AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

AGUA PARA USO FARMACÉUTICO Farm. Mercedes Leonor Stein FCEQyN- UNaM

Excipiente más empleado en la Industria Farmacéutica por: - Propiedades fisicoquímicas - Excelente disolvente de sustancias iónicas y polares - Compatibilidad fisiológica Se utiliza como DISOLVENTE y como líquido de lavado. El agua del lavado final será de la misma calidad del agua empleada para el preparado o mejor.

AGUA POTABLE Agua apta para la alimentación y uso doméstico (Resolución 494/94 MSyAS, Ley 18284/69 Código Alimentario Argentino, Cap. XII))

El agua potable no puede emplearse con fines farmacéuticos por diferentes razones: • Su composición es muy variable (según zona geográfica, época del año, etc.) • Las impureza o contaminantes pueden afectar la calidad del preparado ( compuestos orgánicos, inorgánicos, gases, sólidos, microorganismos).

• AGUA PURIFICADA • AGUA DESTILADA • AGUA DESTILADA ESTERILIZADA

• AGUA PURIFICADA

• AGUA PARA INYECTABLES

Permutación • Permutación de iones presente en el agua por otros que están fijados a un soporte sobre el cual se hace pasar el agua. El resultado es agua que ha perdido su «dureza». No se obtiene agua desmineralizada.

Incluye: • Zeolitas Minerales naturales: aluminosilicatos microporosos. Intercambian iones Na+ por Ca++. Reversible. • Permutitas  Minerales sintéticos: aluminosilicatos alcalinos. Eliminan Ca++ y Mg++

Resinas intercambiadoras de iones • Se utilizan para desmineralizar el agua. • Son sustancias insolubles en agua, que contienen iones lábiles fácilmente intercambiables por iones de igual signo que se encuentran en el agua a tratar. • Si se intercambian iones (+) son resinas catiónicas. • Si se intercambian iones (-) son resinas aniónicas. • La resina es un sustrato plástico obtenido por condensación de formol con fenol o urea, o por copolimerización de divinilbenceno y ácido metacrílico o vinilbenceno. A este esqueleto se le añade: • Grupos sulfonados cambiadores de cationes fuertes • Grupos carboxílicos cambiadores de cationes débiles • Grupos amonio cuaternario cambiadores de aniones fuerte • Grupos aminas cambiadores de aniones débiles Las resinas se caracterizan por : Fuerza de intercambio (fuertes-débiles)- Eficacia para fijar iones- Resistencia mecánica (presión que soporta)- Porosidad (caudal de agua)Capacidad de regeneración

Resinas intercambiadoras de iones • Se utilizan para desmineralizar el agua. RESINAS R-S03: grupos sulfonados R-COOH: grupos carboxílicos Rx-NR3: amonios cuaternarios Rx-NH3: aminas Sustrato plástico (condensación de formol con fenol o urea; por copolimerización de divinilbenceno y ácido metacrílico o vinilbenceno

Las resinas se caracterizan por : Fuerza de intercambio (fuertes-débiles)- Eficacia para fijar iones- Resistencia mecánica (presión que soporta)- Porosidad (caudal de agua)- Capacidad de regeneración

Resinas intercambiadoras de iones: estructura molecular Resina Intercambiadora Catiónica fuerte

Resina Intercambiadora Aniónica fuerte

Las impurezas orgánicas destruyen los grupos activos de las resinas y no pueden regenerarse completamente

CO2

Agua a purificar

BIPERMUTACIÓN

NaOH

Agua desmineralizada [sales]8: 0,25 mg/l

0,5 – 1 mg/l

Resistencia a otros agentes oxidantes

Buena resistencia

Resistencia mediana

3 a 5 años

2 a 3 años

5 a 10%

5 a 10%

Fibras huecas

Fibras huecas v espiral

Presión normal de funcionamiento1

Duración4 Paso de sal (NaCl)5 Presentación

1 Al aumentar la presión aumenta el caudal. 2 La viscosidad del agua disminuye al aumentar la temperatura. Por encima de 20° C, el rendimiento aumenta 3% por grado. 3 Es necesario filtrar el agua a través de filtros de carbón activo para eliminar el cloro, o eliminarlo por otro método antes de la llegada a la membr. 4 Para evitar la formación de depósitos cálcicos sobre la membrana, es necesario tratar las aguas duras antes de proceder a la ósmosis inversa. 5 Retienen del 90 al 95% de cloruro de sodio. Es una medida de la eficiencia de las membranas frente a las sales.

Membranas de ósmosis inversa: • Enrolladas en espiral • Fibras huecas

• SISTEMA DE OBTENCIÓN DE AGUA PURIFICADA POR DOBLE OSMOSIS INVERSA • sistema de obtención de agua purificada doble ósmosis.PDF

• Filtro primario: 20 micras • Ablandado: previene la incrustación de las membranas precipitación de sales insolubles de Ca++ y Mg++ • Filtro final: 1 micra • Intercambiador de calor: mantenimiento a 22ºC • Ajuste de pH: adición OHNa para transformar el CO2 disuelto cuantitativamente a bicarbonato (y Na+) que son iones eliminados por la membrana • Decloración con metabisulfito reacciona con Cloro libre y lo convierte en sales inofensivas para la membrana (cloro libre degrada la membrana) • Lámpara UV: control del contenido microbiano y eliminación de vestigios de cloro. • Membranas de ósmosis inversa

MONOGRAFÍAS FA

USP

Materia Prima (Vol II)

Producto Terminado (Vol III)

- Agua purificada - Agua para inyectables - Agua estéril para inyectables - Agua estéril para irrigación - Agua estéril para nebulizar

Aguas a granel

Aguas envasadas

FA 7- Vol 2 Materias Primas

AGUA PURIFICADA

-

COT (≤ 0,5 mg/L)

ó ESPECIFICACIONES

sustancias oxidables - Conductividad

USOS

ANTIMICROBIANOS U OTROS AGREGADOS

AGUA PARA INYECTABLES

- COT (≤ 0,5 mg/L) -

Conductividad

-

Endoxinas (≤ 0,25 UE/mL)

Todos los productos que no requieran agua para inyectable

Preparación de FF de administración parenteral

NO

NO

FA 7

AGUA PURIFICADA

OBTENCIÓN

Destilación- OR – Intercambio iónico u otro proceso validado

CONDUCTIVIDAD en línea ENDOTOXINAS BACTERIANAS

A 25ºC ≤ 1,3 µS/cm Para soluciones concentradas para hemodiálisis: no más de 0,25 UE/ml

TOC SUSTANCIAS OXIDABLES (si no se realiza TOC) USOS

AGUA DE PARTIDA AGREGADOS

0,5 mg/ml Cumple ensayo

AGUA PARA INYECTABLES Destilación- OR de doble paso

A 25ºC ≤ 1,3 µS/cm No más de 0,25 UE/ml

0,5 mg/ml ------------------------------------

Empleada para la preparación de todos los medicamentos que no requieran agua para inyectables

Empleada para la preparación de FF de administración parenteral y cualquier otro uso indicado en FA

Agua potable Ninguno

Agua purificada Ninguno

FA 7 – Vol 3 Prod. Term.

AGUA ESTÉRIL PARA INYECTABLES

AGUA ESTÉRIL PARA IRRIGACIÓN

AGUA PURIFICADA AGUA PARA INYECTABLES

AGUA ESTÉRIL PARA NEBULIZAR X

X

X

X Esterilizada en su envase final

X Esterilizada en su envase final

X

ENVASE MONODOSIS

≤1L

>1L

≤ 20 mL

ENVASE MULTIDOSIS

NO

NO

NO

ANTIMICROBIANOS

NO

NO

NO

-Endotoxinas -Esterilidad- pH - Amoníaco- CalcioCO2- Cloruro- SulfatoSustancias oxidables

Esterilidad- pH- Amoníaco- CalcioCO2- Cloruro- SulfatoSustancias oxidables

Diluyente de preparados parenterales extemporáneos

Solo para irrigación. No para inyectables.

Solo para nebulizar

Plástico- Vidrio TI ó II

Plástico- Vidrio TI ó II

Plástico- Vidrio TI ó II

ESTÉRIL

ENSAYOS

USOS

ENVASE

-Partículas en inyectables -Endotoxinas -Esterilidad - pH -Amoníaco- CalcioCO2- Cloruro- SulfatoSustancias oxidables

Pureza química orgánica – iónica. Esterilidad

Endotoxinas

Partículas en inyectables

INYECTABLES

AGUA ESTÉRIL PARA

IRRIGACIÓN NEBULIZAR

Agua purificada • Agua utilizada en la preparación de

Productos Medicinales NO PARENTERALES: • Agua utilizada para el lavado de equipos, y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. • El agua del lavado final será de la misma calidad del agua empleada para el preparado o mejor. FA 7

PRODUCTOS Parenterales Soluciones de Hemofiltración Soluciones de Hemodiálisis Soluciones de Irrigación Soluciones de Diálisis Peritoneal Oftálmicos Soluciones para nebulizar Preparaciones óticas y nasales Preparaciones de uso dérmico

CALIDAD DE AGUA REQUERIDA Agua para Inyectables Agua para Inyectables Agua para Inyectables Agua para Inyectables Agua para Inyectables Agua Purificada Agua Purificada Agua Purificada Agua Purificada

FA 8

AGUA PARA USO MÉDICO • AGUA PARA HEMODIÁLISIS

• < 1231> AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

1. Agua purificada 2. Agua para inyección 3. Agua para hemodiálisis * 1. 2. 3. 4. 5.

Aguas a granel con monografías

Agua estéril para inyección Agua bacteriostática para iny. Agua estéril para inhalación Agua estéril para irrigación * Agua purificada estéril Cap *



Aguas envasadas con monografías

• Fueron constatados mediante pruebas químicas específicas y no específicas para detectar especies químicas indicativas de una purificación incompleta o inadecuada. • A pesar de que tales métodos pudieron ser considerados escasamente adecuados para controlar la calidad de estas aguas , sin embargo superaron la prueba del tiempo. • Esto se basa en que la operación del sistema de agua y los controles de conductividad en línea que se usaban y se siguen usando, conduce a un producto final donde es imposible que fallen estas pruebas arcaicas de atributos químicos. • La medida de conductividad reemplazó a todas las pruebas químicas inorgánicas (Amoníaco, Calcio, Dióxido de Carbono, Cloruro, Sulfato), salvo a la de Metales Pesados. • Se reemplazaron las técnicas arcaicas por técnicas analíticas contemporáneas. Primero sobre aguas a granel (a partir del 5to suplemento de USP23-1999), y luego también para aguas envasadas (USP30-2007). • La prueba COT reemplazó la de Sustancias Oxidables, que principalmente apuntaba a contaminantes orgánicos.

• La prueba COT reemplazó la de Sustancias Oxidables, que principalmente apuntaba a contaminantes orgánicos. • Sólidos Totales y pH no están cubiertas por la prueba de conductividad • S.T.: se consideró redundante pues las pruebas no selectivas de COT y Conductividad podrían detectar la mayoría de las especies, excepto sílice (coloidal), que se elimina fácilmente en las etapas de purificación del agua, y que , además, no constituye un riesgo médico o funcional salvo en situaciones extremas o infrecuentes. • PH: se reconoció que era redundante para la prueba de conductividad. (Se elimina la prueba en el 8vo. Suplemento de la USP 23, 1998). • Metales Pesados: Fue excluida la prueba por diferentes razones: • El agua de fuente tiene una especificación más estricta al respecto • Los materiales de construcción de los sistemas de agua no lixivian metales pesados • No hay registros de no pasar la prueba en este atributo y sí hacerlo para los demás.

• Niveles de alerta (o Límites de alerta) • Niveles que excedidos no constituyen de por sí un peligro y por lo tanto no requieren una acción inmediata, pero alertan que el proceso no funciona todo lo correctamente que sería deseable. Constituye un aviso. • 102 ufc/ml para agua purificada

• Niveles de acción (o Limites de acción) • Niveles que excedidos indican un serio peligro de contaminación y por lo tanto hacen necesaria la toma de las acciones adecuadas. Se debe parar la producción y tomar las acciones correctivas para volver el proceso a las condiciones normales. • 103 ufc/ml para agua purificada

Permiten controlar el proceso para tomar las acciones correctivas que impedirán que el sistema se desvíe fuera del control y produzca agua no apta para el uso previsto. Los niveles derivan de datos de tendencia del usuario. Ausencia de microorganismos/100 ml : Escherichia coli y Pseudomona aeruginosa

• Principal fuente exógena: agua fuente o de alimentación. • Otras fuentes exógenas: relacionadas al diseño del equipo de purificación, accesorios, removibles, válvulas, etc.  pueden ser microorganismos no necesariamente acuáticos (del suelo o humanos) indicativos de fallas en algún componente del sistema. • Fuentes endógenas (biopelículas o biofilms): Las operaciones unitarias y el sistema de distribución. Una vez formada la biopelícula, constituye una fuente de contaminación microbiana continua.

Algas, Protozoos (Cryptosporidium, Giardia), Bacterias (Pseudomona, Gram (-) E. coli y coliformes), Hongos y levaduras El agua potable está exenta a través de procesos de tratamiento y purificación. Si estos tratamiento fallan, pueden estar presentes en el agua de abastecimiento. BIOFILMS: Los microorganismos acuáticos utilizan mucopolisacáridos para colonizar superficies (ej. sistemas de almacenamiento de agua), formando comunidades complejas (se les adhieren otros microorganismos, nutrientes, etc.)

• La presencia de un Biofilm es una fuente de contaminación difícil de eliminar del sistema de obtención y almacenamiento de agua. • Para destruir el biofilm se requiere: • Usar ciclos de agente biocida y soluciones de pH muy básico (OHNa) para digerir y eliminar la capa más superficial. • Los ciclos biocida-álcali deben repetirse 5-10 veces.

• Biofilms de Pseudomona aeruginosa es uno de las más corrientes y difíciles de erradicar.

• Endotoxinas: • Lipopolisacáridos de la envoltura celular externa de la pared celular de bacterias G(-), de la que se desprenden. • Pueden estar asociadas a microorganismos vivos, a fragmentos de microorganismos muertos, o a la capa mucosa de polisacáridos que rodea las bacterias de la biopelícula.

Los niveles de endotoxinas pueden reducirse: - Controlando la entrada en el agua de alimentación. - Reduciendo la proliferación microbiana dentro del sistema.

• Conductividad (L): medida del flujo de electrones facilitado con los iones. • Las moléculas de agua se disocian en iones en función del pH y la T. • Algunos gases (CO2) se disuelven fácilmente en agua e interactúan para formar iones extraños que afectan la L y el pH (predecible, intrínsecos del agua) • Otros iones extraños (Cl-, Na+) afectan la L. • Los contaminantes iónicos (orgánicos e inorgánicos) modifican la L. • En las especificaciones de conductividad, se consideran las contribuciones de los iones detectados anteriormente por pruebas de química húmeda.

• Límites de iones extraños (impurezas) • USP XXII: • Clmáx 0,47 ppm • NH4+ máx 0,3 ppm • Na+ AFECTAN LA PUREZA QUÍMICA DEL AGUA AFECTAN EL PH AFECTAN LA CONDUCTIVIDAD

• Se modifican las especificaciones de las aguas envasadas: • Agua purificada estéril • Agua estéril para inhalación • Agua estéril para irrigación Se eliminan: pH – Cloruros - Sulfatos Calcio- CO2 – Amoníaco Se agrega: Conductividad

• Mediciones en tiempo real

• Permiten tomar decisiones e intervenir el proceso.

CONDUCTIVIDAD EN AGUA CALIDAD FARMACÉUTICA FA 8

• Capítulo USP; Introducción: 1996 • Cambios: 2008 • Mediciones en línea • Mediciones fuera de línea • Requisitos del equipo (precisión) • Cambios en los valores de conductividad p/agua envasada

Agua a granel Pruebas en línea Pruebas sobre muestra

Agua envasada Pruebas sobre muestras

Muestreo

• Método • Envase • Factores ambientales • C (CO2) • Vapores orgánicos

Afectan la muestra

• Instrumento calibrado • Constante de conductividad de celda conocida ( ±2%) y verificable con líquido estándar o con otro instrumento rastreable • Verificaciones periódicas del instrumento • Mediciones sin/con compensación de temperatura • T: medir con exactitud ±2°C • La aptitud del instrumento depende del sitio de muestreo en el sistema de agua a granel

ETAPA 1 En línea Fuera de línea

Sin compensación T Tabla de aceptación L-T (pág.87- Vol1)

ETAPA 2 25 ± 1°C

Muestra (100 ml o más) Se agita

< 2,1 µS/cm

ETAPA 3 Dentro de los 5 minutos etapa 2 + ClK ss (0,3ml/100ml)- Determinar pH (±0,1)

Tabla Etapa 3 - pH 5,0-7,0 Conduct ≤ tabulado

Idem etapa 2 de Aguas a Granel Vol nominal ≤ 10 ml: L ≤ 25 µS/cm Vol nominal > 10 ml: L ≤ 5 µS/cm

• FNA VI Ed : Ensayo para sustancias piretógenas (conejos) • FA 7: Ensayo de endotoxinas bacterianas Ensayo de piretógenos

El descubrimiento de que la inyección de soluciones acuosas a un paciente podía causar fiebre data de 1876. Los agentes responsables de este incremento en la temperatura fueron llamados "pirógenos". Esencialmente los pirógenos son sustancias que administradas por vía parenteral y en dependencia de la dosis, son capaces de provocar una respuesta febril, shock y muerte. Existe una gran variedad de pirógenos entre los que se encuentran el ácido lipoteicoico, el peptidoglicano, las endotoxinas y ciertos virus, hongos, esteroides y enterotoxinas. Los pirógenos más comunes son las endotoxinas, por ejemplo los lipopoliscáridos (LPS), que provienen de fragmentos de la pared celular de bacterias Gram-negativas. En 1923 Sieber determinó el origen de estas sustancias debido a la presencia de bacterias y productos de su metabolismo, y estableció un método para su detección in vivo.

• En general, los pirógenos elevan los niveles de citosinas inflamatorias circulantes, seguido de eventos clínicamente relevantes como fiebre, hipotensión, linfopenia, neutrofilia, niveles elevados de cortisol de plasma y proteínas de fase aguda. • Bajas dosis de pirógenos inducen reacciones inflamatorias, sin síntomas clínicamente significativos. Dosis moderadas de pirógenos inducen fiebre y cambios significativos en la composición del plasma. • La administración de altas dosis de pirógenos puede llevar a choques sépticos, caracterizados por una disfunción cardiovascular, incluyendo la depresión y dilatación del miocardio, la vasodilatación, vasoconstricción, disfunción del endotelio y disfunción de órganos (riñón, hígado, pulmones y cerebro), seguido de la falla de múltiples órganos y muerte. • Las células endoteliales juegan un rol muy importante en la regulación de la hemostasis, manteniendo una barrera antitrombótica. El daño celular de las células del endotelio debido a endotoxinas es una implicación de la patogénesis de los choques sépticos, dado que estas células cambian como respuesta al estímulo pirogénico y desarrollan propiedades protrombóticas (alterando la regulación de la trombomodulina, la adherencia de leucocitos y la proliferación y reparación de si mismas, entre otras funciones importantes). La información disponible sugiere que los LPS causan daños irreversibles al endotelio.

Por más de 40 años el ensayo de pirógenos se realizó mediante la determinación de la respuesta febril en conejos (Rabbit Pyrogen Test o RPT). Permaneció prácticamente invariable y su efectividad fue escasamente cuestionada. En la actualidad, para la aprobación y comercialización de gran parte de los productos farmacéuticos y biotecnológicos diseñados para ser administrados por vía parenteral, las agencias reguladoras internacionales exigen el control de pirógenos por el método del lisado de amebocitos de Limulus (LAL). El LAL es un método in vitro que detecta con alta sensibilidad la presencia de endotoxinas bacterianas. Por su efecto farmacológico, ciertos citostáticos, algunos sedativos y anestésicos, corticosteroides, derivados de la fenotiazina y antipiréticos, no son posibles evaluar por el método en conejos, puesto que enmascaran el potencial pirogénico de las muestras. Frente al método LAL, el RPT es más lento, no ofrece resultados cuantitativos y además pueden existir otros factores que alteren el estado del conejo, aunque el espectro de aplicación sea mayor.

• En la actualidad, la mayoría de las monografías de drogas parenterales descritas en las principales Farmacopeas regulan el ensayo LAL para el control de pirógenos en producto terminado. • El método también se emplea en el control de proceso de la producción de inyectables, control de endotoxinas en los accesorios médicos que tendrán contacto con la circulación sistémica, en la industria alimenticia, en la clínica, en el control del agua que se emplea en la industria de semiconductores y en controles medio ambientales.

El ensayo de endotoxinas bacterianas se aplica a la determinación o cuantificación de endotoxinas provenientes de las bacterias Gram negativas, empleando como reactivo, lisados de amebocitos circulantes del cangrejo herradura de Limulus polyphemus (ensayo LAL), de Tachypleus tridentatus, etc. Cuando se enfrenta el reactivo a soluciones que contienen endotoxinas produce gelificación. La reacción requiere la presencia de cationes bivalentes. La velocidad de la reacción depende de la concentración de endotoxina, del pH y de la temperatura. El lisado contiene un sistema enzimático que actúa en cascada y que se activa progresivamente en presencia de endotoxinas. Como resultado final, la proteína coagulable (coagulógeno) se transforma en un gel (coagulina), siendo la base del método de gel en tubo.

Representación de la reacción en cascada entre el LAL (enzimas proteolíticas tipo tripsina) frente a las endotoxinas y las ß-(1-3) glucanas según el modelo actual.

Se han desarrollado otros métodos basados en los cambios turbidimétricos que ocurren durante la formación del gel y métodos cromogénicos, basados en el desarrollo de color luego del clivaje de un péptido sintético que contiene un cromóforo. Estos métodos permiten estimaciones cuantitativas del contenido de endotoxina, mientras que el método de gel en tubo se emplea como ensayo límite y también como método semicuantitativo. — Los métodos descriptos en el capítulo FA 7 son: a) gel en tubo: ensayo límite y semicuantitativo b) cromogénico de punto final c) cinético cromogénico d) cinético turbidimétrico

Hemolinfa azul del cangrejo herradura

http://muhimu.es/ciencia-tecnologia/cangrejo-herradura/