CIRROSIS HEPÁTICA POR ALCOHOL

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CIRROSIS HEPÁTICA POR ALCOHOL



CIRROSIS HEPÁTICA POR ALCOHOL

INTRODUCCIÓN
El hígado es una glándula anexa al sistema digestivo que vierte la bilis, producto de su secreción externa, en el duodeno. Es el órgano más voluminoso del organismo y está situado debajo del diafragma, encima del duodeno y delante del estómago (Pró, 2012).
Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica.Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica.El alcohol etílico, o etanol, es una molécula pequeña que difunde rápidamente a los tejidos. Su fórmula química es CH3-CH2-OH. Los efectos dependen de su concentración y de las características del consumidor (talla, edad, peso y eficiencia metabólica). La cantidad de alcohol en el organismo depende, a su vez, del volumen ingerido y de la velocidad de ingestión y eliminación (Molina & Cruz, 2014). La sangre transporta el alcohol a todo el cuerpo. Una vez en el hígado, el alcohol se convierte en agua, dióxido de carbono y energía (Ochoa & Madoz, 2008).
Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica.
Fig. 1. Progresión de la lesión hepática en la hepatitis crónica.
La cirrosis hepática es el estadio final de todas las enfermedades hepáticas crónicas progresivas (fig. 1). Es una alteración histopatológica difusa del hígado caracterizada por pérdida del parénquima hepático, formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración estructuralmente anormales, dando lugar a una distorsión de la arquitectura hepática normal y a una alteración de la anatomía de la vascularización hepática y de la microcirculación (Anthony, Ishak, Nayak, Poulsen, Scheuer & Sobin, 2008).

METABOLISMO DEL ALCOHOL
El etanol, debido a su bajo peso molecular, no requiere de un proceso de digestión; el 20% del alcohol es absorbido por el estomago y el 80% por el duodeno. La velocidad de absorción depende de la cantidad y la velocidad de la ingestión (Molina & Cruz, 2014). El alcohol sigue el sistema porta hepático e ingresa al citosol de los hepatocitos, donde es transformado por la enzima alcohol deshidrogenasa a acetaldehído y posteriormente se convierte a acido acético por la acetaldehído deshidrogenasa (Conde de la Rosa, Moshage, & Nieto, 2008) (fig.2). La enzima ADH es saturable, por ello en el caso de que exista una ingesta crónica de alcohol, la enzima alcohol deshidrogenasa se ve sobrepasada y el etanol tiene que ser metabolizado por otra vía: la CYP2E1 (citocromo Fig. 2. Metabolismo del alcohol en la célula por la vía del alcohol deshidrogenasa y de MEOS (CYP2E1). Fig. 2. Metabolismo del alcohol en la célula por la vía del alcohol deshidrogenasa y de MEOS (CYP2E1). P450 2E1). Esta enzima se encuentra en los microsomas y se activa cuando existen concentraciones muy elevadas de alcohol. Tiene una gran desventaja, en su reacción produce una gran cantidad de especies reactivas de oxigeno, las cuales son toxicas para las células (Aragón, Miquel, Correa, & Sanchis, 2002).
Fig. 2. Metabolismo del alcohol en la célula por la vía del alcohol deshidrogenasa y de MEOS (CYP2E1).
Fig. 2. Metabolismo del alcohol en la célula por la vía del alcohol deshidrogenasa y de MEOS (CYP2E1).
Durante las reacciones químicas del metabolismo del alcohol se produce un punto clave que conduce a la enfermedad: el exceso de NADH aumenta a cantidad de lactato que produce academia e inhibe la β-oxidación y aumente la lipogénesis que lleva al acido graso y una hiperlipidemia (Porter, 2012).

DAÑO POR ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO EN HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA
Fig. 3. Principales antioxidantes de las células.Fig. 3. Principales antioxidantes de las células.Según Ceni, Mello, & Galli (2014), "las especies reactivas se forman como productos del metabolismo de los radicales libres y son moléculas oxidantes que se transforman fácilmente en radicales libres lo que les confiere la característica de ser compuestos muy dañinos para las células". Como se señalo en la sección anterior, el consumo crónico de alcohol aumenta la producción de radicales libres y las consiguientes ROS, las principales moléculas de este tipo son: Especie reactiva de cobre (RCS) que alteran la expresión genética, productos finales de la lipoperoxidación, que dañan a las membranas, radical hidroxilo, atacan las bases del DNA y productos derivados del NO (HNO2 y ONOO-) que ocasionan alteraciones en la codificación y transcripción del material genético. Ante las ROS existen antioxidantes naturales (fig. 3), las defensas antioxidantes de tipo enzimático son la superóxido-dismutasa (SOD1, SOD2 y SOD3), Los mecanismos de defensa antioxidante de tipo no enzimático es principalmente el glutatión (GSH) (Oviedo & Arboleda, 2006).
Fig. 3. Principales antioxidantes de las células.
Fig. 3. Principales antioxidantes de las células.

ESTRÉS OXIDATIVO Y APOPTOSIS
Fig. 4. Cascada de caspasas producidas por el ligando Fas.Fig. 4. Cascada de caspasas producidas por el ligando Fas.Según Dorado, Rugerio, & Rivas (2003), el abuso del alcohol eleva la producción de ROS, los cuales provocan que se exprese el ligando Fas en los hepatocitos, lo que lleva a la apoptosis por la vía extrínseca (fig. 4). El ligando Fas estimula la actividad de la caspasa 8, la cual:
Fig. 4. Cascada de caspasas producidas por el ligando Fas.
Fig. 4. Cascada de caspasas producidas por el ligando Fas.
Aumenta los niveles de Bid que es una molécula proapoptotica por la vía mitocondrial.
Interactúa con caspasa 3 y 7; en el caso de la primera produce fragmentación de DNA, formación de cuerpos apoptoticos y externalización de PS, también interactúa con caspasa 6 que a su vez provoca la hidrólisis de NuMA y la fragmentación nuclear. En el caso de la caspasa 7, produce la deshidratación citoplasmica.
El daño a la membrana mitocondrial así como el estimulo de la formación del canal aniónico sensible a potencial (VDAC) conlleva a la apoptosis por la vía intrínseca (Dorado, Rugerio, & Rivas, 2003) (fig. 5):
Fig. 5. Apoptosis por la vía intrínseca producida como consecuencia del aumento en la permeabilidad mitocondrial.Fig. 5. Apoptosis por la vía intrínseca producida como consecuencia del aumento en la permeabilidad mitocondrial.Se libera el citocromo C (mitocondria) al citosol, lo que a su vez se une a APAF 1 y procaspasa 9, este complejo cataliza la activación de la procaspasa 3 a caspasa 3, actuando sobre sustratos apoptoticos.
Fig. 5. Apoptosis por la vía intrínseca producida como consecuencia del aumento en la permeabilidad mitocondrial.
Fig. 5. Apoptosis por la vía intrínseca producida como consecuencia del aumento en la permeabilidad mitocondrial.
Libera SMAC/DIABLO que actúa inhibiendo la proteína inhibidora de apoptosis (IAPs), que en situaciones normales inhibe la apoptosis celular.

FIBROSIS HEPÁTICA
Como ya se menciono, las ROS promueven la peroxidación de los lípidos, esto a su ves que induce la inflamación y la fibrosis. Todo esto se da por la siguientes vías (Fujii & Kawada, 2014) (fig. 6):
Estimulación de TGF- β. La estimulación de las células de Kupffer por los lipopolisacaridos, el acetaldehído producido por el metabolismo del etanol y los cuerpos apoptoticos (hepatocitos) estimulan la fosforilación de Smad 2/3, una vez fosforilado se une a Smad 4 y el complejo entra al núcleo aumentando la transcripción de proteínas para el deposito de la matriz extracelular.
Liberación de NF-kB. Los lipopolisacaridos, así como el TNF-α y la IL-1 (inflamación), se unen a sus respectivos receptores y producen la fosforilaciroteo oducen la fosforilacioiz cual actua sobre este comlejo activandos o a proteolisis n ingestion ón del inhibidor del NF-kB, este inhibidor es enviado a proteólisis en los proteosomas y el NF-kB libre puede entrar al núcleo donde aumenta la transcripción de Bcl2, una familia de proteínas antiapoptoticas y por ende, contribuye a la proliferación celular.
Activación de la vía del PI3K/AKT. Recordando, por el metabolismo del alcohol existe un aumento de las hiperlipidemia, y por tanto una mayor cantidad de adipocitos, estas células son capaces de producir leptina, la cual actúa sobre estas vías, activándolas. Estas vías inducen la proliferación celular y el deposito de la matriz extracelular.
Todo ello lleva a la pérdida de hepatocitos causa cicatrices leves en el hígado, y después de años de abuso crónico, estas cicatrices se extienden y provocan cirrosis en el hígado (Palestino, Clavijo, Gutiérrez & Gómez, 2012).

CONCLUSIÓN
Fig. 6. Activación de vías de señalización ante la ingesta crónica de alcohol.Fig. 6. Activación de vías de señalización ante la ingesta crónica de alcohol.La ingesta crónica de alcohol tiene graves repercusiones en todos los sistemas del cuerpo humano. En el caos del hígado, el metabolismo de una cantidad desmesurada y crónica de alcohol trae consigo que el cuerpo tenga que reaccionar de una forma no eficaz, en este caos produciendo especies reactivas de oxigeno (ROS), además, se inhiben o sobreactivan vías celular, como la de la gluconeogénesis (hipoglicemia) y la degradación de ácidos grasos, esta ultima sumada al aumento de la biosíntesis de triglicéridos produce el hígado graso y la hiperlipidemia. Estás a su vez dañan a las células del hígado y traen consigo la activación de diferentes vías de señalización llevando a la apoptosis de las células. Antes esta apoptosis y ante la tanta cantidad de ROS, las células comienzan a activar vías de señalización para su protección, como la proliferación de si mismas y el deposito de la matriz extracelular para tratar de detener el daño e intentar rellenar los espacios vacíos que dejan las células muertas. Esta matriz extracelular trae consigo lo que conocemos como cirrosis hepática.
Fig. 6. Activación de vías de señalización ante la ingesta crónica de alcohol.
Fig. 6. Activación de vías de señalización ante la ingesta crónica de alcohol.
BIBLIOGRAFIA
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