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Rev Esp Patol. 2012;45(1):53---57
R E V I S TA
E S PA Ñ O L A
D E
Patología www.elsevier.es/patologia
ARTÍCULO BREVE
Tumor mesenquimal fosfatúrico con rosetas gigantes: causa poco frecuente de osteomalacia oncogénica Saulo Mendoza-Ramírez a,∗ , Omar Gutiérrez-Mijangos a , Ana C. Sánchez-Silva c , Felipe de Jesús Navarro-Córdoba d y Mario Murguía-Pérez b,e a
Departamento de Anatomía Patológica, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y de la Nutrición Salvador Zubirán, México D.F., México b Departamento de Anatomía Patológica, Hospital General de México, México, D.F., México c Laboratorio Estatal de Salud Pública del Estado de Veracruz, Veracruz, México d Hospital General Naval de Alta Especialidad, México, D.F., México e Departamento de Patología, Hospital Médica Campestre, León, Guanajuato, México D.F., México Recibido el 21 de octubre de 2010; aceptado el 29 de diciembre de 2010 Disponible en Internet el 8 de marzo de 2011
PALABRAS CLAVE Tumor mesenquimal fosfatúrico; Osteomalacia; Rosetas gigantes
KEYWORDS Phosphaturic mesenchymal tumor; Osteomalacia; Giant rosettes
Resumen El tumor mesenquimal fosfatúrico es una neoplasia rara que causa osteomalacia oncogénica por la fosfatonina FGF-23. Se describe el caso de una mujer que fue diagnosticada de osteomalacia oncogénica donde la tomografía computarizada reveló un tumor de tejidos blandos en el tórax. Una vez extirpado, fue identificado como tumor mesenquimal fosfatúrico tipo tejido conectivo mixto; se hizo revisión de la literatura y sus diagnósticos diferenciales. En este caso observamos rosetas gigantes, un hallazgo histológico no descrito antes. © 2010 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Phosphaturic mesenchymal tumour with giant rosettes: a rare cause of oncogenic osteomalacia Abstract Phosphaturic mesenchymal tumour is a rare neoplasm which causes oncogenic osteomalacia due to the phosphatonin FGF-23. We report a case of a female patient crippled with oncogenic osteomalacia who was seen to have a soft tissue tumour of the thorax. The tumour was diagnosed as a phosphaturic mesenchymal tumour (mixed connective tissue variant). Giant rosettes were seen, a finding not previously reported. The differential diagnosis is discussed and the literature reviewed. © 2010 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción Autor para correspondencia. Correo electrónico:
[email protected] (S. Mendoza-Ramírez). ∗
El tumor mesenquimal fosfatúrico (TMF) es una neoplasia rara que cursa con osteomalacia de origen oncogénico a través de una hormona llamada factor de crecimiento
1699-8855/$ – see front matter © 2010 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.patol.2010.12.001
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Figura 1 Tomografía computarizada en la que se observa una lesión heterogénea, bien delimitada de tejidos blandos en la pared torácica del lado izquierdo (flecha).
fibroblástico-23 (FGF-23), que pertenece a una clase de factores u hormonas conocidos como fosfatoninas1---9 . El tumor fue descrito por primera vez en 1947 por McCance10 , y la asociación del tumor con la osteomalacia fue documentada en 1959 por Prader11 . Se presenta en adultos de la quinta a la sexta década de la vida, aunque también puede aparecer en la infancia. No hay predilección en género ni en raza. La osteomalacia de larga evolución tiene un curso clínico característico, con una dramática mejoría al extirpar el tumor, que muchas veces pasa desapercibido en la exploración física y se requiere una búsqueda minuciosa en la tomografía axial computarizada (TAC) con octreótido2,3,5,6,9 . Histológicamente puede remedar a tumores benignos de tejidos blandos, como hemangiomas, condromas, lipomas y las variantes de estas entidades, por lo que su diagnóstico puede pasar desapercibido si no se tiene la información clínica adecuada. El presente caso corresponde a un TMF con rosetas gigantes, una característica histológica no descrita antes en esta neoplasia.
Descripción del caso Mujer de 61 a˜ nos con cuadro clínico, de 5 a˜ nos de evolución, de astenia, adinamia y dolor en ambos miembros inferiores. Recibió tratamiento con analgésicos y suplementos vitamínicos con mejora parcial de los síntomas. Un a˜ no antes de su ingreso tuvo dificultad en la deambulación, con deformidad en varo de miembros inferiores, dolor en miembros superiores e incapacidad para la extensión de los mismos. En los estudios de laboratorio destacaron: parathormona (PTH), 91 pg/ml; fosfatasa alcalina, 350 mg/dl; fósforo, 1,5 mg/dl; magnesio, 2 mg/dl; calcio, 9,8 mg/dl; albúmina, 4,1 g/dl; ácido úrico, 6,00 mg/dl, y fósforo en orina de 24 h, 0,15 g. La TAC mostró disminución generalizada de la densidad ósea, con múltiples fracturas, principalmente en el fémur, el radio, la tibia y el peroné bilaterales. Además se observó una lesión nodular bien delimitada, heterogénea, vascularizada en la región subcostal izquierda, no adherida a planos profundos (fig. 1). Se realiza biopsia escisional de la lesión. En el departamento de patología se recibió un fragmento de tejido de forma ovoide, bien delimitado, de coloración
S. Mendoza-Ramírez et al blanco-amarillenta, consistencia semidura y aspecto congestivo que midió 1,6 × 1,4 cm. En el estudio microscópico se observó un tumor mesenquimatoso bien delimitado, encapsulado con patrones hemangiopericitoide, macroquístico, microquístico y sólido (fig. 2 A, B, C) constituido por células ovales y fusiformes con citoplasma amplio eosinófilo y núcleos irregulares, algunos de ellos vesiculosos y hendidos. En aproximadamente el 30% del tumor se apreciaban rosetas gigantes de colágena hialinizada de tama˜ no variable y delimitadas por células planas con las características antes mencionadas (fig. 2 D). Los marcadores inmunohistoquímicos para vimentina (fig. 3 A) y FGF-23 mostraron positividad citoplasmática en las células neoplásicas, mientras que los marcadores inmunohistoquímicos para CD31, CD34, actina músculo liso, colágena IV y D2-40 resultaron negativos (fig. 3 B). Correlacionando los datos clínicos, de laboratorio, histopatológicos y de inmunohistoquímica, se realizó el diagnóstico de TMF con rosetas gigantes de tipo tejido conectivo mixto. A las 24 y 48 h posteriores a la cirugía, los niveles de fósforo fueron de 2,1 y de 2,5 mg/dl, respectivamente, y los resultados de vitamina D fueron: 1,25-dihidroxivitamina D de 9 ng/dl, y de 25-hidroxivitamina D de 8 ng/dl, así como mejora importante de la fuerza. Una TAC de abdomen reveló litiasis renal con hidronefrosis. Se decidió su alta y seguimiento posterior.
Discusión El TMF es una rara neoplasia inductora de osteomalacia con más de 160 casos descritos en la literatura3 . Se presenta principalmente en adultos, pero ocasionalmente se ha descrito en ni˜ nos. Clínicamente cursa con hipofosfatemia e hiperfosfaturia secundarias a la disminución de su reabsorción por el túbulo contorneado proximal, concentraciones bajas o normales de 1,25(OH)2 vitamina D, fosfatasa alcalina elevada, y PTH y calcio normales, que con el transcurso del tiempo pueden ocasionar hiperparatiroidismo secundario. Todas estas alteraciones se han relacionado con la presencia de niveles elevados de FGF-23 circulantes1-4,9,10 . Los síntomas incluyen debilidad, fatiga, dolor, deformidad y fracturas que finalmente postran en cama al paciente. Es necesario excluir causas hereditarias de hipofosfaturia y descartar la posibilidad de enfermedades degenerativas metabólicas y otras neoplasias. Algunos estudios han revelado también la existencia de otros posibles genes candidatos que han sido descritos como posibles fosfatoninas: MEPE (Matrix Extracelular Phosphoglycoprotein), FRP4 (Frizzled-related protein) y FGF-7, aunque su rol en estos tumores y su regulación del fósforo son todavía inciertos5 . Característicamente los tumores mesenquimales fosfatúricos son peque˜ nos y de crecimiento lento, lo que dificulta muchas veces su búsqueda. Las localizaciones más frecuentes son en tejidos blandos y huesos de las extremidades inferiores, tronco, cabeza y cuello. Estos tumores asemejan lesiones benignas y se han dividido en cuatro categorías: 1. 2. 3. 4.
TMF TMF TMF TMF
tipo tipo tipo tipo
tejido conectivo mixto (TMFTTCM). osteoblastoma (TMFTO). fibroma no osificante (TMFTFNO). fibroma osificante (TMFTFO)3 .
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Tumor mesenquimal fosfatúrico con rosetas gigantes: causa poco frecuente de osteomalacia oncogénica
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Figura 2 Fotografías de la lesión con tinción de hematoxilina y eosina: A) Nótese la cápsula fibrosa y los patrones hemangiopericitoide y microquístico de la lesión (aumento 100×). B) Patrón macroquístico (aumento 200×). C) Patrón hemangioperiticoide (aumento 200×). D) Rosetas gigantes hialinizadas entre las células neoplásicas (aumento 200×). E) Rosetas gigantes con la tinción de Masson (aumento 400×).
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S. Mendoza-Ramírez et al
Figura 3 Estudios de inmunohistoquímica. A) Vimentina positiva en el citoplasma de las células neoplásicas, así como en los vasos sanguíneos de peque˜ no calibre (aumento 200×). B) CD31 negativo (aumento 400×).
El tipo 1 es el predominante, con el 80% de los casos. Se han documentado recurrencias y metástasis, aunque ambos fenómenos son extremadamente raros4,9 . Citológicamente, los tumores pueden ser de células redondas, estrelladas o fusiformes, con citoplasma eosinófilo o claro y núcleos vesiculosos con la cromatina dispersa y nucléolos peque˜ nos. Son generalmente de grado nuclear bajo. Se han documentado casos con grado nuclear alto caracterizado por núcleos grandes e irregulares y cromatina densa. La actividad mitótica está ausente o es muy baja (≤1 mitosis en 10 campos/40X). La celularidad es de baja a moderada. Los casos que se deben considerar histológicamente malignos muestran áreas muy celulares con grado nuclear alto y actividad mitótica ≥5 en 10 campos/40X que recuerdan sarcomas de células fusiformes indiferenciados (histiocitoma fibroso maligno o parecido al fibrosarcoma)9 . La matriz extracelular es muy variada, desde áreas condroides o mixoides hasta algunas veces con hialinización y calcificaciones focales o confluentes. No es raro encontrar células gigantes tipo osteoclasto adyacente a la proliferación fusocelular que se organizan en patrones estoriforme o fascicular, y en el caso descrito se observaban rosetas gigantes de colágena hialinizada que se demostraron con la tinción de Masson; el estudio inmunohistoquímico para colágena tipo IV fue negativo. Estas estructuras no han sido descritas previamente en estos TMF. Los TMF tipo osteoblastoma, fibroma osificante y fibroma no osificante son variantes inusuales en donde se debe dar peso a las características histológicas, tales como a las células fusiformes, la matriz osteoide y el hueso. La apariencia histológica polimorfa de estas lesiones hace que con frecuencia se diagnostiquen erróneamente. Sin embargo, la vasculatura prominente de tipo hemangiopericitoide, las numerosas células gigantes de tipo osteoclasto y la expresión de FGF-23 en las células fusiformes han sido características críticas para el diagnóstico correcto de estas variantes raras7-9 . El estudio inmunohistoquímico para vimentina y FGF-23 es positivo en las células neoplásicas y característicamente negativo para
otros marcadores como CD31, CD34, PS-100, osteocalcina, osteopontina, D2-40, etc. El FGF-23 se puede detectar por medio de PCR e inmunohistoquímica2,3,6,7,9 . Es fundamental tener la información clínica, así como los datos de laboratorio, para reconocer esta entidad, ya que por su morfología es fácil confundirlo con hemangiomas, fibromas condromixoides, tumor de células gigantes, lipomas de células fusiformes, etc. En nuestro caso en particular se demuestran rosetas gigantes, por lo que es imperativo marcar la diferencia con el tumor fusocelular hialinizante con rosetas gigantes, un sarcoma fibromixoide de bajo grado, pero la información de los estudios de imagen, la clínica, los bordes infiltrantes y la expresión de actina, CD34 y desmina en este último, permiten realizar el diagnóstico diferencial con el TMF9 . En el caso descrito, posterior a la extirpación del tumor, los niveles bioquímicos alterados volvieron a la normalidad, con desaparición de los síntomas, aunque no sucedió así con las deformidades en las extremidades inferiores. Estos datos son importantes para el diagnóstico integral, ya que si continuaran los síntomas y no se normalizaran los niveles de fósforo, habría que plantearse la posibilidad de una escisión incompleta o una hipofosfatemia de otra causa.
Conclusiones El TMF es una causa rara de osteomalacia oncogénica, por lo que es un reto diagnóstico clinicopatológico. Al mostrar una apariencia histológica generalmente benigna, es fácil su confusión. Debe considerarse que existen casos con atipia morfológica, por lo que es imperativo descartar intencionadamente datos de malignidad, ya que en forma ocasional se han documentado casos con metástasis, y es necesario conocer esta entidad. La correlación clínica, los exámenes de laboratorio, los estudios de imagen, las características histológicas e inmunohistoquímicas son fundamentales para el diagnóstico. La extirpación del tumor con una mejoría espectacular de los niveles de fósforo y la desaparición de
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Tumor mesenquimal fosfatúrico con rosetas gigantes: causa poco frecuente de osteomalacia oncogénica los síntomas son características fundamentales para el diagnóstico. El estudio multidisciplinario debe descartar otras causas de hipofosfatemia, sobre todo las hereditarias y las de origen neoplásico maligno, como leucemias.
Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener autores de interés.
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