puede diferenciar y por tanto se forman cantidades iguales de cada uno de los enantiómeros.
104
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción de epoxidación del trans-2-buteno con ácido m-cloroperoxibenzoico no puede seleccionar enantiómeros (no es enantioselectiva), pero sin embargo si es estereoespecífica porque no hay una vía de reacción alternativa que lleve a la formación del otro diastereoisómero: el (2R,3S)-2,3-epoxibutano. Un ejemplo de reacción enantioselectiva lo constituye la epoxidación de alcoholes alílicos mediante la reacción con hidroperóxido de t-butilo (t-BuOOH) en presencia de Ti(iPrO)4 y de un diester quiral, que puede ser el (R,R)-tartrato de dietilo (o su enantiómero el (S,S)-tartrato de dietilo). Esta clase de reacciones de epoxidación fueron descritas por primera vez por el químico norteamericano K. B. Sharpless en el año 1981. El impacto de esta reacción en la síntesis orgánica ha sido tan notable que K. B. Sharpless ha sido galardonado con el premio Nóbel de Química del año 2001. La epoxidación asimétrica de Sharpless es una de las reacciones orgánicas más importantes de los últimos 30 años. Esta reacción presenta generalmente una enantioselectividad de mas del 95 % de exceso enantiomérico (95 % ee). Esta poderosa reacción puede ser aplicada a la mayoría de los alcoholes vinílicos. La epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol con el método de Sharpless, empleando como fuente de quiralidad el (R,R)-tartrato de dietilo, proporciona una mezcla constituida por un 2% del (2R,3R)-2,3-difeniloxiran-2ilmetanol (compuesto I) y de un 98% de su enantiómero, el (2S,3S)-2,3difeniloxiran-2-ilmetanol (compuesto II).
105
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
CH2OH
H
Ph
Ph
O
a
H
CH2OH
H CH2OH
+
Ph
Ph O
Ph
Ph 2%
98%
a = terc-BuOOH, Ti(i-PrO)4, CH2Cl2, (R,R)-tartrato de dietilo
La reacción anterior origina una mezcla de dos epóxidos enantioméricos pero en proporciones claramente desiguales y por tanto, la mezcla de reacción no es una mezcla racémica sino una mezcla que tendrá actividad óptica. Hay que tener presente que la epoxidación de trans-2-buteno (compuesto ópticamente inactivo) se efectúa con ácido m-cloroperoxibenzoico (compuesto ópticamente inactivo). Como no hay una fuente de quiralidad la mezcla de reacción carece, globalmente, de actividad óptica, puesto que se genera una mezcla racémica. Por el contrario, la epoxidación del (E)-2,3-difenil-2-propen-1-ol se efectúa con t-butilhidroperóxido (ópticamente inactivo), con tetraisopropóxido de titanio (ópticamente inactivo) pero en presencia del (R,R)-tartrato de dietilo, que es un compuesto ópticamente activo. Este compuesto constituye una fuente de quiralidad que es capaz de trasmitir su asimetría al producto de reacción. Ti(O-iPr)4, TBHP
O R
OH
OH Ti(O-iPr)4, TBHP
R
L-(+) DET CH2Cl2, -10oC Tamis molecular
TBHP = terc-butilhidroperoxido
O R
OH
D-(-) DET CH2Cl2, -10oC Tamis molecular
O
OH
El mecanismo de este tipo de epoxidaciones en bastante complejo, pero se puede indicar que en el estado de transición participa el (R,R)-tartrato de dietilo. De este modo, las dos caras del doble enlace quedan diferenciadas.
106
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El estado de transición propuesto tiene la fuente de oxigeno (TBHP) y el sustrato coordinado a un centro de titanio; el ligando del tartrato crea un ambiente quiral, exponiendo una cara del doble enlace a la oxidación.
Los estados de transición en el ataque a una cara y a otra no son enantioméricos sino diastereoisoméricos y tienen por tanto diferentes energías. El proceso se lleva a cabo a baja temperatura de modo que el estado de transición que implica un menor consumo energético es el que resulta seleccionado por la reacción. La siguiente figura predice la orientación del epóxido a formarse:
HO
CO2Et
D-(-)DET EtO2C
R2
OH
R1 OH
R3
HO
CO2Et
L-(+)DET EtO2C
OH
107
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 6 Síntesis de alcoholes.
6.1.
6.2.
Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C 6.1.1. Síntesis del reactivo de Grignard 6.1.2. Síntesis de organolitiados 6.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos 6.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiacion. 6.1.5. Intercambio halógeno-metal 6.1.6. Transmetalación. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2
Una de las cosas que hacemos los químicos orgánicos, por muchas razones, es hacer moléculas. Esto significa hacer enlaces C-C y en este capitulo veremos quizás, una de las mejores formas de lograrlo: los organometálicos. Específicamente nos concentraremos en la síntesis de alcoholes.
5.1. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,1 C-C Como se vio en el capitulo 2, una buena estrategia para la obtención de alcoholes a partir de ácidos, esteres, aldehídos y cetonas, es el empleo de agentes reductores (NaCNBH3, NaBH4, LiBH4, LIAlH4, BH3 y DIBAL), sin embargo esto requiere sintetizar primero el respectivo carbonilo para luego reducirlo, lo que implicaría un paso de mas en la síntesis, con la concebida disminución en los rendimientos y aumento en los costos del producto final (mas reactivos, solventes, tiempo, equipos etc etc). Si bien el empleo de agentes reductores es una estrategia potente, también lo es los métodos que se han desarrollado para obtener el alcohol directamente. La desconexión de un alcohol exige la ruptura de un enlace C-C y conduce a los sintones que se indican a continuación: OH R1
OH R2
R1
+ R2
El equivalente sintético del sintón catiónico es un aldehído (o cetona) mientras que para el sintón carbaniónico el equivalente sintético debe ser un fragmento carbonado que contenga un enlace C-Metal. Como el metal es más electropositivo que el carbono el enlace C-Metal se polarizará de forma que la parte negativa del dipolo recaerá sobre el carbono.
108
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ SINTON
EQUIVALENTE SINTETICO
OH R1
R2
O R1
H
Metal R2
Por tanto, la síntesis de un alcohol consistiría en hacer reaccionar un aldehído (o cetona) con un compuesto organometálico. Lo primero es preguntarnos porque un organometálico es un nucleófilo? como se puede obtener el compuesto organometálico? y con que tipo de electrófilos reaccionan? A lo largo del curso hemos visto la naturaleza electrofílica del carbonilo y su reactividad es consecuencia directa de la polarización del enlace C-O debido fundamentalmente a la mayor electronegatividad del oxigeno, haciendo al carbono susceptible de un ataque nucleofílico. Ahora bien este mismo principio aplica para los compuestos organometálicos, en donde el carbono esta unido a un metal menos electronegativo, convirtiéndolo en nucleófilo. Reactivos organometálicos empleados en la síntesis de alcoholes En el siguiente segmento de tabla periódica se observa la electronegatividad del carbono (rojo), algunos metales (azul) y los halógenos (verde). Li Be 1.0 1.6 Na Mg 0.9 1.3 K Ca 0.8 1.0
C F B N O 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 Al Si Cl P S 1.6 1.9 2.2 2.6 3.2 Cu Zn Se Br 2.6 3.0 1.9 1.7 Pd Cd I 2.2 1.7 2.5
Es claro que si el carbono se une a cualquiera de estos metales se convierte en nucleófilo, dada su mayor electronegatividad. Si comparamos la polarizacion del enlace C-K con la del enlace C-Cu, vemos que el organopotasico seria mucho mejor nucleófilo que el organocuprato, sin embargo esto también supone un aumento en la basicidad, lo que implica reacciones competitivas como eliminaciones, enolizaciones etc. Por lo tanto en la práctica solo se trabaja con unos cuantos metales, principalmente Li, Mg, Pd, Cu, Zn que suponen un punto intermedio entre nucleofilia y basicidad, además de ser abundantes, fáciles de manipular y preparar.
109
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
A lo largo de este capitulo trabajaremos con los organolitiados y organomagnésicos (reactivos de Grignard) ya que son suficientemente nucleofílicos para adicionarse a los enlaces C=O y su basicidad no provoca, en la mayoría de los casos, una merma en el rendimiento del proceso sintético. El paladio merece capitulo aparte por su especial reactividad
5.1.1. Reactivos de Grignard. Se obtienen de hacer reaccionar “virutas” de magnesio con un haluro de alquilo, vinilo o arilo en éter como solvente, para formar haluros de alquil, vinil o arilmagnesio. Los haluros pueden ser cloruros, bromuros o yoduros y obviamente no pueden contener dentro de su estructura, grupos funcionales tales como carbonilos, alcoholes y aminas 1a y 2a que reaccionen con el organometálico una vez formado. Veamos algunos ejemplos:
Br
Mg, THF
Mg, THF
MgBr
MgI
I Cl
MgCl Mg, THF
Mg, Et2O Cl
O O
O
Mg, THF Cl
MgCl
O
Mg, Et2O MgCl
Cl
MgCl
El mecanismo de la formación del grignard no esta completamente entendido, lo que si esta claro es que el magnesio cambia de estado de oxidación de Mg(0) a Mg(II) y se inserta entre el carbono y el halógeno, lo que se conoce como inserción oxidativa o adición oxidativa. La reacción se da sobre la superficie del metal, por lo que esta debe estar finamente dividida y limpia, ya que sobre la misma se forma una capa de oxido de magnesio que impide el contacto con el haluro, y puede ser eliminada con una solución diluida de HCl. Usualmente se suele adicionar al medio de reacción un cristal de yodo o 1,2-diyodoetano como iniciador. El éter es esencial para los Grignard dada su inercia y a la alta solubilidad del reactivo una vez formado, posiblemente formando un complejo como el que se ilustra a continuación:
110
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O Mg
R
X
5.1.2. Síntesis de reactivos de litio. Los organolitiados son preparados de manera análoga a los Grignard, mediante una inserción oxidativa entre el litio metálico y el haluro de alquilo. Cada inserción requiere de dos átomos de litio para producir un equivalente del organolitiado y su respectiva sal. Al igual que los Grignard, casi cualquier haluro es susceptible de reaccionar con el litio para formar el organometálico, eso si, no pueden haber grupos funcionales susceptibles de reaccionar con este, una vez formado. Br CH3I
Li, Et2O
Li, hexano
CH3Li + LiI
Li, THF Cl
Li
OMe
+ LiCl
OMe
Li, THF I
Li
Li, Et2O Br
Li
Cl + LiI
+ LiBr
+ LiBr
Li Li, pentano
+ LiCl
Li
La síntesis de los reactivos organometálicos requiere condiciones rigurosas de exclusión de aire y humedad. El disolvente en el que se efectúa la reacción debe estar seco y la atmósfera de la misma tiene que ser inerte, es decir una atmósfera constituida por nitrógeno o argón gaseosos secos. En la siguiente tabla se da la composición de la atmósfera terrestre y se puede ver que, aunque el gas mayoritario es el nitrógeno, un gas inerte, el segundo gas componente es el oxígeno, junto con proporciones mucho menores de vapor de agua y de anhídrido carbónico.
111
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Tanto el oxígeno, como el vapor de agua y el anhídrido carbónico reaccionan con los reactivos organometálicos de litio y magnesio, de ahí la necesidad de preparar estos compuestos en atmósfera inerte. El oxígeno destruye a los reactivos organolíticos y de Grignard mediante un proceso oxidativo que los convierte en alcóxidos, las bases conjugadas de los alcoholes. R R
Li
+ O
R
O
O
O
Li
Li
2R
O
Li
alcóxido
El agua destruye a los reactivos organolíticos y a los reactivos de Grignard mediante un proceso ácido-base, que se explica por la elevada basicidad de este tipo de compuestos organometálicos.
R
Li
H
O
H
R
H + hidrocarburo
LiOH
En general, los grupos funcionales relativamente ácidos, como los alcoholes e incluso las aminas primarias y secundarias, son incompatibles con los organometálicos y por tanto deben protegerse a fin de evitar la destrucción del reactivo una vez formado. Los reactivos organolíticos y los reactivos de Grignard también reaccionan con el CO2, debido a que este es un compuesto electrofílico. Los compuestos organolíticos y organomagnésicos se adicionan nucleofílicamente al CO2 para dar lugar a los correspondientes carboxilatos.
112
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O R
Li
O
C O
R
O
Li
carboxilato de litio
Esta reacción se puede aprovechar, como se verá mas adelante (capitulo 7), en la síntesis de ácidos carboxílicos. A continuación se indica la retrosíntesis de 1-(4-metoxifenil)-propanol mediante una desconexión 1,1 C-C. Retrosintesis de 1-(4-metoxifenol) propanol OH
OH 1,1 C-C
MeO
MeO
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son el bromuro de p-anisol magnesio y el propanal (el bromuro de p-anisol-litio también sería igualmente válido). Sinton
equivalente sintético Br
MeO
MeO
OH
O H
La síntesis del alcohol se iniciaría con la preparación del compuesto organometálico por reacción entre el bromuro de p-anisol y magnesio metálico. Para efectos académicos el bromuro de p-anisol se puede seguir desconectando hasta llegar al fenol:
113
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Br C-O
C-Br Me MeO
eter
O
HO
Sin embargo el bromuro de p-anisol es comercial y partiremos de el. La reacción de adición del reactivo de Grignard al propanal daría, después de la hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, el 1-(4-metoxifenil)-propanol. Las etapas del proceso sintético se esquematizan a continuación: 1º. Preparación del reactivo de Grignard Br
MgBr Mg, THF N2
MeO
MeO
2º. Adición del reactivo de Grignard al compuesto carbonílico O MgBr
O
MgBr H
THF, -78 oC
MeO
MeO
El producto de adición de un reactivo organometálico a un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) es un alcóxido. Para obtener el alcohol se acidifica ligeramente la mezcla de reacción a fin de neutralizar todas las bases presentes. Como el alcóxido es básico se protona en el oxígeno para dar lugar al alcohol. Las reacciones de esta etapa de hidrólisis se indican a continuación: 3º. Hidrólisis ácida de la mezcla de reacción O MgBr
OH H3O+
MeO
+
HBr
+
Mg2+
MeO
114
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Una retrosíntesis alternativa para el 1-(4-metoxifenil)-propanol, basada en una desconexión 1,1 C-C, seria la siguiente: OH
O 1,1 C-C
MeO
H
+
Br
MeO
En este caso, los equivalentes sintéticos son p-metoxibenzaldehido y el bromuro de etil litio o magnesio. La síntesis se efectuaría del siguiente modo: O
OH
H
Br
MeO
Li, THF N2
Li
THF, -60 oC MeO
En el esquema anterior no se ha indicado la etapa de hidrólisis ácida de la mezcla de reacción entre el bromuro de etil litio y el p-metoxibenzaldehido, aunque desde el punto de vista experimental siempre hay que efectuar este proceso de hidrólisis. Para la síntesis de alcoholes terciarios, se emplearía cetonas en lugar de aldehídos. Veamos el siguiente ejemplo para la obtención de 2-metil-1-fenilbutan-2-ol mediante una desconexión 1,1 C-C:
OH
Se puede apreciar que son posibles tres desconexiones:
1,1 C-C OH
+ Br
O
115
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1,1 C-C
O +
Br
OH
1,1 C-C
O
+
CH3Br
OH
Aunque existen 3 alternativas sintéticas, posiblemente la primera es la mas atractiva debido a que emplea reactivos mas comerciales, además de tener tamaños moleculares similares. Un caso particular en la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C lo constituyen los alcoholes terciarios que presentan al menos dos sustituyentes iguales en el átomo de carbono alcohólico. La retrosíntesis de este tipo de compuestos se indica a continuación: H3C
O
CH3 OH
1,1 C-C CH3
+
CH3Br
En este caso en particular el reactivo de partida seria una cetona cuyo grupo R sea el mismo que el del organometálico que se va a adicionar: La síntesis se efectuaría mediante la reacción entre la cetona y el reactivo organometálico RLi o RMgBr. Sin embargo, la síntesis también se podría llevar a cabo mediante la reacción entre un éster R´COOR´´ y un exceso del reactivo organometálico RLi o RMgBr: H3C
O
CH3 OH
1,1 C-C OEt
+
2 CH3Br
116
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Desconexión de un alcohol terciario O
R 1,1 C-C
R R1
+
OH
R1
2 R
Br
OEt
ester
En la practica, se suele hacer este tipo de reacciones empleando esteres en lugar de cetonas, dado que son mas comerciales. sintesis de un alcohol terciario O
O R
R1 cetona
R
R
MgBr THF, N2 -78 oC
R R1
OH
THF, N2 refujo
MgBr
2R
+
R1
alcohol 3o
OEt ester
Cuando el reactivo organometálico se adiciona al éster se va generando una cetona, más reactiva que el éster, que compite ventajosamente con este por el reactivo organometálico. Si hay un mínimo de dos equivalentes de RMgBr (o RLi) todo el éster se convierte en cetona y esta finalmente se transforma en un alcohol terciario: Mecanismo de formacion de alcohol 3o a partir de ésteres O
BrMg
O
OMgBr
R1
OEt
R
éster
R1
R
R1
OEt BrMg
R
H3O+ R cetona
R R1
R OH
alcohol 3o
5.1.3. Organometálicos por desprotonación de alquinos. Los enlaces C-H son enlaces covalentes fuertes debido a la similitud entre las electronegatividades del carbono y del hidrógeno, lo que provoca una distribución casi igual de la densidad electrónica. Sin embargo, no todos los átomos de carbono de un compuesto orgánico tienen la misma electronegatividad. De hecho, un carbono que presente hibridación sp es más electronegativo que un carbono con hibridación sp2, que a su vez es más electronegativo que un carbono con hibridación sp3, el cual es ligeramente más electronegativo que un hidrógeno.
117
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta diferencia de electronegatividad en función del tipo de hibridación del átomo de carbono se explica del siguiente modo: La electronegatividad es una medida de la capacidad que tiene un átomo de mantener a los electrones cerca de su núcleo. Cuanto más cerca estén los electrones del núcleo más electronegativo es el átomo. La distancia media entre un electrón 2s y el núcleo atómico es menor que la distancia media entre un electrón 2p y el núcleo. Por tanto, los electrones en un orbital híbrido sp, que contiene un 50% de carácter s, están más cercanos, en términos de promedio, al núcleo, que los electrones de un orbital sp2, que contiene un 33.3% de carácter s. Por el mismo razonamiento, los electrones de un orbital sp2 están más cerca del núcleo, como promedio, que los electrones de un orbital sp3. En consecuencia, cuánto mayor sea el carácter s de los orbítales híbridos de un átomo de carbono mayor será la electronegatividad de éste, de manera que el orden de electronegatividad relativa será: sp
sp2
sp3
disminución de la electronegatividad
Por lo tanto, un hidrogeno unido a un triple enlace es mucho mas ácido que uno unido a un alqueno y a su vez a un alcano. De hecho lo alquinos presentan un pKa ~ 25, mientras que los alquenos tienen pKa ~ 44 y los alcanos alrededor de 50. pKa de hidrocarburos HC
CH
pKa = 25
H2C
CH2
pKa = 44
H3C
CH3
pKa = 50
La consecuencia se requieren bases lo suficientemente fuertes como para capturar el protón del acetileno. Estas bases pueden ser de tipo organometalicas como butillitio o bromuro de etil magnesio, incluso los acetilenos son lo suficientemente ácidos como para ser desprotonados por bases nitrogenadas como el amiduro de sodio o litio, que se prepara fácilmente haciendo reaccionar sodio o litio metálico con amoniaco líquido. La formación del acetiluro es altamente favorable, dado que se esta generando un gas que sale del medio de la reacción, además de no ser lo suficientemente ácido como para protonar la base formada. Esta reacción es muy útil en la síntesis de alquenos (capitulo 8).
118
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
THF -78 oC
+ nBuLi H
Me
H
H
H
+
Et
+ nBu-H Li
THF 20 oC
MgBr
THF -78 oC
+ Na NH2
acetileno
Me
butano (pKa = 50)
MgBr
Na
H
acetiluro de sodio
+
Et H etano
+ NH3 (pKa = 35)
Esta estrategia fue la que se empleo en la síntesis del etiniloestradiol, hormona anti-ovulación presente en la mayoría de las pastillas anticonceptivas. Este compuesto se obtiene haciendo reaccionar etinil-litio con destrona (hormona sexual femenina).
Me
O Me
Li
i. ii. H3O HO
OH
+
HO oestrona
etiniloestrona
Igual estrategia se siguió en la síntesis del farnesol (producto natural)
i. CH2O
EtMgBr, Et2O 40 oC H
ii. H2O MgBr
OH
5.1.4. Organometálicos por desprotonación de anillos aromáticos: ortolitiación. Como se acaba de discutir, los protones unidos a carbonos con hibridación sp2 son más ácidos que los que están unidos a carbonos sp3. Este principio aplica
119
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
también para los compuestos aromáticos, que si bien contienen protones menos ácidos que los de los alquinos, una base fuerte como el butillitio es capaz de abstraerlos y formar un arillitio. Sin embargo esta reacción esta limitada a compuestos aromáticos con grupos funcionales que contienen oxigeno (éteres) y algunas veces nitrógeno (amidas), para que “oriente” al butillitio a atacar el protón adyacente a estos, formando un complejo con el átomo de litio (ácido lewis), por lo tanto solo los protones en posición orto al grupo funcional pueden ser removidos, reacción conocida como ortolitiacion. OMe
OMe H
Li + nBuLi
20 oC
+ nBuH
El mecanismo podría implicar el ataque del átomo de oxigeno (o nitrógeno) al litio del nBuLi, generando el anión butilo que captura el protón orto al grupo funcional: Li
Bu
OMe
OMe Li
H
+ nBuH
NMe2
NMe2
Me2N O
Li + nBuLi
i. Ph
H
OH Ph
ii. H3O+
Ortolitiacion es un método útil para obtener arillitio sin necesidad de halógenos, sin embargo esta limitado a la presencia de grupos funcionales que no reaccionen con el nBuLi. Veamos una de las primeras síntesis reportadas de la fredericamicina, compuesto con fuerte actividad antibiótica y antitumoral, aislado de la bacteria Streptomyces griseus.
120
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
H
O
NMe2
O
O
Li O
Li ortolitiacion
H
Li
ortolitiacion
NMe2
O
NMe2
O LDA
O
litiacion
H
O Li H
H H
O
O
NMe2
O
O
O Li
H
O O
O
HO
O O
HN O
EtO
OH
OMe
HO O
O O
MeO2C
OEt
OH
OH OH
fredericamicina
En el primer paso, la basicidad del nBuLi no fue lo suficiente fuerte como para extraer el protón orto al dieter, por lo tanto se empleo sec-BuLi compuesto más básico que el nBuLi. La razón del aumento de la basicidad estriba en que el carbono que contiene el litio soporta una mayor densidad electrónica, ya que esta unido a dos grupos electrón dador (el metilo y el etilo) a diferencia del nBuLi en donde solo esta unido a un propil. En ese orden de ideas, es claro que el terc-BuLi será el que mayor basicidad presente y se emplea frecuentemente en reacciones de intercambio con halógenos. Sin embargo este compuesto es el más inestable y espontáneamente se incendia en contacto con el aire, por lo que su manipulación se recomienda solo a personal calificado.
C
nBuLi
Li
C Li sec-BuLi
C
Li
terc-BuLi
121
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En la síntesis de uno de los intermedios del bisabosqual, producto natural aislado de la bacteria Stachybotrys ruwenzoriensis RF-6853 con potente actividad antifúngica, se aplico esta estrategia: Me Me i. nBuLi, THF, 25 oC ii. H MOMO
OMOM
O
MOMO
OMOM HO
5.1.5. Intercambio halógeno-metal. La desprotonación empleando un alquillitio es una de las posibilidades sintéticas que se tienen a la hora de generar un organometálico más útil. Sin embargo esta no es la única posibilidad sintética, ya que los alquillitio también se pueden emplear para remover halógenos de alquil o aril haluros en una reacción conocida como intercambio halógeno-metal. Veamos el siguiente ejemplo: Br
Li nBuLi
+ nBuBr
Br
Li Bu
Aunque el mecanismo aun no es del todo entendido, es claro que el bromo y el litio intercambian lugares y puede ser representado como un ataque nucleofílico del butillitio sobre el carbono halogenado. El equilibrio de la reacción favorece a los productos y la explicación esta relacionada con los pKa de las bases allí presentes. Por ejemplo, una vez reacciona el nBuLi (pKa ~ 50) con el bromobenceno, se genera PhLi (pKa ~ 43), base mas débil, incapaz de reaccionar con el bromobutano generado.
122
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Br
Li
Br
nBuLi
I
Li NR2
terc-BuLi
NR2
terc-BuLi Li
Aunque la reacción se da con cloruros, bromuros y yoduros, con este ultimo es mucho mas rápida, incluso a temperaturas tan bajas como -100 oC, temperaturas que permiten la reacción de intercambio halógeno-metal, sin afectar otros grupos funcionales tales como esteres y nitros que a temperaturas mas altas reaccionarían con el nBuLi. Br
Li
Br
Li nBuLi -100 oC
nBuLi -100 oC NO2 CO2Me
NO2
CO2Me
5.1.6. Reacciones de transmetalación. Los organolitios pueden ser convertidos a otro tipo de organometálicos por transmetalación (cambio de metal) simplemente tratándolos con la sal de otro metal menos electropositivo (Mg, Ce, Zn). El litio más electropositivo va a la solución como una sal iónica, mientras que el metal menos electropositivo lo reemplaza. LiBr
+
R
MgBr
MgBr2 THF
R
Li
CeCl3 Et2O
R
CeCl2
+
LiCl
Las reacciones de transmetalación buscan obtener un organometálico menos básico sin sacrificar sustancialmente la nucleofilia. Sustratos con protones ácidos (alcoholes y protones adyacentes a carbonilos) generalmente presentan con el organolitiado, reacciones ácido-base en lugar de sufrir ataques nucleofílicos. En la síntesis de uno de los precursores de la daunorubicina y adriamicina (potentes anticancerígenos) se buscaba el ataque nucleofílico del acetiluro de litio (base fuerte) a la cetona allí presente, sin embargo esté reacciono con un protón particularmente ácido (alfa al carbonilo y al anillo aromático) presente en el
123
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
sustrato, por lo tanto fue necesaria la reacción de transmetalación para obtener la molécula objetivo. OMe
O
H
H
+
nBuLi
THF -78 oC
H
OMe H H
OMe
Li O CeCl3
H
H
OMe
CeCl2
OMe
OMe OH
O H2O OMe
OMe
85%
124
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
5.2. Síntesis de alcoholes a través de desconexiones 1,2 C-C: En las paginas precedentes se sentaron las bases para la síntesis de alcoholes mediante desconexiones 1,1 C-C, empleando organometálicos. Sin embargo esta no es la única alternativa, dado que se han desarrollado métodos que permiten obtener alcoholes mediante desconexiones 1,2 C-C. Desconexion 1,2 C-C de un alcohol OH
OH 1, 2 C-C
R1 2
R1
R2
1
+
R2
Si se numera el carbono que contiene el alcohol (C1) y se desconecta en la C2, queda claro el porque se le denomina desconexión 1,2 C-C. Igual situación se presentó en las desconexiones 1,1 C-C de alcoholes. Los fragmentos que surgen de esta desconexión son un sintón aniónico, cuyo equivalente sintético es un reactivo organometálico, y un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es un epóxido. Sinton R1
equivalente sintetico R1 Met
OH
O R2
R2
El empleo de epóxidos es una estrategia muy potente en síntesis orgánica, debido a que son fáciles de obtener y generalmente presentan reacciones regioselectivas de manera eficiente y rápida. La manera mas común de obtener un epóxido (oxirano) en el laboratorio es oxidando un alqueno (capitulo 8) con peroxido de hidrogeno (H2O2) o mejor aun, con un perácido o peroxi-ácido (R-CO3H). El peroxido de hidrogeno es explosivo y difícil de transportar por lo que se le suele reemplazar con perácidos mas estables y menos peligrosos, aunque no menos efectivos. El mas empleado es el mCPBA (meta-chloroPeroxyBenzoic acid, siglas en ingles) el cual es un sólido cristalino bastante seguro de manipular.
125
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ H
O
O
Cl
O
O
mCPBA
O
+
Cl
HO
El mecanismo comienza con el ataque nucleofílico del alqueno al oxigeno electrofílico del perácido (flechas en verde):
H O R
O O
Cl R
H
H O
R
R
H
H
O Ar
+ O
H
Debido a que el nuevo enlace C-O se forma en una cara del enlace π del alqueno, la geometría del alqueno (Z o E) es reflejada en la estereoquímica del epóxido (reacción estereoespecífica, capitulo 5). Los alquenos trans dan epóxidos trans y los alquenos cis generan epóxidos cis.
O mCPBA CH2Cl2
oxido de trans-estilbeno
trans-estilbeno
O
mCPBA CH2Cl2 cis-estilbeno
oxido de cis-estilbeno
Finalmente, entre mas sustituido este el alqueno mayor nucleofilia tendrá (efecto inductivo) y las reacciones de epoxidación serán mas rápidas. 126
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
mCPBA
O
A continuación, se indica la retrosíntesis del 5-metil-hexan-2-ol mediante una desconexión 1,2 C-C (la numeración de los carbonos para efectos de nomenclatura es diferente a la numeración de las desconexiones) OH 2
1
1, 2 C-C Met CH3
Met
Br
O CH3
CH3
O +
CH3
+ Met
+
oxidante
El isobutil-litio se sintetiza a partir de bromuro de isobutilo y terc-BuLi o litio metálico. El epóxido se podría obtener mediante la reacción de epoxidación del propeno con una solución del ácido m-cloroperoxibenzoico. La regioselectividad en la apertura del epóxido está asegurada porque el reactivo organometálico atacará al carbono del anillo oxiránico estéricamente menos impedido. La síntesis se formularía del siguiente modo: Síntesis 1º. Generación del reactivo organometálico (reacción de intercambio halógenometal o reacción con litio metálico, aunque el Grignard es igualmente viable)
Br
terc-BuLi -78 oC
Li
2º. Epoxidación de la olefina: O
mCPBA H3C
CH2Cl2
H3C
127
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
3º. Apertura nucleofílica del anillo epoxídico (reacción regioselectiva): O
O
OH
H3C
H3O+
H3C
H3C
Li
Veamos la retrosíntesis y síntesis del feniramidol (relajante muscular):
OH H N
N
O
+
H2N
1,2 C-C alcohol
N epoxido
feniramidol
Síntesis: OH H N
O H2N
mCPBA CH2Cl2
N
N ii. H3O+ feniramidol
El propranolol (propanolol) es un medicamento ampliamente empleado para el control de la hipertensión arterial y actualmente ha llamado poderosamente la atención debido a que los pacientes logran borrar de su memoria los malos recuerdos, hecho que abre las puertas a una clase completamente nueva de medicamentos:
O
N H OH
propranolol
128
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
+ H2N O
N H OH
OH
O
O
1,2 C-C alcohol
C-O éter
propranolol
+
Cl
O
epiclorhidrina
α-naftol
Síntesis:
OH
O
N H OH
i. Na2CO3 ii. Cl
O
O H2N ii. H3O+
O
propranolol
El mecanismo de ataque nucleofílico del α-naftoxido a la epiclorhidrina, vía SN2, no es como aparente ser, ya que en esta molécula el carbono primario del epóxido es realmente el que presenta mayor electrofilia y no el carbono unido al cloro: O OH
O
Cl O
O
i. Na2CO3
A continuación, se indican algunos ejemplos de aplicación de esta metodología en la síntesis de alcoholes quirales, como el (2R,3S)-3-fenilpentan-2ol:
129
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Retrosíntesis del (2R, 3S)-3-fenilpentan-2-ol Ph
Ph
H3C
1, 2 C-C
CH3
H3C
CH3
OH
OH
El equivalente sintético de sintón Ph- podría ser el PhLi o el PhMgBr. El equivalente sintético del sintón catiónico tiene que ser un epóxido. sinton
equivalente sintético
Ph
Ph CH3
Li CH3
H3C CH3
H3C
CH3
O
OH
Además, la estereoquímica del epóxido debe de ser la adecuada para que la reacción de apertura SN2 del anillo oxiránico conduzca al alcohol con la configuración correcta en los estereocentros de los carbonos C-2 y C-3. Este epóxido tiene que ser el (2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano y no el (2R,3R)-4-metil2,3-epoxipentano como podría suponerse: CH3
H3C
O
H3C
epox. CH3
CH3
H3C
(2R,3S)-4-metil-2,3-epoxipentano H3C
CH3
CH3
epox. H3C
O
CH3
(2R, 3R)-4-metil-2,3-epoxipentano.
CH3
La selección del alqueno cis y no el trans es la clave, veamos el porque:
130
Síntesis orgánica H3C
Gustavo A. Escobar P_
CH3
H3C
Ph
mCPBA CH2Cl2
CH3
H3C
OH
CH3 OH
CH3
(2R,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
H3C
H3C
CH3 Ph
Li
H3C
H3O+
H3C
O
cis
Ph
Ph
O
CH3 mCPBA CH2Cl2
H3C
CH3
(2R,3S)
trans
H3C
Li H3O+
H3C
CH3
H3C
CH3
CH3
OH
Ph
CH3
H3C
CH3 OH
Ph
(2S,3R)
(2S,3R)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
Hay que señalar que la reacción de epoxidación genera en realidad un mezcla de dos epóxidos (el 2S,3R acabado de comentar y el 2R,3S), por lo tanto cuando se hace reaccionar con el PhLi se obtiene una mezcla de enantioméros en la misma proporción (mezcla racémica) sin activad óptica: H3C
mCPBA CH2Cl2
H3C
H3C
CH3
Ph H3C
Li H3O+
O
cis
H3C
CH3
(2R,3S)
H3C
CH3
OH Ph
Ph
CH3
H3C
CH3 OH
(2R,3S)-4-methyl-2-fenilpentan-3-ol
131
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 7. Síntesis de cetonas.
7.1.
7.2. 7.3.
Agentes oxidantes. 7.1.1. Oxidación de alcoholes secundarios a cetonas 7.1.1.1. Reactivo de Jones 7.1.2. Oxidación de alcoholes primarios a aldehídos 7.1.2.1. Oxidación con PDC y PCC 7.1.2.2. Dess-Martin periodinano (DMP) 7.1.2.3. Oxidación de Swern 7.1.2.4. Oxidación con NMO-TPAP Síntesis de aldehídos y cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C y 1,2 C-C Síntesis de ácidos carboxílicos.
7.1. Agentes oxidantes. La oxidación de alcoholes proporciona aldehídos o cetonas, dependiendo del tipo de alcohol a oxidar. Alcoholes primarios generan aldehídos que pueden seguir oxidándose al respectivo ácido carboxílico, dependiendo del agente oxidante que se emplee. Alcoholes secundarios oxidan a cetonas, mientras que los alcoholes terciarios son difíciles de oxidar y si lo hacen, normalmente implica rompimientos C-C para generar productos de descomposición. H
Ox R
OH
Ox
OH R
alcohol 1o
O
aldehído
R2
R
O
ácido carboxílico
R2 Ox
R
OH
R
alcohol 2o
R3 R
O
cetona
R2 Ox OH
productos de descomposición
alcohol 3o
Este tipo de reacciones son completamente contrarias a las reducciones, como se vio en el capitulo 2.
132
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Antes de entrar de lleno en el tema, hay que tener en cuenta las siguientes consideraciones: 1. los alcoholes primarios son generalmente más reactivos que los secundarios y en algunas ocasiones pueden ser oxidados selectivamente. 2. la oxidación de alcoholes primarios requiere control (rxn quimioselectiva) ya que hay dos posibles productos: el ácido carboxílico y el aldehído. Los aldehídos son extremadamente importantes en síntesis orgánica, por lo que controlar la oxidación, evitando la sobre oxidación es casi una obligación, salvo que se quiera lo contrario. 3. tanto los aldehídos como las cetonas son buenos electrófilos y reaccionan en presencia de nucleófilos presentes en el medio de reacción, llevando a la formación de subproductos. 4. otros grupos funcionales presentes en la molécula pueden ser también oxidados. 5. no existe un agente oxidante genérico.
Dedicamos buena parte del capitulo 2 al empleo de agentes reductores, ahora nos concentraremos en su contraparte: los agentes oxidantes. En el capitulo se empleo un perácido (mCPBA) como agente oxidante para obtener un epóxido a partir de un alqueno. Sin embargo este agente oxidante es quimioselectivo para oxidar alquenos y no alcoholes (aunque se puede emplear en la oxidación de algunas aminas, sulfuros, tioles, alquenos etc etc), por lo que trabajaremos con los principales agentes oxidantes que actúan sobre alcoholes.
7.2.1. Oxidación de alcoholes secundarios En el repertorio sintético de la química orgánica se dispone de muchos reactivos con los que se puede conseguir la oxidación de alcoholes a cetonas. Uno de los más comunes es el trióxido de cromo (CrO3) o el dicromato de sodio (K) en medio ácido (reactivo de Jones). OH
O Na2Cr2O7 H2SO4
3-metil-ciclohexanol
3-metil-ciclohexanona
El mecanismo comienza con la reacción del ion dicromato con agua para generar el ion HCrO4-, Cr (VI), que en medio ácido genera el trióxido de cromo (CrO3) capaz de formar esteres de cromo con el alcohol. Estos esteres se descomponen por eliminación del Cr (VI) HCrO3-, el cual reacciona con otra especie de Cr (VI) formando dos especies de Cr (V) que igualmente oxidan el alcohol y se descomponen en Cr (III). 133
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
H
OH
O
+
H
Cr2O72- + H2O
Cr O
O
O
+
O
Cr
O
Cr
O
O
O
O
OH O
H
R R1
R
OH R
Cr III
Cr HO
OH
R1
cetona H
R1
alcohol 2o
El Cr (VI) es de color azul, mientras que el Cr (III) es de color verde, hecho que facilita el seguimiento de la reacción. Este principio es aplicado en las pruebas de alcoholemia a conductores en estado de embriaguez. El reactivo de Jones no se emplea sobre sustratos sensibles, es decir los que presentan varios grupos funcionales (la gran mayoría) ya que existe el PCC (Pyridinium chlorochromate, siglas en ingles) el cual es un agente oxidante mas suave y será discutido en la siguiente pagina.
7.2.2. Oxidación de alcoholes primarios Métodos acuosos como el reactivo de Jones, no son útiles para oxidar alcoholes primarios a aldehídos, ya que una vez se forma éste, continúa oxidándose al correspondiente ácido carboxílico: H
K2Cr2O7 R
OH
alcohol 1o
H2SO4 (dil)
OH
O
H2O R
O
R
aldehído
OH
R
hidrato
OH
ácido carboxílico
El alcohol bencílico es oxidado por el reactivo de Jones al ácido benzoico sin que haya posibilidad de aislar el benzaldehído. OH OH
K2Cr2O7 H2SO4 (dil)
alcohol bencílico
O
ácido benzoico
134
Síntesis orgánica
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Afortunadamente se han reportado varios métodos que emplean reactivos específicos para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos sin que éste se siga oxidando al correspondiente ácido carboxílico. La clave radica en evitar oxidantes en medios acuosos (reactivo de Jones), por lo que en lugar de dicromato de sodio (K) se emplean dos reactivos salinos del anhídrido crómico y piridina en diclorometano como solvente. El primero de ellos es el reactivo de Collins o PDC (Pyridinium DiChromate, siglas en ingles) y el segundo es el PCC (Pyridinium ChloroChromate), ambos buenos oxidantes para la obtención de aldehídos:
Cl N
O
O H
Cr2O72-
N
Cr
H
O
PCC
PCC
PCC tiene la ventaja, con respecto al reactivo de Collins, de ser más soluble en diclorometano y por tanto requiere de cantidades sólo ligeramente superiores a las estequiométricas en el proceso de oxidación. Los dos ejemplos que se dan a continuación ponen de manifiesto el elevado rendimiento y quimioselectividad que se puede conseguir con los dos reactivos anteriores. H OH
PCC, CH2Cl2 O 92% H
O C11H15
PDC, CH2Cl2 OH
O C11H15
O 84%
El PCC y el PDC no oxidan exclusivamente alcoholes primarios, pueden también reaccionar con alcoholes secundarios para formar la respectiva cetona:
PCC, CH2Cl2 HO
HO OH
O
135
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La gran desventaja del uso de este par de oxidantes es su elevada toxicidad y acidez, por lo que se han desarrollado otros reactivos que cumplen la misma función, sin ser tan tóxicos o nocivos para el medio ambiente. Veamos los principales agentes oxidantes para la obtención de aldehídos a partir de alcoholes primarios: Dess-Martin periodinano (DMP). Descubierto en 1983, este reactivo se obtiene a partir de la oxidación con KBrO3 u ozono del ácido 2-iodobenzoico y posterior acetilación con anhídrido acético en ácido acético como solvente: I (I)
I (V) O
I
I (V) OAc
OH
AcO
OAc
I
KBrO3
I
Ac2O
O
O
CO2H O
O
Dess-Martin periodinano
El mecanismo implica un ataque nucleofílico del hidroxilo al átomo de yodo con eliminación de dos moléculas de ácido acético (V): R
AcO
OAc OAc I O
HO
H
O H
AcO R
OAc
O
I
CH3
-AcOH
O
O
O
H
R
I
O
alcohol 1o o 2o DMP
O
O
+
2 AcOH
O
El DMP siempre se usa y se mantiene en solución, ya que seco es altamente explosivo. Sin embargo su virtud radica en que puede oxidar alcoholes muy sensibles, como por ejemplo el alcohol vinílico cis, sin afectar la configuración del alqueno, hecho que pocos agentes oxidantes pueden hacer. OAc
H
I
HO
Dess-Martin
+
O
O
+
2 AcOH
R R
O
Veamos otros ejemplos: 136
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O O
O HN
O
HN DMP
DMP O OH
MeO
MeO H
OH
O
OTES OTBS
OTES OTBS
H
H
O
O
OH
O
DMP
MeO
MeO
O
O
TESO OTBS
H OTES
TESO
OBPS
OTBS
OTES
OBPS
Oxidación de Swern. Este reactivo también evita el uso del Cr y se lleva a cabo bajo condiciones suaves de reacción. El reactivo consiste en un sulfóxido [S (IV)] generado in situ con cloruro de oxálilo, como agente oxidante en medio básico. El sulfóxido es reducido a sulfuro mientras que el alcohol es oxidado al aldehído: O O +
OH
R
S Me
H
Et3N
Cl
+
+ Me2S +
Cl
Me
R
O
CO + CO2 + HCl
O
El mecanismo implica inicialmente la formación del ion del DMSO (dimetil sulfóxido) que reacciona con el cloruro de oxálilo para generar un clorodimetil sulfuro altamente electrofílico: O Cl Cl O
O O
O
S
Cl
S
Me
Me
Me
Cl
O Me
S
O
S
Me
Me
Me
+ CO + CO2 Me
Cl Cl S Me
Me
R
O
Me
Et3N
R
O
R
OH
H
Me
Me
H
S
S H
CH2
+ R
S Me
Me
O
H
137
Síntesis orgánica
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Es claro que la generación de gases favorece la entropía de la reacción, sin embargo el dimetil sulfuro tiene por característica un olor insoportable (detectable por el olfato humano a concentraciones tan bajas como ppb), por lo que la reacción debe hacerse en campanas o mejor aun, los gases generados se deben burbujear sobre una solución de hipoclorito de sodio, que oxida el dimetilsulfuro a dimetilsulfoxido, eliminando el olor. Veamos algunos ejemplos: OBn OBn
o
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -60 C ii. Et3N
CH2OH
O H
i. (CH3)2SO, (COCl)2, -78 oC ii. Et3N CH2OH
CHO
Por ultimo, otro agente oxidante que gana cada día más importancia ya que puede ser empleado en la obtención de aldehídos “sensibles” que seguramente no se obtendrían con PCC o PDC, es el NMO (N-methylmorpholine-N-oxide, siglas en ingles). Este agente oxidante es estable bajo las condiciones de reacción en la que normalmente se le utiliza, además de ser soluble en agua. Presenta una reactividad característica, dependiendo del metal con el que se mezcle, quizás el más conocido es el TPAP (tetra-n-propylammonium perruthenate, siglas en ingles). El TPAP (RuO4-Pr4N+) se utiliza en cantidades catalíticas y la reacción requiere de tamiz molecular para que atrape el agua en la medida que se va generando. O R
OH + H
+ RuO4 Pr4N
N H3C
O
tamiz molec 4A
R
O H
TPAP
NMO
Veamos algunos ejemplos: CHO
CH2OH
THPO
TPAP (1% mol) NMO 2.4 eq N Boc
THPO OH
N Boc
TBDMSO
TPAP (cat) NMO
CHO
TBDMSO
138
Síntesis orgánica
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Sin embargo en medio acuoso y sin tamiz molecular es posible obtener directamente el ácido carboxílico: 10% mol TPAP 3 eq. NMO, 2 eq H2O CH3CN, 22 oC, 5h
OH
CO2H
7.2. Síntesis de cetonas mediante desconexiones 1,1 C-C Aunque han sido reportados otros reactivos para la oxidación de alcoholes, a lo largo de este capitulo emplearemos el PCC, PDC, DMP, Swern y NMO/TPAP como agentes oxidantes. Los aldehídos y las cetonas se pueden analizar en primer lugar, haciendo una etapa de interconversión de grupo funcional (IGF) seguida de una etapa de desconexión del alcohol mediante la estrategia 1,1 C-C o 1,2 C-C (capitulo 6): Desconexion de un aldehído O
O IGF
R
1,1 C-C
R
H
1 2
R OH
alcohol 1o
aldehído
Met
+
H
H
formaldehído
1,2 C-C
O R
Met
+
oxirano
139
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Desconexion de una cetona O R
O
OH
IGF
1,1 C-C
R
R2
R
1 2
cetona
Met
R2
+
H
R2
alcohol 2o 1,2 C-C
O R
Met
+ R2
La secuencia sintética basada en las anteriores desconexiones exige el empleo de un reactivo de oxidación que permita la conversión del alcohol primario o secundario en el aldehído o la cetona. A continuación se indica la retrosíntesis del 2-etilbutanal mediante una estrategia de Interconversión de Grupo Funcional a alcohol, que finalmente se desconecta 1,1 C-C o 1,2 C-C:
O
O
1,1 C-C
IGF OH
+ H
H
Met
H
O
1,2 C-C
IGF
O
OH
+
Met
H
La síntesis según la desconexión 1,1 C-C seria la siguiente: O
i.
Mg, THF Br
H
ii. H3O+ MgBr
H
OH
PCC CH2Cl2
O H
140
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Y según la desconexión 1,2 C-C: O
mCPBA CH2Cl2
O
OH
MgBr
Swern
H3O+
Como podemos ver, no se obtuvo el alcohol deseado y la razón radica en que el Grignard atacaría preferentemente al epóxido en el carbono menos impedido, generando el alcohol secundario que una vez oxidado produce la cetona. Al menos para esta molécula no es viable la desconexión 1,2 C-C Para la síntesis del 3-ceto-3-fenilpropanal, son posibles varias alternativas sintéticas, sin embargo solo veremos 2 de ellas: Análisis retrosintético 1:
O
IGF
O
OH 1,1 C-C Br
O
H
OH
+ H
H
OH
IGF
epox
Br O
OH
La retrosíntesis parte del estireno (comercial y barato) el cual se epoxída y se hace reaccionar con Br- para posteriormente intentar generar el organometálico:
mCPBA CH2Cl2
Br H3O+ Br
Mg THF
NO HAY REACCION
O OH
Es claro que no podemos generar el Grignard en presencia de un alcohol (reacción ácido-base) lo que si podemos hacer es proteger el alcohol antes de formar el organometálico:
141
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Br
TBDMSCl Et3N
Mg THF
Br
OH
MgBr
OTBDMS
OTBDMS
El Grignard reacciona con formaldehído y la mezcla de reacción se somete a hidrólisis acida con HF que también desprotege el alcohol. Finalmente se oxidan ambos hidroxilos con PCC: O
i. H MgBr
H H
OH
ii. HF
OTBDMS
PCC CH2Cl2
O
OH
O
La segunda retrosíntesis seria la siguiente:
IGF
O
H
OH 1,1 C-C
OH
+
O
H
O
Br
OH
3-ceto-3-fenilpropanal
H
OH
OH
IGF
O
OH propilenglicol
En este caso se parte del propilenglicol (comercial y barato) el cual se oxida con 1 equivalente de Dess-Martin periodinano (DMP) para generar el hidroxi-aldehído que reacciona con el Grignard de benceno para finalmente ser oxidado con PCC:
OH
OH
H
MgBr
DMP OH propilenglicol
OH
O
PCC CH2Cl2
T.M
OH
Al comparar ambas rutas sintéticas, es claro que la segunda es mucho mas ventajosa, dado que implica menos pasos sintéticos lo que ahorra tiempo y reactivos. 142
Síntesis orgánica
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7.3. Síntesis de ácidos carboxílicos. Previamente vimos que un ácido carboxílico puede ser obtenido a partir de la oxidación de un alcohol primario (reactivo de Jones). Frecuentemente se emplea otro reactivo que actúa de manera similar al Cr(VI) y es el KMnO4, Mn(VII) que puede ser usado en solución acuosa en medio ácido o básico. O
O
O
Mn O R
OH
H2O H
R
H3O OH
OH2+
+
R
O
OH
O
Mn
O
O R
Mn (VII)
+ Mn (V) OH
R
H
O
O
O
Mn HO
O
OH
Sin embargo esta estrategia esta limitada a sustratos en los que solo el hidroxilo (o aldehido) resultara oxidado, hecho que no se da en moléculas complejas (varios grupos funcionales). Por lo tanto se han desarrollado otras formas de obtener ácidos carboxílicos, mediante una desconexión 1,1 del enlace C-C como indica a continuación:
Desconexión de un ácido carboxílico O
O
1,1 C-C +
R
R OH
OH
El equivalente sintético del sintón aniónico es el reactivo organometálico RMgBr o RLi y el equivalente sintético del sintón catiónico es el CO2. Sinton
equivalente sintético R
R
Met
O CO2 OH
La síntesis de ácidos carboxílicos se lleva a cabo preparando el correspondiente reactivo de Grignard u organolítico, al cual se le adiciona CO2 en forma de vapor. Este se puede generar a partir de CO2 sólido dentro de un erlenmeyer con desprendimiento lateral de manera que los vapores del monóxido de carbono pasen a la solución del Grignard u organolítico:
143
Síntesis orgánica
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CO2 (s)
Grignard
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico implica una desconexión 1,1 C-C y aunque se podría hacer una interconvención de grupo funcional al alcohol, esta no se recomienda porque el reactivo de Jones posiblemente oxide el alqueno: O
1,1 C-C Br OH
+ CO2
ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis: terc-BuLi Br
Li
THF
i. CO2 ii. H3O+
CO2H
Un análisis alternativo de los ácidos carboxílicos consiste en la desconexión 1,1 del enlace C-C de forma que el sintón que contiene la función de ácido carboxílico sea aniónico y el fragmento hidrocarbonado sea catiónico (se invierten las polaridades de los sintones): Desconexión alternativa de un ácido carboxílico O
O
1,1 C-C R
R OH
+ OH
En el capitulo 2 se ha visto cómo la hidrólisis de nitrilos proporciona ácidos carboxílicos. Por tanto, el equivalente sintético del sintón aniónico podría ser el ión
144
Síntesis orgánica
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cianuro que participaría en una reacción SN2 con un haluro de alquilo, que sería el equivalente sintético del sintón catiónico. Sinton
equivalente sintético R
R
Br
O CN OH
La síntesis del ácido 3-metilbut-3-enoico también se pudo analizar de la siguiente manera: O
1,1 C-C Br
+ CN-
OH ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
Br
+ CN-
SN2
CN
H3O+
CO2H
Aunque el mecanismo parece claro, en realidad esta ocurriendo lo siguiente:
NC
Br
CN-
Esta desconexión implica un ataque nucleofílico del ion cianuro al carbono electrofílico (C-X ; X = Br, Cl, I, OTs, OMs) mediante un mecanismo SN2. Por lo que hay que tener especial cuidado con sustratos que no permiten este tipo de mecanismos, por ejemplo anillos aromáticos y terc-butilos: X X
145
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción entre el ión cianuro y el bromuro terc-butilo o el bromo benceno no es adecuada para la síntesis del ácido 2,2-dimetilpropanoico o del ácido benzoico respectivamente, ya que este tipo de sustratos no reaccionan mediante mecanismos SN2:
CN X
X CN
no hay reaccion
Una tercera alternativa seria mediante interconversión de grupo funcional a un alcohol, el cual se desconecta via 1,1 o 1,2 C-C (capitulo 6). La síntesis requiere de la oxidación del alcohol al respectivo ácido carboxílico: O
IGF
1,1 C-C
Br + CH2O
OH
OH ácido 3-metilbut-3-enoico
Síntesis:
Br
terc-BuLi THF
Li
i. CH2O ii. H3O+
O Jones OH
OH
Como se puede observar, esta estrategia implica un paso mas, sin embargo es muy útil en ocasiones donde no se puede obtener el organometálico directamente, ya que previamente se deben hacer reacciones de protección de grupos sensibles presentes dentro de la estructura o en donde el nitrilo pueda reaccionar con otros electrófilos diferentes al carbono halogenado (C-Br).
146
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 8. Síntesis de alquenos.
8.1. 8.2. 8.3. 8.4. 8.5. 8.6. 8.7. 8.8.
Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y haluros. Síntesis de dienos Olefinación de Julia. Reacción de Wittig. 8.4.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. 8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. La reacción de Diels-Alder. 8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de Diels-Alder. Problemas.
Los alquenos juegan un papel fundamental en la síntesis orgánica, gracias a que son un grupo funcional versátil, sobre el cual se pueden hacerse múltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), además de que presentan isometría geométrica, lo que les transfiere diferentes propiedades físicas, químicas y biológicas. Sin embargo, separar isómeros (cromatografía y destilación) de alquenos es frecuentemente difícil, por lo que se han desarrollado varios métodos que favorecen la formación de uno de ellos. Este capítulo esta dirigido a las principales reacciones químicas para su obtención. 8.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros. Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas de ácidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos casos un alqueno y agua: OH
H2PO4-
OH2+ H H3PO4
OHBr
+ H3PO4 +
OH-
H
H2O
Br
Este método es particularmente útil para alcoholes cíclicos o muy sustituidos (terciarios). Los ácidos que se suelen emplear son el KHSO4 (sólido de más fácil manipulación que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos ácido).
147
Síntesis orgánica
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Para los alcoholes, la protonación presenta un equilibrio entre los reactivos (el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua). Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilación del alqueno, más volátil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrógeno), o mediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que ésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha. OH H3PO4
p. eb. = 161 oC
+ H2O
p. eb. = 83 oC
En general la deshidratación de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del carbocatión. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratación de alcoholes en medio ácido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan más fácilmente que los secundarios y a su vez, que los primarios: alcohol 1o
alcohol 2o
alcohol 3o
FACILIDAD DE DESHIDRATACIÓN
Un alcohol también se puede transformar en un alqueno en medio básico. En este caso hay que convertir el hidroxilo en un buen grupo saliente (un tosilato (Ts) o un mesilato (Ms)). Una vez convertido el alcohol en tosilato o mesilato, la olefina se obtiene por calentamiento de estos ésteres en presencia de una base. En estos casos la reacción de deshidratación sigue un mecanismo E2. Deshidratacion de alcoholes en medio básico OH
OTs
tBuOK H
+ pTsCl
Et3N
tBuOH
148
Síntesis orgánica
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Una de las estrategias de desconexión de un alqueno implica la interconversión de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario. Veamos la retrosíntesis y síntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno: CH3
CH3 CH3
O
OH
IGF
1,1 C-C
+
Met alcohol 3o
1-ciclohexenil-4-metilbenceno
La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexión explicada en el capitulo 6, lo que conduce a un sintón aniónico pMePh(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo orgametálico pMePh-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona. La síntesis se formularía del siguiente modo: Br
O
Li nBuLi THF
H3C
H3 O +
H3C
OH
H+
H3 C
H3C
La otra estrategia es la eliminación de haluros de alquilo, el cual es sintetizado a partir de un alcohol. La eliminación de haluros primarios se realiza de una forma más eficiente con bases que por medio de una catálisis ácida. IGF
R
R
IGF
Br
OH
1,2 C-C
O
+ RMgBr
R
La retrosíntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodología seria así: IGF Br
IGF
OH
1,2 C-C
O
+
Br
149
Síntesis orgánica
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Síntesis: O
terc-BuLi Br THF
Li
OH
PBr3
Br
t-BuO-
T.M
Es claro que esta metodología implica mas reacciones químicas, aunque es útil para la obtención de alquenos poco sustituidos a diferencia de la deshidratación de alcoholes.
8.2. Síntesis de dienos. Los dienos pueden ser hechos con un organometálico vinílico (capitulo 6), debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratación en un solo sentido y hace la eliminación E1 mucho más rápida, (formación de un catión alílico estable). Un interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:
Análisis retrosintético: HO
O
1,1 C-C
IGF
+
deshidratacion
Síntesis: HO Br
1. Mg, Et2O 2.
O
I2 calor
El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reacción de deshidratación.
150
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo, supongamos que se deseé proponer una secuencia sintética para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la siguiente: 1,1 C-C
IGF
+
Met
O
OH
La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:
Br
O
MgBr
Mg THF
+
ii. H3O
OH
La deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol generaría tres productos:
H3PO4 OH
-H2O
OH2+
H2
H1
+
+ (E)-3-etil-2-hepteno
3-etil-3-hepteno
(Z)-3-etil-2-hepteno
Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión elimina el protón H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la pérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno. En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de alquenos isoméricos que carece de interés preparativo.
151
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Veamos otro ejemplo: OH
H2SO4 50% 100 oC
+ 25%
Br
NaOEt
51%
+ 71%
4%
+
+ 18%
31%
Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminación de alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las limitaciones que presenta este método: alcoholes terciarios que no generen mezclas de isómeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sería deseable un método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas de olefinas. En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuación 8.3. Olefinación de Julia. Esta reacción elimina un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminación es promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metálico disuelto en mercurio): Ph Ph
SO2
O
O Na/Hg MeOH, -20oC
El reactivo se obtiene fácilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl, comercial y barato) con Zn metálico:
152
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
O S
O
O
Cl
Ph
Zn
O
O
S Ph
Br
S
H3C SULFONA
Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una base fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez (el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O), comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados), generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído: Ph
O
Ph
SO2 H
S
Ph O
nBuLi THF
O S
Ph O
H
SO2
R
O
R
O aldehído
El alcóxido reacciona con anhidro acético (Ac2O) o cloruro de benzoilo (BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente: O H3C Ph
SO2
O O
O
R
CH3
Ph
isómero E
CH3 SO2
O O
Na/Hg
R
R
alqueno
La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E, veamos algunos ejemplos:
153
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ SO2Ph
SO2Ph
Ph
1. nBuLi 2. PhCHO
Ph Na/Hg
OAc
3. Ac2O
93%, solo isómero E OBz SO2Ph
1. nBuLi
Na/Hg
CO2Me
2. OHC
CO2Me
CO2Me
SO2Ph
3. PhCOCl
70-80%, 90:10 E/Z
El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de un anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianión que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:
Ph
S
O Na Ph O Na S
O
O
Ph
O Na
R2
R1 O
S
O
R1 Me
Na
R2 O
O
Me
O O
O
R2
R1
R2
R1
PhSO2-
R1
Me
R2
Me O
O
De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del alqueno (E/Z), por lo tanto esta reacción es regioselectiva pero no esteroespecifica (la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica del reactivo de partida) Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la olefinación de Julia:
OAc
olef. Julia
(E)-3-etil-2-hepteno
+ Ph
SO2
Ph
SO2
O
La cetona se puede seguir desconectando: 1,1 C-C
IGF O
HO
+ O
Met
H
154
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La síntesis seria de la siguiente manera: Na2Cr2O7 H2SO4
nBuLi THF O
H
O
O Ph
S
Cl
HO
i. Zn ii. Et-I
O
O
O Ph
S
CH2CH3
TsCl
Ph
i.
O
O
nBuLi THF
S
CHCH3
OBz
O ii. PhCOCl Ph
SO2
Na/Hg
(E)-3-etil-2-hepteno
La olefinación de Julia no es la única reacción para la síntesis de alquenos. Existen otras reacciones con el mismo propósito, pero quizás, la más ampliamente utilizada es la reacción de Wittig.
8.4. Reacción de Wittig. La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la estereoquímica del mismo. El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de iluros de fósforo con aldehídos o cetonas. O Ph3P
CH2
CH2 + Ph3P=O
iluro de fosforo 86%
Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio con bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rápidamente descompone al alqueno y a la trifenilfosfita:
155
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Ph3P
CH3
I
Ph3P
O
base
H CH2
Ph3P
O
PPh3
CH2
CH2
CH2
iluro de fosforo oxafosfetano
La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig se indica a continuación:
Ph3P H3C
(E)-3-etil-2-hepteno
IGF
IGF
Wittig
+
HO
Br O
1,1 C-C H + O
Met
H
Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del (E)-3-etil-3hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación: 1. Síntesis del bromuro:
PBr3 SOCl2
nBuLi THF O
H
HO
Br
2. Síntesis de la sal de fosfonio.
SN2 Br Ph3P
Ph3P Br sal de fosfonio
156
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
2º. Generación del iluro de fósforo. El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal de fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece el equilibrio hacia la formación del iluro de fosforo.
nBuLi THF
Ph3P
H
Br
+
Ph3P
Bu
H +
LiBr
sal de fosfonio
Ph3P iluro de fosforo
3º. Reacción de Wittig. El iluro normalmente no se aísla sino que se añade a la mezcla de reacción que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso de formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, el compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-pentanona.
Ph3P
Ph3P
H H3C
O
O
Ph3P O CH3 betaína
CH3
(E)-3-etil-2-hepteno
oxafosfetano
El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando una betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina. 8.4.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig. Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos: 157
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
PPh3
nC13H27CHO
* 11
91% solo Z
O H EtO
PPh3
O
O
O
+
O
O
H
O
CHO
O
H H EtO
O
O solo Z
El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, por lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar olefinas de configuración Z. Ahora vemos otros ejemplos: O +
PPh3
EtO
O
OHC O O
EtO
O O
96% solo E
AcO
AcO O
PPh3 H
OH
O
OH
+ OHC O
H
O
O
O
selectivo isómero E
En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no solo con el fósforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro estabilizado que genera olefinas de configuración E O H3C
O PPh3 H3C
PPh3
Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromático, y genera olefinas de configuración E
158
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
PPh3
PPh3
PPh3
etc
Veamos el siguiente ejemplo: H N O
H3C
H N
Br
Wittig
+ OHC H3C
O
La amida se puede seguir desconectando: H2N H N
OHC
C-N
+
OH
OHC
amida
IGF
HO
OH
O
O
La síntesis seria: 1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación del hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de la amida a partir del cloruro de ácido. O
OH HO
i. 1 eq. TBDMSCl, Et3N
OH
TBSO
i. (COCl)2, DMF
O
propilenglicol
TBSO
N H
ii. H2N
ii. Na2Cr2O7, H+
2. desprotección y oxidación del alcohol a aldehído: H N
O TBSO
i. TBAF ii. Swern
N H
OHC O
3. formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído: Br H3C
i. Ph3P ii. nBuLi H3C
PPh3
H N
OHC
H N
O
H3C
O
159
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Una retrosíntesis alternativa seria: H N
H N
Br
+
O
H3C
CHO
Wittig
O
H3C
C-N amida OH + H2N
O
La síntesis seria:
OH Br2, PBr3 O
Br H N 2
Br
H N
Br O
O
CHO
i. Ph3P ii. Et3N
H N
Ph3P O
H N
H3C
H3C
O
Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehído. La clave de la desconexión de la reacción de Wittig es saber asignar quien es el aldehído y quien el iluro de fósforo. Esto se resuelve fácilmente con solo mirar la configuración del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuración E el iluro de fósforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuración de la olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado. Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de isómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la reacción de Wittig con iluro estabilizado genera predominantemente la olefina Z (91:9), mientras que por medio de la olefinación de Julia se obtiene un iluro estabilizado (resuena con el sulfonato, pg 147) el cual forma un alqueno de configuración predominantemente E:
160
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
i. t-BuOK Br
Ph3P
ii. MeO2C
CHO
MeO2C
O
i. nBuLi PhO2S
91:9 Z/E
ii. MeO2C
MeO2C
CHO
iii. PhCOCl iv. Na/Hg
90:10 E/Z
8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons. Una de las principales desventajas que tiene la reacción de Wittig es que el iluro de fósforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la reacción de Wittig esta limitada, en la mayoría de los casos, a reaccionar con aldehídos y no con cetonas. En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de trifenilfosfina (PPh3), la razón radica en que los iluros de fosfonato son más reactivos y pueden reaccionar con cetonas también. Estos iluros de fosfonato pueden ser fácilmente generados con alcóxidos o con hidruro de sodio. O P EtO EtO
O
O NaH OEt
ester de fosfonato
P EtO EtO
O
O
OEt
CO2Et
fosfonato estabilizado
Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el respectivo haluro de alquilo, mediante la reacción de Arbuzov:
161
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
reacción de Arbuzov O Br
Br
OEt
Et O
EtO
P
OEt
P EtO EtO
OEt
O
O
P EtO EtO
OEt
O OEt
ester de fosfonato
trietilfosfita
El mecanismo de la reacción es similar a la reacción de Wittig y muestra una gran preferencia por la formación de olefinas E. Otra ventaja de la modificación de Horner-Wadsworth-Emmons es la generación de un ion fosfato como subproducto, el cual es soluble en agua. La desconexión de un doble enlace que genere una cetona y un iluro estabilizado sería una mala desconexión y en consecuencia se debería desconectar a cetona y fosfonato. No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces dobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones Wittig, independientemente de que en el proceso de síntesis se emplee la propia reacción de Wittig o alguna reacción relacionada (Horner- Wadsworth-Emmons). Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reacción de Wittig, así como su modificación. El siguiente ejemplo emplea la reacción de Horner- Wadsworth-Emmons en la síntesis del blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco): CN
NC
Análisis retrosintético:
162
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
CN CN wittig
OHC + CHO PPh3
NC Palanil
El iluro es estabilizado por el grupo electrón-atrayente (CN), al igual que el anillo aromático, por lo que la reacción es fuertemente selectiva en la formación del doble enlace de configuración E. Síntesis: CN
CN (MeO)3P
O
1. base
P(OMe)2
2. OHC
T.M.
Cl
CHO
Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada. O
O
Análisis retrosintético: O
O
1
X
X
O Wittig
Ph3P O
O
IGF
X O
O O
O
2
3
OR
O
+
C-O
X
O
1,2 di X
4
163
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3. La desconexión del enlace C-O lleva al ácido α-halogenoacetico y a la αhalogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona. Síntesis: EtO EtO
O
O
O P O
Br a
O
b 5
O
O
O
c
1
6
Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+, temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo. La reacción de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la α-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reacción de este compuesto con ácido bromoacético en presencia de Et3N no proporcionó el compuesto 3. La síntesis se efectuó desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+. Finalmente, el doble enlace C=C se formó empleando la reacción de Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en benceno a reflujo. Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7. La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con amplia actividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la isoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertas especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónica estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar. H H
H3C H
CH3 O
H O Ph
O H3C
O
H
iridomirmecina
H3C
H
isoiridomirmecina
O
O
7
Análisis retrosintético:
164
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
X Wittig
Ph O
Ph3
O
Ph
O
IGF
O
O
O
8
7
X
O
Ph
O 9
X C-O
O
Ph
IGF
+
éster
X
OH
alquilacion
O O
10
O
O
Ph
11
O
OEt
OEt
12
13
El doble enlace de la lactona 7 se podría obtener mediante una reacción de Wittig intramolecular. Siguiendo esta táctica se accede a la sal de fosfonio 8 que seria el precursor del fosforano necesario para la reacción de Wittig intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halógeno) con Ph3P. La desconexión del enlace C-O del éster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de ácido 11. El cetol 10 se puede obtener medíante síntesis acetilacética a través del intermedio 12. Síntesis: Ph a
O O
Ph
OEt 13
O O
Ph O
O 14
Br
O
d
O
10
O O
O 15
c
O
OEt 12
Ph
O
b
P
O
OEt
Ph OEt OEt
e
O
O 7
Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii. LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P, tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.
165
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del kijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominado kijanamicina.
MeOOC O
OH OH O H OBn
20
OH
H Kijanolido
Análisis retrosintético: MeOOC
MeOOC
Wittig
21
O
PPh3
IGF H
Oxidacion
OBn
20
22
HO
23
OBn
OBn
H GPO GPO
GPO
26
O
Wittig
O
Wittig
+
O
(RO)2(O)P2 24
OBn
25
+
OBn 27
OBn
La desconexión de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al iluro 21 y al aldehído 22. El aldehído se puede obtener por oxidación del alcohol 23 que, a su vez, previa protección, se puede desconectar mediante una reacción de Wittig a la enona 25. Otra desconexión Wittig sobre el compuesto 25 conduce al hidroxiacetaldehído protegido 26 y al compuesto 27.
166
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis: La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28. La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del doble enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el doble enlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z. La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxilo alílico llevó al aldehído 22. OTBS O MeO
O
P
OTBS
a H
OMe
b
O
H
OBn
28
OBn
29
30
O
OBn
MeOOC
H d
c H
H H
22
OBn 20
OBn
Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2. Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano (Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó una mezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20.
8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. Esta importantísima reacción genera alquenos (olefinas) mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos metálicos de transición. Quizás los más empleados son los complejos de rutenio (II) con los que se obtienen el complejo o catalizador de Grubb de primera y segunda generación. Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina metátesis:
167
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ PPh3
N
Ph
N fenildiazometano
(Ph3P)nRuCl2
HC Ph carbeno
Ph
Cl Ru Cl PPh3 catalizador de Grubb
168
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. Como se vio en el capitulo 6 (pg 114) el protón unido al carbono acetilénico es relativamente ácido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o NaNH2 son capaces de abstraerlo y general un acetiluro que funciona bastante bien como nucleófilo ante carbonilos electrófilos. Veamos la síntesis del antibiótico eritronolido A: O
nBuLi THF
Li
i.
OH
ii. H3O+ eritronolido A
En la síntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida) el primer eq. se consume con el protón del acetilénico y el segundo con el que le sigue en acidez (protón alfa a este) que reacciona vía SN2 con el carbono clorado (electrófilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reacción de transmetalación entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de reactividad dada su alta basicidad:
2 eq. nBuLi THF
Cl
NH4Cl
Cl
- LiCl
EtMgBr THF H
MgBr
Ahora bien, lo que nos interesa es la síntesis de olefinas a partir de acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos métodos para obtenerlas, el primero es la hidrogenación con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3, Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuración Z: H O
MeO O
H2 Pd, CaCO3, Pd(OAc)2
O
MeO
H
O
169
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En el capitulo 2 (pg 33) se vio la reacción de reducción de alquenos a alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reacción para reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un alqueno de configuración Z. La razón de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino: R1
R2 H
R1
R2
H
H
H
Este método se utilizo para mejorar la síntesis de la feromona de un escarabajo japonés, ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% del isómero E, mientras que la hidrogenación con el catalizador de Lindlar, solo generaba el isómero Z: R
H OHC
O
O
+
R
PPh3
H H O
O
H2 Lindlar
O
O R
La otra alternativa para obtener alquenos de configuración E a partir de alquinos, es la reducción de Birch (sodio o litio metálico en amoniaco líquido y un alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40): H Na, NH3(liq.) t-BuOH H 80-90% solo isómero E
Otra buena manera de obtener alquenos de configuración E es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres, hidroxilos) cerca del acetileno:
170
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OEt
OEt O
LiAlH4 THF
O OH
OH
85% rendimiento, 98% isómero E
Finalmente la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos ventajas si lo comparamos con la reacción de Julia y Wittig, la primera es que no es una reacción conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z. esta razón fue la que emplearon químicos suizos en la síntesis de isómeros de esfingosina (constituyente de la membrana celular): R
OH
H2 Lindlar
OH
OH NH2
100% rendimiento, 97:3 Z/E
OH R
NH2
OH LiAlH4 THF
R
OH NH2
R = C11H23
85% rendimiento, 98 E
Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación de las desoxihexosas olivosa y boivinosa. HO
O
CH3
HO
O
OH
CH3
HO
CH3
H
OH
OH
OH
Olivosa
boivinosa
O
H
16
Análisis retrosintético:
171
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
HO
CH3
HO
HO
CH3
IGF
CH3
HO
C-C
IGF
Cl
O
17
H +
+
H H
CH3
CH3
19
18
16
La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol alílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controlada del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede ser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C se puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19. Síntesis: HO
CH3
CH3 a
19
OH 18
HO
HO
CH3
b
CH3
c
H H
17
O 16
Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120 o C; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC. La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en MeOH acuoso y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl originó el compuesto 18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar provocó la hidrogenación parcial del doble enlace terminal. Este problema se evitó efectuando la hidrogenación del triple enlace por calentamiento en MeOH a 120 oC en presencia del par Zn-Cu. Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 se consiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de Ti(O-i-Pr)4. Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la preparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.
172
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH OBOM
O
HO
O
OTBDPS Br 31 asperdiol
En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con un carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonación del carbanión: OBOM
OBOM
RCHSePh
O
O OTBDPS
OTBDPS Br
31
PhSe
R
Análisis retrosintético:
173
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OBOM
OBOM IGF
O
epoxidacion
O
OTBDPS Br
OBOM
OTBDPS OH
31
OTBDPS OH
32
OBOM
OBOM
33
OH
IGF
IGF OTBDPS
CO2R
34
35
36
CO2R
OH Met C-C
+ 37
CO2H
38
El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La desconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puede obtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcional en el compuesto 34 conduce al sistema del éster β-alquil-α,β-insaturado 35 que permite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipo Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuesto organometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el ácido hidroxitetrólico 38.
174
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OH
MgBr
a
39 OH
OBOM
OH b
d
c CO2H
CO2H
OTBDPS 34
40
38
OBOM
OBOM
e
f
O
OTBDPS OH
33
OBOM
O
OTBDPS OH
OTBDPS Br
32
31
Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4, THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii. TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona. Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó el bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio. La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39 al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió el aislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace. Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinas estereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificación al formar el butenólido 41. O O
La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primario libre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente protección del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica del compuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del
175
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con t-BuOOH y VO(acac)2. Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del correspondiente mesilato con LiBr. El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la reacción es el siguiente:
R
OR O
V
OH
RO
t-BuOOH
OR + OR
O
O
V
RHO
O
RHO
O
O
R
O
R H
tBu RHO
V O
O
H
43
tBu
O
R
42
O V
R
O
R
tBu
tBu
O
O O
V
O O
R R H
HO
R R
R
O
R 44
H
H 45
La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol alílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados se produce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44, que finalmente conduce al epoxialcohol 45.
176
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
8.6. La reacción de Diels-Alder En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que ahora se sabe que es el compuesto 1.
En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prácticamente cuantitativos
El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos enlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura: nuevo enlace π O nuevo enlace σ O O O
O O
O
O O
Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un estado de transición que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:
177
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
H O
O
O H
O
O
O
O
El estado de transición presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo aromático, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razón por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien. De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto). O
O
H
butanodieno
acroleina
H
3
Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nóbel de Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de DielsAlder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición [4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones π (el dienófilo). El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe ser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadieno normalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que esta conformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces alejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones con dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica de seis miembros tipo anillo aromático.
178
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
O
OMe
conformación s-trans
OMe
conformación s-cis
Por el contrario los ciclodienos con conformación s-cis, como el ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reacción Diels-Alder, por ejemplo: O
conformación s-cis
Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformación s-cis y por lo tanto no reaccionan vía Diels-alder:
conformación s-trans
El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrón atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, por ejemplo el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a 200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas y proporciona sólo un 25% del aducto 5.
179
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
200 oC 5800 psi, 32 h
+
4 (74%)
OAc 190 oC presion, 10 h
+
OAc 5 (25%)
Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos electrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o el anhídrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los orbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de este curso. El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce fácilmente dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante” ubicado al lado opuesto del doble enlace: anillo de seis miembros O
doble enlace
grupo conjugante
8.6.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder. La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímica del dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienófilo son cis, el producto será cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuación:
180
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me (1S,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "cis"
dimetil maleato "cis"
CO2Me
CO2Me
CO2Me
MeO2C dimetil fumarato "trans"
(1R,2R)-dimetIl cyclohex-4-en-1,2-dicarboxilato "trans"
De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por debajo o por encima del dienófilo:
CO2Me CO2Me CO2Me
MeO2C
MeO2C
CO2Me
De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total fidelidad al producto de la reacción aunque de una manera un poco mas complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener configuración cis-cis, cis-trans o trans-trans. Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será el acetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentes dienos: H
H cis-cis
CO2Me
CO2Me
H CO2Me
CO2Me
H H
CO2Me CO2Me
H
181
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Ph
Ph
CO2Me
Ph trans-trans
Ph
Ph cis-trans
CO2Me
CO2Me
CO2Me
Ph
Ph
CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me
Ph
La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada: todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de la reacción. 8.6.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad). Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestos cíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendrá los dos hidrógenos en posición cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento entre el dieno y el dienófilo, dando la posibilidad a la formación de una mezcla de enantioméros, denominados endo y exo: O
H H O
O O cis-cis
O anhidrido maleico cis
O
O producto endo
+
O H
H
O
producto exo
Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es el endo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción se denomina exo. Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hecho sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razón radica en la configuración del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla
182
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
(termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma es de bote (desfavorable termodinámicamente). La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálica secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del dienófilo, situación que no se presenta en la formación del producto exo: interacción orbitálica entre el dieno y el carbonilo
H H O
O
O
O
O
O
producto endo
O O O O O
H
H
O
producto exo
Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente (producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando las condiciones de reacción favorezcan el producto cinético (bajas temperaturas y tiempos cortos de reacción). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:
Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto la regla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que se establezca la interacción orbitálica secundaria. 183
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal: O
O H
O
H
H
o
Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla endo. Para establecer cual producto se formara, se dibujar el dienófilo por debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo enlace π (interacción orbitálica secundaria): O
H
Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes al los dobles enlaces que van a formar estereocentros: O H H
H
H
Establezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se conserve la estereoquímica de la molécula formada: O
H
O
H
O
H
H H
H
H
H H aducto endo
veamos otro ejemplo:
184
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
H2N O
NH2
O Me
N H
Me
H
H 2O r.t. H
H O
O
O
98 %
Solo se formo (a estas condiciones) un solo regio y estereoisómero con un altísimo rendimiento
8.6.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder Observe el siguiente esquema: X
X Z
Z
X = grupos electrón donantes: eteres, aminas, alquilos etc Z = grupos electrón atrayentes: carbonilos, nitrilos, nitros, halogenos, etc.
Z
Z
X
X
La reacción Diels-Alder es una cicloadición con un estado de transición aromático y es orto y para directora. Veamos los siguientes ejemplos: O
O
O
+
71%
29%
185
Síntesis orgánica OCH3
Gustavo A. Escobar P_ OCH3
O
OCH3 CHO
H + CHO 82%
8%
El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar, mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienófilo que se indican en el esquema:
El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1) que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder el rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.
186
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno, se puede analizar del modo que se indica a continuación:
La síntesis de este compuesto sería:
La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico, en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuación:
187
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintética de esta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23). El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizada por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:
188
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generada en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. El α-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha comprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris. OH
OH
H
36
α-ambrinol
δ-ambrinol
Análisis retrosintético: X
OH
OH
O
1,1
D-A
C-C 36
+ 38
37
39
El análisis del anillo ciclohexenico del δ-ambrinol mediante una reacción de Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexión de enlace C-C en el compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39. Síntesis:
a
40
OSiMe3
OH
Cl
c
b
41
OH
42
36
Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF, reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp. amb. El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó por reacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición del reactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produje compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la posición alílica del reactivo organometálico: 189
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Cl Mg
H
Cl Mg
O
O
R
R
La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar la ciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi. Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyo mecanismo se indica a continuación:
1 2
1' O Li
3
2
1
1' O Li
3 R
R
El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl, obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo por calentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl. Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación de paeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeonia albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las peonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratar afecciones provocadas por dolores musculares. HO
HO
O
O O
O O
O HO
O R
paeonillactona A paeonillactona C
R=H R=OCOPh
COOMe paeonillactona B
53
54
Análisis retrosintético:
190
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ X
O IGF epoxidacion
HO
HO
COOMe
COOMe
54
O
55
56 O
+
D-A COOH
COOMe
COOMe
57
59
58
La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en un sistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de este compuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesis es el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir para la desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonización electrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación y ruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesis el proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también lo es la polaridad de X:
O
O
O
O
H X
60
X
+
H+
61
El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58. Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida. Síntesis:
191
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
b
a
+ COOMe 59
I
57
58
e
d
c O
O O
COOH
COOMe
62
f COOMe
HO O
54
55
56
Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii. NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la mezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C. La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateral para obtener el compuesto 57. La reacción de lactonización se efectuó empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generó estereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62: O
O H
O H3C
I
H3C
H
O
H
I 62
La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono regioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo al hidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo genero el sistema de epoxialcohol 54.
192
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 9. Compuestos 1,3 difuncionalizados
9.1. 9.2. 9.3. 9.4.
Formación de enoles y enolatos Compuestos 1,3-difuncionalizados. Reacciones de autocondensación. Control en las condensaciones carbonílicas. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas 9.4.2. Sílil enol éter en reacciones aldólicas 9.4.3. Reacción de Knoevenagel 9.4.4. Reacción de Refortmatsky 9.4.5. Enoles de aldehídos 9.4.6. Enoles de cetonas 9.4.7. Reacción de Cannizzaro 9.4.8. Reacción de Manich 9.4.9. Reacciones aldolícas intramoleculares Problemas
9.5.
El carbonilo se comporta como electrófilo frente a diferentes nucleófilos, como se ha visto a lo largo del curso: carbonilo como electrofilo R
Nu
R
R Nu
O
O
Nu
H3O+
OH
H
9.1. Formación de enoles y enolatos. En este capitulo se invertirá este rol y se hará reaccionar el carbonilo como nucleófilo, frente a electrófilos. Para lograr esto se deben generar primero los enoles o iones enolatos. Estos son producidos en condiciones ácidas (enoles) o básicas (enolatos) y son la clave para la desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados. formación del enol en medio ácido R
R O H
H X ácido
R OH
H X
OH enol E electrofilo
R
R O E
H
O
+ H+
E
191
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
formación del enol en medio básico R
R
R O
O
O ion enolato
H B base
E
E electrofilo
En principio cualquier compuesto orgánico con un grupo electrón atrayente, con al menos un enlace π unido al carbono saturado (carbonilo, nitro, nitrilo) y un protón α a este, pueden enolizar en medio básico y acido: Compuesto O
Medio básico (enolato)
Medio ácido (enol)
O
H
Cl
Cl
O
OH
O
H
H
H
H
O
OH
O
H O H
OMe
O H
N
OH
O
O N
O
O
H
C C
N
H
N
N
Ph
O H
OMe
OMe
N
Ph OH
OH
OH
Los ácidos carboxílicos no forman enolatos en medio básico, ya que se presenta una reacción ácido-base, generando un ion carboxilato cuyo protón α
192
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
necesitaría una base muy fuerte para formar el enolato. En medio acido no se presenta este problema y se genera el enol (ene-diol) O
O base
H
O
H
ácido
OH
OH
OH
carboxílato
ene-diol
Las amidas son los compuestos menos enolizables de todos los derivados de ácido, si bien tienen un protón α al carbonilo, este es menos ácido que el protón unido al nitrógeno, el cual es atacado por la base. La enolización en medio acido genera productos de hidrólisis en lugar de enoles, por lo que casi nunca se les suele utilizar en reacciones aldólicas: O
O NH4 +
H
ácido
H
OH
O base
NH H
H
NH
Bases como los alcóxidos (MeO-, EtO-) e hidróxidos, no son lo suficientemente fuertes como para convertir los carbonilos en su enolato, de hecho la cantidad de enolato en solución es muy baja. El pKa de un protón α al un carbonilo esta entre 20 y 25 dependiendo del grupo funcional, por ejemplo para los aldehídos el pKa tiene un valor promedio de 20, las cetonas de 22 y 25 para los esteres. Es decir, si se intenta abstraer un protón α a un aldehído con un alcóxido cuyo pKa es 16, la constante de equilibrio para esta reacción seria del orden de 10-4 (16 - 20), lo que significa que por cada 10000 moléculas solo una es del enol y el resto son del carbonilo. Más dramática seria la proporción si se intenta abstraer el protón α de un ester con un alcoxido (Keq ~ 10-9). Por lo tanto, la clave es emplear bases con valores de pKa superiores a 25. En ese sentido, quizás la base mas empleada es el LDA (Lithium Diisopropyl Amide, siglas en ingles) con un pKa = 35. El LDA es fácilmente sintetizado a partir de diisopropil amina y nBuLi, sin embargo se consigue comercialmente. Además tiene la ventaja de que actúa solo como base y no como nucleófilo nBuLi
N H
THF
N Li LDA
193
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Los enolatos de litio son estables a -78 oC, temperatura en la cual son lo suficientemente reactivos: Li O
NR2 H
O
Li
THF -78 oC
+ HNR2
enol de litio
Después de los enolatos de litio, los sílil enol éteres son los que mas se emplean, ya que el silicio, por ser menos electropositivo que el litio, genera enolatos mas estables, aunque un poco menos reactivos. Se obtienen de la reacción del carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) en medio básico, Et3N: Me3Si
Cl
O R
O H
R
SiMe3
OSiMe3 R
H NEt3
enol sílil éter
Igualmente pueden ser sintetizados a partir de los enoles de litio con cloruro de trimetilsilano (TMSCl): O R
H
LDA THF, -78 oC
OLi R enol de litio
OSiMe3 TMSCl
R enol sílil éter
El uso de enoles es clave en síntesis orgánica, y los emplearemos frecuentemente en los capítulos siguientes, por eso se dedica varias paginas a la química de este tipo de compuestos, aunque aun falta mas aspectos, lo cuales retomaremos en su debido momento. Veamos ahora lo que nos atañe en este capitulo, cual es las desconexiones 1,3 de compuestos difuncionalizados.
194
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
9.2. Compuestos 1,3-difuncionalizados La síntesis de compuestos 1,3 difuncionalizados requiere de la siguiente desconexión: Desconexión de un compuesto 1,3-difuncionalizado O
O
O
O R1
R
R1
R
El sintón catiónico puede ser un aldehído, cetona, ester o cloruro de acido dependiendo del compuesto 1,3 difuncionalizado y el sintón aniónico es un enol. equivalente sintético
Sintón O
O X = H, R, OEt, Cl
R1
X
O
R1 O
R
R
9.3. Reacciones de autocondensación. Las reacciones de autocondensación se dan cuando una molécula reacciona consigo mismo. Esto se logra teniendo en solución tanto el carbonilo como su enol, para lo cual se requiere una base relativamente débil, como los alcóxidos e hidroxilos, hecho previamente discutido (pg 185): Veamos el siguiente ejemplo: Supongamos que adicionamos una pequeña cantidad de hidróxido de sodio acuoso al acetaldehído, el cual forma su ion enolato: O H
NaOH H
O H ion enolato
Como sabemos, el NaOH no es lo suficientemente fuerte como para enolizar todas las moléculas del acetaldehído, por lo tanto una pequeña cantidad del enolato se formara y estará rodeado por moléculas de acetaldehído que no fueron enolizadas:
195
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O H
H
O H
O H
H
H ion enolato
O H
O H O
H
H
H
Por lo tanto, el enolato atacara al acetaldehído y generara su producto de autocondensación, el cual finalmente será protonado por el agua, para producir mas base: reacción de autocondensación de aldehídos O
O
H H
O
O
OH
O
O + OH
H
H
H
H
H
H
H
aldol
Formalmente el producto de reacción entre un enol y un carbonilo se le conoce como aldol y la reacción que lo produce se le conoce como reacción aldólica. Note que la base se regenera completamente, por lo que solo requiere de cantidades catalíticas. Este tipo de reacciones son importantes porque son capaces de generar un nuevo enlace C-C, hecho de suma importancia en la síntesis orgánica. Las reacciones de autocondensación se presentan de igual manera con cetonas, aunque se suele utilizar hidróxido de bario (Ba(OH)2) en lugar de hidróxido de sodio o potasio: reacción de autocondensación de cetonas H O H
O
Ba(OH)2
O
O O
H OH
O + OH
O
ion enolato
aldol
196
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El manejo de la cantidad de base es clave, ya que un aumento de la concentración de está, produce reacciones de eliminación, generando el carbonilo α,β-insaturado: deshidratación del aldol OH
O
O
base H
H
aldol OH
O
O
base
aldol
El mecanismo que sigue esta reacción de eliminación es el que se conoce como E1cB (eliminación unimolecular de la base conjugada): Mecanismo de eliminación OH
O
OH
O E1cB
H H
H
O + OH H
HO
Por lo tanto el que se obtenga el aldol o su producto de eliminación dependerá fundamentalmente de las condiciones de reacción. Bases fuertes, altas temperaturas y tiempos prolongados de reacción favorecen el producto de eliminación. Estas eliminaciones son ampliamente favorecidas en medios ácidos y el mecanismo implica la protonación de uno de los carbonilos, aumentando la electrofilia del carbono:
197
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Mecanismo de eliminación en medio ácido H H
O
H
O
O H
O
O
H+
H
H+
OH enol
O
O
OH
O
H
O
H+
OH2
H+
enona
Note que se genera un alcohol terciario el cual elimina fácilmente en medio ácido (capitulo 8). Los esteres también sufren reacciones de autocondensación: O EtO
O
O
O
1,3 di-CO
+
CH3
EtO
EtO
CH3
La síntesis comienza con la mezcla de sodio metálico en etanol anhidro para formar hidrogeno y etóxido de sodio, compuesto básico (pKa ~ 16) que reaccionara con una molécula del ester formando su enol, el cual reacciona con otra molécula del mismo ester (autocondensación) para dar el compuesto 1,3difuncionalizado. La reacción que genera β-cetoesteres se le conoce como condensación de Claisen. EtOH
+
Na(m)
EtO Na
O EtO
+
H2
ONa EtONa
O
O + EtONa
EtO
EtO
CH3
OEt O
198
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Es importante tener muy presente el tipo de base que se va a emplear, ya que los esteres tienden a saponificarse con hidroxilos, por lo que se deben de evitar. Igualmente los esteres sufren de reacciones de transesterificación, es decir, se intercambian los alcóxidos. Por ejemplo, si la anterior reacción se hace con metóxido de sodio (MeONa) en lugar de etóxido de sodio, el producto de autocondensación seria una mezcla entre el ester de etilo y de metilo: O
O
ONa
O
O
+
MeONa
EtO
O
EtO
EtO
CH3
+ MeONa MeO
CH3
OEt O
Veamos otros ejemplos en donde solo hay un carbonilo enolizable: O
O
O
Me Me
H
enolización
Me
Me Me
Me
OH
Me
O
Me
Me
Me
Me
Me Me
Me
Me
solo enoliza aca O
O
O
O H
OH
enolización
solo enoliza aca O
O O
O H
O
O
O
O
O
Hasta el momento solo se han considerado reacciones de autocondensación, pero que ocurre si se mezclan dos carbonilos diferentes, en los cuales uno actúa como nucleófilo y el otro como electrófilo. Este tipo de reacciones se les conoce como condensaciones aldólicas cruzadas y desde el punto de vista sintético son más interesantes que las autocondensaciones, porque implican un mayor análisis químico.
199
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Veamos el primer ejemplo: O
O +
O NaOH
H
H2O/EtOH 99%
De los dos carbonilos, solo la cetona presenta protón en α, por lo tanto es el único compuesto enolizable de la mezcla. Sin embargo una vez se enoliza ésta, tendría dos posibilidades de reaccionar: consigo mismo (autocondensar) o reaccionar con el aldehído. En este caso la cetona compite desfavorablemente con el aldehído, que como sabemos es mejor electrófilo y el producto de la reacción así lo confirma. Ejemplo: O O H3C
O
base
+ H
H3C
H
En este caso, el único carbonilo enolizable es el aldehído, pero una vez se forma reaccionara consigo mismo (autondensación). La razón sigue siendo la misma, el aldehído es mejor electrófilo que la cetona, además de presentar un alto impedimento estérico como para reaccionar con el enol, por lo que en esta reacción no juega ningún papel. OH
O O
O
base H
CH3
H
H3C CH2
X
H
O
O
H3C
H
H3C
H
O no hay reacción
El Pival (veneno para ratas) contiene tres grupos cetonicos relacionados 1,3 entre ellos. De las dos posibles desconexiones, la b rápidamente lleva a materiales de partida fácilmente asequibles.
200
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O O
O Pival
Análisis retrosintético: O
O O
a
O
a
+
b
EtO
O
O
b O
O
O
CO2Et
+ CO2Et
CO2Et
Síntesis:
+ CO2Et
O
O
CO2Et
O
base
base
T.M
CO2Et 10
La síntesis resulto mas fácil de lo esperado, ya que la ciclización de 10 se presento bajo las mismas condiciones en las que se formo el compuesto, es decir, la misma base fue suficiente para formarlo e impulsar el proceso de ciclización que finalmente genero el Pival. En este momento hay dos cosas claras en sobre las reacciones aldólicas cruzadas: 1. De los dos carbonilos, solo uno debe ser enolizable 2. El compuesto no enolizable debe ser mejor electrófilo que el enolizable Veamos una serie de compuestos no enolizables:
201
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
carbonilos comerciales no enolizables O O
O
O
O OEt EtO
H
H
H
OEt
EtO
formaldehido formiato de etilo
OEt
Cl
O H
Cl
OEt O oxalato de dietilo
carbonato de dietilo cloroformiato de etilo
O
O
Cl
O OEt
O
O H
OEt
O
O cloruro de oxalilo
benzaldehido
benzoato de etilo
pivalaldehido
pivaloato de etilo
butirolactona
Siguiendo en la misma tónica, los nitroalcanos forman fácilmente su enol (pg 192) el cual reacciona con aldehídos y cetonas y no consigo mismo, ya que no son electrófilos. A los enoles de los nitroalcanos se les denomina nitronatos. O O
N
O
O
HO
base
N O
Cuando se mezcla la ciclopentanona y el nitrometano en medio básico, si bien existen dos protones ácidos (el α al carbonilo y al nitro), los valores de pKa nos muestran que existe una enorme diferencia en cuanto a la acidez (pKa cetona = 22, pKa nitrometano =10), por lo tanto, la base solo captura el protón α del nitrometano, sin que halla posibilidad de formarse el enol de la cetona. Hasta el momento se han seleccionado mezcla de reactivos donde el producto es predecible. Pero cuando se mezclan dos aldehídos enolizables, lo que se obtiene es una mezcla de productos sin utilidad sintética, veamos el siguiente ejemplo con el propanal (azul) y 2-metil-butanal (rojo): O
O O
H
+ H
OH H +
H
+
OH H
+
H
O
A
B
C
O
D
O
202
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
A se produce como autocondensación del propanal, mientras que B se obtiene por reacción aldólica crazada entre el propanal y el 2-metil-butanal. Note que en C y D generan el alcohol y no el alqueno ya que no hay un protón en α al carbonilo del aldol: O O H O
O
H
H
base
B
H
O
propanal
H
H
O A
9.4. Control en las condensaciones carbonílicas. Previamente (pg 193-4) se discutió la síntesis de enolatos de litio y silicio, los cuales retomaremos en este momento, ya que juegan un papel protagónico en las reacciones aldólicas cruzadas, evitando la formación de productos no deseados. El éxito de la reacción aldólica cruzada depende de la cuidadosa selección del enol. Los sílil enol éteres se comportan como verdaderos enoles, es decir no son básicos y tienen una menor reactividad, mientras que los enolatos de litio son iones básicos muy reactivos. Cada uno de ellos es apropiado según las circunstancias. 9.4.1. Enolatos de litio en reacciones aldólicas. Estos enolatos se obtienen con LDA (reactivo más común) a bajas temperaturas, usualmente -78 oC, en la cual es estable, gracias al enlace O-Li fuerte. El mecanismo es el siguiente: O R
O H
LDA THF
R
Li
NR2
O
Li
H R enolato de litio
Esta reacción es tan rápida que no hay oportunidad de que el enolato reaccione con su propio carbonilo, así que una vez formado el enolato se le adiciona el otro carbonilo que actuara como electrófilo, generando la reacción aldólica: 203
Síntesis orgánica
O R
Li
Gustavo A. Escobar P_
O
+
O
H
Li
Li
O
O
H2O
R
R
O
O
OH
R
enolato de litio
La reacción aldólica es favorecida por un estado de transición cíclico de 6 miembros, en donde inicialmente se forma un alcóxido de litio que es hidratado en el work-up. Esta reacción funciona bastante bien, incluso con aldehídos enolizables: O
O Ph
LDA -78 oC, THF
OLi
O
OH
H
PCC CH2Cl2
Ph
Ph
O
O
Ph
94%
89%
Como vemos la reacción aldólica es útil para obtener carbonilos 1,3difuncionalizados.
9.4.2. Sílil enol éteres en reacciones aldólicas. Estos compuestos se preparan mezclando el carbonilo con cloruro de trimetilsilano (TMSCl) y una base débil que puede ser una amina terciaria (Et3N): O R
O
Et3N Me3SiCl
SiMe3
R
Los enoles de silicio son estables, incluso algunos de ellos se dejan aislar, lo que implica una baja reactividad, requiriendo de catalizadores (TiCl4) para poder reaccionar con aldehídos y cetonas. Me3Si
R
O
O PhCHO TiCl4
O
SiMe3 O Ph
OH
H2O
Ph aldol
El catalizador actúa como acido lewis y activa el carbono carbonílico del aldehído:
204
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Cl
Cl Ti
Cl
O
Cl
TiCl3
O
+ Cl Ph
H
H
Ph
Mecanismo de reacción es el siguiente: Cl Cl Me3Si
Cl3Ti O
Me3Si
O Ph
R
SiMe3 O
O
R
TiCl3
O
Ph
O
R
Cl TiCl3
Ph
TiCl4
O
O
R
SiMe3
Ph
Esta reacción se empleo en la síntesis del manicone, compuesto liberado por las hormigas para señalar el camino hacia la comida: O
O
OSiMe3 Et3N Me3SiCl
O
O
OH
H
TsOH TiCl4 manicone, 83%
92%
9.4.3. Reacción de Knoevenagel Esta antigua reacción (siglo XIX) sigue utilizándose hoy en día de manera habitual ya que no requiere de condiciones especiales, y emplea como reactivos el malonato de dietilo (o metilo) o el acetoacetato de etilo. Este par de compuestos forman fácilmente su enolato, con la ventaja de que no reacciona consigo mismo dada su estabilidad (alta resonancia) y a que sus carbonilos son malos electrófilos: O
O
OH OEt
acetoacetato de etilo
O
O OEt
EtO
O
OH OEt
EtO
O OEt
malonato de dietilo
205
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Si se desea hacer la reacción aldólica cruzada simplemente se mezclan el malonato de dietilo (o acetoacetato de etilo) con el respectivo aldehído (o cetona) con una mezcla de base y ácidos débiles: O
O
O
O
R2NH, AcOH
+ H
OEt
O
CO2Et
O
O OEt
EtO
CO2Et
R2NH, AcOH
+
93%
H
CO2Et
92%
La reacción ocurre vía enolato generado por la amina, mientras que el ácido carboxílico actúa como buffer, neutralizando el producto y previniendo la enolización del aldehído. La amina es lo suficientemente básica (pKa = 10) como para reaccionar con el malonato de dietilo (pKa = 13) o con el acetoacetato de etilo (pKa = 11) pero no con el aldehído (pKa = 20) y generar el enolato del malonato (o acetoacetato) que finalmente reacciona con el aldehído. En ambos casos se genera un ester, el cual puede ser eliminado simplemente con una secuencia de reacciones que comienzan con la saponificación (KOH, LiOH) y continua con la hidrólisis en medio acido para generar un β-ceto-ácido el cual descarboxila espontáneamente: O
CO2
O
O
i. KOH ii. H+ CO2Et
CO2H β-ceto-ácido
CO2Et CO2Et
i. KOH ii. H+
CO2H
CO2 CO2H
CO2H β-ceto-ácido
En muchos casos, se prefiere como reactivo el 1,3-diácido en lugar del malonato, ya que es posible que el sustrato no soporte las reacciones de saponificación e hidrólisis. Se emplean bases un poco más fuertes como la piridina (pKa = 5.5) o piperidina (pKa = 11) y el producto que se obtiene es el ácido α,βinsaturado:
206
Síntesis orgánica O
Gustavo A. Escobar P_
O
HO
RCHO piridina o piperidina
OH
CO2H
R
N H piperidina
acido α,β-insaturado
ácido malónico
N piridina
El mecanismo de reacción es el siguiente: OH
O
OH
O
O
base O
O
OH
O
ácido malónico
H
O
O
O
O
H
H
O
O
O
dianion R
B:
R
O
O H
O
H
OH
O O
O
O R
O
H
OH
CO2 O
R
B
OH
B
CO2H
R
H
H2O
acido α,β-insaturado
Note que si se emplea el acetoacetato de etilo el producto de reacción es una cetona α,β-insaturada, en cambio y se parte del malonato de dietilo (o el acido malónico) el producto de reacción es el ácido α,β-insaturado.
9.4.4. Reacción de Refortmatsky. Cuando se trata de hacer reaccionar un enolato de un ester con un aldehído (o cetona), el producto que se obtiene es una autocondensación del aldehído (o cetona). Para solucionar esto, se recurre a los enolatos de litio y en algunos casos, a los de silicio, con la ventaja de que no generan productos de deshidratación: O
LDA OEt
O OEt
OLi
MeCHO
OH
O
OEt
i. LDA ii. Me3SiCl
OSiMe3 OEt
OEt
MeCHO TiCl4
OH
O OEt
207
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Otra alternativa que se suele emplear son los enolatos de zinc, conocida como reacción de Refortmatsky. Estos enolatos se obtienen de la reacción entre Zn metálico y el bromuro del ester: Zn:
Zn
O
BrZn
O
O
O
H
Br
Br
OEt
R
OEt
R
OEt
OEt
BrZn O O
Br O R
Zn
O
OH
H2O R
OEt
O OEt
Los enolatos de zinc son lo suficientemente estables como para no reaccionar consigo mismo (no auto-condensan), pero reaccionan bastante bien con aldehídos y cetonas, razón por la cual no es posible generar un enolato de zinc sobre aldehídos o cetonas.
9.4.5. Enoles de aldehídos. Como vimos en la pagina 202 cuando se mezclan dos aldehídos que puedan enolizar, lo que se obtiene es una mezcla de productos de autocondensación y de reacciones aldólicas cruzadas, obviamente sin interés sintético. Ahora bien, si lo que se desea es una reacción aldólica cruzada entre dos aldehídos diferentes para obtener un solo producto, la estrategia es primero sintetizar el enol de uno de ellos y luego adicionar el otro aldehído para obtener el producto aldólico: O O
R1
H H
R1
H
R1 O H
O R1
H R2
un solo producto
Inicialmente se podría pensar en los enolatos de litio, sin embargo estos son tan reactivos que generan productos de autocondensación incluso a -78 oC. La segunda posibilidad son los sílil enol éter, lo cuales funcionan bastante bien evitando la autondensación:
208
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Me
Me
Si
Me O R
Cl
O H
R
OSiMe3 R
H
H
+ Et3N-HCl H
sílil enol éter
Et3N
Los sílil enol éter son, quizás, la mejor manera de hacer una reacción aldólica cruzada entre aldehídos: OH
CHO
O
O
O Me3SiCl Et3N
H
H H
TiCl4 95%
Para este ejemplo, se obtiene primero el sílil enol éter del isopropanal, el cual se forma lo suficientemente rápido como para no generar reacciones de autocondensación, este compuesto se sintetiza en ausencia del otro aldehído (3fenil-propanal, rojo) para evitar que pueda darse la formación del sílil enol éter del 3-fenil-propanal, lo que generaría reacciones aldólicas cruzadas, no deseadas. Finalmente se adiciona el 3-fenil-propanal en presencia de TiCl4 como catalizador. Los sílil enol éter de aldehídos no son la única posibilidad de hacer reacciones aldólicas cruzadas, existe también los aza-enolatos con este mismo propósito (pg 192). Estos compuestos se obtiene de hacer reaccionar un aldehído con una amina primaria para formar una imina (capitulo 3), la cual reacciona con LDA generando el aza-enolato:
H2N O H H
H H
ácido o acido lewis
R2N
Li
H H
Li
N H H
imina
N H
aza-enolato de litio
acetaldehído
209
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Los aza-enolatos reaccionan limpiamente con otros aldehídos y cetonas para dar productos aldolicos:
Li
O
N
O
Li
H
H
OH
N
OH
H3O+ H
O
N H
O
H3O+
H+ H
H
Resumiendo, para reacciones aldólicas cruzadas en donde es necesario que el enol de un aldehído reaccione con otro aldehído o cetona, sin que se formen productos no deseados, hay que emplear los sílil enol éter o los azaenolatos de litio.
9.4.6. Enoles de cetonas. Las cetonas, a menos que sean simétricas, presentan una doble posibilidad de enolización, ya que en ambos lados del carbonilo hay protones α ácidos: O
O
O
base H2
enolato cinético
base H1
H2
H1
enolato termodinámico
Como se vio previamente, la mezcla de dos aldehídos genera 4 compuestos aldolicos (autocondensaciones y reacciones aldólicas cruzadas), ahora la mezcla de dos cetonas no simétricas generaría una orgía de compuestos, sin interés sintético. El tratamiento de metil cetonas con LDA produce usualmente el enolato por el lado del metilo. Este enolato se forma mas rápido que el otro posible enolato, por lo tanto se le conoce como enolato cinético y su formación se justifica por tres razones: 1. Los protones del metilo (H1) son más ácidos que los protones alquilicos (H2). 2. hay mas protones en el metilo que en el otro lado (3 vs. 2) 3. el grupo alquilo genera impedimento estérico para el ataque del LDA
210
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Li
O R
O
LDA THF
Me
R
NR2
O
H
R
enolato cinético
H
Veamos el siguiente ejemplo: O
OLi
LDA THF, -78 oC
O
n-PrCHO THF, -78 oC
OH
TsOH
aldol, 65%
O
72%
Los enolato de litio son solo estables a -78 oC y por poco tiempo, pero pueden ser preservados a temperatura ambiente en forma del sílil enol éter: OLi
OSiMe3
Me3SiCl
R
R
Las reacciones aldólicas pueden ser hechas tanto con el enolato de litio como el sílil enol éter. Veamos la síntesis del gingerol, principal componente del ginger, usado ampliamente como saborizante de refrescos: OH
O OCH3
gingerol
OH
Análisis retrosintético:
211
Síntesis orgánica OH
Gustavo A. Escobar P_ O OCH3
O
1,3
OCH3
H +
diCO OH
gingerol
O
O
OH
IGF
1,2
H
OH
O
C-C
Met
O
OCH3
O
nBuLi +
OCH3
IGF
+
Met
OCH3
OH
OH
OGP
Síntesis: Br
OCH3 OH
Br
OCH3
Me3SiCl Et3N
OSiMe3
2
Me3SiCl Et3N
OCH3
OSiMe3
i. nBuLi, THF ii. H3O+
PCC Ch2Cl2
OH
OSiMe3
O OCH3
OSiMe3
O H
OH
O
H
OCH3
TiCl4 OSiMe3
H3O+
OSiMe3
OCH3
OSiMe3
O
i. Mg, THF ii. CuI
OLi LDA THF, -78 oC
O
OCH3
OSiMe3
O OCH3
Cu
gingerol
OSiMe3
Una base fuerte como el LDA genera el enolato cinético a -78 oC, como previamente se determino, sin embargo para obtener el enolato termodinámico (alqueno más sustituido, H2) se emplea Me3SiCl en medio básico y a temperaturas cercanas a los 0 oC. Sin embargo los sílil enol éter termodinámicos son poco empleados, dada su baja reactividad si se compara con los sílil enol éter cinéticos.
212
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta baja reactividad es debida al alto impedimento estérico que tiene como nucleófilos. El siguiente ejemplo emplea sílil enol éter termodinámico y el éxito de la síntesis se debió a la enorme electrofilia que presenta el aldehído, lo cual compensa la baja nucleofilia del sílil enol éter: O
O H
Me3SiCl Et3N O
OH
O OTMS
O
TiCl4
83%
9.4.7. Reacción de Cannizzaro El formaldehído o metanal, parece el socio ideal en las reacciones aldólicas cruzada por dos motivos: no es enolizable y es un súper aldehído (el más reactivo de todos). Pero precisamente su alta reactividad lo lleva a reaccionar más de una vez, generando productos no deseados. Veamos la siguiente reacción aldólica entre el acetaldehído (rojo) y el formaldehído (azul): O O
O base
+
H3C
H
H
H
HO
H OH
OH
La reacción comienza con la enolización del acetaldehído (entre los dos aldehídos es el único enolizable) el cual reacciona con el formaldehído (mejor electrófilo que el acetaldehído) generando un β-hidroxi-aldehído, que esta en capacidad de enolizar dos veces mas y reaccionar con dos moléculas mas de formaldehído produciendo el aldehído trihidroxilado, que a su vez puede reaccionar con una cuarta molécula de formaldehído generando el pentaeritritol, esta ultima reacción se conoce como reacción de cannizzaro:
213
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O HO
H HO OH
O
OH H
H
O
O
H
OH
O
HO
H
HO
O
O
ion formato
pentaeritritol H
H
+
H2O
+ OH H
HO
OH
La reacción de cannizzaro es formalmente una autoxidacion-reducción, ya que el aldehído del formaldehído termina oxidado al ion carboxilato, mientras que el aldehído del acetaldehído termina reducido al respectivo alcohol. Esta reacción se presenta siempre que se trabaja con formaldehído.
9.4.8. La reacción de Munich Para evitar la reacción de Cannizzaro cuando se trabaja con formaldehído se recurre a la reacción de Munich, la cual emplea un aldehído o cetona enolizable, una base secundaria, usualmente dimetilamina (Me2NH) y formaldehído en medio acido (HCl). La reacción comienza con la mezcla de formaldehído, dimetilamina y acido clorhídrico diluido: O H
H H
N
O Me
H
H
Me N H
Me
Me Me
HO
N
H
H
H Me
H2O
N
H
H
Me Me
H2 C
N
Me
imina
Me
La imina es un excelente electrófilo que reacciona con el aldehído o cetona enolizado (nucleófilo) para formar una amina, usualmente conocida como base de Manich:
214
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
Me
OH
N
H2C
HCl
O Me
Me N
-H
Me
imina enol
base de Manich
Finalmente solo resta eliminar la amina para generar la enona (cetona α,βinsaturada). Para esto se convierte en una sal de amonio cuaternario (buen grupo saliente) con CH3I y en medio básico se da la eliminación mediante un mecanismo E1cB, similar a la deshidratación de aldoles, pero en este caso con un mejor grupo saliente:
O
H3C
Me N
I
O
Me
Me N
Me
Me I
O
Me
O
Me N
Me
E1cB
H OH
enona
Este tipo de enonas, con un metileno exo cíclicos, son muy inestables y por ende difíciles de sintetizar y almacenar. Por lo tanto se suele generar la base de Manich con pirrolidina o piperidina en lugar de dimetilamina (menos olorosas) la cual se puede guardar: Una vez se necesite la enona, se cuaterniza y elimina e inmediatamente se hace reaccionar (comúnmente mediante adición Michael 1,4).
9.4.9. Reacciones aldólicas intramoleculares. Las reacciones aldólicas intramoleculares generan anillos de 5 o 6 miembros fundamentalmente. Por lo tanto en moléculas con al menos dos carbonilos que puedan generar varios enolatos (cinéticos y termodinámicos), solo reaccionaran aquellos que impliquen la formación de anillos de 5 o 6 miembros. Solo se necesita ácidos o bases débiles ya que las reacciones intramoleculares son más rápidas que las intermoleculares:
215
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
ácido
O
O
OH X
OH anillo de 8 miembros
ácido O
O O
OH OH anillo de 6 miembros
La dicetona puede formar dos enoles, sin embargo solo uno de ellos genera un anillo de 6 miembros, en este caso solo el enol termodinámico es quien reacciona. Veamos otro ejemplo con una dicetona asimétrica, en donde son posibles 4 enolatos: O
O KOH
O
O
4 posibles enolatos
Los enolatos en azul se descartan inmediatamente ya que producen anillos de 4 miembros, mientras que el enolato en rojo forma un anillo de 6 miembros con un 90% de rendimiento: O
O
O
KOH -H2O O
O
El enolato en verde también tendría la posibilidad de generar un anillo de 6 miembros:
216
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ HO O
O
O
Sin embargo este compuesto no se forma, ya que la molécula no puede deshidratarse debido a que se generaría una enona no planar (carbonos en negro) demasiada tensionada. El equilibrio favorece la formación del enolato en rojo: O
OH
O
X enona imposible
aldol
Veamos otro ejemplo de reacciones aldólicas intramoleculares con cetonas asimétricas: O
O KOH
CO2H
CO2H O
O
4 posibles enolatos
Teóricamente son posibles 5 enolatos, sin embargo el enolato del ion carboxilato no se formaría dada la baja acidez del protón α a este, comparada con los protones α a las cetonas. De los 4 enolatos restantes, los señalados en azul generan anillos de tres miembros, mientras que el enolato en rojo y verde producen anillos de 5 miembros: El enolato cinético (verde) formaría el siguiente compuesto: O
O CO2H O
-H2O CO2H
217
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El enolato termodinámico produce el siguiente compuesto: O
O
CO2H CO2H
-H2O
O
97%
Si bien, ambas rutas formarían anillos de 5 miembros, existen dos razones que justifican el porque solo se formo el segundo anillo: la primera tiene que ver con las condiciones de reacción, las cuales favorecen el enolato termodinámico y no el cinético como podría pensarse inicialmente y la segunda es la formación de un alqueno mas sustituido (tetrasustituido vs. trisustituido). Para resumir acerca de las reacciones aldólicas intramoleculares: se favorecen la formación de anillos de 5 y 6 miembros que puedan deshidratar generando el alqueno mas sustituido.
Resumen de la reacciones aldólicas: TIPO DE REACCION CONDICIONES Autocondensación de NaOH 2%, etanol aldehídos acuoso
EJEMPLO R
CHO
R
CHO R
Autocondensación de HCl, Al(OR)3, cetonas NaOH o KOH
R
CH3
R
O O
O
Condensación cruzada entre una cetona enolizable y un aldehído no enolizable Condensación cruzada entre una arilmetil-cetona y un aldehído no enolizable Reacciones de ciclización
KOH, Na2CO3, H2SO4
NaOH, HCl o
O
ArCHO
HCl o NaOH diluido
O Ar1
NaOH 2% etanol acuoso o HCl o H2SO4
R
CHO
Ar
O
Ar2CHO Me
Ar2
Ar1
CHO
CHO X = C, N, O, S
X
X
Condiciones similares son las que se dan para 1,3-dicarbonilos, quizás la única diferencia es que se necesitan bases o ácidos débiles, capaces de formar completamente el enol o enolato
218
Síntesis orgánica 1,3-dicarbonilos Ácido malónico Ester malónico
Gustavo A. Escobar P_ CONDICIONES Piperidina, DMSO
EJEMPLO CO2H
ArCHO
CO2Et
Me2C=O
HO2C
CO2H
Ar
AcO-NH4+
Me EtO2C
CO2Et
Me
CO2Et
acetoacetatos
Piperidina, EtOH, rt
O O
CO2Et
PrCHO
CO2Et
Pr
nitrocompuestos
NaOH, H2O
CH3NO2
ArCHO
NO2
Ar
Reacciones aldólicas directas Enol especifico Enolato de litio
Sílil enol éter
CONDICIONES 1. LDA, THF, -78 oC. 2. aldehido 3. NH4Cl, H2O
EJEMPLO OH
O
O
R2CHO R2
R1
R1
o
TiCl4, CH2Cl2, -78 C
O
OH
O
O
+ O
OSiMe3
enamina N H
, calor O
Aza-enolato
Enolato de Zinc
O
O
1. RNH2 2. LDA 3. Cetona 4. H2SO4 diluido 1. Zn 2. aldehído o cetona
O
O
OH
EtCHO + RNH2
O Br
OH O
ArCHO
R
N
Ar
O O
La extensión de este capitulo indica la importancia de las reacciones aldólicas que junto con los organometálicos son quizás unas de las reacciones mas importantes en síntesis orgánica y el completo entendimiento de las mismas será clave en los capítulos siguientes.
219
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 1: Síntesis del compuesto 13, intermedio empleado en la síntesis de alcaloides indólicos tipo aspidospermina. N COOEt H N
O
H
O
COCH3
OCH3
13 ASPIDOSPERMINA
Análisis retrosintético: COOEt
O
COOEt acetal
O
H
1,3-diCO
O
COOEt
O
O 13 O H
1,3-diCO
1,5-diCO 16
COOEt
+
O
COOEt + H
OEt
O
El compuesto 13 se puede obtener por cetalización de la enona 14. La desconexión del sistema carbonílico α,β–insaturado del compuesto 14 conduce al cetoaldehido 15. La desconexión del sistema 1,5-dicarbonilico genera la metil vinil cetona y el compuesto 16, que finalmente se desconecta al butirato de etilo. Síntesis: La condensación de Claisen entre el butirato de etilo y el formiato de etilo proporciono el compuesto 16, que se adiciono conjugadamente a la metil vinil cetona para generar el cetoaldehido 15. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 15 origino la ciclohexenona 14 que finalmente se cetalizó por reacción con etilenglicol y p-toluensulfonato de piridinio para dar el compuesto 13. 220
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
COOEt
O
a
O
COOEt
b
COOEt
COOEt c
H
d
13
H 16
O
O 15
14
Reactivos y condiciones: a) NaH, formiato de etilo, éter; b) metil vinil cetona, t-BuO-K+, t-BuOH; c) acetato de piperidinio, AcOH, benceno, reflujo; d) etilenglicol, PPTS, benceno, reflujo. Problema 2: síntesis del compuesto 18, intermedio en la preparación del olivetol 17. La elucidación estructural completa de algunos componentes de la marihuana, con una potente actividad biológica psicomimética, ha incrementado el interés en la síntesis de los cannabinoides. La síntesis de estos compuestos depende en gran medida de la posibilidad de obtener el intermedio sintético olivetol (5-n-pentil-l,3-dihidroxibenceno). El compuesto 18 se puede convertir en el olivetol 17, mediante una secuencia de deshidrogenación-desprotección. C5H11
HO
C5H11
OH
O
Olivetol 17
OMe 18
Análisis retrosintético: C5H11
C5H11
C5H11
C5H11 1,3-diCO
C5H11 1,5-diCO
O
α,β
H 22
O
OMe 18
O
O 19
O
+ O 20
OR
O 21
O
El compuesto 18 se puede obtener mediante la O-alquilación de la forma enólica de la dicetona 19. La relación 1,3-dicarbonilica de este compuesto permite la desconexión al cetoéster 20, que a su vez se
221
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
desconecta a la cetona α,β-insaturada 21, aprovechando su relación 1,5dicarbonílica. El compuesto 21 es el producto formal de condensación aldólica entre la acetona y el aldehído 22. Síntesis: C5H11
C5H11 C5H11 O
a
O
C5H11 OMe
b
COOMe
c
H O
O
22
C5H11
19
C5H11
e
O
OMe 18
O 24
C5H11
d O
O
23
C5H11
O
OMe
O
21
f
MeO
OMe 25
HO
OH 17
Reactivos y condiciones: a) (EtO)2P(O)CH2COCH3, n-Bu4N+OH-, benceno, H2O; b) malonato de dimetilo, NaOMe, MeOH reflujo, luego temp. amb.; c) i. NaOH 20%, reflujo, ii. HClO4 acuoso, calentamiento; d) HBr, MeOH, temp. amb.; e) CuBr2, MeOH, temp. amb.; f) piridina. HClO4. La síntesis de la cetona α,β-insaturada 21 se efectuó mediante la reacción de Horner-Emmons entre el anión del fosfonato (EtO)2P(O)CH2COCH3 y el aldehído 22. La adición conjugada del malonato de dimetilo a la cetona insaturada 21 generó la dicetona 24 a través del intermedio aciclico 23. La saponificación del compuesto 24 seguida de descarboxilación del β-cetoácido generado llevó a la dicetona 19. La O-alquilación de la forma enólica de 19 se efectuó por reacción con MeOH en presencia de HBr. La aromatización del compuesto 18 por reacción con CuBr2 en MeOH provocó también la eterificación del hidroxilo proporcionando el compuesto 25, que finalmente se desmetiló por reacción con HClO4 en piridina proporcionando el olívelol 17.
222
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 3: Síntesis de la ar-turmerona 26 un sesquiterpeno de origen natural cuya estructura se muestra a continuación.
O
ar-turmerona 26 Análisis retrosintético: OH O 1,3-diO
AGF O
O
+
O
29 28 26
27
La adición de un grupo hidroxilo en la posición bencílica del compuesto 26 lleva al cetol 27, que se desconecta, mediante una condensación aldólica, a las cetonas 28 y 29. Síntesis: La condensación aldólica se efectuó mediante la enolización cinética del óxido de mesitilo 28 con LDA y transmetalación del enolato lítico 30 con CeCl3. El enolato de cerio 31 se adicionó a la p-metilacetofenona 29 generando el cetol 27. La eliminación reductiva del hidroxilo bencílico se efectuó con TMSCl y Nal en CH3CN, aunque en estas condiciones se produjo la adición conjugada de yoduro al sistema enónico, proporcionando el yodocompuesto 32. Finalmente, la deshidroyodación de la yodocetona 32 con K2CO3 en THF generó la ar-turmerona 26.
223
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH
a
O
+Li-O
b
Cl2CeO
O
OH
c
O
d O
O I
Reactivos y condiciones: a) LDA, CeCl3, THF; b) p-metilacetofenona; c) Me3SiCl, NaI, CH3CN, hexano, temp. amb. ; d) K2CO3, THF, temp. amb. Problema 4: síntesis del compuesto 33 y del compuesto bicíclico 34, intermedios sintéticos empleados en la preparación del alcaloide gelsemina, compuestos que poseen una actividad similar a la estricnina y que ha sido aislado de Gelsemium sempervirens. O H
Me
O
N
O OEt
O
N H
MeOOC
Br 101
OEt MeOOC
H 102
Gelsemina
Análisis retrosintético:
224
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ COOR
OH
O
IGF
acetal
IGF
OEt MeOOC
MeOOC
Br
MeOOC 103
101
COOR
ROOC
COOR +
COOR
O
108
COOMe
MeOOC 105
X
COOR 1,3-diCO
MeOOC
104
106
107
La desconexión del enlace C-O del sistema acetálico conduce al hidroxiéster 103. Mediante una IGF el éster 103 se puede convertir en el diéster 104. Este compuesto presenta una relación 1.5-dicarbonilica pero la presencia del doble enlace y la situación de los grupos éster en el anillo ciclopentánico no permite su desconexión en este punto. Sin embargo, una interconversión del grupo funcional transforma el diéster 104 en la ciclopentanona 105, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión según se indica en el esquema retrosintético. El compuesto resultante de la desconexión es el triéster 106 que finalmente, se podría obtener mediante una síntesis malónica entre el malonato 1O7 y el compuesto 108 o un equivalente sintético. Síntesis:
225
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ COOEt EtOOC
EtOOC
a
+
COOEt b
O
c
COOEt 109
COOEt
COOEt
111
112
110
HO
HO H
H d
O
e
O
f OEt
HO
OHC 113
MeOOC
MeOOC
Br
114
OEt
H 102
101
Reactivos y condiciones: a) NaOEt; b) i. NaBH4. ii. MsCl. iií. DBU; c) LiAlH4; d) MnO2; e) i. NaCN. AcOH, MnO2, MeOH. ii. Etil vinil éter, NBS; f) Bu3SnH, AIBN, benceno. La síntesis publicada hace uso del ciclopropil carboxilato de etilo 110 como equivalente sintético del fragmento 108 que surge en el análisis retrosintético. El anión del malonato de dietilo provoca la apertura del anillo ciclopropánico del compuesto 110 y el enolato resultante desencadena la ciclación tipo Dieckman, dando lugar a la ciclopentanona 111: O EtOOC
OEt
COOEt
O
OEt
EtOOC COOEt
EtOOC
O
COOEt 111
La reducción quimioselectiva del carbonilo cetónico con NaBH4 seguida de mesilación del hidroxilo resultante y eliminación del mesilato con DBU generó el diéster insaturado 112. La reducción selectiva del grupo ester no conjugado se efectuó de un modo indirecto: la reducción del compuesto 112 con LiAlH4 llevó al diol 113 y a continuación la oxidación quimioselectiva del hidroxilo alílico con MnO2 condujo al hidroxialdehido 114.
226
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La oxidación quimioselectiva de la función aldehído se llevó a cabo empleando un método desarrollado por E.J. Corey (químico norteamericano, cuyo trabajo en teoría y metodología de la síntesis orgánica le mereció el premio novel en 1990), que permite convertir directamente aldehídos α,β-insaturados en esteres metílicos mediante la reacción con NaCN y MnO2 en ácido acético y MeOH. El hidroxiéster resultante, mediante la reacción con etil vinil éter en presencia de NBS proporcionó el bromoacetal 101. Finalmente, la conversión del compuesto 101 en el compuesto bicíclico 102 se consiguió mediante una reacción de ciclación radicalaria empleando Bu3SnH en benceno en presencia de AIBN como iniciador del proceso radicalario. Las reacciones radicalarias son un ejemplo de reacciones en cadena con tres etapas claramente diferenciadas. En la primera etapa se generan los radicales a partir de átomos o especies neutras. La segunda etapa, denominada etapa de propagación, implica la reacción en cadena de los radicales y en ella se crean los enlaces C-C. Finalmente, en la tercera etapa, denominada de terminación, los radicales se destruyen mediante reacciones de acoplamiento radical-radical, desproporcionación. etc. El mecanismo de la reacción de ciclación radicalaria intramolecular es el siguiente: Iniciación: N
N
o hv
CN 2
+
N2
CN
NC
115 AIBN H
CN
CN +
Bu3SnH
+ Bu3Sn
Propagación:
227
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O Bu3Sn
+
O
+
Bu3SnBr OEt COOMe
OEt
Br
COOMe
101
116
H O
O OEt
OEt
COOMe
COOMe 116
H 117 H
H
O
O
+
Bu3Sn
Bu3SnH
+ OEt
OEt COOMe
H
COOMe
H 102
117
En la reacción radicalaria iniciada por AIBN se genera la especie radicalaria 115 por termólisis o fotólisis del azonitrilo y, a continuación, la reacción de este radical con el hidruro de estaño genera el radical tributilestaño y el isobutironitrilo neutro. En la etapa de propagación el radical tributilestaño reacciona con el bromoacetal generando la especie radicalaria 116 que, a continuación, se adiciona intramolecularmente al doble enlace dando lugar a la especie radicalaria bicíclica 117. Este radical se reduce por reacción con Bu3SnH, lo que conduce al compuesto neutro 102 y al radical tributilestaño que inicia de nuevo el ciclo radicalario. Problema 5: Síntesis de! compuesto bicíclico 129, que se ha preparado en una aproximación sintética al sistema cíclico de taxanos 128 que aparece representado a continuación.
O
O
O
O 129
228
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético: La desconexión del enlace C-O del ester genera el hidroxiácido 130 que mediante una IGF se convierte en el diol 131 derivable a su vez del alqueno 132. La cadena de ácido butanoico se podría desconectar mediante adición conjugada a un sistema enónico, lo que conduce al compuesto 133 y al sintón nucleofílico 134. El compuesto 133 se podría obtener por deshidrogenación de la cetona 135. De esta forma, el compuesto 135 se desconecta a la dienona, al sintón electrofílico CH3X y al sintón nucleofílico 137.
O
O
C-O O
O
O
éster
IGF
OH
COOH oxidación
O 130
129
HO
O
OH
IGF
adición
O
COOH conjugada
COOH 131
132
CH3X +
Met +
137
O
O 133
+
O COOH
135
136
134
La dienona 136 se puede obtener mediante deshidrogenación catalizada por ácido de la ciclohexenona 138 con DDQ (ver el mecanismo de esta reacción al final del problema). La adición conjugada del bromuro de 3-butenilmagnesio, en presencia de sales cuprosas, a la dienona 136, seguida de captura in situ del enolato metálico con Mel proporcionó el compuesto 135 que se deshidrogenó de nuevo por reacción con DDQ para generar el compuesto 133. La introducción de la cadena de ácido butanoico se efectuó indirectamente por adición conjugada del reactivo de Grignard derivado del 2-(3-bromopropil)-l,3-dioxano, a la dienona 133. La funcionalización del doble enlace en el compuesto 139, se consiguió mediante epoxidación con MCPBA seguida de apertura del anillo oxiránico con LiCl y AcOH para generar la clorhidrina 140.
229
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La elección de una clorhidrina como funcionalización del doble enlace, en vez del glicol, tiene su explicación en la subsiguiente etapa oxidativa. La clorhidrina 140 no presenta problemas de quimioselectividad en la oxidación del hidroxilo secundario. Sin embargo la oxidación del hidroxilo secundario en presencia del primario requiere etapas de protección y desprotección que disminuyen la eficiencia de la síntesis. Además, la oxidación del hidroxilo secundario con CrO3 y H2SO4 provocó la desprotección del acetal y la oxidación del aldehído generado, proporcionando el ácido carboxílico 141. Finalmente, la lactonización se consiguió calentando el cloroácido 141 en DMSO en presencia de NaOH acuosa a 100°C. Síntesis: a
O
b
O
c
O
136
138
135 OH Cl
d
O
O
e
O
O
O
O
133
140
139
O
O Cl f
g
O
O
O
COOH 141
O O
129
Reactivos y condiciones: a) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; b) i. CH2=CHCH2CH2MgBr, (CuI-Bu3P)4, éter, - 40oC, ii. CH3I, HMPA; c) DDQ, TsOH, 1,4-dioxano; d) bromuro de 4-(2,6-dioxan-2-il)butilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; e) i. MCPBA, acetona, ii. LiCl, AcOH. THF; t) CrO3, H2SO4, acetona; g) NaOH (ac), DMSO, 100oC. El mecanismo de la reacción de deshidrogenación de enonas con DDQ implica la transferencia de hidruro desde la forma enólica de la correspondiente enona (en este caso desde la forma enólica del compuesto 138) a la forma protonada de la DDQ. Finalmente, la dienona protonada cede un protón al medio generando la dienona neutra.
230
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
1. Protonación de la DDQ: H O
OH
Cl
CN
Cl
CN
Cl
CN
Cl
CN
O
O
2. Transferencia de hidruro a la forma protónica de la DDQ: OH
OH
OH
Cl
OH
CN
Cl
CN
Cl
CN
+ H
Cl
CN O
OH
3. Generación de la dienona neutra: OH
O
+
H
Problema 6. Síntesis del compuesto 152, intermedio sintético empleado en la preparación de la ptaquilosina. La ptaquilosina es un aglicón de la ptaquilisida, un compuesto carcinogénico aislado del helecho Pteridium aquillinum. En condiciones básicas o neutras la ptaquilosina se transforma en su forma activa, una dienona que actúa como agente alquilante de aminoácidos, nucleósidos y nucleótidos y que causa la escisión de las cadenas de ADN.
231
Síntesis orgánica
OH
Gustavo A. Escobar P_
O
H
OH
O O
H
OH
OTBDMS
ptaquilosina
152
forma activa
Análisis retrosintético: O
O
O
H
X
OTBDMS 152
O
OGP
OGP
OGP 154
153
OGP
OGP
O
OGP 155
OGP 156
O O
O
O
d-valerolactona
157
El compuesto bicíclico 152 puede obtenerse mediante alquilación intramolecular del compuesto 153 (X = grupo saliente) que puede proceder del alcohol protegido 154. La desconexión del sistema de cetona α,β-insaturada conduce a la 1,5-dicetona 155. Las metil cetonas pueden obtenerse a partir de olefinas terminales por diversos métodos sintéticos: hidratación-oxidación, reacción de Wacker, etc. Por tanto, el compuesto dicarbonílico 155 se podría preparar a partir del dieno 156. La reconexión de las cadenas oxigenadas del intermedio 156 conduce a la α,α-dialquil lactona 157 que se puede desconectar a la δ-valerolactona. Síntesis: La dialquilación de la δ-valerolactona con CH3=CHCH2Br, empleando LDA como base, proporcionó la dialil lactona 157. La reducción del anillo lactónico con LiAlH4 generó un diol que se protegió como tbutildimetilsililéter para proporcionar el compuesto 158. Las metil cetonas pueden obtenerse directamente a partir de olefinas terminales utilizando el método de Wacker. 232
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OTBDMS a O
b
O O
d-valerolactona
156
O
O c
OTBDMS
O 157
OH
O e
d
O
OTBDMS 155
H
Br
OTBDMS 154
OTBDMS 152
Reactivos y condiciones: a) i. LDA, THF, -75°C. ii. CH2=CHCH2Br, 5°C; b) i. LiAlH4, THF, temp. amb., ii. TBDMSCl, imidazol, DMF temp. amb.; c) O2, PdCl2, CuCl, DMF, H2O, 50°C; d) i. K2CO3 MeOH, 50°C; ii. TsCl, piridina. 0°C, iii. LiBr, acetona, reflujo; e) LDA, HMPA. THF. El mecanismo de la reacción de Wacker muestra la formación de un complejo Pd-olefina I que sufre un ataque nucleofílico del ion hidróxido para dar el intermedio II que se isomeriza dando el complejo III, el cual finalmente se descompone dando la metilcetona y Pdo que se reoxida a PdCl2 por acción del CuCl y del O2 e inicia de nuevo el ciclo catalítico.
233
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ R R Pd Cl
Cl +
H2O
H2O
I HO R
PdCl2
H2O
Pd
II Cl
CuCl, O2 HO
PdO
R Cl Pd Cl H2O O R
HO CH3
+ HCl
R H2O
Pd
Cl
III
La aplicación del método de Wacker a la diolefina 158 proporcionó la dicetona 159, produciéndose también la desprotección de uno de los grupos sililéter debido al HCl que se genera en el seno de la reacción. La condensación aldólica intramolecular del compuesto 159, seguida de conversión del hidroxilo primario libre en bromuro, generó el compuesto 160. Finalmente, el enolato cinético de la cetona 160 provocó el desplazamiento intramolecular del bromuro para proporcionar el compuesto bicíclico 152.
234
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ CAPITULO 10. Compuestos 1,5-difuncionalizados
10.1. Reacción de adición de Michael. 10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros 10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. 10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) 10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados 10.3. Síntesis de anillos ciclohexanonicos 10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos 10.3.2. Reacción de anelación de Robinson. 10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos. 10.5. Problemas
10.1. Reacción de adición de Michael. Veamos el siguiente par de reacciones: O Me
O
NaCN, H+ 80 oC
CN
Me
adición conjugada
NC
NaCN, H+ 5-10 oC
OH
Me
but-3-en-2-ona
adición directa
El producto depende de las condiciones de reacción, a bajas temperaturas se da la adición directa o adición 1,2, mientras que a temperaturas más elevadas se da la adición conjugada o adición 1,4, conocida como adición de Michael. Los mecanismos son los siguientes: Mecanismo de la adición directa o adición 1,2 H O
NC
NC
O
Me
Me
Me
OH
CN
Mecanismo de la adición conjugada o adición 1,4 O Me
O
CN
O
Me
CN
Me
CN
H
235
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción entre el ion cianuro y el carbonilo es rápida, generando el producto cinético (adición 1,2), sin embargo a altas temperaturas se forma el producto termodinámico (adición conjugada 1,4 o adición tipo Michael) tema previamente visto en el capitulo 4. La adición conjugada solo es posible cuando hay dobles enlaces adyacentes a grupos electrón atrayentes (carbonilos, nitrilos y nitros). Un carbonilo con un doble enlace adyacente se le conoce como carbonilos α,β-insaturados y en general se les llama enonas o enal, dependiendo si es cetona o aldehído, aunque algunos de ellos tienen nombres triviales: O
O
O HO
H
acroleina
O
metil-vinil-cetona
EtO
etil acrilato
ácido acrílico
En el capitulo 8 (alquenos) vimos que estos son nucleófilos, sin embargo cuando están adyacentes de un grupo electrón atrayente como el carbonilo, la reactividad cambia drásticamente y se convierten en electrófilos, que reaccionan con diferentes nucleófilos (ion cianuro, alcoholes, aminas, sulfuros, HBr, HCl): O
O H+
KCN + EtO
EtO O
Et2NH +
CN O
100 oC EtO
NHEt2
EtO
O
Ca(OH)2
MeOH +
OMe
H O
H O
NaOH
MeSH + H
O
MeS
O
H O
HBr + OH
Br
OH
O
O HCl + Cl
236
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Bajo las mismas condiciones de reacción, es decir, igual reactivo, temperatura y tiempo, el sitio de ataque del nucleófilo es determinado por la reactividad del carbonilo. Por ejemplo, los aldehídos y las cetonas reaccionan de forma directa (1,2), mientras que los esteres lo hacen de forma conjugada (1,4): OH
i. nBuLI, -70 oC ii. H2O
O
Bu
H
i. nBuLI, -70 oC ii. H2O
O NMe2
O Bu
NMe2
En estos casos se habla de electrófilos duros, es decir aquellos que tiene una muy baja densidad electrónica sobre el carbonilo, como los haluros de ácido, aldehídos y cetonas y electrófilos blandos, cuya densidad electrónica es un poco más alta, como los carbonilos de ácidos, esteres, amidas.
10.1.1. La naturaleza del nucleófilo: suaves y duros El concepto de nucleófilo duro y nucleófilo suave, se introdujo como consecuencia de que algunos nucleófilos reaccionan directamente con el carbonilo (adición 1,2), mientras que otros lo hacen de manera conjugada 1,4. Al igual que con los carbonilos, la naturaleza dura o suave tiene que ver con la densidad electrónica sobre el átomo nucleofílico, por ejemplo los nucleófilos duros son los que tiene una alta densidad electrónica y tienden a reaccionar con carbonilos duros (baja densidad electrónica) como los cloruros de ácido, aldehídos y cetonas, mientras que los nucleófilos suaves presentan una menor densidad electrónica y tienden a reaccionar con electrófilos suaves. Veamos la siguiente tabla (los nucleófilos más utilizados en negrita): Nucleófilos duros Nucleófilos intermedios Nucleófilos suaves 2F , OH , RO , SO4 , Cl-, N3 , CN , RNH2, RR’NH, I , RS-, RSe-, S2-, RSH, H2O, ROH, ROR’, RCOR’, BrRSR’, R3P, alquenos, anillos aromaticos NH3, RMgBr, RLi Tabla No 1. -
Por ejemplo, el agua (nucleófilo duro) reacciona con aldehídos (electrófilo duro) para formar hidratos o hemiacetales, mientras que no tiende a reaccionar con el ion bromuro (nucleófilo suave), pero este si reacciona con alquenos (nucleófilo suave). Reacciones de especies “duras” son dominadas por cargas y efectos electrostáticos. Reacciones de especies “suaves” son dominadas por efectos orbitálicos. 237
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
En cuanto a la adición conjugada, los nucleófilos duros tienden a reaccionar con el carbonilo (duro), mientras que los nucleófilos suaves lo hacen con el carbono β (adición conjugada). Un interesante ejemplo de adición conjugada se presenta en algunos de los medicamentos empleados contra el cáncer, los cuales contienen dentro de su estructura un carbonilo α,β-insaturado, como la vernoleptina. Este compuesto inactiva la DNA polimeraza, enzima usada por las células cancerigenas para su proliferación. El mecanismo implica un ataque nucleofílico de un tiol (nucleófilo blando) presente en la enzima, con el carbonilo α,β-insaturado del medicamento:
OH
O O
HS H
enzima
enzima
OH
O
S
O
H
O
O
O
O
vernoleptina
enzima inactivada
Como previamente se ha establecido (tabla No 1) los organometálicos de Mg y Li (nucleófilos fuertes) se adicionan de manera directa a carbonilos α,βinsaturados para generar alcoholes, sin embargo cuando se adiciona al medio de reacción una pequeña cantidad de una sal de cobre (I) la reactividad cambia de manera dramática y lo que se observa es la formación del producto de adición conjugada: O
HO
Me
Me
MeMgBr Et2O
+
adición directa y deshidratación
Me
Me
Me
43%
48%
Me
O
O
MeMgBr CuCl (0.01 eq) Et2O
+
Me
Me
Me 7%
adicíon conjugada
Me 83%
El cobre reacciona con el grignard mediante una reacción de transmetalación para generar un organocuprato. Estos organocupratos son nucleófilos suaves, ya que el cobre es más electronegativo que el magnesio o el
238
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
litio, disminuyendo la densidad electrónica del nucleófilo, favoreciendo la adición conjugada. Solo se requieren cantidades catalíticas de cobre, ya que una vez reacciona el organocuprato con el carbonilo α,β-insaturado se libera sal de cobre que nuevamente reacciona con el Grignard. O Me Me
MgBr
transmetalación CuCl
Me
Cu + BrMg
Me
Cl
H2O
+ CuCl
Me
O
MgBr
O
Me Me
Realmente la estructura del organocuprato que se forma de la reacción entre el cobre y el Mg (Grignard) no esta bien establecida, como si lo esta la que se forma entre el cobre y un organolitiado, ya que se necesitan dos moles de este por mol de cobre.
CuBr
R
2 x RLi THF, -78 oC
Cu
+ LiBr
Li
R
Lo común es que también se adicione Me3SiCl para atrapar el enolato que se forma una vez ha reaccionado el organocuprato, mejorando el rendimiento hacia la adición conjugada: R Cu R
Li Me
Me
Me
Me
H2O O
R
OLi Cl
Si CH3
OSiMe3
R CH3
R
O
+ LiCl
CH3
239
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
10.2. Compuestos 1,5-difuncionalizados. Un compuesto carbonílico 1,5-difuncionalizado se puede desconectar del modo que se indica a continuación: Desconexion de un compuesto 1,5-difuncionalizado O
O
R1
O
O
1,5-diCO
R2
R1
R2
Los equivalentes sintéticos de los dos sintones son: equivalente sintético
Sintón O
O
R1
R1 O
O R2
R2
La desconexión se basa en la adición conjugada de Michael, que es la reacción de una enona (carbonílicos α,β-insaturados) con un anión enolato. O R1
O
base R1
O
O R2
R1
1
O 2
3 4
5
O
H+ R2
O R2
R1 nuevo enlace
Los enoles son nucleófilos suaves y por lo tanto generan productos de adición conjugada. El capitulo 9 dedicó buena parte a la síntesis de enoles, enolatos, enaminas y aza-enolatos, los cuales serán indispensables en este capitulo. A continuación se indica la desconexión de un compuesto 1,5-dicarbonílico:
240
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
EtO2C
EtO2C
2
EtO2C
1
3
CO2Et
4
CO2Et
+
CO2Et
EtO2C
5
CO2Et
La síntesis seria la siguiente: EtO2C
EtONa
OEt + EtO
EtO-H
H
O OEt
EtO2C
EtOH
EtO2C
OEt
EtO2C
OEt
EtO2C
CO2Et
O O
O
EtO2C
CO2Et
EtO2C
CO2Et
Una de las ventajas de emplear ester malónicos (malonato de dietilo) es que una vez adicionados pueden modificarse vía hidrólisis y descarboxilación: EtO2C
CO2Et 2
EtO2C 1
HCl H2 O
O
HO2C
CO2Et
CO2H
Me
O
HO2C
O
Me
O
100 oC, 1h
CO2H
3
O
O
Los β-ceto-ácidos (1,3), en este caso, el 1,3-diácido descarboxilan espontáneamente (pagina 199): HO2C
EtO2C EtO2C 1
CO2Et 2
CO2Et 3
HCl H2O
HO2C
CO2H
O
CO2H
OH
OH - CO2
O
H
O H
O
HO2C
CO2H CO2H
enodiol
El mecanismo de deshidratación, para generar el anhídrido es el siguiente:
241
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
CO2H
OH HO2C
3 4
2 1
CO2H
O
O
H
CO2H
O
CO2H
O
CO2H
O
O
5
O
H O
O
O
O
O
O
O
Veamos la retrosíntesis de la siguiente tricetona, clave en la síntesis de esteroles: O
O O
O
O
O
3 2
4
1
O 1
1,5-diCO
5
+
1,3-diCO
2 3
+
O
O
O
1,5-diCO
O
O
OEt
EtO
Esta desconexión genera la metil-vinil-cetona comercial y la 2-metilciclohexa-1,3-diona que se puede seguir desconectando a la 1,3-ciclohexadiona, la cual puede desconectar 1,3-diCO generando un ester que desconecta 1,5-diCO. La síntesis seria la siguiente: O O
O
O
EtO
OEt
OEt
EtO
EtONa EtOH
EtO
O
EtONa EtOH
O O
EtO
OEt
O
I OEt
O HCl reflujo
O OEt
O
O OEt
O
CH3
EtONa EtOH
O
O
O
OEt
O
O
O
O
O
O
O
O
O
HCl reflujo O
O
O
242
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Una síntesis alternativa para la 1,3-ciclohexadiona, seria mediante la reacción de Refortmasky: O
BrZn
Zn
Br
O
O
O
OEt
O
O H3C
EtONa EtOH
EtO
OEt
O
O
+
I
O
O
O
HCl reflujo
O
O
O
O
Las enaminas (capitulo 9) se adicionan de manera conjugada (1,4), si bien son mas reactivas que los enoles, siguen siendo nucleófilos suaves. Otra ventaja es que se obtienen de manera cuantitativa, simplemente calentando los reactivos: síntesis de enaminas
O
N H
OH
H
H+
N
N
OH
N
OH2
N H
imina
enamina
adicíon conjugada de enaminas
O
N
N
O
OH
N
O
OH
H
OH H H
H H
O
O
H
H N
O
H
O
H OH
O
N
O
H OH
O
NH
O OH
O OH
243
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Los sílil enol éter son otra excelente alternativa, ya que se adicionan de manera conjugada a los carbonilos α,β-insaturados: O
Me3SiCl Et3N
R1
O
OSiMe3 + R1
O
TiCl4
OSiMe3
R1
R2
O
H3O+
R2
O
R1
R2
Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula, mediante el uso de sílil enol éteres: O
O
O
OSiMe3
1,5-diCO
+
Ph
Ph
OSiMe3
1,3-diCO
O
IGF Ph
OH
O +
Ph
La síntesis comienza por la formación del sílil enol éter de la acetofenona, la cual reacciona con acetona en presencia de tetracloruro de titanio: O
OSiMe3
Me3SiCl Et3N
Ph
O
O
+
TiCl4
Ph
O
OSiMe3 +
Ph
H3PO4 Ph
O
i. TiCl4 ii. H3O+
OSiMe3
O
Ph
Recuerde que los esteres también generan enoles con Me3SiCl en medio básico, conocidos como sílil cetena acetal, los cuales adicionan de manera conjugada a carbonilos α,β-insaturados con la ayuda de TiCl4 como catalizador:
OMe O
Me3SiCl Et3N
O
OMe
O +
OSiMe3 sílil cetena acetal
TiCl4
MeO O
244
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Veamos el siguiente ejemplo: O O
OH
O
MeO
O
IGF
MeO
O
+
1,5-diCO
MeO
OH IGF
O
1,1 C-C
O
Br + H
La síntesis comienza entre el Grignard de isopropilo y el acronal. Tenga en cuenta que los Grignard son nucleófilos duros que reaccionan con el aldehído (electrófilo duro) de manera directa (1,2) y no conjugada, luego se oxida el alcohol a cetona (Swern o PCC) el cual finalmente reacciona con en sílil cetena acetal:
Br
O Swern
+ MgBr
H
O
O MeO
OH
O
Mg, THF
OSiMe3 Me3SiCl Et3N
MeO
O
TiCl4
MeO
O NaBH4 MeOH
T.M
10.2.1. Adiciones conjugadas secuenciales (Tandem) La reacción de un sílil cetena acetal en una adición conjugada genera otro sílil enol éter, el cual puede ser aprovechado en una nueva reacción aldólica. Usualmente se emplea tritilperclorato (Ph3C+ClO4-) como catalizador, en lugar de un ácido Lewis, ya que es una buena fuente de cationes PhC+:
245
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OSiMe3 O
O
OSiMe3
O +
MeO
+ Ph
H
Ph3CClO4 cat CH2Cl2, -78 oC
Ph MeO2C
El mecanismo comienza con la adición conjugada del sílil cetena acetal a la ciclohexenona, generando un sílil enol éter el cual presenta una reacción aldólica con el benzaldehído por la cara menos impedida (trans): Me3Si
O O
O
SiMe3
Me3SiO
O
MeO2C
MeO2C
MeO
H3O+
Ph
Ph
O
O
O
Ph MeO2C
Si bien el organocuprato no es útil en esta reacción, existen otros casos en donde resulta completamente necesario, por ejemplo cuando se desea una adición conjugada de una molécula no enolizable (compuestos aromáticos, cadenas alquilicas, vinílicas, acetilenos etc.) como en el anterior ejemplo en donde se adiciono un alcohol protegido. De manera alternativa y con varias modificaciones se pudo sintetizar este compuesto utilizando el correspondiente organocuprato en lugar de la sílil cetena acetal, sin embargo la síntesis plantea muchas desventajas y no compite, ni en lo económico ni en lo intelectual con la anterior propuesta: O
Br
HO
i. TBDMSiCl, Et3N ii. Mg, CuCl, THF
TBSO
TBSO
TBSO
O i. H3O+ ii. TBAF iii. Na2Cr2O7, H+ iv. MeOH, H+
BrMgO
Ph
Cu
OMgBr O Ph
O
O
Ph MeO2C
246
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
De nuevo, la molécula objetivo “selecciona” los reactivos y los métodos de síntesis. 10.2.2. Nitrilos α,β-insaturados. Los carbonilos α,β-insaturados no son los únicos compuestos adicionan de manera conjugada, ya que los nitrilos α,β-insaturados también presentan este tipo de reacciones, con la enorme ventaja de que el nitrilo puede ser oxidado a ácidos carboxílicos (capitulo 2) (o esteres) o ser reducidos a una amina (capitulo 4): H2, Pd/C o LiAlH4, THF
+
H
Nu
Nu
C
Nu
C
N
X
N
C
H3O+
N
Nu
NH2
Nu
OH O
EtOH, H+
Nu
OEt O
Veamos el siguiente ejemplo: O
O
O
O OEt
C
N 1,5 C-N
IGF
nitrilo
OH
C
N +
IGF
acrilonitrilo
Br 1,2 C-C
O
+
La síntesis comienza con la mezcla entre el Grignard de fenilo y el oxido de propilo, seguida de la oxidación (Swern o Dess-Martin Periodinano) del alcohol formado y generación del enol termodinámico para que reaccione con el acrilonitrilo y posterior etanolisis:
247
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH
O
O C
Br
i. base, 90 oC ii. N
i. Dess-Martin P.
i. Mg, THF ii. O
N
C
iii. H3O+ EtOH, H+
O
O OEt
El mecanismo de etanolisis de nitrilos es el siguiente: mecanismo de etanolisis de nitrilos H H
EtO
EtO R
C
R
N
C
Et N
R H
C
O
R H
C
O
Et
NH2
NH
H+
R
O
C H2N
O H
Et Et
R
C H3N
O O
Et Et
R
C O
OEt
R
C
OEt
O +
Et
EtNH2 + H+ NH3
Las fuertes condiciones de reacción (temperatura y tiempos prolongados) para la esterificación de nitrilos, limitan su uso en moléculas complejas. Los nitros α,β-insaturados son mas reactivos frente a la adición conjugada que los nitrilos y carbonilos, por lo tanto se dedicara un capitulo a la química de los nitrocompuestos ya que han recobrado vigencia como herramienta útil en síntesis orgánica. Veamos un ejemplo:
248
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
O
OEt
O2N
OEt
O2N
O
N
O
H3O+
enamina de la morfolina
Este interesante ejemplo presenta dos posibilidades de adición conjugada de la enamina al grupo nitro o al ester. La reacción genero un solo producto, indicando el fuerte efecto electrón atrayente que ejerce el grupo nitro, muy superior al que pudiera tener el ester. La coccinelline (9), es un compuesto exudado en las articulaciones de la mariquita (Epilachna varivestris) como defensa contra otros insectos. La desconexión implica la formación de una amina primaria que proviene de una cetona (11) en donde probablemente sea mejor dejar los grupos protectores acetalicos durante las manipulaciones. La cetona (11) es simétrica de tal manera que se puede emplear en una desconexión 1,3 diCO (12) a la cual sigue la adición de un grupo activante CO2Et. Esta estrategia se basa en una autocondensación del material de partida (13). Si se remueve los grupos acetalicos, podemos efectuar una desconexión 1,5 diCO (14) lo que conducirá al malonato de dietilo y a la acroleína como materiales de partida. O N
O N CH3
CH3
Coccinellina (9)
249
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético: O N
N
N
IGF
(9)
N wittig
IGF
CH2
CH3
CH3
O
N AGF
1,3 diO
NH2
CO2Me
CO2Et CO2Me
CHO
NH2
IGF
CH(OMe)2
CH(OMe)2
CHO
O
(10)
CO2Et CO2Et
C-N O
CH(OMe)2
AGF
CH(OMe)2
O
CH(OMe)2
1,3 diO CH(OMe)2
CH(OMe)2 (12)
CO2Et
C-O
1,5 diCO
(14) acetal
CHO
(13)
O
CO2Et + CH2
H
Síntesis: Los químicos orgánicos sintéticos decidieron proteger el aldehído inmediatamente después de la reacción de Michael, para evitar reacciones colaterales, dada la alta reactividad de este grupo, y obtuvieron la amina por medio de una aminación reductiva (tema 3) empleando cianoborhidruro de sodio (NaCNBH3) como agente reductor. Note la facilidad con la que se efectúa las descarboxilaciones (NaCl, DMF húmeda) cuando el ester es necesario.
250
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OMe
O
O
1. MeO ,
CHO
NaCl
MeO2C
OMe
+
OEt
OEt
2. CH(OMe)3, H
DMF humeda
CO2Me
CO2Et MeO2C
CH(OMe)2
NaCl
NaH
NH4OAc
NH2
CH(OMe)2 CH(OMe)2
NaCNBH3
O
CH(OMe)2 DMF humeda CH(OMe)2
O
HCl, H2O
CH(OMe)2 CH(OMe)2
pH = 5.5
NH2
CHO CHO EtO2C
CO2Et O
N
N
N NaCl
+
CO2Me DMF humeda O CO2Me
O
Ph3P+CH3I
base
CH2
O N
N mCPBA
H2, Pd/C
CH3
CH3 coccinelline (9)
El producto de la adición conjugada de un enol a un carbonilo α,βinsaturado es un compuestos 1,5 dicarbonílico. Sin embargo en ocasiones es posible que uno de estos carbonilos vuelva a enolizar para reaccionar con el otro carbonilo formando un anillo de seis miembros.
251
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
10.3. Síntesis de anillos ciclohexánicos: OH
O
O
O
O
base
+
R
R
1
3 2
4
5
O
O O
R
R H
protón + ácido 2
O
1
R
3
4 5
O
El producto de reacción depende de la naturaleza del grupo R, si es un buen grupo saliente (OR, Cl etc), el producto que se forma es un anillo 1,3dicetonico. Por el contrario si R no es un grupo saliente (alquil o aril) el producto de reacción es un anillo cetónico α,β-insaturado, es decir se da la deshidratación: R= OR, Cl, Br (buen grupo saliente) O
O
1,3-dicarbonilo O O
R
R= alquil, aril (mal grupo saliente) R
O
producto de deshidratación
10.3.1. Síntesis de anillos 1,3-dicetonicos. Como acabamos de observar la síntesis de anillos de seis miembros con 1,3-dicarbonilos, conocidos como dimedonas, dependen del grupo R. En general se suele trabajar con malonatos o acetoacetatos de etilo (reacción de Claisen) en los cuales finalmente se suele descarboxilar uno de los grupos ester: CO2Et EtO2C
O +
O base EtO2C
O
O
O
i. KOH, H2O ii. HCl, H2O iii. calor
252
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El mecanismo comienza con la formación del enolato estable del malonato de dietilo, el cual adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada: O
OEt
EtO2C
O
OEt
O
OEt
+ EtO O
EtOH
OEt
O
H
EtO2C
EtO2C
EtO2C
EtO
O
O
La segunda etapa es el ataque de la base al protón mas acido (α al diéster), el cual podría atacar intramolecularmente a la cetona formando un ciclo de 4 miembros totalmente inestable, revertiendo al enolato original. La base entonces captura el protón que le sigue en acidez: el protón α a la cetona, favoreciendo la formación del enolato cinético: O
OEt
O
CO2Et
OEt EtO2C
EtO2C
EtO2C
H
O
O
O
EtO
O
EtO2C
OEt
H
O
El enolato ataca intramolecularmente a cualquiera de los dos esteres formando la dimedona (anillo 1,3-dicetonico):
O
EtO2C
O
OEt
H
O
OEt
EtO2C
EtO2C
O O
O
dimedona
Finalmente solo resta hidrolizar el ester para obtener un β-ceto-ester que descarboxila fácilmente:
253
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
i. KOH, H2O ii. HCl, H2O iii. calor
EtO2C
O
10.3.2. La reacción de anelación de Robinsón Este método de síntesis de anillos ciclohexenónicos, consiste en una reacción de adición conjugada (Michael 1,4) seguida de la reacción aldólica intramolecular, se conoce como anelación de Robinsón. El termino anelación o anulación significa formación de anillos. O
O base
+ O
O
O
El mecanismo combina dos importantes reacciones (adición conjugada y aldólica intramolecular) e implica tres etapas claramente diferenciables: 1. Formación del enolato estable y adición conjugada: B
O
O H
B
H
O
O
Me - BH
O
O
O
O
O
O
O
Note que el enolato que se forma de la adición conjugada puede atacar uno de los carbonilos en rojo, formando un anillo de cuatro miembros inestable, el cual revierte el equilibrio hacia el enol, que termina finalmente reaccionando con el ácido conjugado de la base. 2. Formación del enolato cinético y reacción intramolecular: O
O
O
O
O
O
O
O
O
H B
O
O
OH
H
B
254
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
3. reacción de deshidratación: O
O
O E1cB
O H
O
OH
O
OH
B
La deshidratación se da mediante un mecanismo E1cB y es quien finalmente decanta todos los equilibrios anteriores, ya que un carbonilo α,βinsaturado es termodinámicamente más estable que una β-hidroxi-cetona. Las enaminas también se emplean de manera satisfactoria en la anelación de Robinsón.
H+
+
N
O
O
H3O+
HO
N
HO
N
O
N
Por ultimo veamos la síntesis de un importante medicamento descrito como un antagonista dopa-minergico:
255
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
MeO
MeO
MeO CN OMe
H2, Pd/C
Triton B
CO2Et
CN
CO2Et NH2
CO2Et
MeO
MeO
MeO
o OMe i. LDA, THF, -78 C ii. Propil-Br
N H
OMe
OMe
OMe N
O
LiAlH4, THF
OMe
O
N
Pr
Pr
10.4. Resumen síntesis de anillos ciclohexánicos El siguiente es el resumen de las reacciones que se han visto hasta ahora en el curso y que permiten la síntesis de anillos ciclohexánicos: 1º Reacción de Diels-Alder X
X +
X = grupo electrón-atrayente 2º. Reacción de anelación de Robinson X
X
+ O
O
O
X = grupo electrón-atrayente
3º. Adición Michael/condensación de Claisen X
X
+ O
O
OR
O
O
X = grupo electrón-atrayente
256
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción de reducción de Birch estrictamente no crea el anillo ciclohexánico como los otros tres métodos anteriores. Sin embargo, puede ser un método muy útil para la preparación de determinados compuestos ciclohexanónicos con la estructura general indicada en el siguiente esquema. 4º Reducción de Birch MeO
MeO Na, NH3 EtOH R
R
Problema 10.1: Síntesis del compuesto bicíclico 33. El compuesto 33 se ha empleado en una aproximación sintética al precapnelladieno. Este compuesto esta considerado como el precursor biogenético de las estructuras tricíclicas de capnellenos y capnellenoles. Los cuales son productos de origen marino aislados del coral Capnella imbricata. Presentan una estructura de cicloocteno poco común en productos naturales, que también se ha observado en otros productos sesquiterpénicos como el dactilol.
H O
H
HO 33
dactilol
precapnelladieno
Análisis retrosintético:
O
O Wittig
OH
O C-O
COOMe
éster 33
35
34
O 1,1
O COOMe
C-C
1,5 diCO
COOMe +
36
257
Síntesis orgánica
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La desconexión del doble enlace en el compuesto 33, conduce a la lactona 34, que por desconexión del enlace lactónico proporciona el hidroxiéster 35. La desconexión de la cadena vinílica lleva al cetoéster 36, que presenta una relación 1,5-dicarbonílica que permite su desconexión a la ciclopentanona y al acrilato de metilo. Síntesis:
O
O
COOMe +
COOMe
a
O
O
O c
b
36
34
33
Reactivos y condiciones: a) LDA, THF, -78 °C; b) bromuro de vinilmagnesio, -78°C; c) Cp2TiCH2AlClMe2, -15°C a temperatura ambiente. La adición de Michael de la ciclopentanona al acrilato de metilo proporcionó el cetoéster 36. La adición quimioselectiva de bromuro de vinil magnesio al carbonilo cetónico generó el correspondiente alcóxido, que ataco intramolecularmente al grupo metoxicarbonilo para formar in situ la lactona 34. La reacción de metilenación empleando el reactivo de Tebbe6 permitió la obtención del compuesto 33. Problema 10.2: síntesis del tricetoéster 42. O
O
O OtBu
O
42
Análisis retrosintético: El compuesto 42 se podría obtener por oxidación del sistema de β-hidroxiéster presente en el compuesto 43. Este compuesto posee un sistema 1,3-dioxigenado que se puede desconectar, mediante una reacción de tipo aldólico, al aldehído 44. La desconexión del doble enlace en el aldehído α,β-insaturado 44, lleva al compuesto tricarbonílico 45 cuya relación 1,5dicarbonílica permite su desconexión a la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona y a la acroleína.
258
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O
O
O
OH
O 1,3 diCO
IGF
OtBu
OtBu 42
O
43
O
O
O CHO
O CHO
Wittig
O
1,5 diCO
H
+ 44
O
O
O
45
Síntesis: O
O
O CHO
a
O
O
O
OH
CHO
b 44
45
O
O
O OtBu
O
d
O OtBu
43 O
c
42 O
Reactivos y condiciones: a) acroleína, H2O, temp. amb.; b) Ph3P=CHCHO, benceno, reflujo; c) Zn, BrCH2COOtBu, THF, reflujo; d) MnO2, CH2Cl2, temp. amb. La adición de Michael de la 2-metil-l,3-ciclopentanodiona a la acroleína proporcionó el compuesto tricarbonílico 45. El aldehído α,β-insaturado presente en el compuesto 44 se consiguió mediante reacción Wittig entre el compuesto 45 y el fosforano Ph3P=CHCHO. La adición nucleofílica del acetato de t-butilo al aldehído 44 se efectuó mediante la reacción de Reformatsky. Para ello se trató el bromoacetato de t-butilo con Zn, y el aldehído 44 se añadió a la disolución que contenía el reactivo organometálico generando el p-hidroxiéster 43. Finalmente, la oxidación del hidroxilo alílico del compuesto 43 con MnO2 produjo el tricetoéster 42.
259
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 10.3. Síntesis del compuesto bicíclico 56. El compuesto 56 es un intermedio en la preparación de la ptilocaulina, guanidina cíclica con potente actividad antimicrobiana y citotóxica, que ha sido aislada de la esponja del caribe Ptilocaulis aff. P. spiculifer NH2
NO3 O
HN
H
NH
H H
56
ptilocaulina
Análisis retrosintético: O
O aldólica
H
O
O H
H
57 O
aldólica
+
Met 54
H 56
O
58
O
O
1,5 diCO
H
+ 60
O
H 61
59
La desconexión del sistema enónico del compuesto 56 conduce al cetoaldehído 57. La funcionalidad de este compuesto es similar a la del compuesto 52 del problema anterior. Por tanto aplicando la misma estrategia de desconexión se accede a la enona 58 y al sintón organometálico 54. La desconexión del sistema enónico del compuesto 58 proporciona el cetoaldehído 59, que mediante su relación 1,5-dicarbonílica se desconecta a la cetona 60 y al crotonaldehído 61. Síntesis: El equivalente sintético de la cetona 60 se obtuvo mediante la síntesis acetilacética, empleando acetoacetato de t-butilo y yoduro de nbutilo como agente alquilante. El (3-cetoéster 62 resultante de la reacción anterior se adicionó de forma conjugada al crotonaldehído para proporcionar el compuesto tricarbonílico 63. La condensación aldólica intramolecular, la hidrólisis y la descarboxilación del compuesto 63 se 260
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
consiguió en una sola etapa sintética mediante la reacción de este compuesto en una mezcla de AcOH-H2O-HCl (100:1:10). En estas condiciones se obtuvo una mezcla inseparable de cetonas epiméricas 58. Como equivalente sintético del fragmento organometálico 54 se empleó el reactivo de Grignard derivado del 2-(2-bromoetil)-l,3-dioxano. La adición conjugada del reactivo organometálico al sistema enónico de 58 se consiguió en presencia de CuBr-SMe2 y proporcionó el compuesto 64. Finalmente, la reacción del compuesto 64 con HCl acuoso provocó la desprotección del acetal y la condensación aldólica intramolecular proporcionando la enona bicíclica 56 como mezcla de epímeros, fácilmente separables por cromatografía.
O
O
O
O a
b
OtBu
COOtBu
O
O
H
O
O O
d
c
COOtBu
O
e
H
H
Reactivos y condiciones: a) Na (M), n-BuI, dioxano; b) MeONa, acronal, 0°C, temp. amb.; c) AcOH-H2O-HCl (100:1:10), 25°C; d) bromuro de 2-(1,3-dioxan-2il)etilmagnesio, CuBr-SMe2, THF, -78°C; HCl 5N, DME, 45°C. Problema 10.5. Síntesis del epoxicompuesto 75. Este compuesto intermedio en la preparación de los merosesquiterpenos zonarol e isozonarol, productos naturales de origen marino con una importante actividad antifúngica. HO
HO O OH
OH
H H
H zonarol
75 isozonarol
261
Síntesis orgánica
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Análisis retrosintético: OH
O Epox.
deshidratación
H
H
H 76
75
O IGF
C-C
AGF
Robinson
+ O
O 78
O
O
1,1
H
77
O 79
La desconexión del anillo oxiránico del compuesto 75, conduce compuesto olefínico 76. El doble enlace se podría generar mediante deshidratación del alcohol terciario 77, que a su vez se podría obtener mediante la adición de un reactivo de tipo metil-metálico a la cetona 78. Este compuesto se podría obtener a partir de la enona 79, que desconecta, mediante una anelación de Robinson a la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y a la metil vinil cetona. Síntesis:
262
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
OAc
O a
+
c
b
O O
O
O 79
OH
80
OH
OH
d O
O f
e O
H
O
H 83
82
81
H 78
OH g
h H
i
75
H 77
76
Reactivos y condiciones: a) i. KOH, MeOH, ii. pirrolidina, H2O; b) i. NaBH4, EtOH, ii. Ac2O, piridina; c) i. t-BuOK, t-BuOH, CH3I, ii. KOH, EtOH; d) H2, Pd/C, EtOH; e) NH2NH2, KOH, dietilenglicol, calefacción; f) CrO3, H2SO4, H2O, acetona; g) CH3Li, éter, 0°C; h) DMSO, 155°C; i) MCPBA, Na2HPO4, CHCl3. La anelación de Robinson entre la 2-metil-l,3-ciclohexanodiona y la metil vinil cetona proporcionó el compuesto 79. En este punto de la síntesis se protegió el carbonilo de la cetona no conjugada mediante reducción quimioselectiva con NaBH4 y esterificación subsiguiente del hidroxilo secundario con Ac2O. La enolización termodinámica del compuesto 80 con t-BuOK generó un dienolato potásico que por alquilación con exceso de Mel y saponificación del acetato proporcionó el compuesto 81. La fusión trans de los anillos se consiguió mediante la hidrogenación estereoselectiva del compuesto 81. El hidrógeno se aproxima al doble enlace desde la cara opuesta al metilo angular y al metilo axial del sistema gemdimetílico. La reducción de Wolff-Kishner transformó la hidroxicetona 82 en el compuesto 83, que se oxidó con CrO3 a la octalona 78. La adición de MeLi al carbonilo cetónico genero el alcohol terciario 77, que se deshidrató regioselectivamente por calentamiento en DMSO anhidro para dar la olefina trisustituida 76. El empleo de reactivos como SOCl2 en piridina, POCl3 en piridina, yodo en benceno o H2SO4 en pentano a fin de efectuar la deshidratación, provocó, en
263
Síntesis orgánica
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todos los casos, la generación de la olefina tetrasustituida resultante del proceso de transposición catiónica:
Finalmente, la epoxidación del doble enlace con mCPBA proporcionó el compuesto 75.
264
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 11. Grupo Nitro en síntesis orgánica
11.1. Introducción. 11.2. Nitración de compuestos aromáticos 11.3. El empleo de nitrocompuestos en síntesis. 11.3.1. Reacción de Henry 11.3.2. Reacción de Nef 11.3.3. Reacción Diels-alder con nitrocompuestos 11.4 Problemas 11.1. Introducción. Desde principios de la década de los 50 y hasta finales de los 60 el grupo nitro se empleo fundamentalmente el la exploración de nuevos explosivos y colorantes. Recientemente, la búsqueda de este tipo de compuestos se ha enfocado en la obtención de intermedios sintéticos, dada la fácil transformación a otros grupos funcionales, por lo que hoy en día es común encontrar en la síntesis de moléculas complejas, intermedios que emplean el grupo nitro. La preparación y reacción de nitrocompuestos se resumen en las tablas 1 y 2. R-H Ar-H
R-NH2 Ar-NH2
R-NO2 R-CH=NOH
Ar-NO2 R R-CHO CH3NO2
NO2
R-X X = Br, I, OTs
RN3
Tabla No 1. Preparación de nitrocompuestos.
265
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ adición Michael R-NH2 Ar-NH2
ciclo adición
R-NO2 reaccion nitro-aldólica
Ar-NO2
R-H
R-Nu, alquenos R'CHO
R'CNO R'CO2H
Tabla No 2. Reacción de nitrocompuestos. Aunque históricamente, la síntesis de nitrocompuestos se ha visto como un proceso no-selectivo y peligroso, en la actualidad se han desarrollado métodos que la convierten en una síntesis limpia (green chemistry)1, que emplea agua como solvente o incluso sin solventes generando reacciones altamente selectivas y con un mínimo de desechos, haciéndola en una herramienta sintética sumamente atractiva 2,3.
11.2. Compuestos aromáticos. La nitración de compuestos aromáticos es un proceso de enorme importancia industrial, pues se obtienen explosivos, colorantes, farmacéuticos, perfumes y plásticos, por lo tanto es una de las reacciones orgánicas mas estudiadas4. El método clásico emplea un exceso de acido nítrico mezclado con un acido fuerte como el acido sulfúrico concentrado. Sin embargo este método, aunque sigue siendo popular, es un proceso notoriamente contaminante, pues se generan óxidos de nitrógeno (NOx) y grandes cantidades de desechos de ácidos, por lo que existe una apremiante necesidad para desarrollar nuevos y mejores métodos de nitración de compuestos aromaticos4, algunos de ellos son los siguientes: a) HNO3 + catalizador acido (H2SO4, H2PO4, ácido polifosfórico, HClO4, HF, BF3, CH3SO3H, FSO3H, Nafion-H, Ac2O); b) RONO2 + catalizador ácido (H2SO4, AlCl3, SnCl4, BF3 ); c) RCO2NO2; d) NO2Cl + catalizador ácido (AlCl3, TiCl4); e) N2O5 o N2O4 + catalizador ácido (H2SO4, HNO3, AlCl3); f) NO2+BF4-, NO2+PF6-; g) sales de N-nitropiridina. El empleo de catalizadores sólidos (zeolita β, K-10, Yb(TfO)3, VO(NO3)3) ha ganado notaria importancia, debido a que son fáciles de remover, reciclar y presentan altas selectividades. Los capítulos precedentes dedicaron buena parte de su contenido a la formación de enoles y enolatos, dada la relativa acidez del protón α al carbonilo.
266
Síntesis orgánica
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Estos enoles y enolatos actúan como nucleófilos en reacciones aldólicas y adición conjugada (Michael 1,4). Los nitro-compuestos se caracterizan por ser particularmente ácidos, por ejemplo, el nitrometano, con un pKa 10.3, es más ácido que el agua y que los alcoholes, como el metanol y etanol (pKa ~ 16), incluso es más ácido que el malonato de dietilo (pKa ~ 13). Por lo tanto, bases como los hidróxidos (Na, K) y los alcóxidos son capaces de abstraer completamente el protón α al grupo nitro. Es claro que la alta acidez de estos protones se debe al fuerte efecto inductivo que tiene el grupo nitro, es incluso más fuerte que dos carbonilos juntos (compare los valores de pKa del malonato de dietilo y el nitrometano). La elevada acidez del nitrometano se explica por la eficaz deslocalización de la carga negativa debida al efecto inductivo y resonante electrón-atrayente que ejerce el grupo nitro. El nitrometano se disuelve en una disolución acuosa de NaOH porque se transforma completamente en su base conjugada.
O
O N
H
O
N
:B
O
O
N O
11.3.1. Reacción de Henry. Los aniones de los nitrocompuestos se pueden utilizar en una adición directa (1,2) con carbonilos para generar un nitro-alcohol, conocida como reacción de Henry: NO2 base
NO2 + R1CHO
R
R1
R OH
El mecanismo es el siguiente: O
:B H R
R1 N O
B
O
H
O R
H
N O
R1
O R
N
HO O
R1 + B:
R
NO2
O
El producto de reacción depende del tipo y la cantidad de base que se emplee. Bases como los alcóxidos, aminas terciarias y el DBU (1,8267
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno) generan nitroalcoholes, mientras que bases como los hidróxidos generan productos de deshidratacion para dar el nitroestireno. Veamos los siguientes ejemplos: OH
O H
+ CH3NO2
N
NO2
DBU (1 eq) CH3CN, rt, 24 h
N DBU O
NO2
O NO2
TBDMSiCl Et3N
HO
N
CHO
OTBS
H Bu4NF, THF -78 oC
HO
NO2
CH3NO2 NH4OAc-AcOH HO
O
OTBS
HO
CHO
O2N
Al2O3 40 oC, 44 h
+ EtNO2
Me O
Los nitroalquenos (producto de deshidratación) tiene la posibilidad de reaccionar de manera conjugada 1,4 con diferentes nucleófilos:
O
O
O2N
N
Me Me
O
O HS
Ph HO
HO
CO2Me
S CO2Me
ONa
Ph NO2
HO
O NO2
HO
268
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Otra posibilidad frecuentemente utilizada, es que el anión del nitroalcano reaccione de manera conjugada a un carbonilo α,β-insaturado: O
O
base
N
O
O
O
O N
O2 N
O2N
O + O
O
N O
N O
En este caso, el enolato formado de la adición conjugada es capaz de capturar el protón α de otro nitroalcano, por lo tanto se requieren cantidades catalíticas de base. Veamos otro ejemplo: Ph
O
Ph
Al2O3 0-25 oC
+ O2N
O
O2N
92%
La retrosíntesis del siguiente compuesto implica la adición conjugada del anión del nitrometano, y una sustitución nucleofílica para generar un anillo de seis miembros: NO2
NO2 OMe
adición conjugada
NO2 OMe
O
SN2
I
CH3
OMe O
O
Síntesis: NO2 I
NO2
OMe
CH3 O
Cs2CO3, DMF 20 oC
NO2
I
OMe O
OMe O
269
Síntesis orgánica
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11.3.2. Reacción de Nef. Realmente la mayor utilidad de los nitrocompuestos es que pueden ser convertidos a cetonas o aminas, esta ultima conocida como reacción de Nef. O
O
O iPr2NH CHCl3, 8 h 60 oC
+ NO2
MeONa O
N
O
O
N
O O3, MeOH -78 oC
O
O
H2, Pd/C O N H
NH2
Este es un buen método para las desconexiones 1,4, el cual trabajaremos en el capitulo 13. A continuación, se indica la retrosíntesis de una lactama empleando, entre otras, una desconexión basada en la adición conjugada de aniones de nitroalcano.
NH
O
O
O C-N lactama
OEt
IGF
NH2
O OEt
C-C
NO2
OEt
NO2 +
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del enlace C-N de la función lactama. Esto lleva a una aminoéster acíclico que mediante una interconversión de grupo funcional proporciona un nitroéster. Este compuesto se puede desconectar a un sintón catiónico, cuyo equivalente sintético es el acrilato de etilo y a un sintón aniónico cuyo equivalente sintético se obtiene por reacción del propio nitrocompuesto con una base adecuada. La síntesis se podría plantear del siguiente modo: O NO2
i. Et3N ii. O
O OEt NO2
OEt
H2, Pd/C
O OEt
NH + EtOH
NH2
270
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La retrosíntesis de la siguiente molécula, se basa, entre otras, en dos adiciones conjugadas y una reacción de Nef: O O
OH C-O ester
O
O
OH
MeO
S
IGF
OH
MeO
S O
O C-C
+
S
S
O
NO2
NO2
O
O
OH C-S
IGF NO2
S
MeO
IGF
OH
OEt
C-S
OEt +
SH
SH +
NO2
H2S
C-C CH3NO2 + CH2O
Síntesis: Al2O3
CH3NO2 + CH2O
NO2 O
O OEt
+ H2S
OEt
EtONa SH
OH
i. LiAlH4, THF ii. H3O+ SH
OH
i. NaOH ii. NO2
S NO2
O MeO
OH
O
MeO
O
S
O
i. NaMeO ii. O3, MeOH S
S NO2
O
O
NO2
O
11.3.3. Reacciones de Diels-Alder con nitrocompuestos. Los nitro-alcanos pueden ser empleados de manera eficiente en la reacción Diels-Alder. El siguiente esquema nos muestra las diferentes alternativas que se tienen una vez se ha efectuado la reacción:
271
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ R Nef X
R
O
R
R H2, Pd/C
+ NO2
X
X
X
NO2
NH2
R Bu3SnH AIBN X
Veamos la siguiente retrosíntesis:
Ph
Ph
Ph retro D-A
AGF
+ H2N
NH2
NH2
La retrosíntesis se puede iniciar mediante la adición de un grupo funcional, concretamente de un doble enlace, en al anillo ciclohexánico del sistema bicíclico. Esto lleva a un compuesto insaturado que se puede desconectar, mediante una reacción retro-Diels-Alder, al ciclopentadieno (el dieno) y a una amina insaturada (el dienófilo). El problema de esta retrosíntesis es que conduce a un mal dienófilo, que seguramente no funcionará en la reacción de Diles-Alder. Para que estas reacciones generen buenos rendimientos hay que utilizar dienófilos que contengan grupos electrón-atrayentes unidos al doble enlace. El grupo amino no es un grupo electrón-.atrayente sino todo lo contrario, un grupo electrón-dador por efecto resonante. Este problema se resuelve sustituyendo el grupo amino por un grupo nitro. Como el grupo nitro es fuertemente electrón-atrayente proporcionará un excelente dienófilo para la reacción de Diels-Alder. Además el nitrocompuesto α,β-insaturado se podrá obtener fácilmente mediante una reacción de tipo nitroaldólico:
272
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Retrosíntesis del dienófilo: Ph
H
Ph IGF
+ H2N
Ph O
CH3-NO2
O2N
La reacción nitroaldólica entre el benzaldehído y el anión del nitrometano proporciona el nitrocompuesto insaturado de configuración E. Esta configuración es necesaria ya que la reacción Diels-Alder es estereoespecífica y la molécula objetivo presenta los grupos fenilo y amino en posición relativa trans. La reacción de hidrogenación catalítica de este compuesto convierte el grupo nitro en amino y al mismo tiempo hidrogena el doble enlace para dar el producto deseado. O Ph Ph
H
Ph
Al2O3
+
Ph
H2, Pd/C
O2N
CH3NO2
NO2
trans
NH2
Ahora bien, existen otras dos posibilidades sintéticas, la primera es obtener la cetona a partir del nitrocompuesto mediante la reacción de Nef y la segunda es la eliminación del grupo nitro con hidruro de tributil estaño (Bu3SnH) en AIBN (azobisisobutilo nitrilo, CN-C-(CH3)2N=N-C-(CH3)2-CN). En ambos casos, un cuidadoso manejo de la cantidad de hidrogeno permite la reducción del doble enlace sin afectar el grupo nitro, el cual será transformado posteriormente:
Ph
Ph
Ph i. H2, Pd/C ii. Bu3SnH, AIBN
i. H2, Pd/C ii. NaOMe iii. O3, MeOH NO2
O
273
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 11.1. El supresor del apetito, clorfentermina (7) se sintetiza a partir del nitro compuesto (8). La mejor desconexión es a través de un haluro de bencilo (9) y 2-nitropropano (10). Análisis retrosintético: Br NH2
IGF reduccion
NO2
Ar
(9)
Ar +
Cl
NO2
(8)
(7)
(10)
Síntesis: NO2
Br +
NO2
Cl
NH2 H2, Pd/C
Et3N Cl
Cl clorfentermina
Problema 11.2. La diamina (13) fue necesaria como monómero, para la síntesis de poliamida (nylon). La desconexión comienza con la cadena mas corta, como un amino-aldehído (14). El otro grupo -NH2 puede venir de un –NO2 o –CN, para que genere una desconexión 1,5, la cual producirá una reacción de tipo Michael. Análisis retrosintético: IGF
H2N
NH2
reduccion
α,β H2N
NO2
(13)
IGF
H2N
CHO (14)
+
reduccion
1,5-dICO NC
CHO
NC
+ CHO
(15)
NO2
274
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis: NC NaOH
CHO
MeNO2 NC
(15)
CHO
Et3N
NC
NO2
67%
OH 80%
H2
P2O5 NC
NO2
Co, Ni
H2N
NH2 (13) T.M
Bibliografía. 1. a). Horvath. I. T., and Anastas, P. T., Chem Rev., Vol 107, No 6 (2007). b).
ibid, ,107, 2169-2173 (2007). 2. Houben-Weyl: Methoden der Organische chemie, edited by E. Muller and
George Thieme Verlag, Stuttgardt, vol 10/1 (1971) and vol E16D/1 (1992). 3. Barret, A. G. M., and G. G. Graboski. Chem. Rev., 86, 751 (1986). 4. Olah, G. A., R. Malhotra, and S. C. Narang. Nitration: Methods and
mechanism, VCH, New York, 1989. 5. Olah, G. A., P. Ramaish, C. B. Rao, G. Sandfold, R. Golam, N.J. trivedi, and
A. Olah. J. Am. Chem. Soc., 115, 7246 (1993). 6. Millar, R. W. and Philbin, S. P., Tetrahedron, Vol 53, 4371-4386 (1997). 7. Ischia, M. Tetrahedron Lett., 37, 5773 (1996). 8. McMurray, J. E., J. H. Musser, I. Fleming, J. Fortunak and C. Nubling. Org.
Synth. Coll. 6, 799 (1988).
275
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Tema 12. Compuestos 1,2-difuncionalizados.
12.1. Compuestos α-hidroxi-carbonilos. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. 12.2. Condensación benzoínica. 12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos. 12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos. 12.5. Adición de grupo funcional. La síntesis de los compuestos 1,2-difuncionalizados plantea más problemas que la de los compuestos 1,3 y 1,5-difuncionalizados, puesto que no existe una estrategia unificadora que permita analizarlos de forma general. Por ello, cada tipo de compuesto 1,2-difuncionalizado tiene que ser analizado como un caso particular. 12.1. Compuestos α-hidroxicarbonílicos. Métodos que emplean equivalentes de anión acilo. Los compuestos del tipo α-hidroxi-metilcetonas se desconectan en el enlace C-C que une a las dos funciones. Esta operación conduce a un sintón natural o lógico (el sintón catiónico) y a un sintón no natural o ilógico (el sintón aniónico). O
O
R
R
CH3
CH3
OH
OH
α-hidroxi-metilcetona
El equivalente sintético del sintón catiónico es un compuesto carbonílico, un aldehído o una cetona. El equivalente sintético del sintón aniónico puede ser el ion acetiluro. Sintón R
equivalente sintético R
OH
H O
O CH3
H3C
Síntesis
276
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La síntesis se lleva a cabo mediante la ionización del acetileno (capitulo 6) y reacción subsiguiente del anión acetiluro con el aldehído, lo que proporciona un alcohol acetilénico que por hidratación del triple enlace conduce a la α-hidroximetilcetona. O H nBuLi, THF
H
H
O
R
Li
H
Li R
H3O+
H OH
OH R
H3C
Hg(AcO)2 H2O
H
R O
α-hidroxi-metilcetona
La reacción de hidratación de los enlaces triples está catalizada por sales mercúricas. El mecanismo de este proceso se da a continuación: OH H R
H
OH
AcO Hg
H
R
R
Hg AcO
Hg AcO
OH
OAc
ion mercuronio
El ataque nucleofílico del alquino al acetato de mercurio sigue la regla de Markovnikov: el electrófilo se adiciona al triple enlace de manera que se forma el carbocatión más estable. La adición alternativa no tiene lugar porque conduciría a un carbocatión primario, mucho menos estable que el secundario: OH H
OH
R R
H Hg Hg AcO
AcO OAc
carbocatión 1o inestable
277
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
El mecanismo continúa con el ataque del agua al carbocatión secundario, formando un enol que reacciona con H+. Finalmente el anión acetato, ataca al mercurio generando un nuevo enol que reacciona con otro protón H+: H+ H
H
OH
OH
H
AcO
AcO Hg
R
AcO Hg
+
-H
OH
H
R
Hg
R
OH
OH AcO
O H
enol
H H+ H
OH
OH H3C
H
R
R O
OH enol
α-hidroxi-metilcetona
+ Hg AcO
OAc
Veamos la retrosíntesis para la antraciclinona, compuesto antitumoral: H O
OH
O OH
OCH3 O
+
OH IGF
H
O
1,1 C-C alcohol
OH
antraciclinona
Síntesis:
O
H
H
nBuLi THF
H
Li
OH HgO H2SO4
antraciclinona
278
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La metodología anterior, que basa la síntesis de α-hidroxi-metilcetonas en la hidratación de enlaces triples, está restringida a alquinos terminales o a alquinos simétricos porque en estos casos la hidratación del triple enlace proporciona una única cetona: O
H3CO
OCH3
C-O eter
IGF
HO
H3CO OCH3
OH
alquino simétrico
1,1C-C alcohol
O H
H
+ H
H
Síntesis: O O H
H
i. NaNH2, NH3 ii. O
H
O i. NaNH2, NH3
H OCH3
O 2 eq, CH3I H
H O
H
H
H H
H
O HgO, H2SO4
H
H OCH3
OCH3
H3CO cetona simetrica
En la segunda desprotonación del alquino, se forman dos nucleófilos, el anión acetiluro y el alcóxido. Si bien es posible una reacción competitiva entre ambos por la otra molécula de metanal, esto realmente no ocurre, ya que el acetiluro es mejor nucleófilo dado que el carbono es menos electronegativo que el oxigeno. Note que no hay necesidad de protonar los dos alcóxidos, pues se pueden aprovechar para crear la función metil-éter in situ por adición de yoduro de metilo a la mezcla de reacción. Si se aplica esta metodología sobre alquinos no terminales, se genera una mezcla de cetonas sin utilidad sintética:
279
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ OH
H3C
i. NaNH2, NH3
H3C
O
H ii.
OH
OH
HgO, H2SO4
+
H
O O
12.2. Condensación benzoínica. Un caso especial de α-hidroxi-cetonas son las benzoínas o diarilhidroxicetonas, en donde los dos grupos R son anillos aromáticos o heterociclos: O
OH
Estos compuestos se obtienen mediante un proceso denominado condensación benzoínica, en el que un aldehído aromático (ArCHO) auto condensa en un proceso catalizado por el anión cianuro. El mecanismo de la reacción de condensación benzoínica para el benzaldehído se inicia con el ataque nucleofílico del ión cianuro al carbonilo. El alcóxido resultante se transforma en un carbanión mediante un proceso de transferencia intramolecular de protón. O
O H
OH
Na
CN
CN
+ NaCN
H
Este proceso es posible porque el protón que se transfiere al oxígeno alcóxídico es anormalmente ácido. De hecho, el carbanión resultante está relativamente estabilizado porque deslocaliza la carga negativa sobre el grupo ciano y sobre el anillo aromático, como se pone de manifiesto en sus estructuras resonantes:
etc
OH
OH
OH
C
C
C N
N
N
280
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
A continuación, el carbanión ataca a una nueva molécula de benzaldehído y el alcóxido generado en este proceso, mediante transferencia de protón y expulsión del ion cianuro, se transforma en la benzoína: OH
O
OH CN
CN
CN
OH
O Na O O
+
NaCN
OH benzoína
Las benzoinas no necesariamente son simétricas, ya que una vez se genera la sal de la cianidrina, es posible hacerla reaccionar con otro aldehído diferente: O
OH
N
N H
CN +
OH O Cl
Cl
benzoína
12.3. Compuestos 1,2-difuncionalizados a partir de alquenos Los alquenos pueden servir como precursores de compuestos 1,2difuncionalizados. Por ejemplo, la reacción de halogenación de olefinas proporciona 1,2-dihalocompuestos y la dihidroxilación con tetróxido de osmio (OsO4) conduce a 1,2-dioles, Otro método que permite obtener compuestos 1,2difuncionalizados es la reacción de epoxidación seguida de apertura nucleofílica del anillo oxiránico. En el siguiente esquema se resumen estos tres métodos:
281
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Br
OH
R2NH
O
NR2
mCPBA
Br
Br
Br2
Br Br
OH
RO
RO
OsO4
OH OR
OR
OH
La reacción de dihidroxilacion con tetroxido de osmio es estereoespecífica (capitulo 5), ya que el OsO4 se adiciona por la misma cara del doble enlace (adición sin), generando un diol cis a diferencia de lo que ocurre cuando el hidroxilo ataca un epóxido (vía SN2). La reacción entre el OsO4 y el alqueno trans o cis sigue siendo estereoespecífica, así el producto de reacción con el alqueno cis sea engañoso: O
O Os
O
O Os (VIII)
O
Os (VI)
Os
O
O
O
HO
OH
HO
OH
OH
Os O
O
R
R
H2O
R R
trans
R
R
R
R
R R OH redibujado cadena en el plano
O
O
O
Os O
O
O
O Os
O
HO
OH
HO
OH
OH
Os O
R R
R
R
R
O
H2O R
R R
R
R
OH redibujado cadena en el plano
Ahora compare el diol que se obtiene cuando se trabaja vía epóxido:
282
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
R
R R
R
trans
OH
HO
O
R
H2O
mCPBA CH2Cl2
R R
R
R
R OH
OH
OH
O R
R
H2O
mCPBA R CH2Cl2 R
R
OH
HO R
R
R cis
R R
OH
OH
OH
La reacción de dihidroxilacion se puede hacer empleando cantidades catalíticas de tetroxido de osmio (costoso, toxico y de alto impacto ambiental) introduciendo un agente que oxide el Os (VI) a Os (VIII) para que de nuevo reaccione con otro alqueno. Usualmente se emplea NMO (N-metil-morfolina-Noxido, capitulo 6) o Fe (III): O
O
OH
OH OsO4 (cat), FeCl3 tBuOH, H2O
OsO4 (cat), NMO tBuOH, H2O
OH
OH
Por ejemplo, en la retrosíntesis del siguiente 1,2 di-tosilo: OTs
OH S-O tosilo
IGF Ar
OTs
+
Wittig Ar
OH
IGF
H
Br
HO
O
1,1 C-C alcohol
Br +
H
H
O
Síntesis:
283
Síntesis orgánica
Br
Gustavo A. Escobar P_
i. Mg, THF ii. HCHO iii. H3O+
Br
O
Swern
HO
H
O
i. Ph3P ii. nBuLi, THF
PPh3
+ Ar H
iluro estabilizado
OH
OTs
OsO4, NMO tBuOH, H2O
TsCl Et3N
Ar
Ar
OH
OTs
12.4. α-Funcionalización de compuestos carbonílicos La reacción de halogenación de cetonas permite la obtención de compuestos 1,2-difuncionalizados. Como el átomo de halógeno es un buen grupo saliente se puede aprovechar para su sustitución mediante la reacción con especies nucleofílicas. O
O
O R
AcOH
+ Br2
R
R
R
+ Br
R
R
Nu
Br
cetona Nu
El mecanismo de reacción implica la formación de un enol termodinámico, el cual reacciona con el bromo: Br
AcOH H
O
OH
O R
R
R R H
OH
O
R
R
R
R Br
Br
R R
Br
Br
AcO
284
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La α-halogenación de ácidos carboxílicos y esteres se hace vía cloruro de acido: O O
O R OH
(COCl)2 DMF
R Br2
R
MeOH
Cl
Cl
ácido carboxílico
O
Br
cloruro de ácido
R OMe
Br a-bromoalcanoato de metilo
a-bromoalcanoil cloruro
Si en lugar de metanol se adiciona agua se genera el α-bromo acido, aunque en términos generales se prefiere trabajar con esteres y no con ácidos para evitar problemas asociados a la acidez. O
O
R
R
H2O
Cl
OH
Br
Br
Este método no es apto para halógenar en posición α a un aldehído, ya que una vez se forma el enol este tiende a autocondensar antes de que haya oportunidad de reaccionar con el bromo. Sin embargo existe un método que emplea el derivado di bromado del acido de Meldrum:
O
O
O
Br2 NaOH O
O
ácido de Meldrum
+ O
O Br
O
O
O
éter
R
R H
H
Br
Br
En términos generales los carbonilos son mejores electrófilos que los carbonos halogenados, sin embargo cuando se presenta la reacción con nucleófilos blandos como aminas y alcoholes, la posición que resulta atacada es la del carbono halogenado. La síntesis del difefanol (antiespasmódico) aplica esta estrategia:
285
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Ph
O
Ph H3C OH
O
H3C
C-C alcohol 3o
N
+ PhMgBr
OMe
O
H3C OMe 1,2 diCX H C 3
1,2 diCX
N
OH
+ Br H N
difefanol
Síntesis:
H3C
OH
i. (COCl)2, DMF H3C ii. Br2
MeOH
H3C
H3C
OMe
Cl H N
Br Ph
O
O
O
O
SN2 Py
H3C
OMe N
Br
Ph OH
PhMgBr (exc) N
difefanol
En esta reacción es importantísimo el orden de los eventos, ya que si se forma primero el alcohol 3º antes del ataque de la piperidina, cuando se intente el ataque de esta al carbono bromado, posiblemente los rendimientos sean muy bajos por el enorme impedimento estérico y una fuerte disminución de la electrofilia del C-Br:
N H O
Ph PhMgBr (exc)
H3C
H3C
OH
OMe Br
Ph ??????
Br alto impedimento esterico
Varios medicamentos emplean esta estrategia para su síntesis, ya que los compuestos 1,2-difuncionalizados muchos de ellos han demostrado tener importantes actividades biológicas:
286
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
NO2
N
O O
CHO
N
nafimidona (anticonvulsionante)
tromboxano antagonista
Síntesis de ambos compuestos: NO2 OH
H
O
H O
+
O
O
O
O Br
Br
O
O
N HN
Br2 AcOH
CHO
base
O Br
NO2
N
O N
Br
12.5. Adición de grupo funcional (AGF) La adición de un grupo funcional (AGF) es una operación retrosintética que en algunos sustratos facilita su desconexión, por ejemplo en moléculas carentes de grupos funcionales. Los hidrocarburos saturados, puesto que carecen de funciones, son los candidatos más obvios a ser analizados mediante la adición de un grupo funcional, por ejemplo un doble enlace. La molécula objetivo es el siguiente hidrocarburo (4-etil-2,3-dimetilheptano):
287
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
4-etil-2,3-dimetil-heptano
Es claro que la retrosíntesis requiere de la adición de un grupo funcional (AGF), en este caso un doble enlace, a partir del cual se puede hacer las siguientes desconexiones: O
OH 1,1 C-C alcohol
IGF
AGF
+ Br
La retrosíntesis de este compuesto comienza con la adición de un doble enlace en una de las zonas de mayor ramificación. La olefina resultante de la operación AGF se obtiene de la deshidratación de un alcohol. El alcohol se podría desconectar a un reactivo organometálico, preparado a partir del 2-bromo-3metilbutano que reacciona con la 3-hexanona. Estos compuestos pueden seguir desconectándose, como se indica a continuación: O
O
OH 1,2 C-C alcohol
IGF
Br
1,1 C-C alcohol
IGF Br
HO
epox
+
O
Br + H
Síntesis:
288
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
mCPBA CH2Cl2
OH Br
O
O
Mg, THF MgBr +
PCC CH2Cl2
ii. H3O+
O Br
i. Mg, THF ii. CH3CHO iii. H3O+
HO
i. PBr3, SOCl2 ii. Mg, THF
BrMg
+
ii. H3O+
OH H3PO4 80 oC
+
+
mayoritario
H2, Pd/C
un solo producto
La síntesis se iniciaría con la formación del epóxido a partir del buteno con mCPBA. Aparte se genera el bromuro de etil magnesio el cual reacciona con el epóxido generando el correspondiente alcohol, el cual finalmente es oxidado a la cetona (3-hexanona) mediante PCC, aunque el Na2Cr2O7 también cumpliría con este propósito. En otro recipiente se genera el bromuro de isopropilmagnesio que reacciona con acetaldehído, produciendo un alcohol, el cual se halógena con PBr3/SOCl2 y el producto obtenido se transforma al respectivo Grignard. Este organometálico reacciona con la 3-hexanona produciendo el alcohol respectivo, que se deshidrata en ácido fosfórico o sulfúrico, generando posiblemente tres compuestos, donde la molécula con el alqueno mas sustituido seguramente será el mayoritario. Realmente esto no importa ya que la mezcla de los tres alquenos será sometida a una reducción con hidrogeno produciéndose un solo compuesto: nuestra molécula objetivo.
289
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La estrategia de adición de grupo funcional (AGF) no se emplea solo con alquenos, igualmente puede ser aplicada con alcoholes (mediante tosilos o mesilos), carbonilos etc. Veamos el siguiente ejemplo: O
O friedel crafts
AGF
HO
IGF
+ HO
O
O
O
O
O
O
1,5 C-C
+ RO
5
1
OR
RO
O Na
O
OR
Síntesis: O
O
EtONa EtOH
EtO
EtO
OR
O
EtO
OEt
i. LiOH ii. H3O+ iii. (COCl)2, DMF
O O
O +
Cl
Zn, Hg HCl (conc)
AlCl3
clemmensen
Cl O
La síntesis comienza con la reacción de adición conjugada del enolato del acetato de etilo y el etil acrilato (capitulo 10) formando el diéster, que se saponifica e hidroliza para generar el diácido. A partir de este compuesto se obtiene el correspondiente cloruro de ácido con (COCl)2 en DMF el cual, mediante la reaccion de Friel-Crafts forma la dicetona que finalmente es reducida con una amalgama de Zn/Hg en HCl concentrado, reacción de Clemmensen (capitulo 2, pag 38).
290
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 13. Compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales. 13.2. Empleo de sintones nucleofílicos no naturales. 13.3. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. 13.4. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. 13.5. Problemas. Las desconexiones de compuestos 1,4-difuncionalizados conducen, al igual que ocurre en los compuestos 1,2-difuncionalizados, a un sintón lógico y a un sintón ilógico. A continuación, se estudiarán cuatro metodologías para el análisis de los compuestos 1,4-difuncionalizados.
13.1. Empleo de sintones electrofílicos no naturales La desconexión de este tipo de sustratos conduce a un sintón lógico, el sintón aniónico, y a un sintón ilógico, el sintón catiónico. Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R1
O 4
1
R2
R2
1,4-diCO R1
O
O
El equivalente sintético del sintón aniónico es enol o enolato del compuesto carbonílico (capitulo 9) y el equivalente sintético del sintón catiónico es α-bromocarbonilo (capitulo 12) Sintón
equivalente sintético
O
OH
O o
R1
R1
R1 enol O
enolato O
R2
Br R2
291
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Por ejemplo, el siguiente cetoéster es un compuesto 1,4-dicarbonílico que se puede presentar dos desconexiones: O OEt α-halog
Br
1,4-diCO
H3C
OEt
+ O
O 4
1
O
OEt O
O 1,4-diCO
H3C
O Br
OEt +
α-halog
O
Síntesis No1: O
O OH
i. (COCl)2, DMF ii. Br2
O
O EtOH
Br
Br OEt
Cl
OSiMe3
O O
Et3N Me3SiCl
+
OEt
Br
TiCl4
OEt
O
Síntesis No2: O
O
Br Br2 ACOH O O
OSiMe3 OEt
i. LDA ii. Me3SiCl
+ OEt
O Br
OEt TiCl4 O
Ambas síntesis son viables, pero la segunda emplea menos reactivos.
292
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Esta estrategia se aplicó en la síntesis de la metilenomicina (antibiótico): O
O
CO2H metilenomicina
Análisis retrosintético: O
O
O epox
O
IGF
O OH CO2Et
CO2Et
CO2Et
O
CO2Et
O O
α,β
1,4-diCO
Br
O
+ CO2Et
CO2Et
Síntesis: O
O NaH
Br
+
CO2Et
O
O
O
EtONa EtOH
O
O
CO2Et
NaH
CO2Et
i. HCHO ii. H3O+, refl CO2Et
O
O
O
O
mCPBA CH2Cl2
CO2Et
CO2Et no se forma
CO2Et
CO2Et
O
CO2Et
293
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
13.2. Mediante el empleo de sintones nucleofílicos no naturales Una desconexión alternativa para los compuestos 1,4-dicarbonílicos es la que se indica a continuación: Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R1
O 4
1
R2
R2
1,4-diCO R1
O
O
El sintón catiónico es, en este caso, un sintón lógico o natural y su equivalente sintético es el correspondiente compuesto carbonílico α,β-insaturado. El sintón aniónico es ilógico puesto que la polaridad natural de un grupo carbonilo es positiva en el carbono carbonílico. Un equivalente sintético para este sintón puede ser un anión de nitroalcano (capitulo 11).
equivalente sintético
Sintón O
O
R1
R1
O
NO2 + base R2
R2
Por ejemplo la retrosíntesis de 2-(2-oxipropil)-ciclohexanona: O
O
+ CH3NO2
O
OH
O
CH3 1,4-diCO O
IGF
1,3-diCO
+ HCHO
2-(2-oxipropil)-ciclohexanona
Síntesis:
294
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O NO2 N
NaOH H2O
O O
O
N
O
N
O
O +
O
+
H+
N H
Na
H
H
H3O+
O
O i. MeONa ii. O3, MeOH
H2O NO2
O
NO2
La síntesis comienza preparando la enamina que luego reacciona con el formaldehído y en medio acido se genera el carbonilo α,β-insaturado, el cual inmediatamente se hace reaccionar (doble enlace exociclico inestable, capitulo 9) con el anión del nitroetano. El uso de nitro-alcanos genera cetonas, por lo tanto esta metodología solo aplica para compuestos que tengan una cetona en posición 1,4 (γ−ceto-esteres, γ−ceto-cetonas o γ−ceto-aldehídos) y no sirve para compuestos con desconexiones 1,4 en donde no este presente una cetona, por ejemplo: 1,4dialdehidos, 1,4-diesteres, 1,4-diácidos o sus combinaciones. Estos últimos se pueden desconectar de una manera análoga, pero en este caso el sintón aniónico es el cianuro, el cual puede ser oxidado a un acido carboxílico (capitulo 2) que posteriormente se transforma en un ester, alcohol o aldehído. Desconexión de un compuesto 1,4-dicarbonílico O R1
1
O 4 OR2
R2
1,4-diCO R1
O
O
Los equivalentes sintéticos para este par de sintones serian:
295
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ equivalente sintético
Sintón O
O
R1
R1
O CN
OR2
Veamos la retrosíntesis del 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo: O
O OEt 1,4-diCO
+
CN
O 2-(2-cetociclohexil)-acetato de etilo
Síntesis: O
O
O
O
OEt
OH
CN H2SO4 H2O
NaCN, H+ 50 oC
Na2CO3 Et-I
O
O
Es necesario tener mucho cuidado con la selección del equivalente sintético aniónico, ya que los nitro-alcanos aplican para la síntesis de cetonas, mientras que el CN- para ácidos, esteres, aldehídos y alcoholes. Por ejemplo en la anterior molécula si se emplea un nitroalcano, se hubiese obtenido otra molécula diferente a la molécula objetivo. Veamos la retrosíntesis de la siguiente molécula: O 1,4-diCO O O
BuO O
+
CN
+
CN
BuO
O IGF
H BuO O H
1,4-diCO O
296
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis No1: O +
O
H+
nBuOH
HO
O
NaCN, H+ 50 oC
BuO
BuO
O
O
OH
o
i. DIBAL -70 C ii. H2O, H+
CN
HO
H BuO
O
BuO
TsOH
O
O
Esta síntesis parte de la esterificación del acido acrílico con butanol para generar el ester α,β−insaturado que reacciona con el CN- generando el esternitrilo. Mediante una reducción con DIBAL (capitulo 2) se reduce el nitrilo al aldehído, que es protegido en forma de 1,3-dioxolano. Síntesis No2: O NaCN, H+ 50 oC
H
O H
CN
O
OH
HO
TsOH
+ O
CN
HO
O H+
OBu
O O
La reacción entre el anión cianuro y el acronal, posiblemente genere el nitrilo, sin embargo el éxito de la síntesis depende del tipo de acido que se emplee ya que es posible que también se oxide el aldehído, que una vez protegido, se hace una reacción de butanolisis con el nitrilo (capitulo 10, pagina 238).
13.3. Compuestos γ-hidroxicarbonílicos La desconexión de un compuesto γ-hidroxicarbonílico proporciona un sintón aniónico y un sintón catiónico, que es un sintón ilógico.
297
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Desconexión de un compuesto γ-hidroxi-carbonílico O R1
R2
O 4
1
R2
1,4-diCO OH
R1 OH
Un equivalente sintético del sintón catiónico puede ser un epóxido, mientras que para el sintón catiónico es el enol o enolato: equivalente sintético
Sintón O
OH
O o
R1
R1
R1 enol
enolato
OH
O R2
R2
El γ−hidroxiácido que se indica a continuación es un ejemplo de compuesto 1,4-difuncionalizado que se puede analizar mediante el recurso a la metodología acaba de explicar. La retrosíntesis sería: O
O O
1,4-diCO
epox
+ OH 2-(2-hidroxipropil)-ciclohexanone
La síntesis del compuesto se podría iniciar a partir del ciclohexeno. La reacción de este compuesto con una base formaría el enolato que reaccionaria con el epóxido el cual se forma a partir de la oxidación del propeno:
298
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O
mCPBA CH2Cl2
O
O
OSiMe3 O
Et3N Me3SiCl
i. TiCl4 ii. H3O+
+
OH
Veamos otro ejemplo relacionado con la síntesis de un γ-hidroxi-carbonilo: CO2Et
EtO2C
CO2Et
+
1,4-diCO
epox
O OH
Síntesis:
mCPBA CH2Cl2
EtO2C
CO2Et
O
EtONa EtOH
EtO2C
CO2Et CO2Et OH
CO2Et
+
O
H3 O +
CO2Et i. LiOH ii. H3O+ iii. 50 oC
OH
13.4. Síntesis de compuestos 1,4-difuncionalizados mediante la utilización de la AGF. La adición de un triple enlace entre dos funciones, en posición relativa 1,4, puede permitir una desconexión basada en las reacciones de los aniones acetiluro (capitulo 8). Por ejemplo, el 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol se puede analizar mediante la estrategia de adición del grupo funcional con un triple enlace (AGF) entre los alcoholes. Esto permite desconectarlo en dos aldehídos y el acetileno. 299
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
HO
OH
O
OH 1,1 C-C alcohol
AGF
O +
+
OH 5-metil-1-fenilhexane-1,4-diol
La síntesis se iniciaría con la ionización del acetileno, por reacción con butillitio. La reacción entre el anión acetiluro y el isobutiraldehído, seguida de una nueva adición de butil-litio mas benzaldehído e hidrólisis ácida de la mezcla de reacción, daría lugar al diol acetilénico. Finalmente la reducción del acetileno produce la molécula objetivo: O
H
H
i. nBuLi, THF ii. CHO
O
H
nBuLi, THF
HO
O
H
O
O
OH
OH
H3O+
H2, Pd/C
OH
Recuerde que el anión acetilénico es mejor nucleófilo que el alcóxido. Las γ-lactonas pueden ser sintetizadas de manera análoga: C-O lactona R
O γ-lactona
CO2H
AGF
HO
O +
CO2H
O R
OH
R
+ CO2
R
Síntesis:
300
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
HO
O H
H2, Pd/C EtOH
H
R
i. nBuLi, THF ii. R CHO
O
i. nBuLi, THF ii. CO2 iii. H3O+
H R
CO2H R
O
γ-lactona
13.5. Compuestos 1,2- y 1,4-difuncionalizados mediante reconexiones. Un método que permite obtener compuestos 1,2 y 1,4-difuncionalizados consiste en la ruptura oxidativa de enlaces dobles, por ejemplo mediante reacciones de ozonolisis: O R1
R2
i. O3 ii. Me2S
H +
R1
H
O
O R2 R1
R1
R2
i. O3 ii. H2O2
i. O3 ii. NaBH4
R2
HO
R2
+ R1
R1
OH
OH +
O
HO
R2
El ozono reacciona con las instauraciones para generar dos carbonilos. El tipo de carbonilo viene determinado por la estructura del alqueno y por las condiciones de reacción. El dimetilsulfuro (Me2S) genera aldehídos, el peroxido de hidrogeno (H2O2) ácidos y el borohidruro de sodio (NaBH4) alcoholes. En términos retrosinteticos, la estrategia es de reconexión de los carbonos oxigenados (ácidos, aldehídos, cetonas o alcoholes) a un alqueno. Esta metodología sere de gran utilidad en el capitulo 14. Por ejemplo en la síntesis del benciloxiacetaldehído, el grupo carbonilo se puede formar mediante la ruptura oxidativa de un doble enlace. Una olefina como la que se ha representado en el esquema retrosintético permitiría una optimización del proceso de síntesis porque su ozonolisis proporcionaría dos equivalentes de la molécula objetivo. El doble enlace cis se podría obtener en la hidrogenación del
301
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
correspondiente alquino y éste se puede desconectar como se indica en el análisis retrosintético: reconexión aldehído
O
H
Ph
O H
O
Ph
O
Ph
O IGF
Ph
Ph O
H Ph Br
C-O éter
1,1-CC alcohol
HO
OH
+
2 HCHO
Ph
Br
Síntesis: H H i. nBuLi, THF ii. HCHO
H
O i. nBuLi, THF ii. HCHO
H
+ 2 PhCH2Br
O
O Ph O
O
H H2 Ph Pd, CaCO3, Pd(OAc)2 lindlar H
O
Ph
O
Ph
O i. O3 ii. Me2S
2X H
O
Ph
Otro compuesto que se puede analizar mediante un proceso AGF es la siguiente molécula: O O
H
reconexión ácido
IGF
OH
O
O
H O O
C-O éter
IGF HO
OH
O
O
C-C
O +
302
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
De nuevo la síntesis comenzaría a partir del acetiluro de litio que adiciona de manera conjugada a la cetona α,β-insaturada. Posterior reducción al alcohol y formación del éter acetilénico. Reduccion de Birch al triple y oxidación del alqueno con ozono en peroxido de hidrogeno para generar dos moléculas del ácido:
H
H
i. nBuli, THF ii. O
H
O i. NaBH4, MeOH ii. NaH iii. CH3I
H
O
iii. H3O+
H
O
i. nBuli, THF ii. O
O
O
i. NaBH4, MeOH ii. NaH iii. CH3I
iii. H3O+
O O
O Na, NH 3
O OH
i. O3 ii. H2O2 O
O
En este caso, el rendimiento claramente será bajo y por lo tanto es necesario buscar otra estrategia Problema 1: síntesis de la ciclopentanona 11. O
11
Análisis retrosintético:
303
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O X α,β
11
C-C
IGF CHO
CHO
12
13
14 + CHO
La desconexión del sistema carbonílico α,β-insaturado de la ciclopentenona 11 conduce al cetoaldehído 12. Este compuesto presenta un sistema 1.4-dicarbonílico que se podría generar mediante oxidación regioselectiva del compuesto olefínico 13. Finalmente, la desconexión del enlace C-C conduce al isobutiraldehído y al sintón electrofílico 14 (X= grupo saliente). Síntesis: O
O
CHO a
CHO 13
c
b CHO 12
11
Reactivos y condiciones: a) CH2=CHCH2OH, TsOH; b) PdCl2, CuCl2, O2, DMF. H2O; c) KOH ac., THF-éter etílico, reflujo. La reacción del isobutiraldehído con el alcohol alílico en presencia de TsOH proporcionó el compuesto 13, que por oxidación de tipo Wacker condujo directamente al cetoaldehído 12 (véase el mecanismo de la oxidación de Wacker en el capitulo 2.19). Finalmente, la condensación aldólica intramolecular del compuesto 12 originó la ciclopentenona 11. Problema No 2. Síntesis de la lactona bicíclica 15. El compuesto 15 se ha empleado como intermedio en la síntesis del tricodieno. El tricodieno es un sesquiterpeno aislado de extractos de micelios del hongo Trichothecium roseum, y se considera que es el precursor biogenético del resto de componentes de la familia de sesquiterpenos con esqueleto de tricotecano, entre los que se encuentra el metabolito citotóxico tricodermina. Algunos de los tricotecanos poseen amplia actividad biológica pues son antifúngicos, antitumorales, citotóxicos y fitotóxicos debido a que son potentes inhibidores de la síntesis de proteínas y de ADN en células eucarióticas.
304
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
H
H
O
O O
O
OAc tricodieno
tricodermina
15
Análisis retrosintético: La desconexión de la función lactónica del compuesto 15 conduce al hidroxiéster 16, que se podría preparar mediante la reducción estereoselectiva del cetoéster 17. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 17 permite su desconexión a la cetona 18 y al sintón electrofílico 19. H
H O
OH
C-O O
IGF
COOR ester
15
16
O
O
1,4-diCO COOR
+ COOR 19
18
17
Síntesis: O
O
O a
c
b COOEt
20
21
22
H O
O
O
d
e
COOEt 23
O
COOH 24
15
305
Síntesis orgánica
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Reactivos y condiciones: a) NaH, BrCH2CH=CH2, DME; b) i. RuCl3, NalO4. H2O, t-BuOH, ii. EtI, K2CO3, acetona; c) i. Br2, AcOH, ii. CaCO3, DMA; d) i. KOH, EtOH, H2O, ii. H3O+; e) i. DIBAL, benceno, CH2Cl2, ii. H2SO4 acuoso al 10%. La síntesis del compuesto 15 se inició con la alquilación regioselectiva de la 2.5-dimetilciclohexanona 20 con bromuro de alilo. La ruptura oxidativa del doble enlace del compuesto 21 llevó a un cetoácido que se esterificó con EtI, proporcionando el cetoéster 22. El bromuro de alilo es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón electrofílico 19. En este punto de la secuencia sintética se efectuó la deshidrogenación del anillo ciclohexanónico mediante la secuencia bromación-deshidrobromación. La ciclohexenona 23 obtenida se saponificó al cetoácido 24, cuya reducción con DIBAL generó el correspondiente hidroxiácido que lactonizó en medio ácido para proporcionar el compuesto bicíclico 15. La diastereoselectividad en la reducción del cetoácido 24 se explica mediante la aproximación del reductor al carbonilo cetónico desde la cara opuesta a la cadena lateral de ácido acético.
Problema 3: Síntesis de la ciclohexenona 25. El compuesto 25 es un intermedio empleado en la síntesis de las lactonas sesquiterpénicas vernolepina y vernomenina, productos aislados de Vernonia hymenolepsis, que presentan una importante citotoxicidad in vitro y actividad antitumoral ín vivo contra el carcinosarcoma intramuscular de Walker en ratas.
OH O
EtOOC
O
O
OMe
O O H
O O
H
OH
O vernolepina
vernomenina
O 25
Análisis retrosintético: El sistema de enol éter del compuesto 25 se podría generar a partir de la dicetona 26, cuya relación 1,3-dicarbonílica permite su desconexión al cetodiéster 27. Este compuesto presenta dos relaciones de tipo 1,4dicarbonílico. La primera desconexión conduce al cetoéster 28 y al sintón electrofílico 19. La desconexión 1,4-dicarbonílica del compuesto 28 proporciona el éster 29 y el sintón electrofílico 30.
306
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
EtOOC
EtOOC
OMe
O
EtOOC
IGF
O
1,4-diCO
COOR
1,3-diCO
O
25
O
26
EtOOC
EtOOC COOR
+
O
1,4-diCO
27
29 +
O
28
30
Síntesis: EtOOC
EtOOC COOEt
b
a
c
EtOOC 31
32
EtOOC COOEt
32
EtOOC
O
d
EtOOC
OMe
e
34 O
O
26
O
25
Reactivos y condiciones: a) LDA, bromuro de propargilo, HMPA; b) LDA, HMPA, bromoacetato de etilo; c) HgSO4, H2O, H+; d) t-BuOK, t-BuOH; e) ortoformiato de trimetilo, TsOH, MeOH. El primer paso de la secuencia sintética se llevó a cabo empleando el crotonato de etilo 31 como equivalente sintético del éster 29, y el bromuro de propargilo como equivalente sintético del sintón electrofílico 30. La desprotonación del crotonato de etilo, empleando una mezcla de LDA/HMPA, generó el correspondiente anión que se alquiló con bromuro de propargilo proporcionando el compuesto acetilénico 32. La posterior alquilación de 32 se efectuó por desprotonación del carbono adyacente al éster con LDA/HMPA, seguida de reacción con bromoacetato de etilo que es, en esta síntesis, el equivalente sintético del sintón electrofílico 19. La hidratación del triple enlace terminal generó el cetodiéster 34
307
Síntesis orgánica
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que por condensación de Claisen intramolecular llevó al dicetoéster 26. Finalmente, la reacción de la 1.3-dicetona 26 con ortoformiato de trimetilo en presencia de TsOH proporcionó el enoléter 25. Como se ha indicado anteriormente, el bromuro de propargilo es el equivalente sintético del sintón electrofílico 30. Dada la importancia de este sintón se han preparado una gran variedad de equivalentes sintéticos del mismo. A continuación, se detallan algunos de los más importantes equivalentes sintéticos del sintón 30 junto con un comentario sobre su reactividad. O X
Sólo es útil para compuestos muy ácidos
Br
Tiene el inconveniente de la formación de alenos.
Cl
La conversión al grupo acetonilo requiere ozonólisis o tratamiento con OsO4/NaIO4.
Cl
Requiere condiciones vigorosas para desenmascarar el cloruro de vinilo.
Cl
Br
Requiere condiciones drásticas para convertir el alquino sililado en el grupo acetonilo.
Me3Si
SiMe3 I
H3CO
Hay que emplear epoxidación y tratamiento ácido fuerte para desenmascarar el grupo acetonilo.
OCH3 Br
Agente alquilante muy poco reactivo.
308
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OCH3
Se desenmascara con ácido oxálico-THF acuoso.
Br
OCH3 (MeO)2P(O)
Br
El grupo acetonilo se desenmascara mediante hidrólisis acida suave.
I (MeO)2P(O)
El grupo acetonilo se desenmascara con hidrólisis en presencia de sales mercúricas
Problema 4. Síntesis de la lactona 35. El compuesto 35 es un intermedio sintético en la preparación de la dugesialactona, un sesquiterpeno aislado de Dugesia mexicana Gray.
O
O
O dugesialactona
O 35
Análisis retrosintético: La desconexión del enlace C-O lactónico del compuesto 35 conduce al hidroxiéster 36, que se puede obtener mediante la reducción del cetoéster 37. La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 37 permite su desconexión a la octalona 38 y al sintón electrofílico 19. La desconexión del sistema enónico α,β−insaturado del compuesto 38 lleva a la dicetona 39 que finalmente se desconecta a la cetona 40 y a la metil vinil cetona.
309
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
OR C-O O
O
ester
O
OR IGF O
OH
O
36
35
37
19 COOR 1,4-diCO
α,β
+
1,5-diCO O
O
O 38
+ O
O 40
39
Síntesis:
OMe a
b
O 40
c
O 38
O
O
O
O 41
35
Reactivos y condiciones: a) i. metil vinil cetona, H2SO4, benceno, 0-5 oC, ii. NaOMe, MeOH; b) i. LDA, THF, -78 oC, ii. BrCH2CO2Me, HMPA, temp. amb.; c) L-selectride, THF. La anelación de Robinson entre la 2,3-dimetilciclohexanona 40 y la metil vinil cetona proporcionó la octalona 38. La anelación de Robinson genera una mezcla de octalonas epiméricas en la que la relación octalona 38-octalona epimérica (metilos en posición relativa trans) es de >9:1. Como equivalente sintético del sintón 19 se empleó el bromoacetato de metilo. La enolización cinética del compuesto 38 con LDA y alquilación con bromoacetato de metilo llevó al cetoéster 41. La reducción estereoselectiva del cetoéster 41 con Lselectride y lactonización in situ del hidroxiéster formado condujo al compuesto 35. La estereoselectividad en la reducción del cetoéster 41 viene determinada por la proximidad espacial de la cadena lateral. Como el agente reductor empleado es voluminoso, la adición de hidruro al carbonilo cetónico tiene lugar desde la cara opuesta a esta cadena lateral.
310
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Problema 5: Síntesis de la dicetona bicíclica 42, empleada como intermedio en la preparación de la pentalenolactona. La pentalenolactona es un antibiótico de carácter ácido y lipófilo, aislado por fermentación de cepas UC5319 de Streptomyces, que exhibe actividad inhibitoria en la síntesis de ácidos nucleicos de células bacterianas. H
H COOH
O COOMe
O
O O
O
42 pentalenolactona
Análisis retrosintético: H 1,4-diCO
1,3-diCO COOR
O COOMe
O
O
O
O 45
43 COOMe
42
44
O IGF
O
1,5-diCO COOR RO
RO 46
O 47
48
La relación 1,4-dicarbonílica del compuesto 42 conduce por desconexión a la dicetona bicíclica 43 y al sintón no natural 44. La relación 1.3-dicarbonílica del compuesto 43 lleva al cetoéster 45. Aunque este compuesto presenta una relación 1.6-dicarbonílica no es posible en este caso aplicar una estrategia de reconexión. Sin embargo, el compuesto 45 contiene un sistema de cetona β,γdialquil-α,β-insaturada. El compuesto 46 presenta una relación 1,5dicarbonílica que conduce, por desconexión, al compuesto 47, que es fácilmente derivable a la 1,3-dicetona 48.
311
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis: La reacción de la 2-metilciclopentan-1,3-diona 48 con una mezcla de MeOH, ortoformiato de trimetilo y una pequeña cantidad de ácido sulfúrico proporcionó el metil enoléter 49. La desprotonación cinética del compuesto 49, con LDA a -78°C, generó el enolato lítico 50 que reaccionó con acrilato de metilo formando el correspondiente aducto Michael que se saponificó al ácido 51. El proceso de saponificación se llevó a cabo a fin de separar por cristalización el producto 51 de subproductos generados durante el proceso Michael. La reacción del ácido 51 con MeLi generó el sistema de alcohol terciario 52, que por tratamiento ácido, seguido de esterificación con diazometano, llevó al éster 53. O
O
LiO
a
O
b
c COOH
O
MeO
48
MeO 47
MeO 51
50
OH d
e
e
COOH MeO 51
f
42
COOMe O
O
O 53
43
Reactivos y condiciones: a) ortoformiato de trimetilo, MeOH, H2SO4, reflujo; b) LDA, THF, -78 0C; c) i. CH2=CHCOOMe, ii. KOH, MeOH, H2O, de 0 0C a temp. amb.; d) MeLi, THF, -78 0C; e) i. HCl 3N, ii. CH2N2; f) NaOMe, benceno, temp. amb.; g) i. KHMDS, THF, -78 0C, ii. yodoacetato de metilo. La reacción de condensación de Claisen intramolecular del compuesto 53 se efectuó con NaOMe disuelto en benceno. En estas condiciones tuvo lugar una rápida reacción de condensación (4 min.) que proporcionó la dicetona biclíca 43. Finalmente, la alquilación del enolato potásico derivado de la dicetona 43 con yodoacetato de metilo permitió la obtención del compuesto 42.
312
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ Capitulo 14. Compuestos 1,6-difuncionalizados.
14.1. Compuestos 1,6-difuncionalizados 14.2. Empleo de la reacción de Baeyer-Villiger. 14.3. Rearreglo de Beckmann. La estrategia más usual para el análisis los compuestos 1,6difuncionalizados es la reconexión de los carbonos en posición relativa 1,6 en forma de un anillo de 6 miembros con un doble enlace: O
R1
R1 R2
6
1
reconexión
R2
O
Esta estrategia de reconexión se basa en las reacciones de ozonolisis (capitulo 13, pagina 301): O R1
R2
i. O3 ii. Me2S
H +
R1
H
O
O R2 R1
R1
R2
i. O3 ii. H2O2
R2
HO
R2
+ R1
i. O3 ii. NaBH4
R1
OH
OH +
O
HO
R2
Los anillos ciclohexénicos necesarios para ruptura oxidativa son fácilmente sintetizados. Por ejemplo el ácido adipico, el cual se obtiene a partir del ciclohexeno: O3
COOH
H2O2
COOH
313
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Ciclohexenos con sustituyentes en la posición 1, obtenidos a partir de la reacción entre la ciclohexanona y un reactivo de Grignard, se rompen para dar un ceto-ácido o ceto-aldehído de acuerdo a las condiciones de reacción: R OH
O3 NaBH4
O
R
OH R
R
OH
RMgBr
H+
O
O3 Me2S
CHO R O
O3 H2O2
COOH
Por ejemplo, 6-hidroxi-octanoato de metilo es un compuesto 1,6difuncionalizado que se puede analizar mediante la estrategia de reconexión: Análisis retrosintético: OH 6
1
C-O ester
O
OH OH
6-hidroxi-octanoato de metilo O
IGF
O OH
O reconexión
OH
IGF
O 1,1C-C alcohol
O +
Br
Si bien la molécula tiene dos carbonos oxigenados en posiciones relativas 1,6, antes de reconectar es necesario hacer las modificaciones pertinentes.
314
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La síntesis se podría formular del siguiente modo: O
OH
Mg, THF Br
MgBr
H3PO4 80 oC
ii. H3O+
O
O
O3 H2O2
OH i. NaCO 3 ii. CH3I
O
O
O
OH NaBH4 MeOH
O
O
T.M
La reacción entre el bromuro de etilmagnesio y la ciclohexanona daría lugar al 1-etilciclohexan-1-ol. La deshidratación de este compuesto, por reacción con un ácido no nucleofílico, como el H3PO4 (o PPA, acido polifosforico), conduciría al 1etilciclohexeno. La ozonolisis seguida de tratamiento del ozónido con H2O2 permitiría la obtención del ácido 6-oxo-octanoico, que mediante un proceso de esterificación en medio básico proporcionaría el cetoéster, el cual finalmente es reducido al alcohol-ester deseado. La reconexión de compuestos 1,6-difuncionalizados conduce a anillos ciclohexénicos. Un método que permite la obtención de este tipo de sistemas es la reacción de Diels-Alder (capitulo 8). A continuación, se propone un esquema retrosintético para un compuesto lactónico bicíclico que presenta en su análisis una relación 1,6-difuncionalizada. Análisis retrosintético: MeO2C
6 5
MeO2C
H
4
H
H OH
C-O éster
3 2
O
reconexión
1
OH
O
retro Diels-Alder OH
4
3
RO2C
OR
H
O
3
5 2
1
H
H
6
MeO2C
IGF
+
H
OH O
315
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La desconexión del enlace C-O de la lactona lleva a un hidroxidiéster que, mediante la reconexión 1,6, lleva a un compuesto bicíclico que contiene un anillo ciclohexénico. Este sustrato se puede analizar mediante la reacción de DielsAlder, lo que conduce al ciclopentadieno y al alcohol alílico (CH2=CHCH2OH), que debería ser el dienófilo de la reacción. Sin embargo, este compuesto no es un buen dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrónatrayente. Un equivalente sintético para el dienófilo podría ser la acroleína. De acuerdo con estas ideas, el esquema sintético sería: Síntesis:
(CH2OH)2 TsOH
H
+
H O
O
O
CHO O
HO2C i. O3 ii. H2O2
MeO2C
HO2C O
i. Na2CO3 ii. MeI
MeO2C
MeO2C O
O
TsOH H2O
MeO2C CHO
O
MeO2C NaBH4 MeOH
MeO2C
H2O, H+
MeO2C OH
H
MeO2C
O O
O
H O
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el ciclopentadieno y la acroleína. Los tres estereocentros que presenta el producto final de la síntesis se crearían de forma estereocontrolada en la reacción de DielsAlder merced a la aproximación endo entre el dieno y el dienófilo. Antes de proceder a la ruptura oxidativa del doble enlace, en el aducto de Diels-Alder, sería conveniente proteger la función aldehído para evitar su posible oxidación. Esta protección se podría llevar a cabo mediante la reacción con etilenglicol, bajo catálisis ácida, lo que convertiría al aldehído en un acetal. A continuación, se sometería el compuesto protegido a la reacción de ozonolisis y subsiguiente tratamiento oxidativo con H2O2. Esto daría un diácido que se podría convertir en el diéster metílico mediante reacción con carbonato sódico y yoduro de metilo. Este método de esterificación evitaría la desprotección del acetal puesto que se lleva a 316
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
cabo en condiciones básicas. A continuación, se procedería a la desprotección del acetal por hidrólisis acuosa. Por último, la reducción de aldehído a alcohol y la reacción de lactonización proporcionarían la lactona bicíclica. El mecanismo de la esterificación con base y haluros de alquilo es muy simple. En primer lugar se produce la reacción entre el ácido carboxílico y la base, lo cual genera el correspondiente carboxilato. Este compuesto es una especie nucleofílica que reacciona, mediante un mecanismo SN2, con haluros de alquilo primarios para dar el éster. Mecanismo de esterificacion en medio básico O
O +
R
O
Na2CO3
+ I
OH
R
O
R
OCH3
ácido carboxilíco H3C
éster
I
Problema No 1. La síntesis del antibiótico pentalenolactona requiere del diéster 11, el cual por reconexión de el ciclohexeno simétrico 12, con la sustitución apropiada para un aducto Diels-Alder. Ajustes menores en el nivel de oxidación sugieren el anhídrido 13 como material de partida en el cual la estereoquímica será la correcta si se usa anhídrido maleico en la reacción Diels-Alder. OMe
OMe
H
OH
H
MeO2C
H
reconexión
C-O eter
MeO2C H 11
H OMe
12
H OMe
OH
O
IGF
O
13
O
O
retro D-A
+
O
O
317
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reducción del anhídrido 13 se logra con LiAlH4. La etapa de rompimiento se hace con ozono en medio oxidante y en el mismo paso de reacción se genera el diéster 11 con diazometano: Síntesis:
+
OH
O
O
O
O
LiAlH4
i. NaH ii. MeI
THF O
13
O
OH
OCH3
i. O3 ii. H2O2
HO2C
OCH3
OCH3
12
OCH3
MeOH, H+
HO2C
MeO2C MeO2C
OCH3
OCH3
11
Problema No 2. La dilactona bicíclica 14, fue empleada como precursor para los cuatro anillos heterocíclicos en la síntesis de la vitamina B12. La desconexión de ambas lactonas produce la cetona 15. CO2H
CO2H H
2C-O O
O lactonas O
O 14
CO2H
HO2C HO
CO2H OH
H HO2C
O
CO2H
15
El ceto triácido 15, contiene relaciones 1,4-, 1,5- y 1,6-dicarbonilicas. Reconectando cuidadosamente la 1,6 para evitar la pérdida de la estereoquímica encontramos un aducto Diels-Alder 16.
318
Síntesis orgánica
HO2C HO2C 6 1 5
Gustavo A. Escobar P_
2
H
reconexion
3 4
CO2H
CO2H
+
D-A CO2H
trans O
O
15a
O
16
17
El dienófilo desconecta α,β de dos maneras. La ruta (a) necesita control para que solo reaccione una vez, lo cual puede ser difícil, mientras que la ruta (b) no tiene ese problema. O (a)
O +
O
HO2C
CH2CO2H
O CHO
(b) +
17
CO2H
En condiciones ácidas se formara el enol mas sustituido (producto termodinámico) dando el isomero E. El reporte proclama que el rompimiento oxidativo del alqueno bajo condiciones ácidas llevo a la formación espontánea de la lactona sin aislamiento de 15. Síntesis: O
O H CHO + CO2H
H3PO4 80 oC
HO2C
CO2H
SnCl4 17, 82%
O
16, 73%
COO2H CrO3, H+ O
O O
O 14 (TM)
319
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La reacción de esterificación por tratamiento de los correspondientes ácidos carboxílicos con una base y un haluro de alquilo es una alternativa al tradicional método de esterificación de Fischer, y su empleo es conveniente cuando el sustrato que se va a esterificar presenta funciones sensibles a ácidos. Otro ejemplo es la síntesis de la cetona 5, la cual fue necesaria para obtener la cetona bicíclica 4. La desconexión α, β produce un compuesto 1,6dicarbonílico 6 y su reconexión da ciclohexeno 7 el cual se obtiene de la reacción entre el Grignard y la cetona 8. O
O
O α,β 3 2
5
4
6
4
5 1
CHO
6
O 5
reconexion
4
6 1 3
2
Grignard
7
8
la síntesis del compuesto 5 comienza a partir del compuesto 8, el cual reacciona con metil litio y el alcohol obtenido allí se deshidrata en medio ácido para generar el alqueno, el cual reacciona con ozono en medio reductivo (Me2S) generando el ceto-aldehído 6 que se cicla para proporcionar el doble enlace mas sustituido. Síntesis: O
i. MeLi
i. O3
ii. H+
ii. Me2S
KOH CHO 6
8
O
O
MeOH 5
7
320
Síntesis orgánica
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14.2. La reacción de Baeyer-Villiger En 1899 los químicos alemanes A. Baeyer y V. Villiger encontraron que tratando una cetona con un perácido se producía un ester. Técnicamente un átomo de oxigeno se “inserta” al lado del carbonilo. Este proceso oxidativo se conoce como reacción de Baeyer-Villiger. O
O +
R
R
R2CO3H
O
R1 cetona
perácido
R1
éster
+
RCO2H
ácido carboxílico
El mecanismo de la reacción de Baeyer-Villiger se inicia con la adición nucleofílica del perácido al compuesto carbonílico. A continuación, se produce la etapa clave del proceso que es la transposición que experimenta el intermedio tetraédrico para formar el éster y el ácido carboxílico que es la forma reducida del perácido. Mecanismo de reacción O O O
R2
HO O
HO
R2
O
O
R
R
R1
R1
OH
O
R
O
cetona
R2
+
O
R2
éster
Cuando la reacción de Baeyer-Villiger se efectúa sobre cetonas simétricas sólo es posible la formación de un éster: O
O mCPBA CH2Cl2
O O
O H2O2 NaOH
O
Sin embargo, si la reacción se lleva a cabo sobre cetonas asimétricamente sustituidas se pueden formar, a priori, dos ésteres, puesto que los grupos R que pueden migrar son diferentes:
321
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
O
O mCPBA CH2Cl2
O +
O
O mayoritario
Esta falta de regioselectividad en la migración de los grupos R puede ser un inconveniente en determinadas reacciones de Baeyer-Villiger, como en el caso de la 2-metil-3-hexanona. Sin embargo, muchos grupos R muestran una clara aptitud migratoria: O
O R
O CF3CO3H
R
R
+
O
O
Si R = Me Si R = Et Si R = i-Pr Si R = t-Bu
90% 87% 33% 02%
0% 06% 63% 77%
La aptitud migratoria de diferentes grupos en la reacción de Baeyer-Villiger es la siguiente: terc-alquil
>
sec-alquil
>
Ph
>
Et
>
Me
El orden con el cual los grupos R pueden migrar coincide con la capacidad de estos grupos a soportar una carga positiva. En el siguiente esquema se dan algunos ejemplos de reacciones de Baeyer-Villiger regioselectivas: O CO2H NH2
HO
O H2O2 NaOH
HO
CO2H
CO2H
LiOH O
NH2
HO
NH2
HO L-dopa
Me
Me PhCO3H
O
O O
322
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Los perácidos oxidan los alquenos mas rápidamente que a las cetonas, por tanto las enonas (carbonilos α,β-insaturados) no son buenos sustratos para la reacción Baeyer-Villeger. Sin embargo hay casos en donde la cetona es mucho más susceptible a la oxidación que el alqueno, como en los dos siguientes ejemplos:
BnO mCPBA
BnO
O
O
O
El grupo protector Bn “oculta” el alqueno por lo tanto se da la BaeyerVilleger sobre la cetona. H
H
O
O H2O2 AcOH
O
H
H
La cetona es mas reactiva que el alqueno por estar en un anillo altamente tensionado. A continuación, se indica la retrosíntesis de un diol mediante la aplicación, entre otras estrategias, de la reacción de transposición de Baeyer-Villiger. O RO
HO
1,1C-C alcohol 3o
6
5 4 1
OH
reconexión
3
OH
2
CO2R
O O
OH
CH2
Baeyer-Villiger
AGF
O
retro D-A
O
+
C O
323
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
La retrosíntesis se inicia con la desconexión del sistema de alcohol terciario a un éster. El compuesto resultante de este análisis, un hidroxiéster, se puede reconectar a una lactona, que se podría obtener mediante la reacción de BaeyerVilliger de una cetona bicíclica. Este compuesto, mediante la adición de un doble enlace, se desconecta al 1,4-ciclohexadieno y a la cetena cuyo equivalente sintético puede ser el nitroetileno. La síntesis se formularia del siguiente modo:
NO2
i. NaOMe ii. O3, MeOH
+
H2, Pd/C
NO2
O
O
HO mCPBA
CH3MgI exc THF
O O
OH OH OH
La síntesis se iniciaría con la reacción de Diels-Alder entre el 1.4ciclohexadieno y el nitroetileno, el equivalente sintético de la cetena. La conversión del grupo nitro en cetona, mediante la reacción de Nef (capitulo 11), seguida de hidrogenación del doble enlace llevaría a una cetona bicíclica. La reacción de Baeyer-Villiger de este compuesto daría lugar, de forma regioselectiva a una lactona bicíclica. La reacción de la lactona con un exceso de un reactivo metilmetálico, por ejemplo yoduro de metilmagnesio, proporcionaría la hidroxicetona. La hidroxi-cetona 22 fue necesaria para la síntesis de una feromona de insectos y es un compuesto 1,6-difuncionalizado, que puede ser hecho por desplazamiento nucleofílico de un reactivo organometálico (R-) sobre la lactona 23 compuesto que se obtiene a través de una reacción Baeyer-Villiger de 24, del anillo aromático 26.
324
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_ O B-V
reconexión nOct O OH
22
23
O O 24
IGF
IGF
oxidación
reducción OH
OH 25
26
La reducción catalítica de 26 da una mezcla de isómeros de 25 de los cuales los compuestos de configuración cis (27) pueden ser separados por cromatografía. La reacción Baeyer-Villiger implica la migración del grupo mas sustituido con retención en la configuración y el organolitiado fue determinado experimentalmente para convertir 23 a 22. Síntesis:
CrO3
separación
H2
Jones
Cat. OH
OH
OH 25
26
O
27
24
O mCPBA
n-Oct-Li O O
Oct OH
22 (TM)
23
La espiro cetona simétrica (28) desconecta a un compuesto 1,6-dicarbonílico (29), el cual podría venir de (30), sin embargo una aproximación alternativa es la desconexión del anillo para dar la cadena (31) la cual se obtiene fácilmente de la butirolactona (32).
325
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Análisis retrosintético:
reconexión 3 4
C-C
2
1,3-diCO O
(30)
5
1
CO2Et 6
O
O
C-C
(29)
(28)
Br
+ O
CO2Et (31)
Síntesis: Br O
HBr EtOH CO2Et
O (32)
(31)
O
O CO2Et
i. EtO-
HCl (conc) CO2Et
ii. (31)
CO2Et
(33)
O PPA CO2Et (34)
O
O
(28)
La síntesis del ceto ester (33) fue discutida en el capitulo 8. La ciclizacion final fue efectuada con el acido (34) y acido polifosforico, PPA, un poderoso agente deshidratante. PPA =
326
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
14.3. Rearreglo de Beckmann. Esta reacción relacionada mecanísticamente con la oxidación BaeyerVilleger se presenta con oximas en medio acido. Por ejemplo en la síntesis industrial del Nylon: OH
O
N
H N
O O
H2SO4
NH2OH
H N
base
rearreglo de Beckmann
*
* nylon
oxima
El mecanismo es el siguiente: OH N
N
OH2
H
H2O N
H N
O
N
O
H2SO4
oxima
La aptitud migratoria es similar a la reacción de Baeyer-Villiger: OH
O
O
N NH2OH
Al2O3
Me
NH
Me
+
N H
Me O
Me 88%
12%
La retrosíntesis de la siguiente molécula implica el rearreglo de Beckmann: OH
O
N
O
rearreglo de Beckmann
NH
C-N oxima
OH IGF
O 1,2 C-C
+ Br
327
Síntesis orgánica
Gustavo A. Escobar P_
Síntesis: OH
O Br2, OH
PCC CH2Cl2
+ BrMg
OH
O
O
N NH2OH
TsCl Py
NH
328
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