Clinical trials for colorectal carcinoma

Leitthema Onkologe 2006 · 12:345–349 DOI 10.1007/s00761-006-1040-8 Online publiziert: 14. März 2006 © Springer Medizin Verlag 2006

K. Oechsle · G. Schuch · C. Bokemeyer Medizinische Klinik II, Klinik für Onkologie und Hämatologie (Knochenmarktransplantation und Pneumologie), Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Studien zum Kolorektalkarzinom

Die Lebenserwartung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom ist in den letzten Jahren infolge zahlreicher Neuentwicklungen von Medikamenten deutlich angestiegen. Die Bestimmung der optimalen Kombination und Sequenz dieser effektiven Substanzen ist das Ziel laufender Studien.

Systemtherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom Während die Lebenserwartung von Patienten mit kolorektalem Karzinom unter alleiniger supportiver Therapie im metastasierten Stadium im Median bei nur 6 Monaten lag, stieg sie durch die Einführung palliativer Chemotherapiekonzepte mit 5-Fluorouracil- (5-FU-)Monotherapie auf 12 Monate, durch die Einführung von Kombinationschemotherapien mit Irinotecan und Oxaliplatin auf etwa 16–20 Monate und durch die Entwicklung neuer „targeted“ Substanzen auf heute 20–30 Monate an. Nachdem Anfang der 90er Jahre mehrere Studien einen Überlebensvorteil durch eine palliative 5-FU-Chemotherapie zeigten, galt die 5-FU-Monotherapie mit Folinsäure (FS) als Bolus-Regime (z. B. Mayo-Schema) über Jahre als Therapiestandard bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. Im Rahmen einer multizentrischen Studie der EORTC wurde eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit durch die folinsäuregestützte hoch dosierte wöchentliche 5-FU-

Dauerinfusion über 24 h gegenüber dem 5-FU-Bolus-Regime und gegenüber der alleinigen 5-FU-Dauerinfusion ohne Folinsäure gezeigt. Das Gesamtüberleben war jedoch in allen Therapiearmen nicht signifikant unterschiedlich [1].

Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan Mit Oxaliplatin und Irinotecan zeigten Mitte der 90er Jahre zwei neue Substanzen ihre Effektivität bei kolorektalen Karzinomen in mehreren Phase-II-Studien. Beide Substanzen wurden in Phase-IIIStudien in Kombination mit 5-FU-Dauerinfusions- oder Bolus-Regimen randomisiert mit den jeweiligen 5-FU/Folinsäure-Therapien verglichen und führten insgesamt zur Erhöhung der Remissionsraten von 15–25 auf 35–55 durch die Kombinationsregime [2, 3]. In einer Studie zur Kombination aus 5-FU als Bolusregime und Irinotecan (IFL) zeigte sich eine erhöhte Toxizitätrate gegenüber dem 5FU-Dauerinfusionschema über 48 h [4], wobei diese erhöhte Toxizität durch Dosismodifikationen und frühzeitige therapeutische Intervention auf ein tolerables Ausmaß reduziert werden kann. Da in einem 14-tägigen 5-FU-Dauerinfusionsschema mit einer 46- bzw. 48-stündigen Dauerinfusion eine niedrigere Folinsäuredosierung als beim v. a. in Deutschland eingesetzten wöchentlichen Schema mit einer 24-stündigen 5-FU-Dauerinfusion erforderlich ist, wird in der Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin heute das 14-tägige 5-FU/Folinsäure-Schema nach

De Gramont über 48 h (FOLFIRI bzw. FOLFOX) empfohlen. Mit diesen beiden in der Primärtherapie vergleichbar effektiven Kombinationsregimen, FOLFOX (5-FU, FS und Oxaliplatin) und FOLFIRI (5-FU, FS und Irinotecan) stellte sich dann die Frage nach der optimalen Therapiesequenz. Eine randomisierte Cross-over-Studie von Tournigand et al. erbrachte den Nachweis für die Äquieffektivität beider Sequenzen mit einer Gesamtüberlebenszeit von 20,4 Monaten für die Therapieabfolge FOLFOX – FOLFIRI und von 21,5 Monaten für die Sequenz FOLFIRI – FOLFOX [5]. Die Wahl der Erstlinienchemotherapie kann also derzeit in Abhängigkeit von möglichen Begleiterkrankungen eines Patienten bzw. den potenziell zu erwartenden Toxizitäten getroffen werden. Eine mögliche Ausnahme stellen Patienten mit isolierter Lebermetastasierung dar. In einer großen Fallsammlung von über 700 Patienten mit primär irresektabler Lebermetastasierung wurde durch die Kombination aus 5-FU, FS und Oxaliplatin in 14 eine sekundäre Resektabilität erzielt [6]. Für irinotecanhaltige Kombinationstherapien konnte dies bisher nicht in vergleichbarem Umfang gezeigt werden, sodass bei Patienten mit isolierter Lebermetastasierung die Kombination aus 5-FU/FS und Oxaliplatin gegenüber der irinotecanhaltigen Kombination – im Sinne einer neoadjuvanten Therapie – bevorzugt werden sollte. Allerdings laufen auch Studien zum Vergleich beider neoadjuvanten Regime, z. T. auch unter Einsatz zusätzlicher molekularer Strategien wie Cetuximab. Der Onkologe 4 · 2006

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Leitthema Mehrere Phase-II- und zwei Phase-IIIStudien legen nahe, dass die 5-FU-Dauerinfusion in den Kombinationsregimen auch durch das orale 5-FU-Derivat Capecitabin unter Erhaltung der Effektivität ersetzt werden kann.

Kombination Cetuximab + Irinotecan Die erste „targeted“ Substanz, die bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen evaluiert wurde, ist der EGFR- („epidermial growth factor receptor“-)Antikörper Cetuximab. Die Rate an EGFR-positiven Tumoren liegt bei Patienten mit Kolonkarzinomen etwa bei 80. Die europäische BOND-Studie verglich randomisiert bei EGFR-positiven, auf Irinotecan refraktären Patienten die alleinige Antikörpertherapie mit der Kombination aus Cetuximab und dem Irinotecanregime, auf das die Patienten zuletzt refraktär waren. Mit Remissionsraten von etwa 20 durch die Addition von Cetuximab zu Irinotecan zeigte sich die Effektivität dieser Kombination. Die Gesamtüberlebenszeiten von 8,6 Monaten im Kombinationsarm vs. 6,9 Monaten im Cetuximab-Monoarm zeigten in dieser Studie außerdem, dass die Kombination von Cetuximab mit Irinotecan auch bei Irinotecanrefraktärität der Antikörpermonotherapie überlegen ist [7]. Im Rahmen der Studien mit Cetuximab fiel außerdem auf, dass mit der für EGFR-Antikörper typischen akneiformen Hauttoxizität eine unerwünschte Nebenwirkung mit dem Therapieansprechen korreliert und als prädiktiver Faktor für das Therapieansprechen gewertet werden kann.

Kombination mit Bevacizumab Die zweite neue Substanz, die ihren Stellenwert in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms demonstriert hat, ist der VEGF-Antikörper Bevacizumab. Die AVF2107g-Studie verglich randomisiert 5-FU plus Irinotecan im Bolus-Schema nach Saltz alleine mit der Kombination aus 5-FU plus Irinotecan und Bevacizumab und erbrachte mit Remissionsraten von 35 vs. 45 und einem medianen Gesamtüberleben von 15,6 vs. 20,3 Monaten einen signifikanten Vorteil für die

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Kombination mit Bevacizumab [8], sodass die Kombination aus 5-FU/FS plus Irinotecan und Bevacizumab derzeit einen neuen Standard in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms darstellt. Der Stellenwert der Kombination von Bevacizumab mit dem FOLFOX-Regime wurde von der ECOG an über 800 Patienten in der E3200-Studie evaluiert, die dreiarmig randomisiert in der Zweitlinientherapie nach irinotecanhaltiger Therapie FOLFOX-4 alleine mit der Kombination aus FOLFOX-4 plus Bevacizumab und der Bevacizumab-Monotherapie verglich. Die im Jahr 2005 auf dem Kongress der ASCO präsentierten Daten zeigten für den Kombinationsarm aus FOLFOX4 und Bevacizumab eine Remissionsrate von 21,8 im Gegensatz zu 9,2 im FOLFOX-Arm und 3 im Bevacizumab-Monoarm. Hieraus resultierte auch ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben von 12,9 Monaten im Kombinationsarm im Vergleich zu 10,8 Monaten nach alleiniger FOLFOX-Therapie [9]. Die Ergebnisse der TREE-2-Studie, die zwischen dem 5-FU-Dauerinfusionsbasierten Schema FOLFOX und einem 5-FU-Bolus-basierten oxaliplatinhaltigen Schema und der Kombination aus Capecitabin und Oxaliplatin jeweils in Kombination mit Bevacizumab randomisierte, stehen derzeit noch aus. Ziel ist es, auch für ein orales 5-FU-Regime die Effektivität in der Kombination mit Bevacizumab nachzuweisen.

Kombination mit Oxaliplatin + Cetuximab Nachdem die ebenfalls im Jahr 2005 auf dem Kongress der ASCO präsentierte Acrobat-Studie – eine Phase-II-Studie zur Kombination von Cetuximab mit FOLFOX – Remissionsraten von 73 bei vorbehandelten, EGFR-positiven Patienten zeigte [10], wurde in Europa eine randomisierte Phase-II-Studie zur Kombination aus dem dauerinfusionsbasiertem FOLFOX und Cetuximab (OPUS-Studie) initiiert, die randomisiert FOLFOX alleine mit der Kombination aus FOLFOX plus Cetuximab in der Erstlinientherapie bei Patienten mit EGFR-positiven, metastasierten Kolorektaltumoren vergleicht.

Eine internationale Studie zum Stellenwert von Cetuximab und Bevacizumab in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms wird derzeit von der US-Intergroup durchgeführt. In dieser Studie wird dreiarmig FOLFOX oder FOLFIRI nach Wahl des behandelnden Arztes entweder ergänzt um Cetuximab oder Bevacizumab oder um beide Substanzen randomisiert geprüft.

Aktuelle Studien in Deutschland Eine aktuelle laufende Studie der AIO zur Erstlinientherapie beim metastasierten kolorektalen Karzinom evaluiert randomisiert in der Phase II die Kombination von Cetuximab mit den auf dem oralen 5-FU-Derivat Capecitabin basierenden Kombinationsregimen Capecitabin plus Oxaliplatin bzw. plus Irinotecan (AIO KRK 0104). Die nachfolgende geplante Studie der AIO prüft im selben Design den Einsatz von Bevacizumab in der Erstlinientherapie (AIO KRK 0204). Zum sequenziellen Einsatz von Bevacizumab plant die AIO außerdem eine randomisierte Phase-III-cross-over-Studie. Diese evaluiert nach der Kombination einer 5-FU-basierten (oral oder intravenös) Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und Bevacizumab in der Zweitlinie die Kombination aus 5-FU-basiertem Irinotecanschema plus Bevacizumab bzw. nach Kombination von Bevacizumab mit einem irinotecanhaltigen Schema in der Zweitlinie die Kombination mit einem oxaliplatinhaltigen 5-FU-Kombinationsgregime (AIO KRK 0504). Im Rahmen von Phase-I/II-Studien werden derzeit bei vorbehandelten Patienten weitere Kombinationen mit Substanzen evaluiert, deren Effektivität bei kolorektalen Karzinomen noch nicht definiert ist, wie z. B. Bortezumib in Kombination mit FOLFOX (EORTC-Studie 16029) oder der orale Tyrosinkinaseinhibitor Gefitinib in Kombination mit Capecitabin allein (AIO/Uni Bochum) oder in der Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (AIO/Uni Wien). Geplant ist außerdem eine Phase-I-Studie, die die Kombination aus zwei „targeted“ Substanzen, – Bevacizumab und Gefitinib in Addition zu Capecitabin und Oxaliplatin – prüft (AIO KRK 0404).

Zusammenfassung · Abstract Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms In der adjuvanten Therapie von Patienten mit kolorektalen Karzinomen im UICC-Stadium III galt seit Anfang der 90er Jahre zumeist 5-FU mit Levamizol und dann mit Folinsäure über 12 Monate als Standard, nachdem in mehreren randomisierten Studien [11] eine Steigerung des Gesamtüberlebens von etwa 60 auf 70 und eine Reduktion des Rezidivrisikos um etwa 30 durch eine adjuvante 5-FU-Therapie gezeigt werden konnte. 1998 konnte die Äquieffektivität von 6–8-monatigen Regimen gegenüber den 12-monatigen Regimen in klinischen Studien demonstriert werden [12, 13]. Seither gilt die 6-monatige 5-FU/FS-Chemotherapie nach dem Mayo-Schema als Standard im Stadium III. Eine erst vor kurzem publizierte große randomisierte Studie konnte an über 1000 Patienten die Überlegenheit der folinsäuregestützten 5-FUDauerinfusion gegenüber der 5-FU-Bolusapplikation belegen [14]. Schwieriger stellt sich die Situation im Stadium II dar: Hier gibt es zahlreiche negative Studien, die keinen Vorteil durch eine adjuvante Therapie gegenüber der alleinigen Nachbeobachtung zeigen konnten. In der Regel waren Patienten im Stadium II allerdings in den einzelnen Studien zahlenmäßig zu unterrepräsentiert, um einen statistisch gesichterten Vorteil der adjuvanten Therapie zu erfassen. Die QUASAR-gruppe konnte erstmal prospektiv für Patienten mit Risikofaktoren wie T4-Stadium, perineale Invasion, venöse oder lymphatische Invasion, Obstruktion, Perforation und wenig differenziertes Grading einen Benefit durch eine adjuvante 5-FU-Therapie zeigen [15]. Weitere in Studien nachgewiesene Risikofaktoren umfassen auch molekulare Marker, wie die Mikrosatelliteninstabilität oder die Deletion 18q [16], deren Wertigkeit für die Indikationstellung im Rahmen der adjuvanten Therapie jetzt überprüft wird.

Onkologe 2006 · 12:345–349 DOI 10.1007/s00761-006-1040-8 © Springer Medizin Verlag 2006 K. Oechsle · G. Schuch · C. Bokemeyer

Studien zum Kolorektalkarzinom Zusammenfassung Die Ergebnisse einer Zahl von klinischen Studien haben gezeigt, dass das mediane Überleben von Patienten mit metastasierten kolorektalen Karzinomen in den letzten Jahren deutlich verlängert werden konnte. Nach der Kombination von 5-FU und Folinsäure mit den Zytostatika Oxaliplatin oder Irinotecan hat in jüngerer Zeit die Addition der monoklonalen Antikörper Cetuximab oder Bevacizumab zu den Fortschritten beigetragen. Die Bestimmung der optimalen Kombination und Sequenz dieser effektiven Substanzen ist das Ziel laufender Studien. In der adjuvanten Therapie von Patienten mit kolorektalen Karzinomen hat erst

vor kurzem das FOLFOX-Schema die langjährige Therapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) nach dem Mayo-Schema abgelöst. Die Bedeutung des Stellenwerts von Cetuximab und Bevacizumab in Kombination mit der Chemotherapie ist das Ziel laufender Studien. Nachdem klinische Studien gezeigt haben, dass bestimmte Subgruppen von Patienten im Stadium II von einer adjuvanten Therapie profitieren, steht die Charakterisierung dieser Patientengruppe im Mittelpunkt aktueller Studien. Schlüsselwörter Kolonkarzinom · Rektumkarzinom · Chemotherapie · Monoklonale Antikörper

Clinical trials for colorectal carcinoma Abstract The results of a number of clinical trials have shown that the median overall survival of patients with metastatic colorectal cancer has significantly increased over the last years. Recently, combination chemotherapy using 5FU/folinic acid and irinotecan or oxaliplatin with the addition of monoclonal antibodies such as cetuximab or bevacizumab has been approved. Defining the optimal combination regimen and the best sequence of these effective drugs is the aim of ongoing trials. In the adjuvant treatment of patients with colorectal cancer, the FOLFOX regimen has replaced the Mayo-regimen, which had been

the standard treatment for many years. The impact of adding cetuximab and bevacizumab in the adjuvant setting in stage III patients is currently being evaluated in clinical trials. Since in some trials certain subgroups of patients with stage II disease have also profited from adjuvant chemotherapy, ongoing studies are trying to better characterize these patient groups. Keywords Colon carcinoma · Rectal cancer · Chemotherapy · Monoclonal antibodies

Kombination mit Oxaliplatin Die 2004 erstmals publizierte MOSAICStudie, die randomisiert die 5-FU/FSTherapie als 48-h-Dauerinfusionschema nach De Gramont in Kombination Der Onkologe 4 · 2006

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Leitthema mit Oxaliplatin (FOLFOX) bei Patienten im Stadium II und III mit der alleinigen 5-FU-Dauerinfusion verglich, erbrachte eine Risikoreduktion durch die Kombination mit Oxaliplatin um 23 gegenüber der alleinigen 5-FU-Therapie [17]. Auf dem Kongress der ASCO 2005 wurde der Stellenwert von FOLFOX in der adjuvanten Therapie des kolorektalen Karzinoms in zahlreichen Subgruppenanalysen der MOSAIC-Studie weiter differenziert. Der Benefit im Stadium III variierte abhängig vom Lymphknotenstatus mit einem Vorteil im krankheitsfreien Überleben um 7,2 im Stadium N1 vs. 11,5 im Stadium N2. Die Differenz im Vierjahresüberleben zwischen der 5-FU/FS-Therapie und FOLFOX lag im Stadium III bei 8,6, während sie im Stadium II nur bei 3,5 lag. Die Subgruppenanalyse der Hochrisikopatienten im Stadium II ergab allerdings eine Verbesserung um 5,4 [18]. Bestätigt werden diese Ergebnisse durch eine zweite große Phase III – Studie: die NSABP-C07-Studie zeigte ebenfalls eine Risikoreduktion für ein Rezidiv um 21 durch die Addition von Oxaliplatin zu 5-FU. Das 3-Jahresüberleben von 77,9 war vergleichbar mit 76,5 in der MOSAIC-Studie. Aufgrund dieser Daten stellt heute das FOLFOX-Schema den Standard in der adjuvanten Therapie bei Patienten im Stadium III dar. Im Stadium II wird derzeit eine risikoadaptierte, individuelle Therapieentscheidung empfohlen [19].

Kombination mit Irinotecan Auch die Kombination von 5-FU mit Irinotecan in der adjuvanten Situation im Stadium III wurde in großen randomisierten Studien evaluiert. Interessanterweise konnte hier sowohl in der amerikanischen CLB-89803-Studie [20] als auch in der europäischen PETACC-3-Studie [21] – allerdings bei bisher nur kurzer Nachbeobachtungszeit – kein signifikanter Unterschied zwischen der 5-FU-Monotherapie und der Kombination mit Irinotecan gezeigt werden.

Einsatz von Capecitabin Die randomisierte X-ACT-Studie konnte mit einem absoluten Unterschied von 3 im Gesamtüberleben die Gleichwertigkeit

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des oralen 5-FU-Derivats Capecitabin mit 5-FU/FS als Bolus nach dem Mayo-Regime in der adjuvanten Therapie im Stadium III zeigen [22]. Die NASBP-C06-Studie konnte außerdem eine Gleichheit zwischen dem Mayo-Schema und dem anderen oralen 5-FU-Derivat UFT in der adjuvanten Therapie zeigen [23]. Aufgrund der inzwischen vorliegenden Daten der MOSAIC-Studie stellt die alleinige 5-FU/ FS-Therapie aber eher die Ausnahme dar, sodass auch die oralen Derivate, Capecitabin und UFT, in der Monotherapie nur als Reservesubstanzen bei Patienten mit Kontraindikationen gegen FOLFOX gelten können. Ergebnisse von Studien zur Kombination aus Capecitabin bzw. UFT und Oxaliplatin in der adjuvanten Situation stehen derzeit noch aus.

Aktuelle Studien in Deutschland Eine laufende randomisierte Phase-IIStudie prüft derzeit die Kombination aus Oxaliplatin und Capacitabin (XELOX) mit der alleinigen Nachbeobachtung in der adjuvanten Situation bei Patienten mit komplett resezierten Lebermetastasen (Prof. Brechstein, Frankfurt). Eine weitere randomisierte Phase-II-Studie vergleicht nach R0-Resektion von Lebermetastasen, die adjuvante Therapie mit 5-FU/FS und Irinotecan vs. 5-FU/FS alleine. Mit der Indikation zur adjuvanten Chemotherapie im Stadium II beschäftigt sich aktuell die PETACC-4-Studie, die die Kombination von Irinotecan und 5-FU ± Folinsäure randomisiert mit der alleinigen Nachbeobachtung vergleicht und versucht, biologische Marker als Prädiktoren für einen möglichen Benefit zu determinieren. Die ECOG prüft derzeit in einer randomisierten Studie an Patienten im Stadium II abhängig von den Risikofaktoren Deletion 18q und Mikrosatelliteninstabilität die adjuvante Therapie mit FOLFOX vs. die alleinige Nachbeobachtung.

Fazit für die Praxis Für die Zukunft gilt es, bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom die Frage nach den optimalen Kombinationen der zahlreichen effektiven Substanzen und der optimalen Sequenz die-

ser Regimen zu evaluieren. Zunehmend an Bedeutung werden bei dieser Frage sicher auch die molekularen Risikoprofile gewinnen, um für jeden Patienten individuell das optimale Therapiekonzept erstellen zu können. Zum Einsatz der neuen Substanzen in der adjuvanten Therapie laufen derzeit zahlreiche Studien an, wie z. B. eine randomisierte Studie, die die alleinige FOLFOX-Therapie mit der Addition von Bevacizumab in der adjuvanten Situation im Stadium III prüft. In anderen Studien wird der Einsatz von Cetuximab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert untersucht. Zusammenfassend muss in der adjuvanten Situation zwischen Stadium II und III unterschieden werden. Während im Stadium III, ausgehend vom FOLFOX-Schema, eine Therapieoptimierung durch die neuen Substanzen das Ziel laufender Studien ist, ist im Stadium II v. a. die Selektion von Patienten, die von einer adjuvanten Therapie durch die Definition eines entsprechenden Risikoprofils profitieren, Fragestellung der aktuellen klinischen Studien.

Korrespondierender Autor Prof. Dr. C. Bokemeyer Medizinische Klinik II, Klinik für Onkologie und Hämatologie (Knochenmarktransplantation und Pneumologie), Zentrum für Innere Medizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Martinistraße 52, 20 246 Hamburg [email protected] Interessenkonflikt. Es besteht kein Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor versichert, dass keine Verbindungen mit einer Firma, deren Produkt in dem Artikel genannt ist, oder einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt, bestehen. Die Präsentation des Themas ist unabhängig und die Darstellung der Inhalte produktneutral.

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