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ARTIGO ORIGINAL
Achados neurobiológicos, genéticos e psicofarmacológicos nos subtipos diagnósticos da classificação de Leonhard Paulo Clemente Sallet1 Wagner Farid Gattaz2
Recebido: 19/6/2002 Aceito: 20/9/2002 RESUMO A classificação das psicoses endógenas de Leonhard permite a constituição de subpopulações amostrais mais homogêneas sob o ponto de vista clínico e prognóstico. O presente artigo constitui uma revisão sintética dos principais achados neurobiológicos, genéticos e psicofarmacológicos envolvendo subtipos diagnósticos da classificação de Leonhard. Os achados genético-ambientais sugerem que psicoses ciclóides e esquizofrenias sistemáticas apresentam pouca carga genética e estão relacionadas com maior incidência de complicações gestacionais de causa infecciosa, enquanto doenças afetivas e esquizofrenias não-sistemáticas apresentam elevada carga genética e relativa ausência de complicações gestacionais. Estudos neurofisiológicos têm demonstrado amplitudes elevadas nas psicoses ciclóides e déficit funcional de hemisfério esquerdo nas esquizofrenias nucleares. Os estudos psicofarmacológicos têm demonstrado que as esquizofrenias não-sistemáticas apresentam resposta terapêutica em geral mais favorável do que as formas sistemáticas. Unitermos: Psicoses; Leonhard; Esquizofrenia; Neurofisiologia; Genética; Psicofarmacologia. ABSTRACT Neurobiological, genetic, and psychopharmacological findings in the diagnostic subtypes of Leonhard’s classification The classification of endogenous psychoses provides subpopulations of psychoses with more homogeneous clinical and prognostic characteristics. The present paper consists in a summarized review of the main neurobiological findings involving diagnostic subtypes according to the Leonhard’s classification. The genetic-environmental findings suggest that cycloid psychoses and systematic schizophrenias show lower genetic burden and increased incidence of gestational abnormalities of infectious origin; on the other hand, affective disorders and non-systematic schizophrenias show higher genetic burden and relative absence of gestational complications. Neurophysiological studies have shown higher amplitudes in cycloid psychoses and left-hemisphere functional deficits in nuclear schizophrenias. Pharmacological studies suggest that non-systematic schizophrenias show more favorable therapeutic responses than the systematic forms. Keywords: Psychoses; Leonhard; Schizophrenia; Neurophysiology; Genetics; Psychopharmacology.
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Doutor pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP.
2
Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP. Endereço para correspondência: Paulo Clemente Sallet Instituto de Psiquiatria – HCFMUSP Rua Ovídio Pires de Campos, s/n o – São Paulo, SP – CEP 05403-010 E-mail:
[email protected]
Sallet, P.C.; Gattaz, W.F.
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229 Introdução A heterogeneidade na apresentação clínica da esquizofrenia sugere a existência de diferentes subtipos clínicos. Grupamentos sintomatológicos, tais como delírios, alucinações, embotamento afetivo, discurso e comportamento desorganizados, freqüentemente manifestos de forma combinada, constituem indícios dessa heterogeneidade. Não há, entretanto, consenso quanto à possibilidade de que heterogeneidade clínica reflita diferentes etiologias. Os argumentos propostos em torno dessa questão podem ser agrupados em torno de perspectivas distintas. A opinião predominante, ou que de forma mais ou menos explícita permeia os sistemas diagnósticos e que tem servido como premissa nas investigações, propõe que a variabilidade clínica reflete diferentes graus de severidade ao longo de um único processo patogenético. O modelo patogenético unitário em geral admite que os diferentes tipos de sintomas têm origem em diferentes sistemas neurais, mas propõe que um único processo patogenético desencadeie uma seqüência de disfunções com maior ou menor expressão sintomática, segundo diferentes graus de severidade e mecanismos compensatórios (Goldberg e Weinberger, 1995). Por outro lado, o fato de que diferentes fatores causais (genes, complicações obstétricas e infecções) estejam implicados na etiologia da esquizofrenia fornece suporte para a hipótese da heterogeneidade etiológica. Os argumentos em prol dessa hipótese provêm sobretudo dos estudos epidemiológicos e citogenéticos, implicando alterações cromossômicas em diferentes subtipos de esquizofrenia (Tsuang e Faraone, 1995; Franzek e Beckmann, 1996). Um dos aspectos bastante enfatizados por Leonhard diz respeito à heterogeneidade das esquizofrenias. Os diferentes subtipos clínicos decorrem de processos fisiopatológicos interessando diferentes funções psíquicas, e seria contraproducente proceder à investigação biológica de forma genérica, negligenciando as particularidades de cada síndrome no que se refere às múltiplas condições psicobiológicas implicadas. Tomando essa crítica como hipótese de trabalho, diversos estudos no âmbito da psiquiatria biológica têm investigado grupos de pacientes classificados de acordo com Leonhard. A literatura revisada foi obtida a partir de consulta ao banco de dados PubMed com os termos “schizophrenia” e “Leonhard”. Algumas citações não indexadas ao PubMed foram obtidas por meio de consulta direta ao banco de dados da biblioteca do Instituto de Psiquiatria da Universidade de Würzburg (Alemanha), onde a classificação de Leonhard é utilizada rotineiramente e tem sido objeto de diversos
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estudos no âmbito da psiquiatria biológica (Sallet e Gattaz, 2002). Com o objetivo de constituir um corpo teórico a partir desses estudos, faremos uma breve revisão dos achados. Fatores genéticos e ambientais Embora o padrão de herança em esquizofrenia permaneça elusivo, o papel dos genes na patogênese da doença é incontestável (Kendler e Diehl, 1993; McGuffin et al., 1995). Estudos examinando a taxa de risco em parentes de indivíduos afetados sugerem que a doença esteja relacionada a um número limitado de genes de suscetibilidade (Risch, 1990; Vicente e Kennedy, 1997). Considerando-se uma incidência populacional em torno de 0,5% a 1%, parentes de indivíduos esquizofrênicos apresentam um risco aproximadamente 10 vezes maior de terem a doença. A taxa de concordância entre gêmeos monozigóticos (MZ) é de aproximadamente 50%, bem maior do que a taxa entre irmãos dizigóticos (DZ) (10% a 14%) (Egan e Hyde, 2000). Ademais, estudos de adoção demonstram aumento na incidência de esquizofrenia nos parentes biológicos, mas não nos parentes adotivos (Kendler, 2000). Entretanto, se por um lado a taxa de concordância entre gêmeos MZ afirma o determinismo genético em aproximadamente metade dos casos, por outro também sugere a concorrência de outros fatores na etiopatogênese da doença, tais como fatores psicossociais, complicações obstétricas e infecções pré ou neonatais. Os estudos epidemiológicos em famílias demonstram que os fatores ambientais estão relacionados com a fisiopatologia da esquizofrenia, sendo estimada uma contribuição em torno de 30% a 50% (Egan e Hyde, 2000). Considerando-se os fatores genético-ambientais envolvidos, é controverso se os genes determinam alterações neurobiológicas específicas relativamente independentes de fatores ambientais, se determinam suscetibilidade para certos fatores ambientais, ou se há casos em que os fatores ambientais possam desempenhar um papel etiológico relativamente independente. Aqui cabe considerar a hipótese de que as esquizofrenias constituam populações heterogêneas no que se refere à determinação genético-ambiental. Fatores genéticos As evidências sugerem que fenômenos psíquicos manifestam-se com base em múltiplos componentes neurobiológicos sob controle poligênico, constituindo um sistema envolvendo mutações gênicas e combinações capazes de organizar as pré-condições biológicas para o surgimento de psicoses que podem ser mais ou
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230 menos influenciadas por circunstâncias ambientais. Portanto, não podemos esperar que haja alguma condição de herdabilidade monogênica simples (Lange, 1995). No seu tratado sobre a classificação das psicoses, Leonhard (1995) descreve uma série de distribuições fenotípicas em famílias, gêmeos e grupos populacionais que pode ser comparada aos valores esperados nas diferentes formas de transmissão genética e testados para níveis de conformidade (Tabela 1). Lange (1995) revisou os achados de Leonhard à luz da genética molecular, salientando que as subdivisões das psicoses endógenas podem oferecer pontos de partida úteis para a investigação genética, com abordagens não restritas à mera confirmação de um sistema nosológico. Trataremos em seguida de resumir os aspectos essenciais:
Tabela 1 Percentual de psicoses em pais e irmãos de pacientes com psicoses endógenas classificados segundo Leonhard Psicoses de Leonhard Esquizofrenias sistemáticas (n = 648) Parafrenia (n = 266) Hebefrenia (n = 186) Catatonia (n = 232) Esquizofrenias não-sistemáticas (n = 429) Parafrenia afetiva (n = 120) Catafasia (n = 173) Catatonia periódica (n = 136) Psicoses ciclóides (n = 221) Psicose de angústia/ ansiedade (n = 65) Psicose confusional (n = 73) Psicose de motilidade (n = 83) Psicoses fásicas (n = 131) Doença maníacodepressiva (n = 60) Depressão e euforia monopolares (n = 71) Total (n = 1.465)
Pais (%)* 2,1
Irmãos (%)* 2,3
1,4 2,3 2,7 13,2
1,2 2,2 3,5 16,4
2,2 15,3 22,0 5,9 6,3
13,3 14,8 21,2 4,0 4,2
6,4 5,1 12,1 18,3
3,8 4,1 11,2 20,0
5,8
3,1
6,9
6,6
* Valores corrigidos para idade. Adaptado de Leonhard, K. Aufteilung der endogenen Psychosen und ihre differenzierte Ätiologie. 7. Aufl., Georg Thieme, Stuttgart, pp. 295, 1995.
Psicoses fásicas As psicoses maníaco-depressivas são apresentadas com taxas de morbidade relativamente altas entre pais (18,3%) e irmãos (20%) de pacientes afetados, o que sugere envolvimento de um gene principal dominante. Entretanto, um modelo autossômico dominante cursaria com aproximadamente 50% de morbidade, portanto acima dos valores relatados, de forma que
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aqui não pode ser descartada uma condição de natureza poligênica. Lange (1983) conduziu um estudo de famílias com pacientes bipolares que revelou 46,4% de morbidade, típico de um padrão autossômico dominante. No que se refere às depressões unipolares, Leonhard descreve uma morbidade de 7,8% para os pais e de 4,5% para os irmãos de pacientes afetados, índices mais compatíveis com determinação poligênica. As psicoses ciclóides (PC) apresentaram taxas de morbidade entre irmãos de 15,4% (quando pais também afetados) a 3,1% (pais não afetados), constituindo evidência de caráter poligênico com possível efeito limiar. Lange calculou um quociente de hereditariedade em torno de 59% (H = 0,588) para as séries estatísticas de Leonhard, sugerindo que fatores etiológicos ambientais provavelmente exercem um efeito substancial nas PC. Esquizofrenias não-sistemáticas (ENS) As ENS apresentam uma tendência à determinação monogênica. Na catatonia periódica (CP), Leonhard propôs um modo de transmissão dominante (Leonhard, 1975). Embora a morbidade observada tenha sido de 22% entre pais e de 21,2% entre irmãos de pacientes afetados, Leonhard argumentou que se fossem considerados os sintomas mais leves nesses indivíduos a morbidade subiria para os 50% esperados num efeito de gene autossômico dominante. Stöber et al. (1995), em estudo com 139 pacientes catatônicos (DSM-III-R), observaram um risco de morbidade de 26,9% nos familiares (pais e irmãos) de pacientes com CP (n = 83); nas catatonias sistemáticas (n = 56), este risco caiu para 4,6%. A elevada carga familiar associada ao predomínio de transmissão vertical (mais pais do que irmãos afetados) sugere um modo de herança dominante. Além do que, o fenômeno de antecipação (redução na idade de início e maior gravidade da doença ao longo de três gerações) foi observado em 27 das 29 famílias com CP: quando comparados aos genitores afetados, os pacientes apresentaram menores idades de início (probandos = 25,1 ± 10,6; pais = 43,6 ± 15,1; p < 0,001) e maior número de episódios (prob. = 5,8 ± 4,3; pais = 3,5 ± 3,7; p < 0,05). Mutações dinâmicas devido à expansão repetida de trinucleotídeos têm fornecido explicação para uma série de distúrbios neuropsiquiátricos que exibem antecipação, tais como doença de Huntington, distrofia miotônica, síndromes do X-frágil e ataxia espinocerebelar (SCA 1) (Ross et al., 1993). Na maioria desses
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231 distúrbios, a antecipação (aumento da severidade e/ou início mais precoce nas gerações subseqüentes) foi claramente associada à expansão nas seqüências de trinucleotídeos repetidos. É possível que mecanismos semelhantes estejam implicados em alguns subtipos de esquizofrenia e doenças afetivas (Kendler, 2000; Kelsoe, 2000). Portanto, o modo de herança dominante associado ao fenômeno de antecipação sugere que genes com expansões repetidas de trinucleotídeos, ou outros elementos repetitivos instáveis afetando a expressão gênica, estejam implicados na etiologia da CP. Contudo, Lesch et al. (1994) investigaram triplets repetidos no locus DRPLA (B37 CAG repeat) e não encontraram associação. Da mesma forma, Bengel et al. (1998) analisaram o locus repetido B33 CTG no cromossoma 3 em 45 pacientes com CP comparados a 43 controles normais, não encontrando qualquer anormalidade. Os estudos genéticos na catatonia (em sentido genérico) apresentam resultados discordantes na literatura. Alguns relataram agregação familiar maior nas catatonias do que nos subtipos hebefrênicos e paranóides (Slater e Cowie, 1971; Scharfetter e Nuesperli, 1980); outros encontraram baixa agregação familiar nas catatonias (Maier et al., 1993; Kendler et al., 1993). É possível que essas discordâncias reflitam a existência de diferentes subtipos etiológicos nas catatonias. Neumärker et al. (1995) realizaram estudo de linkage em sete famílias com CP descritas na série original de von Trostorff (1981). A análise da associação entre CP e DRD3 (relacionado ao receptor dopaminérgico D3, predominantemente expresso em estruturas límbicas) revelou um LOD score não-significante (0,15). Recentemente, Meyer et al. (2001) identificaram o locus 13 do cromossoma 22q (12 exons) relacionado com CP em uma única família. O gene, chamado WKL1, está envolvido na codificação de um subtipo de canal iônico, provavelmente correspondendo à porção transmembrana do canal catiônico. Nesta família, sete entre 17 membros heterozigóticos para a mutação apresentaram CP, enquanto nenhum dos seis familiares homozigóticos foi afetado. Embora com um LOD score de 1,85, tal achado reveste-se de importância na medida em que há forte co-segregação entre mutação gênica e síndrome clínica. Entretanto, como não todos os indivíduos com o alelo mutante manifestaram a doença, outros fatores genéticos ou ambientais parecem estar envolvidos. Nas catafasias, a princípio Leonhard relatou morbidades de 15,3% para os pais e de 14,8% para irmãos de pacientes afetados e von Trostorff (1981) observou
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transmissão direta do traço em nove famílias ao longo de três gerações, sugerindo um modo de transmissão autossômico dominante. Contudo, achados adicionais demonstraram que o número de irmãos psicóticos de pacientes catafásicos com pais afetados era duas vezes maior (26,8%) do que pacientes com pais normais (11,3%), sugerindo um modelo de herança poligênico. Leonhard (1975) propôs que as parafrenias afetivas apresentassem um modo de transmissão recessivo, com elevada taxa de irmãos afetados (13,3%) e baixa freqüência de pais psicóticos (2,2%). Entretanto, a taxa de irmãos afetados está abaixo dos esperados 25%, característicos do modo recessivo. Portanto, na parafrenia afetiva deveria ser considerada a possibilidade de envolvimento de um gene principal recessivo com controle poligênico. Esquizofrenias sistemáticas (ES) Leonhard encontrou taxas de morbidade baixas nas ES: pais de pacientes com 1,4% a 2,7% e irmãos com 1,2% a 3,5%. Além disso, não houve um caso sequer de concordância na sua série de 45 gêmeos MZ com psicoses endógenas. Entretanto, foram observados 11 casos de ES entre 47 pares de gêmeos DZ com psicoses endógenas. Estes fatos o levaram à suposição de que fatores psicossociais, tais como déficit no contato interpessoal, estariam envolvidos na gênese das ES. Lange (1989) também investigou a distribuição de diferentes marcadores séricos nas psicoses, tais como os fatores Gc (componente grupo-específico), haptoglobina e ceruloplasmina. Com relação aos fatores séricos Gc, pacientes com ES (n = 221) apresentaram níveis significativamente elevados de proteína Gc tipo 1-1 (p < 0,0005) em relação a pacientes com ENS (n = 96) e controles saudáveis (n = 410), cujos valores não diferiram entre si. Entre outras funções, as proteínas Gc são capazes de ligação e transporte da vitamina D3, que por sua vez está implicada no processo de mielinização e maturação neuronial. Adicionalmente, as proteínas Gc promovem a ligação da actina às imunoglobulinas de membrana, com possíveis implicações no processo de transdução de sinal neurônico. Sua alteração poderia provocar desarranjos microestruturais responsáveis pela suscetibilidade genética que, embora com reduzida carga, está relacionada às ES. Por outro lado, os níveis séricos de haptoglobina (envolvida na regulação da síntese de prostaglandinas e transporte do triptofano) e de ceruloplasmina (relacionada à atividade das hidroxilases, com papel regulador no turnover de aminas biogênicas, por ex., norepinefrina) mostraramse elevados nas ENS (respectivamente, p < 0,01 e p < 0,001), enquanto os valores nas ES não diferiram do
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232 grupo-controle (Lange, 1990). Tais resultados envolvendo níveis de proteínas séricas podem ser úteis na diferenciação de fatores relacionados à patogênese das diferentes psicoses, embora não possam ser considerados marcadores específicos na medida em que há sobreposições com as psicoses fásicas e afetivas. Fatores ambientais Stöber (1998) relatou que 20% das mães de pacientes esquizofrênicos crônicos referiram ter padecido de doenças infecciosas durante a gestação (foram comparadas entrevistas com 80 mães de pacientes esquizofrênicos e 80 mães de indivíduos saudáveis). As mães de pacientes apresentaram um aumento significativo no número de infecções durante o segundo trimestre da gestação, especialmente no quinto mês. Doenças infecciosas no período intermediário da gestação mostraram-se significativamente associadas com as ES (história familiar de psicoses pouco pronunciada, curso crônico, não remissivo). Em pacientes com psicoses ciclóides (história familiar pouco pronunciada, evolução fásica, com surtos agudos e posterior remissão) as entrevistas revelaram a presença de infecções maternas no primeiro trimestre de gestação, sob a forma de influenza ou outros quadros gripais febris (Stöber et al., 1997). Por outro lado, nas ENS e nas psicoses maníacodepressivas (ambas com elevada carga genética) não houve qualquer aumento na freqüência de infecções gestacionais maternas ou complicações durante o parto. Os achados apontam, portanto, para a delimitação de diferentes fases de vulnerabilidade pré-natal implicadas no aparecimento de subgrupos específicos de psicoses. O conjunto dos achados relacionados aos efeitos ambientais nas psicoses endógenas pode ser assim resumido: 1. Existe uma associação entre o nascimento nos meses de inverno/primavera e maior incidência de doenças infecciosas, principalmente epidemias de influenza, mas também pneumonia e bronquite (Stöber et al., 1994); 2. Pacientes com psicoses esquizofrênicas nasceram predominantemente nos meses tardios de inverno e na primavera, não apenas no hemisfério norte como também nos países do hemisfério sul (Franzek e Beckmann, 1996); 3. Esquizofrenias sistemáticas estão associadas com doenças infecciosas maternas no segundo trimestre de gestação, principalmente no quinto mês, portanto após o término da migração neuronial (embora os autores espe-
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culem acerca de distúrbio da migração neuronial) (Stöber et al., 1994); 4. As psicoses ciclóides estão associadas com doenças infecciosas no primeiro trimestre, o que leva os autores (Stöber et al., 1997) a especulações em torno de possíveis perturbações na gênese celular, hipótese pouco provável na medida em que uma lesão datada deste período mais provavelmente conduziria a desfechos abortivos ou lesões grosseiras (Rakic, 1988); 5. Esquizofrenias não-sistemáticas e psicoses maníaco-depressivas não demonstram aumento na incidência de infecções gestacionais ou complicações durante o parto (Stöber et al., 1997). Estudos da eletrofisiologia cerebral Os potenciais evocados são obtidos a partir da variação eletroencefalográfica resultante da repetição de um determinado estímulo. Por convenção, os potenciais evocados obtidos por meio de um estímulo relacionado ao processamento cognitivo são chamados de potenciais evento-relacionados (ERP). Os estudos com ERP empregam processos de quantificação capazes de suprimir os sinais oriundos da atividade cerebral periódica, não relacionada a estímulo, enquanto a atividade elétrica específica da resposta ou preparação para o estímulo em questão é preservada. Portanto, os estudos com ERP permitem relacionar padrões de ativação elétrica cerebral com o processamento da informação consciente em diferentes tipos de tarefas cognitivas. Um dos componentes de potencial evocado mais estudados é o chamado P300, permitindo o registro da ativação elétrica cerebral (em termos de amplitude, latência e topografia) relacionada às diferentes modalidades sensoriais. O paradigma oddball constitui um experimento clássico na obtenção de potenciais evocados com P300. Trata-se de uma tarefa envolvendo a discriminação de estímulos auditivos alvo distribuídos randomicamente entre estímulos não-alvo mais freqüentes, administrados por meio de fones de ouvido (Strik et al., 1998). A maioria dos pacientes esquizofrênicos apresenta redução da amplitude de onda e aumento da latência de potenciais evocados com P300 quando comparados a indivíduos saudáveis. Entretanto, devido a sobreposições com voluntários saudáveis e à falta de especificidade, as reduções na amplitude e o aumento na latência não podem ser usados como marcadores inequívocos de esquizofrenia (Müller et al., 2001). Por outro lado, a análise topográfica do mapa
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233 cerebral tem apresentado resultados mais consistentes e específicos: pacientes esquizofrênicos apresentam redução da amplitude em hemisfério esquerdo com a máxima deslocada para a direita. Strik et al. (1993a) aplicaram o paradigma auditivo oddball em 18 pacientes com diagnóstico de esquizofrenia de acordo com o DSM-III-R, comparando-os com um grupo-controle pareado para sexo e idade. Não houve diferenças significativas entre aos grupos no que se refere às amplitudes e aos desvios da máxima e mínima no mapa topográfico. Entretanto, quando tomou-se o diagnóstico dos pacientes segundo Leonhard (11 pacientes esquizofrênicos [ENS e ES] e sete pacientes com psicoses ciclóides), houve diferenças significativas: 1. Pacientes com esquizofrenia apresentaram menor amplitude do que controles e pacientes com psicoses ciclóides (que não diferiu do grupo-controle); 2. As máximas e mínimas no mapa do campo elétrico mostraram-se significativamente deslocadas para a direita no grupo de pacientes esquizofrênicos, enquanto os pacientes com psicoses ciclóides apresentaram um perfil intermediário entre controles e pacientes esquizofrênicos. Em relação ao primeiro achado, os autores sugerem que o resultado obtido poderia decorrer de duas possibilidades: representar uma mera variabilidade estado-dependente, refletindo as diferenças entre os estados residuais dos pacientes esquizofrênicos e a relativa remissão clínica dos pacientes com PC; ou a baixa amplitude poderia refletir um marcador (traço) do grupo de pacientes esquizofrênicos. Quanto ao segundo achado, os autores sugerem que o deslocamento da atividade elétrica à direita observado no grupo de esquizofrênicos poderia refletir atividade funcional reduzida do hemisfério esquerdo. Embora as medidas de atividade elétrica a partir do escalpo craniano não permitam uma localização exata dos geradores intracerebrais, evidências empíricas sugerem que o P300 está relacionado a ativações bilaterais das áreas frontais e parietais e à ativação do córtex temporal esquerdo. Os autores replicaram o estudo (Strik et al., 1993b) envolvendo pacientes esquizofrênicos residuais, confirmando os picos de P300 lateralizados à direita e amplitudes levemente menores neste grupo. Em outro estudo, Strik et al. (1995) investigaram um grupo de 22 pacientes com catatonia periódica, comparando-os com 31 indivíduos saudáveis. Encontraram uma máxima positividade do P300 deslocada para a direita no grupo de pacientes, embora a localização
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dos valores mínimos não tenha sido diferente da dos controles. Com relação às psicoses ciclóides, Strik et al. (1996) replicaram o estudo de 1993 com um grupo de 18 pacientes com PC e observaram amplitudes P300 maiores do que em indivíduos saudáveis. Interpretaram o achado como indicativo de um elevado nível de ativação cortical nas PC. Warkentin et al. (1992) estudaram com PET um grupo de oito pacientes com PC e relataram aumento do fluxo sangüíneo cortical durante a fase aguda, com retorno ao normal após o término do surto (regressão dos sintomas). Tal resultado parece indicar que a alteração tenha decorrido da excitação psicovegetativa da fase aguda. Entretanto, no estudo de Strik et al. (1996), os pacientes foram submetidos ao exame na fase de remissão, após “no mínimo duas semanas de estável estado pós-psicótico”, ou seja, psicopatologia e dose de psicofármacos estabilizados. Como os registros de elevação da amplitude P300 foram realizados após a fase aguda, os autores sugerem que o aumento da amplitude possa constituir um marcador da PC. Dormann et al. (1995) estudaram 22 pacientes com PC e 22 com ENS, comparando as atividades elétricas cerebrais espontânea e evento-relacionada. Não houve diferenças entre PC e ENS quanto à atividade elétrica espontânea; entretanto, a banda alfa mostrou diferenças significativas entre as psicoses com déficit nas distintas áreas primárias (afeto, pensamento e função psicomotora), indiferente do grupo nosológico a que pertenciam. Quanto à atividade com potencial evocado, não houve diferença entre os grupos, o que diverge dos resultados obtidos por Strik et al. Em síntese, os achados com potencial evocado acústico P300 parecem apontar para diferentes mecanismos neurofisiológicos em subgrupos de psicoses endógenas: hiperexcitação em PC e um possível déficit funcional no hemisfério esquerdo das esquizofrenias nucleares. Do ponto de vista clínico, elevadas amplitudes de P300 estão relacionadas com PC e, portanto, com bom prognóstico. Por outro lado, baixas amplitudes e desvio à direita no mapa topográfico sugerem mau prognóstico e são características das esquizofrenias que levam a um quadro de defeito (Strik e Fallgatter, 1998). Estudos neuropsicológicos Heidrich e Franzek (1995) investigaram grupos de pacientes com psicose ciclóide (n = 10) e catatonia periódica (n = 11), comparando-os a oito indivíduos saudáveis. Aplicaram testes neuropsicológicos de con-
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234 centração e inteligência verbal específicos no intuito de avaliar performances cerebrais regionais: NCL (NonSpacial Condicional Learning, sensível a lesões do lobo frontal), SCAL (Spatial Conditional Associative Learning, sensível a lesões frontais e têmporo-hipocampais direitas), NCAL (Non-Spatial Conditional Associative Learning, sensível a lesões frontais e têmporo-hipocampais esquerdas) e PA-v/a (Verbal/ Abstract Paired Associates, sensível a lesões temporais direitas e esquerdas). Não houve diferenças significativas entre controles e pacientes com PC. Entretanto, pacientes com catatonia periódica revelaram impedimentos estatisticamente significativos no NCAL (frontal e temporal esquerdos) e PA-v/a (temporais bilaterais). Como o NCL (específico para frontal) não revelou diferenças entre controles e pacientes (p = 0,36), os autores concluíram que os resultados podem indicar disfunção têmporo-hipocampal esquerda em pacientes catatônicos periódicos. O resultado não pode ter sido decorrente de um impedimento cognitivo genérico no grupo de esquizofrênicos, pois esses apresentaram performance normal nos testes cognitivos. Este achado foi replicado posteriormente e está em consonância com os estudos de P300, que indicam déficit funcional no hemisfério esquerdo de pacientes esquizofrênicos (Heidrich e Strik, 1997). Estudos psicofarmacológicos Um dos parâmetros diagnósticos na classificação das psicoses endógenas refere-se aos estados finais de defeito. Assim, o diagnóstico implica sempre uma estimativa em termos prognósticos: desde a virtual ausência de estados residuais de defeito, no caso das psicoses ciclóides (PC), até aos graus variados de defeito residual nas formas não-sistemáticas (ENS) e sistemáticas (ES). Leonhard examinou estatisticamente mais de 1.500 casos de psicoses do espectro esquizofrênico, ou seja, de esquizofrenias segundo os sistemas diagnósticos internacionais. Um terço desses pacientes apresentou diagnóstico de PC, portanto com boa remissão. Leonhard advertiu reiteradas vezes para o risco de que tais pacientes fossem prejudicados pelo uso contínuo de neurolépticos, tanto pela indução de habituação neuroquímica quanto pelo risco potencial de efeitos colaterais incapacitantes. “Na minha opinião, um paciente com psicose ciclóide deveria ser tratado psicofarmacologicamente apenas durante a fase aguda”, após a qual o paciente tinha sua medicação gradativamente retirada, recebendo alta sem neuroléptico e, mais importante, “sem recaídas” (Leonhard, 1995, p. 3).
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Por outro lado, há evidências de que a distinção leonhardiana entre ENS e ES aporta diferenças em termos de prognóstico e responsividade à terapia neuroléptica. Astrup (1959) observou que, ao contrário dos pacientes sistemáticos, pacientes não-sistemáticos respondiam favoravelmente aos antipsicóticos. Tal achado foi respaldado pelo estudo clínico de Fish (1964) com 474 pacientes: 95% dos pacientes não-sistemáticos (n = 123) apresentaram boa resposta ao tratamento, 79% deles com respostas de moderada a excelente; entre os pacientes com esquizofrenia sistemática (n = 351), 79% foram considerados responsivos, embora somente 23% deles tenham apresentado respostas de moderada a excelente. Em amostra de 24 pacientes recebendo uma combinação de neuroléptico e lítio, Prakash et al. (1982) evidenciaram respostas favoráveis em nove dos 10 pacientes não-sistemáticos, enquanto nove dos 14 pacientes sistemáticos apresentaram resposta desfavorável, cinco deles com sinais de neurotoxicidade. Em pesquisa multicêntrica envolvendo 768 pacientes esquizofrênicos, Ban (1990) encontrou uma taxa de discinesia tardia três vezes maior nos pacientes esquizofrênicos sistemáticos (13,9%) em comparação com os não-sistemáticos (4,5%). Em nosso meio, Henna (1999) aplicou os critérios de Kane et al. (1988) na determinação da refratariedade ao tratamento neuroléptico. Em amostra constituída por 40 pacientes esquizofrênicos, observamos que 19 (86%) dos 22 pacientes diagnosticados como ES foram considerados refratários, enquanto apenas 12 (67%) dos 18 pacientes diagnosticados como ENS foram definidos como refratários. Embora melhor resposta clínica tenha sido observada nos casos de ENS, a diferença não alcançou nível estatístico significativo (X² = 2,2; p = 0,13). Entretanto, como veremos no texto com estudos de neuroimagem na classificação de Leonhard (no prelo), observamos que os pacientes sistemáticos apresentaram maior gravidade de sintomas negativos e menores volumes relativos de hemisfério esquerdo quando comparados aos não-sistemáticos (Sallet, 2001). Conclusão O quadro 1 apresenta uma síntese dos achados envolvendo as diferentes formas de psicoses segundo a classificação de Leonhard. Aspectos tais como a grande variabilidade dos achados genéticos em diferentes populações esquizofrênicas, diferentes taxas de concordância entre gêmeos MZ e a não-replicação de estudos implicando em localizações cromossômicas específicas na gênese das psi-
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235 Quadro 1 Resumo dos achados neurobiológicos implicando subtipos de psicose segundo a classificação de Leonhard Achados Genéticos Ambientais
Psicoses ciclóides Baixa agregação familiar Maior incidência de infecções gestacionais (primeiro trimestre)
Neurofisiológicos
Amplitudes elevadas com P300
Neuropsicológicos
Não difere de controles saudáveis
Psicofarmacológicos
Remissão completa
Esquizofrenias Não-sistemáticas Sistemáticas Elevada agregação familiar Baixa agregação familiar Não relacionadas à Maior incidência de maior incidência de infecções gestacionais infecções gestacionais (segundo trimestre); fatores psicossociais Desvio do mapa Baixas amplitudes e topográfico à direita (?) desvio do mapa à direita (déficit funcional esquerdo) Disfunção têmporoDisfunção temporal hipocampal esquerda esquerda na catatonia periódica Melhores respostas à Piores respostas e farmacoterapia maior incidência de complicações aos antipsicóticos
coses parecem constituir indícios de heterogeneidade etiológica nas populações estudadas. Os achados referentes aos subtipos da classificação de Leonhard apontam para o predomínio de determinação gênica nas esquizofrenias não-sistemáticas (ENS) e para maior influência de fatores ambientais nas esquizofrenias sistemáticas (ES) e psicoses ciclóides (PC). Os estudos neurofisiológicos com potenciais evocados sugerem um padrão de baixas amplitudes e desvio à direita no mapa topográfico de pacientes com psicoses que levam a estados de defeito residuais (ENS e ES), quando comparadas às psicoses ciclóides. Pelo menos dois estudos neuropsicológicos corroboram estes achados, implicando em déficit funcional frontotemporal esquerdo nas psicoses de mau prognóstico. Estudos psicofarmacológicos em pacientes psicóticos classificados segundo Leonhard sugerem que as formas sistemáticas, seja em termos de psicopatologia ou de complicações medicamentosas, apresentam pior prognóstico em relação às formas não-sistemáticas. O conjunto dessas evidências sugere que a classificação das psicoses de Leonhard possibilita a identificação de subgrupos mais homogêneos, sob o ponto de vista clínico e neurobiológico, que podem servir como hipóteses nas investigações biológicas. Referências bibliográficas ASTRUP, C. – The Effects of Ataraxic Drugs on Schizophrenic Subgroups Related to Experimental Findings. Acta Psychiatr Scand 35(136): 388-93, 1959. BAN, T.A. – Clinical Pharmacology and Leonhard's Classification of Endogenous Psychoses. Psychopatol 23: 331-8, 1990.
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