Bioquímica Estructural y Metabólica. Primer Grado de Medicina. Tema 15. Biosíntesis de ácidos grasos

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

TEMA  15.  Biosíntesis  de  ácidos  grasos.     Biosíntesis  de  ácidos  grasos,  triacilgliceroles  y  fosfolípidos  de  membrana.   Reacciones  de  la  síntesis  de  ácidos  grasos.  La  sintasa  de  ácidos  grasos.   Regulación  coordinada  de  la  síntesis  y  la  degradación  de  ácidos  grasos.   Reacciones  básicas  de  síntesis  de  triacilgliceroles  y  su  regulación.  Otros   lípidos  de  interés  biológico.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  disminución  de  los  niveles  de  glucosa,  la  preparación  para  el  ejercicio  o  las   situaciones  de  estrés  provocan  la  degradación  de  TAGs  y  ácidos  grasos     Adrenalina   Glucagón   CorBsol  

TAG  

Ácidos  grasos  

AceBl  CoA   GLUCOSA  

PIRUVATO   OAA  

Ciclo  de  Krebs  

José  C.  Rodríguez  Rey  

NADH   FADH2  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

En  condiciones  de  ayuno  prolongado  el  aceIl  CoA  se  deriva   hacia  la  producción  de  cuerpos  cetónicos   Glucagón  

TAG  

Ácidos  grasos  

AceBl  CoA   GLUCOSA  

Cuerpos  cetónicos  

PIRUVATO   OAA   Ciclo  de  Krebs  

José  C.  Rodríguez  Rey  

NADH   FADH2  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

En  presencia  de  un  exceso  de  glucosa  el  aceIl  CoA  se  deriva  a  la  síntesis  de  ácidos  grasos   Insulina  

TAG  

Ácidos  grasos   Insulina   AceBl  CoA   GLUCOSA  

Cuerpos  cetónicos  

PIRUVATO   OAA   Ciclo  de  Krebs  

José  C.  Rodríguez  Rey  

NADH   FADH2  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Origen  de  los  átomos  de  carbono  del  ácido  palmíIco   CH3-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐CH2-­‐COO–   AceBl  CoA   Malonil  CoA  

AceBl  CoA   1.  Tejidos  que  realizan  la  síntesis  y  localización  celular.   2.  Síntesis  de  malonil  CoA  (aceBl  CoA  carboxilasa).   3.  Química  de  las  reacciones  de  condensación.   4.  Estructura  de  la  sintasa  de  ácidos  grasos.   5.  Fuentes  de  poder  reductor.   6.  Origen  del  aceBl  CoA  (lanzadera  de  citrato).   7.  Regulación.   8.  Síntesis  de  otros  ácidos  grasos  a  parBr  del  ácido  palmíBco.   9.  Los  ácidos  grasos  como  precursores  de  lípidos  complejos.   José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  carboxilación  de  AceIl-­‐CoA  proporciona  un  precursor  para  la  síntesis  de  ácidos  grasos  

AceBl  CoA  

BioBna    

Transcarboxilasa  

BioBn   carboxilasa  

Lys   PPB  

PPB-­‐  Proteína  portadora  de  BioBna.   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

MALONIL  CoA  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  AceIl  CoA  carboxilasa  de  mamíferos  es  una  proteína  con  tres  dominios  funcionales  

BioBna   carboxilasa   BioBna  

PPB  

PPB  

transcarboxilasa  

AceBl  CoA  

PPB-­‐  Proteína  portadora  de  BioBna.  

MALONIL  CoA  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Reacciones  químicas  de  las  síntesis  de  ácidos  grasos   1.  β-­‐  Cetoacil  ACP  sintasa   O

O

+

CH3-­‐C-­‐  

CO2  

O

-­‐O-­‐C-­‐CH

O O CH3-­‐C-­‐CH2-­‐C-­‐  

2-­‐C-­‐  

β-­‐  cetoacil  ACP  

2.  β-­‐Cetoacil  ACP  reductasa   O O CH3-­‐C-­‐CH2-­‐C-­‐  

H

+

NADP+  

NADPH  

+

O

CH3-­‐C-­‐CH2-­‐C-­‐  

β  –D-­‐hidroxiacil  ACP  

OH  

3.  β  –  D-­‐hidroxiacil  ACP  deshidratasa   H

O

H2O  

CH3-­‐C-­‐CH2-­‐C-­‐  

H

O

CH3-­‐C              C-­‐C-­‐  

OH  

Δ2  trans  Enoil  ACP  

H  

4.  Enoil  ACP  reductasa   H

O

CH3-­‐C              C-­‐C-­‐  

+

NADPH  

NADP+  

+

O CH3-­‐CH2-­‐CH2-­‐C-­‐  

H   José  C.  Rodríguez  Rey  

Acil  ACP  

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En  posteriores  ciclos  se  van  añadiendo  grupos  de  dos  átomos  de  carbono   hasta  llegar  al  palmitato,  punto  final  de  la  síntesis  

1er  ciclo  

Sintasa  de   ácidos  grasos  

2º  ciclo   3er  ciclo  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

4  ciclos  

Palmitato    

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Estructura  de  la  Sintasa  de  ácidos  grasos  de  E  coli   Proteína  portadora  de  acilos  

β-­‐  cetoacil-­‐ACP   sintasa  

Malonil  CoA-­‐ACP   transferasa  

AceBl  CoA-­‐ACP   transaceBlasa    

β-­‐  cetoacil-­‐ACP     reductasa  

Enoil  ACP   reductasa  

β-­‐  D  hidroxiacil-­‐ACP   deshidratasa   La  sintasa  de  ácidos  grasos  de   mamíferos  Bene  todas  las   acBvidades  en  una  sola  proteína   PM  240.000  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  AceIl  CoA-­‐ACP  transaceIlasa  transfiere  un  aceIlo  a  una   cisteína  del  dominio  con  acIvidad  sintasa   Resto  Cys     Transferasa  de  aceBlo  

AceBl  CoA   Transferasa  de  malonilo  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  Malonil  CoA  -­‐ACP  transferasa  transfiere  el  malonilo  por   unión  al  grupo  SH  de  la  Fosfopantoteína  de  la  ACP   Fosfopantoteína   Cadena  lateral   (Ser)  

Malonil  CoA  

Ácido   pantoténico  

SiBo  de  unión   del  malonilo  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

4’-­‐fosfopantoteína  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Reacción  de  condensación  catalizada  por  la  cetoacil  sintasa   Malonil  CoA  

AcBvidad  β  cetoacil   sintasa  (KS)   1.  Condensación  

β-­‐  cetobuBril-­‐ACP   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Reducción  del  grupo  ceto  (reductasa  de  β  cetoacilos)  

AcBvidad  reductasa  de  β  cetoacilos  

β-­‐  cetobuBril-­‐ACP  

Reducción  del   grupo  β  ceto   β-­‐  hidroxibuBril-­‐ACP   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

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Deshidratación  

Trans  Δ2-­‐  butenoil-­‐ACP  

Deshidratación   β-­‐  hidroxibuBril-­‐ACP  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Hidrogenación  del  doble  enlace  (  Enoil  ACP  reductasa)  

BuBril-­‐ACP  

Saturación  del  doble  enlace  

Trans  Δ2-­‐  butenoil-­‐ACP   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Translocación  de  la  cadena  recién  formada  a  la  cisteína  de  la  sintasa  

BuBril-­‐ACP   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Origen  del  NADPH  uIlizado  en  la  síntesis  de  ácidos  grasos  

Enzima  málico    

G6PDH  

6-­‐fosfogluconato  DH   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

El  aceIl  CoA  abandona  la  mitocondria  en  forma  de  citrato   M  interna  Mitocondrial  

Matriz  

Transportador     de  citrato  

Citrato   AceBl  CoA  

Citoplasma   CoA  +  ATP  

Citrato   Citrato   liasa  

Citrato   sintasa   OAA  

OAA  

NADH   +  H+  

Malato  DH   Malato  

NAD+  

CO2   +   ATP  

Malato  DH  

Transportador     de  malato/αKG  

Piruvato   carboxilasa   Piruvato  

José  C.  Rodríguez  Rey  

NADH  +  H+   NAD+  

Malato   Enzima   málico  

Transportador     de  piruvato  

AceBl  CoA  

Piruvato  

NADP+   CO2  +  NADPH  +  H+  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

El  palmitato  es  el  precursor  de  los  otros  ácidos  grasos  

ER  

ER   ER  

ER  

Ácidos  grasos     esenciales  

ER   Citoplasma   ER  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Reacciones  de  elongación  de  ácidos  grasos  

1.  Ácido  graso  elongasa  del  RE:   1.  UBliza  malonil  CoA.   2.  Las  cadenas  están  unidas  a  CoA  en  vez  de  a  ACP.   3.  Las  acBvidades  enzimáBcas  están  localizadas  en  proteínas  diferentes.   2.  Elongación  en  el  citoplasma:   1.  Los  sustratos  son  los  ácidos  grasos  de  10  átomos  de  carbono  y  los  insaturados.   2.  En  el  cerebro  los  sustratos  son  los  ácidos  grasos  de  cadena  muy  larga,  que  se   uBlizan  en  la  síntesis  de  esfingolípidos.  Esta  acBvidad  aumenta  mucho  durante   la  mielinización.   3.  Elongación  mitocondrial:   1.  Es  el  proceso  inverso  de  la  β-­‐oxidación.   2.  El  donador  es  el  aceBl  CoA.   José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  desaturación  de  ácidos  grasos  (membrana  del  RE  liso)   la  lleva  a  cabo  una  oxidasa  de  función  mixta  

Acil  graso-­‐CoA   saturado  

Acil  graso  CoA   desaturasa  

Acil  graso-­‐CoA   monoinsaturado   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  aceIl  CoA  carboxilasa  es  el  principal  enzima  regulador  de  la  síntesis  de  ácidos  grasos  

Insulina   Citrato   Desfosforilación  

+   PROTOMEROS   –  

–  

FILAMENTOS   (      ACTIVIDAD)   Fosforilación  

LepBna   PalmiBl  CoA  

Glucagón   Adrenalina   CorBsol  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

El  enzima  es  más   acBvo  en  forma  de   polímero.  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Nomenclatura  de  prostaglandinas  

Serie  1   PGE2   Serie  2   Tipo  de  anillo  

Serie  2  

Serie  3  

Marks  y  Cols.  Basic  Medical  Biochemistry.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Síntesis  de  prostaglandinas  y  tromboxanos   Ácido  araquidónico   Ciclooxigenasa  (COX)  

PEROXIDASA  

PGH2  

PGE2  

Sintasas  específicas  de   tejidos  

PGI2  (Prostaciclina).   Endotelio  vascular.   Vasodilatación.   Inhibe  agregación  plaquetaria.   Marks  y  Cols.  Basic  Medical  Biochemistry.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Tromboxano  (TXA2).   Plaquetas.   EsBmula  agregación  plaquetaria.   Produce  vasoconstricción.  

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Vía  de  la  lipoxigenasa   5  

Ácido  araquidónico  

5  lipooxigenasa   Ácido  5-­‐hidroperóxido-­‐ Icosatetraenoico  (HPETE)  

LEUCOTRIENO  LTB4   Marks  y  Cols.  Basic  Medical  Biochemistry.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Los  fosfolípidos  de  membrana  son  la  principal  reserva  de  ácido  araquidónico   Esnmulo  (citoquinas,  histamina)   Membrana  celular   FosfaBdil  colina  

+  

Fosfolipasa  A2   Ácido  araquidónico  

Fosfolipasa  A1  

PIP2  

Fosfolipasa  C  

1,2  DAG   Fosfolipasa  A2  

–   LipocorBnas   MacrocorBnas   CorBcoides    

Ácido  araquidónico  

MAG  

Ácido  araquidónico   José  C.  Rodríguez  Rey  

Fosfolipasa  C  

Fosfolipasa  D  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  aspirina  es  un  inhibidor  irreversible  de  las  ciclooxigenasas  

COX                                          Aspirina                                                                            COX  aceBlada                                    Salicilato                                                              AceBl-­‐salicílico                                                    (inacBva)  

COX  1  

Membrana   ER  

IBUPROFENO  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Estructura  de  los  lípidos  complejos  

Lípidos  de  membrana  (polares)  

Lípidos  de   almacenamiento   (neutros)  

Glicerofosfolípidos  

Ácido  graso  

Ácido  graso  

PO4   Alcohol  

Ácido  graso  

PO4  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Colina  

Esfingosina  

Ácido  graso  

Esfingolípidos  

Ácido  graso   Glicerol  

Glicerol  

Ácido  graso  

Glucolípidos  

Esfingolípidos  

Esfingosina  

Triacilgliceroles  

Fosfolípidos  

Ácido  graso  

Mono/oligosacárido  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Para  la  síntesis  de  triacil-­‐  gliceroles  los  ácidos  grasos  se   unen  al  glicerol-­‐  fosfato  para  formar  ácido  fosfaadico  

L-­‐Glicerol-­‐3-­‐  fosfato   Acil-­‐CoA   sintasa  

Acil  transferasa  

Acil-­‐CoA   sintasa  

Acil  transferasa  

ÁCIDO  FOSFATÍDICO   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

El  ácido  fosfaadico  es  un  precursor  de  TAGs  y  glicerofosfolípidos    

ÁCIDO  FOSFATÍDICO   Ácido  fosfandico     fosfatasa  

Unión  del  grupo  de  cabeza   (etanolamina,  colina,  serina…)   unido  a  CDP  

DIACILGLICEROL  

Grupo  de  Cabeza  

Acil  transferasa  

GLICEROFOSFOLÍPIDO  

TRIACILGLICEROL   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  Insulina  es  el  principal  regulador  de  la  síntesis  de  Triacilgliceroles   Carbohidratos  de  la  dieta  

Proteínas  de  la  dieta  

GLUCOSA  

AMINOÁCIDOS  

INSULINA   ACETIL  CoA  

ÁCIDOS  GRASOS  

TRIACILGLICEROLES   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Origen  del  glicerol-­‐  3-­‐  fosfato  

GLUCOSA  

Gliceroneogénesis  a   parBr  de  piruvato   GLICEROL  

DHAP   GLICEROL  3  P   DH  

GLICEROL   QUINASA   (solo  en  hígado)   GLICEROL  3  FOSFATO  

De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

La  Gliceroneogénesis  es  una  versión  abreviada  de  la  gluconeogénesis    

G3P   G3P  DH   DHAP  

PEP   PEP   Carboxiquinasa  

PEP   De  Nelson  et  al.  Principles  of  Biochemistry.  4th  ed.  Freeman.  

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OAA   Piruvato   Carboxilasa   PIRUVATO  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Ciclo  del  triacil  glicerol   GLICEROL   LPL   GLICEROL  

TAGs  en   lipoproteinas  

TAG   100   TAG  

ÁCIDO  GRASO  

GLICEROL-­‐3-­‐  P  

75   AG-­‐  Albúmina  

ÁCIDO  GRASO  

SANGRE  

HÍGADO  

GLICEROL-­‐3-­‐  P  

TEJIDO     ADIPOSO  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

Los  glucocorIcoides  controlan  el  ciclo  de  los  TAGs   regulando  la  expresión  del  gen  de  la  PEPCK     TEJIDO     ADIPOSO  

SANGRE   LPL  

HÍGADO  

GLICEROL   TAGs  en   lipoproteinas  

GLICEROL  

TAG   TAG  

ÁCIDO  GRASO  

GLICEROL-­‐3-­‐  P   AG-­‐  Albúmina  

TEJIDOS  

GLICEROL-­‐3-­‐  P   PEPCK  

–  

+  

ÁCIDO  GRASO  

PEPCK   PIRUVATO  

PIRUVATO   Gen  de   PEPCK  

GlucocorBcoides  

José  C.  Rodríguez  Rey  

Bioquímica  Estructural  y  Metabólica   TEMA  15.    Biosíntesis  de  ácidos  grasos  

BIBLIOGRAFÍA   •  Lehninger  Principles  of  Biochemistry.  5ª  ed.  Freeman,  2009.  Cap  21.   •  Mark’s  Basic  Medical  Biochemistry.  A  clinical  approach.  3ª  ed.  LWW.,  2008.  Cap  33.   •  Feduchi  y  cols.  Bioquímica:  conceptos  esenciales.  Panamericana,  2011.  Cap  14.     •  Berg,  Tymoczko  and  Stryer.  Biochemistry.  7ª  ed.  WH.  Freeman,  2011.  Cap  22.   •  Voet  and  Voet.  Biochemistry.  4ª  ed.  Wiley,  2011.  Cap  25.   •  Baynes  and  Dominiczak.  Bioquímica  Médica.  3ª  ed.  Elsevier,  2011.  Cap  16.   •  Garrev  and  Grisham.  Biochemistry.  4ª  ed.  2009.  Cap  24.   •  Devlin.  Textbook  of  Biochemistry  with  Clinical  correlaHons.  7ª  ed.  Wiley,  2010.  Cap  17.  

José  C.  Rodríguez  Rey