Considerações neurobiológicas sobre a depressão maior - um histórico neurocientífico

Encontro Revista de Psicologia Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014

CONSIDERAÇÕES NEUROBIOLÓGICAS SOBRE A DEPRESSÃO MAIOR Um histórico neurocientífico RESUMO

Leonardo Ferreira Almada Universidade Federal de Uberlândia - UFU [email protected]

Marllon Fernandes Borges Universidade Federal de Uberlândia - UFU [email protected]

Sergio Eduardo Carvalho Machado Universidade Salgado de Oliveira Universo [email protected]

O presente artigo procura retratar breves considerações sobre as bases neurobiológicas envolvidas na Depressão Maior. O objetivo do estudo é verificar quais são as bases neurobiológicas da Depressão Maior e analisar as influências que elas exercem sobre os indivíduos diagnosticados com Depressão Maior. Para isso, utilizamos para a elaboração desse artigo uma busca eletrônica nas bases bibliográficas MEDLINE/PubMed Google Acadêmico, associando os descritores depression, brain circuits e neurobiology of depression entre os anos de 2000 e 2010, visando coletar artigos originais, revisões, comunicações curtas, editorias publicados em periódicos indexados com fator de impacto e livros. Os textos selecionados foram aqueles que julgamos apresentar uma mais sólida relação entre os descritores. Percebemos que as bases neurobiológicas relacionadas a depressão maior são subdivididas em três categorias: a hipótese Monoaminérgica da depressão, a significação do Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA), Sistema Serotonina (5-HT) - Córtex Pré-Frontal (CPF). Logo, com aprofundamento desse estudo pode-se direcionar um aprimoramento em um tratamento farmacológico direcionado a sintomas específicos, bem como na elaboração de instrumentos terapêuticos voltadas para pacientes com Depressão Maior. Palavras-Chave: Depressão Maior, monoaminérgica da Depressão.

bases

neurobiológicas,

hipótese

ABSTRACT

Anhanguera Educacional Ltda. Correspondência/Contato Alameda Maria Tereza, 4266 Valinhos, São Paulo CEP 13.278-181 [email protected] Coordenação Instituto de Pesquisas Aplicadas e Desenvolvimento Educacional - IPADE Artigo Original Recebido em: 27/06/2013 Avaliado em: 24/02/2014 Publicação: 10 de julho de 2014

This article seeks to portray brief considerations about the neurobiological bases involved in major depression. The objective of the study is to determine what are the neurobiological bases of the Major Depression and analyze the influences they have on individuals diagnosed with major depression. For this, we prepare this article in an electronic bibliographic databases MEDLINE/PubMed Google Scholar, by associating the following descriptors: depression, brain circuits and neurobiology of depression between the years 2000 and 2010, aiming to collect original articles, reviews, short communications, editorials published in indexed with impact factor journals and books. The texts selected were those who believe present a stronger relationship between the descriptors. We realize that the neurobiological basis related to major depression are subdivided into three categories: the monoamine hypothesis of depression, the significance of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) system Serotonin (5-HT) - PreFrontal Cortex (PFC). Soon, with deepening of this study can target an improvement in a drug treatment aimed at specific symptoms, as well as in developing therapeutic tools aimed at patients with major depression Keywords: Major Depression, Neurobiological Bases; monoaminergic hypothesis of Depression.

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1.

INTRODUÇÃO O presente artigo procura retratar considerações sobre as bases neurobiológicas envolvidas na Depressão Maior (DM). As inquietações que nortearam o interesse por este trabalho podem ser problematizadas pelas seguintes questões: quais são as bases neurobiológicas presentes na DM? Que influências as bases neurobiológicas exercem sobre os sintomas de indivíduos diagnosticados com DM? Assim, os objetivos do estudo são verificar as bases neurobiológicas presentes na DM e analisar a influencia que elas exercem sobre os indivíduos diagnosticados com DM.

2.

MÉTODO E RESULTADOS DA PESQUISA Para a elaboração desse artigo foi realizada uma busca eletrônica nas bases bibliográficas MEDLINE/PubMed e Google Acadêmico, associando os descritores depression, brain circuits e neurobiology of depression entre os anos de 2000 e 2010, visando coletar artigos originais, revisões, comunicações curtas, editorias publicados em periódicos indexados com fator de impacto e livros. Os textos selecionados foram aqueles que julgamos apresentar uma mais sólida relação entre os descritores. O critério de busca quanto ao período se limitou a artigos originais, revisões, comunicações curtas e editoriais. O critério de busca quanto ao idioma buscou majoritariamente textos publicados em inglês. Tendo em vista a grande quantidade de textos disponíveis, buscamos escolher três principais textos e, a partir deles, as referências que mantinham em comum, o que levou os autores a selecionar alguns poucos textos anteriores ao ano de 2000. Estudos sistematicamente nas ultimas três décadas tem direcionado suas atenções sobre os transtornos de humor, sendo que a Organização Mundial da Saúde (2001) e a Associação Americana de Psiquiatria (2002) relatam que a depressão é um dos problemas mais comuns encontrados pelos profissionais em contextos de saúde. A DM é caracterizada essencialmente por um período mínimo de duas semanas, durante as quais existem um humor deprimido ou a perda de interesse ou prazer por quase todas as atividades. Ademais há presença de pelos menos quatro sintomas adicionais, a saber: mudanças no apetite ou peso, sono e atividade psicomotora, diminuição da energia; sentimentos de desvalia ou culpa, dificuldades para pensar, concentra-se ou tomar decisões, ou pensamentos sobre morte ou ideação suicida e, planos ou tentativas de suicídio DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistic Manual of Disorders, fourth edition, text revision).

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Embora a depressão seja o problema de saúde prevalente nos dias atuais — com alto e importante fator de impacto não só para os indivíduos afetados, mas também para seus familiares, empregadores e sistema de saúde —, e embora muitos sejam os esforços para compreender sua etiologia e propor novos mecanismos terapêuticos, há muitas dificuldades no trato com este transtorno de humor, decorrentes do fato de que não é possível considerar a depressão como uma ―entidade nosológica única. Sua heterogeneidade deve ser levada em consideração na busca por qualquer substrato biológico‖ (LACERDA et al., 2009, p. 238). No âmbito geriátrico, os transtornos depressivos são extremamente comuns e de alta relevância clínica, com o agravante de que um considerável percentual dos casos de depressão não é diagnosticado nessa faixa etária. A depressão geriátrica está associada a uma série de déficits cognitivos e a uma alta taxa de mortalidade, o que gera a necessidade ainda mais premente de distinguir com clareza os critérios de diagnóstico, além de caracterizar determinados marcadores biológicos. Uma das primeiras dificuldades consiste no fato de que, apesar de grandes avanços com a genética molecular, ainda não foi possível (e talvez não o seja) estabelecer, de maneira consistente e definitiva, qualquer correlação entre genes e depressão. Por outro lado, porém, as relativamente frustradas tentativas com estudos genéticos dos transtornos psiquiátricos foram fundamentais para desmitificar simplistas associações entre genes e comportamentos. Um gene não pode, per si, determinar a constituição de qualquer transtorno psiquiátrico, tendo em vista que comportamentos normais ou patológicos podem depender de uma ―complexa interação entre vulnerabilidade genética, fatores do neurodesenvolvimento, eventos ambientais, modificações epigenéticas de DNA e possíveis mecanismos estocáticos‖ (LACERDA et al., 2009, p. 238). Por isso, os critérios de diagnóstico da depressão permanecem ainda muito dependentes de certas considerações clínicas, dentre as quais: alterações no processamento emocional, alteração da psicomotricidade, prejuízos neuropsicológicos e alterações do biorritmo. Esse aspecto, no entanto, não exclui, de forma alguma, a pertinência e relevância de muitos avanços nas pesquisas com os marcadores biológicos da depressão. Atualmente, por exemplo, sabe-se a partir de estudos com modelos animais para averiguar mecanismos de resposta a situações de estresse agudo, que existe uma forte associação entre o estado depressivo e aspectos psiconeuroendócrinos. Estas novas descobertas apontam para a significação dos neurônios noradrenérgicos no lócus ceruleus (LC) e para o papel da liberação do hormônio liberador de corticotropina (CRH) por meio de neurônios hipotalâmicos. De fato, sabe-se que a exposição prolongada ao estresse

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tende a gerar certas respostas biológicas e comportamentais que estão associadas com variações significativas nos níveis de serotonina, dopamina e GABA no tronco e no córtex cerebral (ELENKOV et al., 1999). Assim, discorreremos sobre as bases neurobiológicas em fases desagregadas, contudo, interconectadas no processo de compreensão das influencias que elas exercem sobre o quadro da DM, especialmente no desenvolvimento e aprofundamento dos sintomas. Assim, observaremos certos fatores que são determinantes a serem considerados ao contemplar a interação entre as causas desencadeadoras da DM, como stress respostas, reações e patologia. Enfim, dividiremos o nosso desenvolvimento em a hipótese Monoaminérgica da depressão, a significação do Eixo Hipotálamo-PituitáriaAdrenal (HPA), Sistema Serotonina (5-HT) e Córtex Pré-Frontal (CPF).

3.

A HIPÓTESE MONOAMINÉRGICA DA DEPRESSÃO Há mais de trinta anos, as bases neurobiológicas dos transtornos depressivos têm sido associadas, em nível significativo, à hipótese monoaminérgica, segundo a qual a Depressão é uma consequência direta da menor concentração de aminas biogênicas cerebrais, especialmente de serotonina, noradrenalina e/ou dopamina. Sem dúvida, a hipótese monoaminérgica é a que constituiu quase todo o conhecimento que se tem acerca dos mecanismos de ação dos antidepressivos. Os antidepressivos visam, por dois caminhos

possíveis,

a

aumentar

a

concentração

e

a

disponibilidade

desses

neurotransmissores específicos na fenda sináptica, tanto pela (i) inibição (seletiva ou não) de suas recaptações quanto pela (ii) inibição da enzima responsável por suas degradações, no caso dos inibidores da monoaminoxidase (STAHL, 1997; NISHIDA et al., 2002). A eficácia dos primeiros antidepressivos e a consequente formulação da ―hipótese monoaminérgica da Depressão‖ constituiu, em grande parte, o resultado da descoberta de que a elevação do humor pode estar associada, pelo menos como possibilidade, com o aumento do nível de monoaminas na fenda sináptica (SCHLOSS; HENN, 2004). As monoaminas, como se sabe, interagem com segundos mensageiros a partir da membrana pós-sináptica. A ativação de tais receptores é capaz de engendrar alterações no modo como o neurônio é capaz de responder aos neurotransmissores ubíquos cerebrais, como o GABA e o glutamato, os quais, por sua vez, se ligam a canais dependentes de ligantes. De acordo com Lacerda et al. (2009, p. 24), ―há uma relação consistente entre os efeitos de substâncias nas monoaminas e estados afetivos e comportamentais‖. Nesse sentido, o mesmo grupo de pesquisadores reitera que as ―substâncias de ação central que causam depleção ou inativação da noradrenalina (p. ex., Encontro: Revista de Psicologia  Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014  p. 111-124

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reserpina) produzem sedação ou depressão‖, enquanto que as ―substâncias que potencializam ou aumentam o tônus noradrenérgico cerebral (antidepressivos de diferentes classes) estão associadas à estimulação e à excitação comportamental‖ (LACERDA et al., 2009, p. 24). Por uma questão metodológica, podemos pensar, em isolado, na significação da serotonina no âmbito da hipótese monoaminérgica. Cumpre destacar que os neurônios serotoninérgicos se projetam do núcleo dorsal da rafe para regiões específicas, como o córtex cerebral, o hipotálamo, o tálamo, os núcleos da base, o septo pelúcido e o hipocampo. As vias serotonérgicas podem exercer funções inibitórias ou facilitadoras, o que pode estar na base de uma série de comportamentos variados. Como se sabe com clareza, a serotonina, em conjunto com a noradrenalina e com a dopamina, modula o comportamento direcionado, atuando mais diretamente em situações específicas e pontuais de estresse. Nestes casos, é verificado um aumento de sua liberação em associação a situações de estresse agudo ao mesmo tempo em que é verificada uma diminuição de sua liberação em associação com a atividade que é relacionada com o estresse crônico. Segundo Lacerda et al. (2009, p. 241), ―o estresse crônico aumento a síntese de autorreceptores do tipo 5-HT1a no núcleo dorsal da rafe, os quais posteriormente diminuem a atividade serotonérgica‖. De acordo com Arango, Underwood e Mann (2002), ―níveis elevados de corticoides tendem a aumentar o tônus serotonérgico, tendo, portanto, um efeito compensatório em situações de estresse crônico‖. Com efeito, tem sido relatada, de maneira muito frequente, uma associação entre pacientes depressivos e uma redução considerável na responsividade serotonérgica, como consequência de uma redução do metabólito 5-HIAA no líquido cerebrospinal e da diminuição de recaptação da serotonina plaquetária. Chama a atenção o fato de que, em pacientes depressivos, há uma diminuição da concentração de serotonina e de seus metabólitos na urina e no líquido cerebrospinal. Segundo Lacerda et al. (2009), estudos post-mortem examinando pessoas deprimidas que cometeram suicídio constataram alterações em inúmeros marcadores adicionais de serotonina, incluindo níveis de transmissores e metabólicos regionais, densidade de transportador e receptor póssináptico e proteínas de segundo mensageiro e de transcrição. Na hipótese monoaminérgica, a noradrenalina tem também um papel fundamental, sobretudo se levarmos em consideração o importante fato: projeções noradrenérgicas para a amígdala e o hipocampo estão implicadas na memória emocional e na sensibilização comportamental ao estresse. Como se sabe, nos neurônios Encontro: Revista de Psicologia  Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014  p. 111-124

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noradrenérgicos, os corpos celulares se situam no lócus ceruleus (LC) do tronco cerebral e são projetados para o hipotálamo, núcleos basais, sistema límbico e córtex cerebral. O padrão noradrenérgico de neurotransmissão pode estar associado com a depressão por sua capacidade de iniciar e manter a ativação límbica e cortical, assim como a modulação de outros sistemas. A ―hipótese monoaminérgica da depressão‖ também encontra uma relação bem estabelecida com circuitos dopaminérgicos. Como mostra Lacerda e seus colegas (2009, p. 243), ―associações entre anedonia e disfunção do sistema de recompensa, ao lado da demonstração da eficácia de antidepressivos que aumentam o tônus dopaminérgico‖, bem como da ―indução de depressão com o uso de medicamentos que reduzem o tônus dopaminérgico são à base da teoria dopaminérgica da depressão‖. Sem dúvida, doenças caracterizadas pela perda dopaminérgica como principal fisiopatologia (Parkinson e Coréia de Huntington, por exemplo) apresentam altos níveis de comorbidade com depressão. É bem verdade que a estimulação dopaminérgica em isolado não é capaz de aliviar todos os sintomas depressivos, mas também temos muitas evidências das propriedades terapêuticas de uma série de drogas cuja função principal é a de inibir o transportador dopaminérgico. Em estudo anterior (2004), publicado na Biological Psychiatry, Lacerda e seus colegas constataram, por meio de estudos com neuroimagem estrutural e funcional na depressão primária e secundária, ―projeções dopaminérgicas da área tegmental ventral‖, com especificidade regional, ―para o córtex orbitofrontal, o corpo estriado e o giro do cíngulo anterior — áreas repetidamente descritas como alteradas‖ em pacientes depressivos. O fato é que a ―hipótese monoaminérgica da depressão‖ apresenta um alto grau de complexidade, sobretudo em função do fato de que sua gênese pode não estar propriamente envolvida com a quantidade de neurotransmissores na fenda sináptica, mas como o número de receptores e sua respectiva potência de ação. Segundo o modelo de Schloss e Henn (2004), a depressão é devida a um aumento na expressão de receptores monoaminérgicos pós-sinápticos na depressão, a qual se altera, posteriormente, com o tratamento com antidepressivos. Sem dúvida, a evolução da ―hipótese monoaminérgica da depressão‖ muito contribuiu para o entendimento acerca dos eventos celulares mediados por receptores aminérgicos, a partir de um relato clínico da relação entre alteração nas monoaminas e depressão, o que foi realizado no âmbito de um estudo com hipertensos que desenvolveram transtornos depressivos após altas doses de reserpina, um inibidor do transporte ativo de noradrenalina e serotonina para os seus respectivos sítios de Encontro: Revista de Psicologia  Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014  p. 111-124

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armazenamento.

Ora,

essas

aminas

livres

são

rapidamente

inativadas

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pela

monoaminoxidase, o que gera uma depleção acentuada no sistema nervoso central (SNC). Nesse caso específico, é de particular relevância a descoberta de que a isoniazida, inicialmente usada no tratamento para tuberculose, elevava o humor dos pacientes justamente em função de sua capacidade para inibir a monoaminoxidase. Com efeito, tanto a descoberta dos primeiros medicamentos antidepressivos quanto os rápidos avanços nas pesquisas conduziram à compreensão dos mecanismos de ação dos transtornos depressivos e dos antidepressivos sobre o sistema monoaminérgico do cérebro, gerando o início da chamada ―revolução psicofarmacológica‖, que transformou a prática da psiquiatria. A descoberta de que a imipramina tem a capacidade de inibir a recaptação de noradrenalina, em 1961, foi fundamental para que, posteriormente, em 1968, novos pesquisadores descobrissem no cérebro um sistema de captação semelhante para a serotonina. Esta é a origem dos medicamentos triciclos clássicos (imipramina e amitriptilina), que são fortes inibidores da captação de noradrenalina e serotonina. Tais descobertas só reforçaram ainda mais a hipótese da depressão como um estado de deficiência de monoaminas, e gerou a primeira formulação da ―hipótese monoaminérgica da depressão‖ como estado de deficiência de noradrenalina e/ou de serotonina no cérebro. Em 1965, apareceu a hipótese da catecolamina, segundo a qual algumas manifestações da depressão estão associadas à redução absoluta ou relativa das catecolaminas, particularmente a norepinefrina, que está disponível em espaços centrais de receptores adrenérgicos (LICINIO; WONG, 2007). O que temos de mais concreto, porém, é o fato de que a etiologia da depressão permanece ainda incerta, assim dificultando muito o consenso acerca de suas efetivas bases neurobiológicas, ou melhor, acerca do que realmente está na base dos transtornos de humor. Nos EUA, prevaleceu, nos meios psiquiátricos, a versão da noradrenalina, enquanto que, na Europa, prevaleceu a versão da serotonina. As pesquisas perpetradas pelas indústrias farmacêuticas visaram, assim, a buscar novos inibidores da captação de monoaminas e outros mecanismos que fossem capazes de aumentar sua atuação no funcionamento

cerebral

(LICINIO;

WONG,

2007).

De

fato,

foi

a

―hipótese

monoaminérgica da depressão‖ que deu início a uma importante Era de pesquisas no âmbito da ‗psiquiatria biológica‘ e a tentativas concretas e pertinentes de se obter evidências diretas para essa hipótese por meio de mensurações da função cerebral de pacientes depressivos. O que ocorreu foi à elaboração de milhares de publicações, mas poucas conclusões efetivamente consistentes. É nesse sentido que podemos dizer que a etiologia da Depressão permanece incerta, ainda que muitos avanços tenham acontecido,

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e em especial a elaboração do psicofármaco mais importante do século XX, a Fluoxetina, um Inibidor Seletivo de Recaptação da Serotonina (ISRS). Após a inicial formulação da ―hipótese monoaminérgica da depressão‖, as pesquisas frutificaram não só em direção ao funcionamento monoaminérgico dos pacientes depressivos, mas também em direção aos metabólitos das monoaminas, os mesmos que são constituídos após sua metabolização. Apesar dos resultados terem sido um pouco decepcionantes, grandes alterações ocorreram desde então. O fato é que a hipótese monoaminérgica foi capaz de abrir novos caminhos para as pesquisas em psiquiatria biológica, sobretudo para a abertura de hipóteses mais interessantes, como as que privilegiam os mecanismos neurotróficos ou neuroendócrinos, ou ainda as que relacionam o sistema de serotonina (5-HT) com o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA).

4.

A SIGNIFICAÇÃO DO EIXO HIPOTÁLAMO-PITUITÁRIA-ADRENAL (HPA) De fato, se muitos são os neurotransmissores e hormônios associados ao desenvolvimento da depressão, há também uma grande quantidade de estudos que apontam para distúrbios no sistema de serotonina e disrupções no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) como duas das alterações mais consistentemente relacionadas com os principais transtornos de humor. Provavelmente, a interação entre esses dois sistemas exerce papelchave no desenvolvimento da Depressão, sendo preciso ressaltar, ainda, a importância do famoso ―hormônio do estresse‖, o glucocorticóide adrenal. O glucocorticóide adrenal — que é produzido pela glândula adrenal, e que ajuda a regular o metabolismo — interage de maneira significativa com os receptores de 5-HT no cérebro durante as condições de estresse crônico. A interação entre esses dois sistemas ocorre por diversos mecanismos e, como se sabe, o HPA regula a capacidade para experienciar e buscar o prazer, assim como a excitação, o sono, o apetite e o humor. É nesse sentido que a depressão guarda significativas relações com o hormônio do estresse, tendo em vista que a percepção do estresse provoca a liberação do glucocorticóide a partir da glândula adrenal, a mesma que regula o HPA. A hiperatividade do eixo HPA tem sido muito associada com a depressão, pois não só produz grande quantidade de cortisol, o hormônio do estresse, mas também é encontrado em um significativo grupo de vítimas de suicídio com historio de depressão (LEE et al., 2007; SILVA et al., 2006; DIACONU; TURECKI, 2007). A resposta de estresse inclui, primariamente, uma significativa liberação do hormônio de liberação de corticotropina (CRH), cujo efeito imediato consiste em ativar o

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eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA). É inegável que os transtornos de ansiedade e ideações suicidas em pacientes depressivos guardam fortes relações com uma série de mudanças neuroquímicas no HPA. Nesse sentido, uma atenção particular tem sido oferecida não apenas às variações de monoaminas, mas também às elevações de certos peptídeos, dentre os quais o CRH (HOLSBOER, 2003; MITCHELL, 1998; NEMEROFF; VALE, 2005). Tendo em vista as relações entre o funcionamento do CRH e das monoaminas, Brower et al. (2001) sugerem que a depressão envolve uma disrupção na interface entre os circuitos de CRH, norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT). Por isso mesmo, o funcionamento do CRH tem sido cada vez mais investigado em vista de um desenvolvimento mais efetivo para o tratamento das principais depressões. Tendo em vista o significativo papel do funcionamento do eixo hipotálamopituitária-adrenal (HPA) na depressão, estudos sobre o CRH enfatizam inicialmente a atividade hipotalâmica. Afinal, um elevado número desses peptídeos foi encontrado no fluido cerebrospinal dos indivíduos depressivos com ideação suicida, assim como um aumento da imunoreatividade foi verificado no núcleo hipotalâmico dos suicídios por depressão (ARBORELIUS et al., 1999). As alterações do CRH, no entanto, não ficam limitadas ao hipotálamo, mas também aumentam no núcleo do lócus coeruleus e no núcleo da rafe dos indivíduos depressivos. Entre os indivíduos com ideação suicida, as elevações de CRH foram detectadas no córtex frontopolar, e no córtex frontal foram verificadas reduções deste hormônio (NEMEROFF et al., 1998). O neuropeptídeo fator de liberação da corticotropina (CRF), que estimula a secreção do hormônio estimulante da suprarrenal, o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), tem sido profundamente considerado no desenvolvimento e manifestação de certos transtornos psiquiátricos, dentre os quais ansiedade e depressão, além de transtornos com alto nível de comorbidade (HEIM; NEMEROFF, 2009). Este último fato está, sem dúvida, inspirando inúmeras pesquisas nacionais e internacionais, sobretudo porque a comorbidade dá outra coloração ao quadro clínico, dificultando o processo etiológico e o reconhecimento dos transtornos e suas patofisiologias comuns (EMMERIK, KAMPHUIS, 2011). As relações entre o CRF e os transtornos de ansiedade e de humor têm sido evidenciadas por uma série de estudos que demonstram que (i) a administração do CRF, (ii) antagonistas de CRF ou (iii) manipulações genéticas que mudam os níveis de expressão dos receptores do CRF podem alterar, de maneira significativa, o comportamento de ansiedade e depressão nos mamíferos. Como é notório, os sistemas relacionados ao CRF são bastante conhecidos por sua capacidade de interação com outros sistemas de neurotransmissores associados com a Encontro: Revista de Psicologia  Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014  p. 111-124

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ansiedade e depressão. Da mesma forma que o CRF interage com a norepinefrina, averiguamos sua interação com o sistema da serotonina, a 5-hidroxitriptamina ou 5-HT. Essa associação entre os sistemas relacionados ao CRF e o sistema da serotonina tem sido bastante estudada, com interessantes repercussões para a Psiquiatria e para a Psicofarmacologia Clínica (RESSLER; NEMEROFF, 2000; LOWRY; MOORE, 2006). Mais que isso, é possível que a interação CRF-5-HT exerça papel predominante em uma constelação de sintomas primariamente reconhecidos como patofisiológicos (AUSTIN; JANOSKY; MURPHY, 2003). Em pesquisas com roedores e mamíferos, por exemplo, a administração conjunta do fator liberador de corticotropina com alguns pepítedeos relacionados, como por exemplo, a Urocotina (UCN, membro da família do CRH), pode ter ao mesmo tempo efeito excitatório ou inibitório nos neurônios do 5-HT do núcleo dorsal da rafe (NDR ou DR), um núcleo da rafe extremamente rico em autoreceptores da serotonina. O CRF ou UCN em pequenas doses inibe, enquanto que em altas doses tende a excitar os neurônios do 5-HT (PERNAR et al., 2004). Tem sido proposto que o núcleo dorsal da rafe guarda relações estreitas com o efeito antipânico dos antidepressivos justamente por sua capacidade de aumentar a inibição serotonérgica do NDR sobre a matéria periaquedutal dorsal. É nesse sentido que a administração do CRF tem sido usada para demonstração do aumento, diminuição ou ausência de efeitos sobre a liberação do 5HT, no tanto quanto depende de sua projeção para a área de Rafe (GROOTE et al., 2005; KAGAMIISHI; YAMAMOTO; WATANABE, 2003).

5.

SISTEMA SEROTONINA (5-HT) E CÓRTEX PRÉ-FRONTAL (CPF) Ao mesmo tempo, tem-se estudado com afinco o sistema de serotonina como um elemento-chave na geração e constituição da depressão e do suicídio (BRUCE et al., 2004). Como se sabe, embora o sistema 5-HT tenha muitos componentes, há duas moléculas de serotonina que estão muito associados com a neurobiologia do humor: o receptor de serotonina 1a (5-HT 1a) e o receptor de serotonina 2a (5-HT 2a). Com efeito, a mesma capacidade evolutiva e adaptativa que tem o homem de, por meio de certo nível de ansiedade, motivar o desempenho de tarefas motoras e cognitivas para a solução de problemas cotidianos, pode se transformar em resposta exacerbada. Quando isso ocorre, a ansiedade passa a interferir negativamente nas habilidades e funções do indivíduo, perturbando seu desempenho. Sem dúvida, muitas são as evidências de que a neurotransmissão serotonérgica seja sensível a diferentes estresses, assim como há indicativos claros de que esteja envolvida com os processos de adaptação a eventos aversivos (JOCA; PADOVAN;

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GUIMARÃES, 2003; DEAKIN; GRAEFF, 1991). De acordo com Joca, Padovan e Guimarães (2003, p. 48), ―a adaptação à imobilização forçada é acompanhada de aumento da sensibilidade da neurotransmissão serotoninérgica e a administração de agonistas 5HT 1A previne o desenvolvimento dos déficits comportamentais induzidos por esse estresse‖. Ainda de acordo com este grupo, muitas são as evidências que atribuem ao hipocampo o local da específica interação entre o estresse repetido e a serotonina. Em função disso, Deakin e Graeff (1991) apontaram para o fato de que as projeções serotonérgicas eferentes que partem do núcleo mediano da rafe (NMR) para o hipocampo, estrutura rica em receptores 5-HT, são as responsáveis pela adaptação ao estresse repetido, mediante a dissociação entre as associações aversivas previamente adquiridas de suas consequências comportamentais. De fato, o NMR tem papel fundamental na modulação das funções do hipocampo. Nesse sentido, ―projeções hipocampais oriundas deste núcleo, por meio de ativação de receptores serotonérgicos do tipo 5-HT1A, poderiam atenuar a formação de memórias relacionadas ao medo e diminuir as respostas do hipocampo a eventos ameaçadores‖ (JOCA; PADOVAN; GUIMARÃES, 2003, p. 48). Ora, quando o estresse repetido é muito intenso, o número e a função de receptores 5-HT1A no hipocampo são significativamente reduzidos, o que parece depender dos glicocorticoides. Se em humanos a depressão é claramente associada à diminuição de 5-HT1A em regiões

prosencefálicas,

da

mesma

maneira

o

prejuízo

da

neurotransmissão

serotoninérgica hipocampal, em função de exposição repetida a severos estímulos estressores, dificulta a adaptação ao estresse crônico e predispõe o desenvolvimento de depressão em humanos. Tal é a razão porque o uso prolongado de drogas antidepressivas, na mesma medida em que aumenta a neurotransmissão serotoninérgica, é capaz de reverter o quadro de dificuldade de adaptação ao estresse crônico. No laboratório destes pesquisadores, demonstrou que a administração hipocampal de zimelidina, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, agonista 5-HT1A, é capaz de prevenir o efeito ansiogênico provocado nos ratos pela exposição à imobilização forçada. Como se sabe, o córtex pré-frontal medial (CPFM) é uma importante região cerebral implicada nos transtornos de ansiedade e de humor, na mesma medida em que constitui um dos principais alvos dos percursos ascendentes do 5-HT (SHIN; RAUCH; PITMAN, 2006). Sobre isso, encontramos comprovações significativas em uma série de estudos que mostram um aumento considerável no 5-HT ou nos metabólicos de 5-HT após a administração do fator liberador de corticotropina (FORSTER et al., 2006). Curiosamente, o tempo que o CRF leva para induzir liberação de serotonina no CPFM é Encontro: Revista de Psicologia  Vol. 17, Nº. 26, Ano 2014  p. 111-124

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relativamente similar ao tempo que o CRF leva para gerar seus efeitos comportamentais mais consideráveis. Parece, nesse sentido, que o tempo de ativação do CRF das vias eferentes do NDR para o CPFM pode ser um componente importante na constituição de alguns tipos de comportamento ansioso (MELONI et al., 2008). Sem dúvida, portanto, as relações entre estresse e depressão, que supõem o eixo HPA e o sistema de serotonina, podem ser de fato extremamente importantes para a compreensão dos mecanismos neurais dos transtornos depressivos. Correntemente, são reconhecidos os papéis exercidos pelos lobos frontais e gânglios de base na patofisiologia dos transtornos de humor, especialmente em função de lesões cerebrais adquiridas. Outros estudos têm identificado uma correlação significativa entre estados depressivos e lesões nos gânglios da base e no córtex pré-frontal (doravante CPF), particularmente no lado esquerdo do cérebro (STARKSTEIN; ROBINSON, 1989). Estudos sistemáticos têm questionado essa associação (CARSON et al., 2000), mas por outro lado, investigações têm mostrado que condições neurológicas relacionadas com os gânglios da base (doença de Parkinson e Huntington) estão relacionadas com altos níveis de depressão (MCDONALD; RICHARD; DELONG, 2003). De fato, os lobos frontais e os gânglios de base são de fato muito interconectados e prejudicados dentem a desencadear transtorno de humor, inclusive a depressão.

6.

CONSIDERAÇÕES FINAIS Para a execução deste artigo, selecionamos resultados de um amplo alcance da literatura considerando as implicações que as bases neurobiologicas exercem sobre individuos diagnosticados com DM. Logo, por tudo que foi apresentado, percebemos que a DM é um transtorno muito complexo, o qual apresenta grandes variedades de sintomas psicológicos e fisiológicos. Por isso, o grau de importância da compreensão das bases neurobiológicas envolvidas nos indivíduos diagnosticados com DM e suas influencias sobre os sintomas, pois são justamente esses mecanismos os responsáveis pelo detalhamento das características dos sintomas e pela capacidade de um diagnostico bem feito e especializado. Não obstante, é em virtude do aprofundamento desses estudos que se pode direcionar um aprimoramento em um tratamento farmacológico direcionado a sintomas específicos bem como na elaboração de programas psicoterapêuticos voltadas para pacientes com DM.

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Leonardo Ferreira Almada, Marllon Fernandes Borges, Sergio Eduardo Carvalho Machado

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Enfim, deixamos claros que foram analisados a hipótese Monoaminérgica da depressão, a significação do Eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA), Sistema Serotonina (5-HT) e Córtex Pré-Frontal (CPF), contudo, são necessários novos estudos para alcançar mais detalhes sobre todos os mecanismos envolvidos no processamento de desencadeamento e manutenção dos sintomas envolvidos na DM.

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