Universitas Médica ISSN: 0041-9095
[email protected] Pontificia Universidad Javeriana Colombia
Alfonso García, Grégory; Clavijo, Dianney; Mejía, Ómar Ramón; García, Ananías; Vittorino, Mario; Casadiego, Ciro Alfonso; Hernández, Sergio; Cobos, Claudia; Tovar, Jorge; Rey, Carlos Andrés; Zamudio, Camilo Aspectos biomédicos de la familia de las lipocalinas Universitas Médica, vol. 48, núm. 2, 2007, pp. 118-128 Pontificia Universidad Javeriana Bogotá, Colombia
Disponible en: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=231018666005
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REVISIÓN DE TEMA
Aspectos biomédicos de la familia de las lipocalinas Grégory Alfonso García* , Dianney Clavijo* *, Ómar Ramón Mejía* **, Ananías García* ***, Mario Vittorino* ****, Ciro Alfonso Casadiego* *****, Sergio Hernández* ******, Claudia Cobos * *******, Jorge Tovar* ********, Carlos Andrés Rey* *********, Camilo Zamudio* *********
Resumen La familia de las proteínas lipocalinas está compuesta de varios miembros que comparten una estructura común, definida en general por la unión de ligandos lipofílicos. Se expresan en forma diferencial específica por células y tejidos, y tienen una función extracelular de transporte para las hormonas lipídicas, incluidas las hormonas tiroideas, las vitaminas lipídicas (complejo vitamínico A), los ácidos grasos, los ácidos biliares, el hierro, los agentes tóxicos y los agentes farmacológicos. Las lipocalinas están implicadas en la fisiología hematoinmune, en la neurofisiología, en la fisiología de la reproducción y la fertilidad, en la proliferación y división celular, en la supervivencia celular y la apoptosis, y en la función enzimática (biosíntesis de prostanglandina D2). El rol en patología y bioclínica se deriva a partir de las observaciones de que varias lipocalinas tienen alteraciones en sus niveles de expresión en diferentes trastornos. Esta revisión resume estos hallazgos y sus implicaciones. Palabras clave: bioquímica, lipocalinas, prostanglandina.
*
Docente, Facultad de Medicina, Unidad de Educación, Fundación Universitaria Unisánitas (FUS); especialización, Laboratorio de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D. C., Colombia.
**
Docente, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Facultad de Medicina y Facultad de Enfermería, Unidad de Educación. Fundación Universitaria Unisánitas (FUS), Bogotá, D. C., Colombia.
***
Docente, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario; Unidad de Bioquímica, Facultad de Odontología, Escuela Colombiana de Odontología, Universidad El Bosque, Bogotá, D. C., Colombia.
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Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano; Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Colombia.
*****
Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario;
GARCÍA G.A. , ET AL, ASPECTOS BIOMÉDICOS DE LA FAMILIA DE LAS LIPOCALINAS
119 Abstract The lipocalin (LCN) protein family is composed of various members that share a common structure, defined in general by the lipophylic ligand binding. These are expressed in a discriminate fashion in specific cells and tissues, and have an extracellular function of transport for lipidic hormones including thyroid hormones, lipidic vitamines (vitamin A complex), fatty acids, bile acids, iron, toxics and pharmacology agents. LCNs are implicated in the hemato-immune physiology, neurophysiology, reproduction and fertility physiology, embryogenesis, proliferation and cellular division, cell survival and cell apoptosis, and enzyme function (prostanglandin D2 biosynthesis). A role in pathology and clinical picture stems from the observation that several LCNs have altered levels of expression in different disorders. This review summarizes these findings and their implications. Key words: biochemistry, prostanglandin.
lipocalin,
Introducción El nombre lipocalina fue propuesto en 1987 por Pervai y Brew para un grupo de más de 150 proteínas, de expresión predominantemente extracelular, de una masa molecular promedio de 1820 kd, presentes desde las eubacterias; están relacionadas estructuralmente aunque comparten una identidad menor del 20% en promedio y tienen la capacidad de acarrear sobre sí pequeñas moléculas lipofílicas tales como vitaminas, hormonas esteroideas y tiroideas, ácidos grasos, ácidos biliares, agentes inmunógenos y moléculas odorantes. Su capacidad de unir moléculas lipofílicas deriva de que asegura
y estabiliza su estructura, minimizando el contacto con solventes. En la electrofóresis proteica sanguínea equivalen a la banda a(2µ) microglobulina[1]. El objetivo de esta revisión es resumir algunos de los campos esenciales en el conocimiento generado por la investigación en biociencias de las proteínas denominadas lipocalinas.
Metodología Para efectuar esta revisión se consultó la literatura científica médica humana, Médico oftalmólogo adscrito, Colsubsidio, Bogotá, D. C., Colombia. ******
Docente, Unidad de Educación, Fundación Universitaria Unisánitas (FUS); docente (R), Unidad de Morfología, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D. C., Colombia.
*******
Docente, Unidad Bioclínica, Facultad de Medicina, Escuela Colombiana de Medicina, Universidad El Bosque; Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, D. C., Colombia.
********
Estudiante, XII semestre, Facultad de Medicina, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario; interna senior rotatoria, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, D. C., Colombia.
*********
Graduando, Facultad de Dietética y Nutrición, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, D. C., Colombia.
**********
Estudiante, XI semestre, Facultad de Medicina, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario; interno senior rotatorio, Bogotá, D. C., Colombia.
**********
Fisioterapista y rehabilitador humano; estudiante, especialización Ejercicio y Actividad Física, Facultad de Rehabilitación, Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D. C., Colombia.
UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
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haciendo una búsqueda electrónica en Pubmedline (National Library of Medicine database)[2] y el banco de genética y genómica humana Mendelian Inheritance McKusick (MIM)[3]. Se utilizan las nomenclaturas aceptadas por la Human Genome Organization (HUGO)[4] y la codificación asignada por el MIM para nominar genes, proteínas y enfermedades.
Características generales Estructura. Existe una gran diversidad de secuencias dentro de la familia de las lipocalinas; sin embargo, muchas de ellas comparten motivos proteicos característicos, como sucede con la subfamilia de las lipocalinas de las semillas (kernel lipocalin) que comparten hasta tres motivos y los miembros de la subfamilia outlier que sólo comparten un motivo proteico[5, 6]. A pesar de esta disimilitud en secuencia, los estudios basados en la estructura tridimensional sugieren una estructura aceptora de ligandos, dependiente de secuencias aminoacídicas muy conservadas que exhiben formación de ocho láminas plegadas beta con las que conforman una estructura similar a una canasta (betastrand basket-like structures) que se denomina en la terminología técnica como barril beta (beta-barrel). Fuera de las láminas plegadas del barril beta, existen 3 a 10 hélices
amino-terminales y una hélice carboxiterminal. Dos o tres segmentos cortos localizados tanto en las hélices del barril como en las hélices externas a él, son los motivos compartidos de los que hacemos relación al principio. Esta estructura tridimensional genera un bolsillo interior de unión a un ligando lipófilo. Las ocho cadenas proteicas con estructura de lámina plegada beta están unidas entre sí por bucles proteicos, los cuales varían en talla y en configuración espacial. Esta misma variabilidad en los bucles es la encargada de la interacción de ciertas lipocalinas con macromoléculas. Las lipocalinas, junto con los miembros de la familia de las proteínas unidoras de ácidos grasos (fatty acid binding proteins, FABP) y los miembros de la familia de la avidina constituyen la superfamilia de las calicinas. Son características comunes de los diversos miembros de la familia de las lipocalinas la capacidad de unión de ligandos pequeños lipófilos, entre los que se incluyen moléculas esteroides, hormonas tiroideas, ácidos grasos (en especial, los de cadena larga), bilirrubinas y vitaminas liposolubles, su capacidad de unir receptores de membrana y su capacidad de formar complejos con macromoléculas. La gran variedad de funciones biológicas de las lipocalinas está mediada por la conjunción de estas tres capacidades,
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en una menor o mayor proporción individual. La literatura es muy vasta y los diversos hallazgos sugieren que su actividad funcional, incluso la capacidad de unir un ligando lipófilo específico en un momento determinado y no en otro, varía de tejido a tejido y depende del estadío de diferenciación y maduración celular, del estadio de desarrollo multicelular y de los distintos estados funcionales de la célula madura. Es probable que su asociación con diversas proteínas las lleve a tal grado de funcionalidad que el panorama biológico de las lipocalinas resulta muy complejo; de ahí, la presencia de reportes en ocasiones contradictorios en la literatura. En la especie humana se encuentran 20 miembros parcialmente definidos, y sus datos genómicos, proteómicos y bioquímicos están consignados en la tabla 1. Sin embargo, en los diversos bancos de genética humana están reportadas un gran grupo de secuencias relacionadas que son codificadoras de miembros de la familia de las lipocalinas, para algunas de las cuales ya se ha informado la proteína específica pero, debido a que no hay un cuerpo de conocimiento suficiente sobre ellas, no las incluimos en esta relación. Evolución y filogenia. La evolución de la familia de las lipocalinas ha
sido estudiada intensamente y se pueden separar en 14 clases monofiléticas, algunas de las cuales se agrupan, a su vez, en superclases. Su evolución muestra rasgos comunes a otras familias y superfamilias génicas[7-15]. Tales rasgos son una alta tasa de duplicación génica, la acentuada divergencia emergente que explicaría la gran variabilidad en secuencia entre los distintos miembros e, igualmente, esto último va de la mano de una cada vez mayor especificidad hacia ligandos hidrófobos pequeños. Algunas de ellas, como la lipocalina-1, muestran además rasgos estructurales (forma y función) comparables con los de los miembros de las cistininas (inhibidores de cisteína-proteinasas, por ejemplo, las caseínas) como la lactoferrina y la cistatina S. En los procariontes se han identificado múltiples lipocalinas bacterianas. Muchas de ellas se localizan como lipoproteínas de la membrana exterior en los gramnegativos y se expresan en condiciones de estrés celular. Otras se localizan en el espacio periplásmico y el citosol bacterianos. Algunas lipocalinas poseen puentes disulfuro y otras no; algunas presentan un anclaje de membrana, rasgo que es compartido con otras lipocalinas como ”lazarillo” y la apolipoproteína D. Estas 3 últimas lipocalinas de membrana parecen participar, en general, en los procesos de biogénesis y reparación de membrana. Por otra parte, UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
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existe evidencia del papel de las lipocalinas en la diseminación de genes de resistencia antibiótica. La lipocalina bacteriana, que es similar a la lipocalina-2 humana, posee unida una molécula de enterobacterina que le permite atrapar hierro para sus necesidades. En las plantas, la violaxantina deepoxidasa y la zeaxantina-epoxidasa son lipocalinas que catalizan la interconversión entre los carotenoides y la violaxantina, la anteraxantina y la zeaxantina. Estas interconversiones forman la violaxantina o el ciclo xantófilo que protege los sistemas fotosintéticos del daño producido por el exceso de luz. En los animales, la presencia de las lipocalinas se correlaciona con la coloración críptica en varias especies de insectos (por ejemplo, la lipocalina insecticianina) y en los vertebrados, tales como ranas y peces (por ejemplo, la lipocalina alfa-1-microglobulina que une cromóforos amarillo-café de pequeña talla generados por grupos prostéticos unidos a los residuos aminoacídicos de ella). Existen hallazgos más curiosos. Las nitroforinas (4 tipos distintos) son lipocalinas producidas por las glándulas salivales del vector de la enfermedad de Chagas, es decir, el pito o chinche Rhodnius prolixus. Estas nitroforinas secuestran óxido nítrico
porque poseen en su estructura un grupo hem con hierro férrico. Este óxido nítrico lo liberan cuando se produce la picadura para así producir vasodilatación en la víctima. El mismo grupo hem secuestra la histamina liberada por la víctima al intercambiarlo por el óxido nítrico, lo cual puede limitar la reacción inflamatoria alérgica frente a las proteínas salivares de este vector. Los estudios en evolución muestran que, definitivamente, las lipocalinas se originaron en los procariontes y que fueron, probablemente, transferidas horizontalmente a los eucariontes, mediante mecanismos como la endosimbiosis del ancestro alfa-prebacteriano que originó las mitocondrias.
Función y mecanismo generales de acción Unión y captación de ligandos lipófilos. Las lipocalinas son polifuncionales[16, 17]. Entre las funciones descritas para las lipocalinas se encuentran: el transporte de componentes grasos como el complejo vitamínico A (por ejemplo, ácido retinoico todo-trans, ácido 9-cis-retinoico, retinal todo trans, 13-cis-retinal, retinol todo trans), los ácidos grasos, los ácidos biliares, los fármacos y los tóxicos; la coloración críptica en invertebrados puesto que unen grupos prostéticos, incluidos los retinoides y sus precursores carotenoides; el trans-
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porte de feromonas y el olfato (fisiología gusto-olfato, sensitivo-sensorial); la inmunorregulación y la biosíntesis de prostanglandinas. Algunas unen metales como el hierro, lo cual depende de la presencia variable de grupos prostéticos. Juegan un papel fundamental en la unión para la captación de tipo nutricional, de depuración, de degradación o reabsorción de reciclaje de compuestos endógenos y exógenos en el epitelio. Es fundamental mencionar que el transporte de estas moléculas lipofílicas es clave para el control de la transcripción que hacen ellas por medio de receptores nucleares, incluso no sólo al complejo vitamínico A, sino que también estarían relacionadas con el transporte de ácidos grasos, metabolitos intermedios de los esteroles y ácidos biliares que han mostrado unir a receptores nucleares declarados previamente como huérfanos (orfaninas). También se sugiere su actividad barredora de lípidos modificados que son potencialmente dañinos y el transporte de fármacos acídicos como el fenobarbital, en el caso de la alfa-1glicoproteína ácida. Se aplica el término apolipocalina a la proteína libre que no está uniendo sus ligandos. Receptores. Muchas de sus funciones son mediadas, probablemente, por la unión a receptores específicos y,
aunque hay múltiples reportes de la existencia de ellos, no se conocen bien, excepto dos: el receptor de membrana que interactúa con la lipocalina-1 (LIMR) y la megalina[18-22]. La LIMR (MIM610007) es una proteína decodificada a partir de un gen de 17 exones, con 487 aminoácidos, una masa molecular de 55 kd, 9 regiones transmembrana y una región aminoterminal orientada hacia el espacio extracelular. La LIMR es expresada en testículos, glándula pituitaria, glándula suprarrenal, placenta, timo, cerebelo, estómago, glándula mamaria y médula espinal de adultos, y en riñón y pulmón fetales; y hay una expresión baja en colon, páncreas y próstata. La megalina, también denominada lipoprotein receptor related 2 (LRP2), es un receptor epitelial que forma parte de un complejo captador denominado megaCUBAM que está constituido por otras proteínas como el receptor para la alfa-2-macroglobulina (también denominado CD91 y lipoprotein receptor related 1, LRP1), la cubilina, AMN (amnionless), RAP (proteína asociada a receptores, LRP) y, probablemente, la proteína uromodulina (también denominada proteína de Tamm-Horsfall); esto último se sugiere porque se ha observado formando parte de este complejo en los riñones de otras especies. Este complejo puede unir lipocalinas solas o unidas a sus ligandos lipófilos, capUNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
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tarlos con fines nutricionales celulares, para su reabsorción tubular renal o para su degradación lisosómica. También puede generar cascadas de segundos mensajeros tras la unión de las lipocalinas y, así, regular la expresión génica. Biosíntesis de prostanglandinas de la serie PGD2. La actividad catalítica prostanglandina D2-sintetasa (PGDS) puede ser efectuada por una lipocalina (L-PGDS) o una enzima que no sea lipocalina de alta expresión hematopoyética (incluido el bazo) denominada (H-PGDS) (MIM602598; gen localizado en 4q21-q22). De acuerdo con la clasificación enzimática de la International Union of Biochemistry and Molecular Biology (IUBMB), se clasifica tal actividad como EC 5.3.99.2. y el nombre sistémico bioquímico corresponde a (5,13)-(15S)-9a,11a-epidioxi-15hidroxiprosta-5,13-dienoato Disomerasa[23-30]. La actividad de la enzima lipocalina depende de la presencia de compuestos sulfihidrilo distintos al glutatión; por el contrario, la H-PGDS es dependiente del glutatión y se clasifica como una glutatióntranferasa, miembro de la familia sigma de éstas. Las dos enzimas son bastante diferentes entre sí, en secuencia aminoacídica, estructura terciaria, origen evolutivo, expresión celular y tisular, localización cromosómica y en
sus funciones. Aquí nos referiremos a la L-PGDS extracelular y no a la HPGDS citosólica, obviamente, por la temática de esta revisión. Mucha de la información que se tiene de la L-PGDS está relacionada con sus aspectos neurobiológicos. Esta enzima cataliza la conversión de la prostanglandina de la serie PGH2 hacia la serie PGD2. La L-PGDS representa el 3%, aproximadamente, de las proteínas del líquido cefalorraquídeo humano y es la segunda proteína cuantitativamente más importante después de la albúmina. Es expresada por los oligodendrocitos, las leptomeninges y el epitelio de los plexos coroideos. Su expresión también es importante en el humor acuoso y el líquido amniótico. Su actividad se ha relacionado con la inducción del sueño, la termorregulación, la modulación del dolor, la inhibición de la agregación plaquetaria, la relajación de los músculos lisos (que incluye como uno de sus resultados la vasodilatación), la respuesta inflamatoria —en especial, la alérgica—, la reproducción y la fertilidad, y la liberación hormonal. Las actividades de la L-PGDS mencionadas dependen en parte de la funcionalidad que deriva de su capacidad catalítica generadora de PGD2; cuantitativamente, la producción por parte de esta enzima es menor que la ejercida por la H-PGDS. Es interesante y pertinente aclarar que la actividad
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de la H-PGDS está más acoplada con la ciclooxigenasa inducible (iCOX), mientras que la actividad de la L-PGDS está más acoplada con las ciclooxigenasas constitutivas (nCOX, neural, y eCOX, endotelial). La PGD2 actúa por medio de los receptores serpentina asociados a los sistemas de transducción de señales del tipo proteínas G triméricos; se reconocen dos tipos de estos receptores, el DP y el CRTH2 (también denominado GPR44). Por otra parte, la PGD2 es la fuente a partir de la cual se derivan las prostanglandinas de la serie J2 (PGJ2, delta12-PGJ2 y 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2) que se sintetizan espontáneamente y no enzimáticamente por deshidratación a partir de la PGD2. Estas prostanglandinas PGJ2 son ligandos para los receptores nucleares y factores de transcripción denominados PPARG (isotipo gamma del receptor activador de la proliferación del peroxisoma), en especial, la 15desoxi-delta(12,14)-PGJ2 (15DDPGJ2). Para la activación del PPARG se necesita su heterodimerización con los receptores nucleares para el ácido 9-cis-retinoico (también denominado rexinoide), en especial, de los isorreceptores RXRB y RXRG. La activación de PPAARG por 15DDPGJ2 puede estimular o reprimir la expresión génica y ello depende del tipo de cofactores de transcripción que se recluten y de los tipos de elemen-
tos de respuesta presentes en los promotores génicos. A pesar de ello, en general y sin profundizar en este tema, se puede decir que es una ruta proapoptótica para muchas líneas celulares in vivo e in vitro; para otras es antiproliferativa y diferenciadora, antiinflamatoria e inmunosupresora, metabolotrópica, endoteliotrófica, proangiogénica en algunos casos y antiangiogénica en otros, neuroprotectora y que, también, tiene actividad inhibitoria en general para la replicación viral. Esto nos puede aclarar por qué es un intenso campo de investigación, junto con el hecho de que los PPARG también son activados por diversos ácidos grasos poliinsaturados, algunos fármacos antiinflamatorios no esteroideos y los fármacos antidiabéticos de la clase tiazolidinedionas. Como si fuera poco, hoy existe suficiente evidencia para determinar que no todas las actividades de las PGJ2 se sustentan sobre su activación del receptor PPARG.
Conclusión Las lipocalinas son una gran familia de proteínas con una amplísima actividad biológica, con funciones pobremente entendidas. Los múltiples hallazgos obtenidos del estudio de su estructura y su funcionalidad han permitido determinar su trascendencia en UNIVERSITAS MÉDICA 2007 VOL. 48 Nº 2
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todos los campos de la bioquímica, la fisiología y la inmunología. Si bien muchas de sus actividades dependen de su capacidad de unir ligandos lipófilos, otras tantas se derivan de otras propiedades relacionadas con su
acción sobre los receptores y la formación de complejos multiproteicos. El conocimiento de la funcionalidad de esta familia abre nuevas vías de entendimiento en biología, patología y bioclínica humana.
Tabla 1 Miembros de la familia de las lipocalinas más representativos 0LHPEUR
1RPHQFODWXUDDOWHUQD
0,0
/RFDOL]DFLyQFURPRVyPLFD
LCN1 (lipocalina 1)
VEGP (proteína similar a la proteína producida por la glándula salival menor, sublingual posterior, de von Ebner de los mamíferos), Prealbúmina lacrimal
151675
9q34
Aún no definido
9q34
Aún no definido
9q34
NGAL (lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo), OBCN 24P3 (lipocalina oncogénica 24P3), uterocalina, siderocalina Anteriormente se denominó LCN5, UNQ643
600181
9q34
609379
9q34
TINAGL1 (antígeno-similar túbulo intersticialnefritis 1), P3ECSL, LIECG3, ARG1 (gen 1 regulado por andrógenos), GIS5 (proteína inducible por glucocorticoides) OLRG2 (gen 2 que responde a LDL-oxidada) Previamente también se denominó LCN5, hEP17, C9ORF137 (apertura para marco de lectura replicativa 137 del cromosoma 9) MUP (proteína mayor de la orina)
Aún no definido
1p34.3
Aún no definido
9q34
Aún no definido Aún no definido 138600 138610 120930
9q34
9q34 9q34 9q34
PTGDS (prostanglandina- Beta-TRACE, cerebrina-28 D2-sintetasa)
176803
9q34
ITI (inhibidor inter-alfatripsina) cadena liviana
176870
9q34
164320
9q34
604606
9q34
LCNL1 (lipocalina similar a la lipocalina 1miembro 1) LCNL2 (lipocalina similar a la lipocalina 1miembro 2) LCN2 (lipocalina 2)
LCN6 (lipocalina 6) LCN7(lipocalina 7)
LCN8 (lipocalina 8)
LCN9 (lipocalina 9) LCN10 (lipocalina 10)
ORM1 (oroso-mucoide 1) AGP1 (glicoproteína ácida alfa-1) tipo 1 ORM2 (oroso-mucoide 2) AGP1 tipo 2 C8G (subunidad gamma del componente 8 de la cascada del complemento)
OBP2A (proteína unidora de odorantes tipo 2 A) OBP2B (proteína unidora de odorantes tipo 2B) Glicodelina APOD (apolipo-proteína D) APOM (apolipo-proteína M) RBP4 (proteína unidora de retinol)
AMBP (alfa1-microglogulina), bicunina
Beta-lactoglobulina, PP14, PAEP (proteína del 173310 endometrio asociada a progestágenos) ASOB2 (proteína unidora de secreción apocrina) 107740 hNG20 (proteína humana homóloga a la proteína 606907 NG20 del ratón) 180250
9q34
9q34 3q26.2-ter 6p21.31 10q24
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GARCÍA G.A. , ET AL, ASPECTOS BIOMÉDICOS DE LA FAMILIA DE LAS LIPOCALINAS
