CAP9. SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO: FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS

CAP9. SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO: FÁRMACOS SIMPATICOLÍTICOS
La actividad del sistema nervioso puede suprimirse de dos maneras: disminuyendo la síntesis o secreción de noradrenalina o antagonizando sus receptores.
Hay dos tipos de receptores: β y α.
La mayoría de los antagonistas de los receptores adrenérgicos son antagonistas competitivos.

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES α- ADRENÉRGICOS: PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS GENERALES
Mecanismo de acción y clasificación.
Los efectos de los antagonistas de los receptores α-adrenérgicos, o bloqueantes α, dependen de la inhibición del efecto mediado por receptores α-adrenérgicos producida por el sistema simpáticos y administración de catecolaminas.
La fentolamina bloquea receptores α1 y α2, aunque tiene mayor selectividad por los α1. Existen compuestos que bloquean receptores α-adrenérgicos de forma poco específica.
Ergotamina y dihidroergotamina poseen un efecto agonista parcial sobre receptores α1. Los bloqueantes β-adrenérgicos labetalol y carvedilol bloquean los receptores α1.
Aunque la mayoría de los fármacos bloquean los receptores α-adrenérgicos de forma reversible (antagonismo competitivo) como la fenoxibenzamina, lo hacen de forma irreversible porque se unen covalentemente al receptor (antagonismo no competitivo).
La fenoxibenzaina inhibe la recaptación de catecolaminas y antagoniza dopamina, serotonina, histamina y acetilcolina. La fentolamina bloquea receptores de serotonina y canales de K y puede estimular musculo liso gastrointestinal y secreción de ácidos gástricos sobre receptores muscarínicos. La prazosina inhibe la fosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos.
El urapidilo bloquea principalmente receptores α1-adrenérgicos, actúa sobre receptores 5HT1A.
Efectos cardiovasculares:
Los principales efectos de antagonistas α-adrenérgicos son a nivel cardiovascular.
Disminuye resistencias periféricas por vasodilatación arteriolar, produciendo hipotensión y taquicardia.
Vasodilatación venosa que produce disminución del retorno venoso, precarga y gasto cardiaco.

Antagonistas α-adrenérgicos no selectivos:
Farmacocinética: la fenoxibenzaina tiene una biodisponibilidad de 20-30% y se metaboliza por el hígado, su semivida es menor a 24 horas. La fentolamina por vía oral es escasa, se metaboliza por el hígado y semivida de 19 minutos. La tolazolina se absorbe por vía oral y se elimina por riñón.
Reacciones adversas: Causan hipotensión postural, taquicardia, arritmias e isquemia cardiaca. La fenoxibenzamina atraviesa la barrera hematoencefálica y produce mareos, sedación, somnolencia, cansancio y convulsiones. La fentolamina produce estimulación gastrointestinal, dolor y nauseas.
Indicaciones terapéuticas: la fenoxibenzamina se usa en el feocromocitoma, que es un tumor de la médula suprarrenal o neuronas simpáticas, que secreta grandes cantidades de catecolaminas.
La fentolamina se usa por vía IV para controlar crisis hipertensivas del feocromocitoma. Es útil para prevenir necrosis dérmica. La tolazolina se usa en el tratamiento Ed la hipertensión pulmonar.

Antagonistas α1-adrenérgicos selectivos
Farmacocinética:
La prazosina se absorbe por vía oral y circula unida a proteínas plasmáticas. Se metaboliza en el hígado y el 5-10% se elimina como fármaco inalterado por la orina. Tiene una semivida de 2-3 horas, y su efecto hipotensor de 7 horas.
El urapidilo tiene las mismas propiedades, una semivida corta, y el efecto hipotensor se mantiene de 12-24 horas.
Reacciones adversas:
La prazosina causa hipotensión ortostática y síncope, que aparece a los 30-90 min.
La tamsulosina se diferencia porque en dosis bajas no produce efecto hipotensor, pero provoca alteración de la eyaculación.
Indicaciones terapéuticas:
La prazosina se usan en el tratamiento de hipertensión arterial, insuficiencia cardiaca, ya que mejoran el gasto cardiaco. También se usa para el tratamiento de la hipertrofia benigna de próstata, específicamente se usan para esto alfuzosina y tamsulosina.
El urapidilo se usa por vía oral para tratamiento de hipertensión o vía parental para crisis hipertensivas.
Algunos derivados ergoticos como: ergotoxina, esgotamina y dihidroergotamina.
Algunos α2, como yohimbina y mirtazapina.


ANTAGONSITAS DE LOS RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS
Propiedades farmacológicas generales
Los antagonistas de receptores β-adrenérgicos también son llamados bloqueantes β.
Mecanismo de acción y clasificación
Son fármacos que se fijan a estos receptores con una alta afinidad y especificidad sin activar la adenilciclasa. Algunos fármacos antagonizan tanto receptores β1 como β2. El propranolol tiene mayor afinidad por receptores β1.
El celeprolol es un antagonista β1-selectivo y agonista β2-selectivo, por lo que produce vasodilatación.
Nevibolol favorece la producción de óxido nítrico,
Los bloqueantes β se clasifican de acuerdo por su selectividad por los subtipos de receptores β-adrenérgicos.
Efectos cardiovasculares: Los principales efectos de los bloqueantes β se producen en el sistema cardiovascular.
Enlentecen la frecuencia cardiaca y disminuyen contractibilidad miocárdica. El propranolol disminuye el gasto cardiaco.
Los bloquenates β afectan el ritmo cardiaco reducen frecuencia sinusal. Todos estos efectos se producen por bloqueo tanto de receptores β1 como β2.
Los antagonistas β-adrenérgicos atenúan los incrementos de la frecuencia cardiaca y contractibilidad producida por el ejercicio.
El bloqueo de receptores β atenúa la activación del metabolismo de la glucosa.
Enlentecen la frecuencia cardiaca y disminuyen la contractibilidad miocárdica.
Disminuyen el trabajo y el consumo de oxigeno miocárdico, por lo que ayudan a la angina de pecho.
Tienen efecto antiarrítmico y disminuyen la presión arterial en pacientes hipertensos.

Efectos sobre el aparato respiratorio: Bloquean receptores β2 del musculo bronquial y producen broncoconstricción.
Efectos metabólicos: Alteran metabolismo de hidratos de carbono y lípidos
Otros efectos: Reducen presión intraocular en pacientes con glaucoma.

PROPIEDADES FARMACODINAMICAS ESPECIFICAS DE CADA SUBITPO DE BLOQUEANTES β
Antagonistas β adrenérgicos no selectivos.
El propanolol, interacciona de forma competitiva y con igual afinidad con los receptores β1 y β2, no posee actividad comimética intrínseca y no bloquea los receptores α. tiene actividad estabilizadora de membranas. El propanolol y otros bloqueantes β adrenérgicos presentas estereoespecificidad.
Otros: (sotalol, nadolol, timolol)

Antagonistas β-adrenérgicos con actividad agonista parcial

Pindolol: se comporta como agonista parcial no cardioselectivo. El efecto depende del grado de activación simpática en cada tejido. En reposo hay reducción de la frecuencia cardiaca por su actividad como agonista parcial, pero durante el ejercicio se bloquea el aumento de la frecuencia cardiaca. Efecto similar al propanolol

Antagonistas β-adrenérgicos selectivos

Estos bloquean en mayor medida los receptores β1 cardiacos que los β2 vasculares. Se denominan cardioslectivos.
Destacan: atenolol, metopro0nol, y bisoprolol. Acebutol.
Presentan las siguientes ventajas:
Reducen la actividad cardiaca con dosis que no alteran el tono vascular, bronquial o uterino
Mayor eficacia hipotensora al no bloquear el efecto vasodilatador β2
No intervienen en el metabolismo de los carbohidratos
Celiprolol (antagonista β1 y agonista β2), Nebivolol β1 selectivo

Antagonistas adrenérgicos β y α

Los más importantes: labetanol y carvediol
Labetanol: mezcla racemica de 4 estereoisomeros que produce actividad antagonista adrenérgica β2 y β1 y α1, actividad agonista parcial β2, e inhibición de la receptación de noradrenalina.
Carvediol es un antagonista β no selectivo y un bloqueante α adrenérgico.
Otro es bucindolol
El bloqueo α1 que producen estos fármacos contribuye al efecto hipotensor producido por los bloqueantes β

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS:

Absorción: La mayoría de los bloqueantes β son liposolubles , se absorben bien en el tubo digestivo pero solo una pequeña parte llega a circulación sistémica por que sufren un importante metabolismo el primer paso hepático (propanolol, carvedilol,labetalol,metoprolol, timolol)
Otros son hidrosolubles como atenolol, nadolol y sotalol y no sufren metabolismo de primer paso.
Distribución y eliminación: los bloqueantes β mas liposolubles se unen a proteínas plasmáticas, presentan gran volumen de distribución y penetran rápidamente al SNC. Se metabolizan ampliamente en el hígado y los metabolitos se eliminan por la orina. La semivida es muy variable y no se relaciona con la duración del efecto (propanolol: 4hrs pero su efecto alcanza para solo dos dosis diarias). Algunos fármacos se eliminan por vía hepática y por vía renal como el pindolol.
Los más hidrosolubles se eliminan casi exclusivamente por vía renal y sin metabolizar, pasan poco por el SNC, por lo que pueden producir menos efectos adversos nerviosos. La semivida es mayor al propanolol. Los que son metabolizados por el citocromo p450 CYP2DY6 como metoprolol presentan semivida más larga.
Reacciones adversas: se producen como consecuencia del bloqueo de los receptores β adrenérgicos.
Aparato cardiovascular: bradicardia, puede producir insuficiencia cardiaca. Algunos refieren frio en las extremidades o fenómeno de Raynaud.
Función pulmonar: vasoconstricción grave en pacientes con asma
SNC: fatiga, alteraciones del sueño, insomnio, pesadillas, depresión.
Otras: puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia, aumentar los niveles plasmáticos de triglicéridos y reducir las HDL. También puede producir disfunción eréctil en hipertensos.

PRECAUCIONES Y CONTRAINDICACIONES
Se deben usar con precaucione en pacientes con hiperreactividad bronquial, claudicación intermitente y diabetes mellitus.
SOBREDOSIS
Se produce hipotensión, bradicardia, alteraciones del ECG, convulsiones y rara vez hipoglucemia.
INTERACCIONES:
La absorción puede disminuir con aluminio, colestiramida o colestipol. Otros como Rifampicina y el tabaco pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de los que se metabolizan en el hígado como propanolol. Por el contrario unos como cimetidina inhiben el metabolismo por lo que aumentan la biodisponibilidad. Las interacciones se producen con los fármacos que poseen efectos similares.

INDICACIONES TERAPEÚTICAS
Enfermedades cardiovasculares: los antagonistas β adrenérgicos son los fármacos cardiovasculares que tienen más usos terapéuticos. Se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, infarto agudo al miocardio. Para el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares y otras arritmias causada por catecolaminas circulantes.
Otras indicaciones: para el tratamiento del glaucoma con ángulo abierto por que disminuyen la presión intraocular. Pueden reducir síntomas de hipertiroidismo. Propanolol, metorpolol y nadolol son eficaces para la profilaxis de la migraña. Propanolol alivia síntomas de ansiedad. Propanolol y nadolol son eficaces para prevenir el sangrado de varices esofágicas.

FARMACOS QUE MODULAN LA TRASMISION NORADRENERGICA

Fármacos que inhiben la síntesis de noradrenalina:
Los capaces de inhibir directamente la síntesis de noradrenalina son: α-metiltirosna ya que inhibe la tirosina hidroxilasa enzima limitante en la velocidad de síntesis. Se utiliza en el tratamiento de feocromocitoma.
Cardiopatía y benseracida inhiben la enzima que cataliza la conversión de L-dopa en dopamina.
El disulfuram inhibe el metabolismo del etanol. α-metildopa es un hipertensivo que inhibe la dopa descarboxilasa.
Fármacos que inhiben el almacenamiento de noradrenalina:
Los principales son: reserpina, y derivados como guanetidina.
Fármacos que inhiben la liberación de noradrenalina:
Son fármacos bloqueantes de neuronas noradrenergicas: guanetidina, guanadrel, bretilio. Penetran en la terminación noradrenergica y se acumulan en ella sustituyendo a la noradrenalina. Su principal efecto es la inhibición de la liberación de noradrenalina inducida por potenciales de acción. Como Clonidina
Fármacos que favorecen la liberación de noradrenalina:
Aminas simpaticomiméticas de acción indirecta. Como la tiramina, anfetamina y efedrina. Penetran en la terminación noradrenergica y provocan la liberación sin necesidad de que intervenga Ca+2
Fármacos que inhiben la receptación de noradrenalina:
Inhibidores de receptación de tipo 1: algunos inhiben la receptación bloqueando el sistema de receptación tipo 1,
desipramina)
Inhibidores de receptación tipo 2: como la 3-metilaoprenalina y fenoxibenzamina, que inhiben el proceso de re captación extra neuronal de catecolaminas en células efectoras invernadas o no por el simpático.