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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
Enfermedad de Whipple y sistema nervioso central 147.164
Pedro Bermejoa y Aurora Burgosb a
Servicio de Neurología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid. España.
b
A pesar de que el primer caso de la enfermedad fue recogido por Allchin y Hebb en 18951, fue George Hoyt Whipple quien la describió en 19072. Se trataba de un misionero de 36 años que había vivido en Constantinopla y que había desarrollado un cuadro de artralgias, pérdida de peso y esteatorrea, que empeoró y llevó a su fallecimiento. En la necropsia se observó un infiltrado de células mononucleares, células gigantes polinucleares y depósitos de ácidos grasos en el intestino y en los ganglios periféricos, lo cual llevó a Whipple a pensar que la enfermedad se debía a un depósito anormal de estos ácidos. Por ello, el nombre originariamente propuesto fue el de lipodistrofia intestinal. Pronto se le atribuyó un probable origen infeccioso, que cobró mayor interés en los años cincuenta con el hallazgo de estructuras microscópicas, argirófilas, positivas al ácido paraaminosalicílico (PAS), que se asemejaban a formas bacilares3. Estas estructuras se han descrito en numerosos órganos de la economía, como la lámina propia del intestino, la membrana sinovial, el corazón, el pulmón, el hígado, los ganglios linfáticos o el sistema nervioso central (SNC). El microorganismo causal fue esquivo durante largo tiempo, confundiéndose con diversos gérmenes, fundamentalmente con Corynebacterium. Resultaban imposibles tanto su aislamiento como su cultivo, lo que estimuló la aplicación de técnicas de biología molecular, que al fin rindieron sus frutos en 1991 y 1992, cuando 2 grupos de investigadores identificaron las secuencias del germen4,5. Hoy día se sabe que se trata de un bacilo con grandes similitudes con el grupo Actinomyces, y se ha denominado Tropheryma whippelii, de las palabras griegas trophe (trofismo) y eryma (barrera) y del apellido de George H. Whipple. En los últimos años ha conseguido cultivarse y actualmente se utiliza la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) como prueba diagnóstica de elección6,7. Características generales La enfermedad de Whipple es poco frecuente, aunque es muy posible que esté infradiagnosticada, debido a la dificultad de su diagnóstico. La edad media de aparición es 50 años, aunque se conocen casos tanto en la adolescencia como en la senectud. Afecta fundamentalmente a varones (hasta 8 veces más que a mujeres) blancos. Existe una mayor prevalencia en las zonas rurales, afectando con mayor frecuencia a los agricultores, y aparece algunas veces en agregados8,9. Se han descrito algunos casos familiares10, aunque no se ha demostrado una clara agregación familiar. Una posible susceptibilidad genética podría explicar la alta tasa de HLA B27 encontrado (de 3 a 4 veces más de lo es-
perado), que además se ha relacionado con una mayor afectación sistémica tras infecciones entéricas11,12. Sin embargo, la mayor presencia de HLA B27 no se ha encontrado en todas las poblaciones13,14 (tabla 1). La enfermedad suele comenzar con un cuadro inespecífico de polimialgias migratorias, adenopatías, fiebre de origen desconocido15, fatiga y anemia, por lo que en muchos casos recuerda a la sarcoidosis16. Posteriormente aparece la afectación del tracto gastrointestinal, que se caracteriza por la tríada sindrómica de diarrea con malabsorción, pérdida de peso y dolor abdominal. Es frecuente la afectación de otras localizaciones como el sistema nervioso, corazón, pulmón, ojos y piel, por orden de frecuencia, que suele producirse en estadios más avanzados, generalmente años después del inicio de la enfermedad17. Generalmente las manifestaciones extraintestinales se asocian a las del aparato digestivo, aunque se ha estimado la ausencia de clínica digestiva hasta en un 15%18,19. En los últimos años se han descrito casos de afectación exclusiva del SNC. Esta variabilidad clínica y la consecuente dificultad diagnóstica explican por qué muchos casos se diagnostican en la autopsia.
Tropheryma whippelii A pesar de las dificultades iniciales para determinar el origen de la enfermedad de Whipple, en 1961 se consiguió identificar un bacilo como el agente causante, gracias a su observación mediante microscopia electrónica en los macrófagos intestinales de la lámina propia20. Los agregados de bacilos se corresponden con las inclusiones positivas a PAS observadas en el microscopio óptico. Se trata de un bacilo débilmente grampositivo, con una longitud de 1-2 µm, y que está relacionado filogenéticamente con los actinomicetos4. Poco se sabe respecto a su situación en la naturaleza y la transmisión a humanos, aunque por el momento no se han evidenciado transmisiones interpersonales. Respecto al hábitat, se ha detectado ADN bacteriano en aguas residuales21, lo que podría apuntar a una fuente ambiental de infección. Como la enfermedad afecta fundamentalmente al aparato digestivo, sería lógico pensar que la vía de infección sería la ingesta del organismo. Desde aquí, sería posible una diseminación linfática y/o sanguínea que extienda la infección a otros órganos, principalmente al cerebro, a pesar de que se desconoce el modo en que atraviesa la barrera hematoencefálica y en qué medida interviene la inmunidad del individuo afectado. TABLA 1 Epidemiología de la enfermedad de Whipple
Correspondencia: Dr. P.E. Bermejo-Velasco. Isla de Arosa, 37, 2.º B. 28035 Madrid. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 19-12-2005; aceptado para su publicación el 12-1-2006.
Edad aproximada a 50 años Sexo varón Raza blanca Hábitat rural (agricultores) Factores genéticos (HLA B27)
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Patogenia Parece clara la existencia de una susceptibilidad individual para la infección por T. whippelii, que parece ser bastante específica ya que no predispone a la infección por otros organismos. Existen pocos casos descritos en los que la infección ocurra en situaciones de inmunodeficiencia o inmunodepresión, o bien sea concomitante con otras infecciones, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de Epstein-Barr, Nocardia, o Giardia lamblia22-25. Esta última, en los últimos años, se ha asociado en varias ocasiones a la enfermedad de Whipple, y se ha planteado que quizá podría estar promovida por un defecto inmunológico común, o bien que la infección por una predisponga a la infección por la otra26. Parece existir un defecto en la inmunidad celular que, al alterar la interacción de los macrófagos con los linfocitos T, produce una fagocitosis y degradación intracelular deficientes del germen, lo que permite una fácil diseminación de éste por el tubo digestivo. La acumulación de material bacteriano no degradado en los macrófagos corresponde a las estructuras positivas para PAS vistas en el microscopio óptico. Esta alteración inmunológica parece mantenerse después del tratamiento de la enfermedad. Se han descrito múltiples alteraciones en la inmunidad de estos pacientes, como un déficit de expresión de los receptores de membrana del complemento, un aumento de interleucina o defectos intrínsecos de producción de la interleucina 12 y de interferón gamma. Todo esto da lugar a un descenso de la producción de inmunoglobulina G, especialmente de la subunidad G2, y de la capacidad de fagocitosis y degradación intracelular bacteriana por parte de los macrófagos de la mucosa intestinal27-29. De hecho, parece existir una alteración en las respuestas de los linfocitos T helper 130-32 que resulta deficiente, así como un número reducido de linfocitos T CD4 en la lámina propia de la mucosa intestinal, con una baja relación CD4/CD8 y un desplazamiento hacia formas maduras de subpoblacioTABLA 2 Clínica neurológica de la enfermedad de Whipple. La gran variabilidad de la afectación neurológica implica la necesidad de considerarla en un gran número de diagnósticos diferenciales Alteraciones del comportamiento Pérdida de memoria Deterioro cognitivo Depresión Parálisis supranuclear de la mirada Oftalmoplejía internuclear Miorritmias oculomasticatorias Miorritmias oculofaciosqueléticas Mioclonías Hiperfagia Polidipsia Hipogonadismo Hipotermia Alteraciones del patrón de sueño Mielitis Neuropatía periférica Alteraciones de los nervios craneales Ictus recurrentes Formas seudotumorales Meningitis crónica o recurrente Ataxia Epilepsia Cefalea Hidrocefalia Encefalopatía de Wernicke Nistagmo Ausencia del reflejo nauseoso Alteraciones visuales
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nes de linfocitos T (con una expresión alta de CD45RO y baja de CD45RA)19,33. Se ha encontrado una actividad de proliferación reducida de las células T en respuesta a fitohemaglutinina, concanavalina A y anticuerpos frente a CD211,32. Existe un descenso de células circulantes que expresan CD11b, una molécula implicada en la fagocitosis y degradación intracelular de patógenos. Últimamente se ha establecido la capacidad de la interleucina 16 para favorecer la replicación bacteriana en los macrófagos, molécula aumentada en pacientes con enfermedad de Whipple, así como un descenso de interleucina 12p40, aunque en este caso aún no se ha establecido el papel34,35. Por otro lado, el empeoramiento de la clínica con el tratamiento inmunodepresor y la alteración de la hipersensibilidad cutánea retardada corroboran el papel del sistema inmunológico en la enfermedad de Whipple26,36,37. La mayoría de estas alteraciones persisten en los períodos de remisión clínica, lo que induce a pensar que el defecto en la defensa del huésped desempeña un papel importante en la patogenia de la enfermedad. Además, ponen de manifiesto la necesidad de realizar más estudios al respecto para aclarar el importante papel inmunológico.
Anatomía patológica A pesar de que sólo un porcentaje bajo de los pacientes desarrolla clínicamente una afectación del SNC, desde el punto de vista anatomopatológico la mayoría presentaría ciertas alteraciones38,39. En los estudios realizados en necropsias se aprecian una atrofia generalizada y una notable inflamación con granulomas de menos de 2 mm de diámetro, que afectan fundamentalmente a la sustancia gris del diencéfalo, hipocampo, cortezas frontal y temporal, y sustancia gris periacueductal. A escala microscópica se observa que estas lesiones están formadas por agregados de macrófagos con material PAS altamente positivo, resistente a diastasa y rodeados por grandes astrocitos reactivos. Los cambios suelen ser focales, por lo que pueden alternarse áreas sanas con áreas adyacentes afectadas. En una fase más avanzada de la enfermedad estas lesiones también afectan a la sustancia blanca y pueden provocar muerte neuronal, con desmielinización y formación de vacuolas18,40. También, aunque con menor frecuencia, existen áreas de isquemia en posible relación con infartos cardioembólicos, aunque en estos casos suelen aparecer alteraciones en las válvulas cardíacas41. Por todo lo anterior, parece que la afectación del SNC está más relacionada con una invasión directa del bacilo que con una alteración metabólica42. Estas lesiones no aparecen únicamente en el SNC, sino que también se han observado en otras localizaciones, como el bazo, intestino delgado, ganglios linfáticos o miocardio.
Clínica neurológica (tabla 2) No es fácil conocer las características clínicas de la afectación neurológica de la enfermedad de Whipple, debido a la rareza de esta entidad y a la amplia variabilidad con que puede presentarse. Las diversas revisiones publicadas indican que la frecuencia de afectación neurológica oscila entre el 5 y el 40%18,43, y que sólo un pequeño porcentaje está confinado al SNC, aproximadamente en un 5%44,45. Por otro lado, la frecuente presencia de lesiones en las necropsias indicaría que podría estar implicado de una forma subclínica en un porcentaje mucho mayor de pacientes39. Suele aparecer años después de la afectación gastrointestinal.
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Se ha descrito una enorme variabilidad de síntomas clínicos, como cefalea, epilepsia, ataxia46, hidrocefalia, manifestaciones hipotalámicas (hiperfagia y polidipsia), encefalopatía de Wernicke, alteraciones visuales, nistagmo, oftalmoplejía, insomnio, síndrome cordonal posterior, ptosis, ausencia del reflejo nauseoso, signos piramidales, meningitis crónicas y recurrentes47, y otros. Sin embargo, de todos ellos, la demencia, los movimientos oculares anormales, los movimientos involuntarios, la cefalea, los cambios en la personalidad y la alteración de la función hipotalámica son los más frecuentes. Los cambios mentales son, sin duda, la anomalía neurológica más frecuente y se ha llegado a describir incluso en más de la mitad de los pacientes con enfermedad de Whipple. Suelen coexistir con otras alteraciones neurológicas39,43,48. Estas alteraciones incluyen depresión, deterioro cognitivo, confusión, pérdida de memoria y cambios de comportamiento y personalidad, que pueden llegar a confundirse con una seudodemencia o un estadio inicial de la enfermedad de Alzheimer. Aunque la demencia suele ser un factor de mal pronóstico, se han descrito casos reversibles con tratamiento antibiótico49. El segundo síntoma en orden de frecuencia es la alteración de los movimientos oculares, siendo lo más frecuente la parálisis supranuclear de la mirada, que afecta a los movimientos verticales mucho más que a los horizontales, lo cual puede requerir un diagnóstico diferencial con la enfermedad de Parkinson50. Otras anomalías, como la oftalmoplejía internuclear y la parálisis de pares craneales oculomotores, son menos frecuentes pero pueden ocurrir. Lo siguiente en frecuencia son los trastornos en el movimiento, que pueden incluir los movimientos oculares. Las miorritmias oculomasticatorias y las oculofaciosqueléticas son frecuentes, y ha llegado a plantearse que serían patognomónicas de la enfermedad de Whipple43. Las primeras, caracterizadas por ondulaciones pendulares de la vergencia ocular, sincrónicas, y contracciones rítmicas involuntarias de los músculos de la masticación, con una frecuencia de 0,8 a 1,2 Hz, pueden en algunos casos desencadenar un bruxismo que dé lugar a alteraciones dentales51,52. Las miorritmias oculofaciosqueléticas53,54 son un exponente del mismo fenómeno distribuido en un área más extensa y se caracterizan por movimientos sincrónicos que incluyen la cara y las extremidades. Estas 2 formas se han descrito hasta en un 20% de los casos de enfermedad de Whipple con afectación neurológica y suelen estar asociadas a parálisis supranuclear de la mirada vertical. También se han asociado mioclonías que afectan fundamentalmente a extremidades aisladas o a la cara55. Es muy frecuente la afectación hipotalámica, hasta en un 20-30% de los pacientes con afectación neurológica. La hiperfagia, la polidipsia, el hipogonadismo56, la hipotermia57 y las alteraciones del patrón de sueño son las manifestaciones más descritas en la bibliografía. Por el contrario, la mielitis, la neuropatía periférica y las alteraciones de los pares craneales, como la pérdida de audición o la visión borrosa, son manifestaciones muy poco frecuentes, lo cual supone un reto diagnóstico58,59. También se han descrito formas seudotumorales corticosubcorticales con importante destrucción ósea60-62. Una forma poco frecuente de presentación es la de ictus recurrentes. La causa no está clara, aunque se han propuesto diversas teorías, como la fibrosis arterial o arteriolar, fenómenos trombóticos, vasculitis por diseminación hematógena63,64 o endocarditis por T. whippelii65. Las alteraciones oculares, como queratitis, uveítis, retinitis, neuritis óptica o papiledema, suelen asociarse al resto de las manifestaciones sistémicas66,67.
El curso de la enfermedad suele ser lentamente progresivo, aunque pueden producirse reagudizaciones desencadenadas generalmente por fármacos inmunodepresores36,37. Diagnóstico La enfermedad de Whipple se suele diagnosticar tarde debido a que es una entidad poco frecuente y a que suele comenzar con afectación gastrointestinal, muscular o cardíaca. Sin embargo, el diagnóstico precoz es muy importante, por lo que es preciso mantener un índice de sospecha elevado, fundamentalmente en pacientes con clínica neurológica progresiva. La tríada demencia, oftalmoplejía y mioclonías se da en aproximadamente un 10% de los casos de enfermedad de Whipple con clínica neurológica y es altamente indicativa. Los estudios de laboratorio habituales son generalmente anormales, con carácter inespecífico. Puede haber un aumento de la velocidad de sedimentación globular, anemia hipocrómica, aumento de los reactantes de fase aguda como la proteína C reactiva, trombocitosis y alteración de la función hepática. Muchos pacientes con enfermedad de Whipple presentan eosinofilia y anomalías en las inmunoglobulinas séricas26,68,69. La alteración del tubo digestivo que suele asociarse produce a su vez una malabsorción y una enteropatía «pierde proteínas» que puede dar lugar a concentraciones bajas de betacaroteno, déficit de vitaminas y concentraciones bajas de albúmina y colesterol. Las serologías han ofrecido resultados prometedores iniciales, aunque precisan más estudios6. El estudio básico del líquido cefalorraquídeo (LCR) también puede ser normal o inespecífico, con proteinorraquia y leve pleocitosis a expensas de leucocitos polimorfonucleares. Tras centrifugar el LCR, en el sedimento se pueden obtener células positivas a PAS70,71.
Biopsia Ante la sospecha, la biopsia duodenal proporciona el diagnóstico en la mayoría de los casos al demostrar la presencia de macrófagos con inclusiones positivas a PAS en la lámina propia72. A efectos prácticos, la presencia de Mycobacterium avium intracellulare en pacientes infectados por el VIH puede confundirse con la enfermedad de Whipple. Otras causas de inclusiones positivas para PAS en la mucosa intestinal que precisan un diagnóstico diferencial son las infecciones causadas por Rhodococcus equi, Bacillus cereus, Corynebacterium, histoplasma y hongos. Éste puede realizarse mediante una tinción de Ziehl-Neelsen para los casos en que la infección sea debida a organismos ácido-alcohol resistentes. La melanosis coli, la histiocitosis y la enfermedad de Crohn en algunos casos también podrían plantear un diagnóstico diferencial72-74. Por otro lado, la morfología característica del bacilo se puede estudiar con microscopia electrónica75,76. No obstante, es una técnica que no está presente en todos los hospitales y requiere complejos métodos para la preparación de muestras, de tal forma que sólo se utiliza para los casos con resultados dudosos de la histología y de la PCR. A pesar de la alta utilidad de la biopsia, no todos los casos tienen infiltración del intestino delgado. La aplicación de esta técnica a tejido obtenido de otras localizaciones clínicamente afectadas puede ayudar, aunque la biopsia cerebral no ha resultado muy útil debido a la naturaleza parcheada de la infiltración. A pesar de ello, en casos seleccionados se ha llegado al diagnóstico mediante este método77. De la Med Clin (Barc). 2006;127(10):379-85
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misma forma, deberían realizarse biopsias de otras localizaciones con sospecha de afectación: tejido valvular cardíaco, tejido sinovial, adenopatías, etc. Las lesiones intestinales suelen encontrarse en el duodeno o en el íleon y pueden presentar una distribución parcheada, por lo que deberían tomarse biopsias de varias localizaciones. La endoscopia también tiene un papel importante en el seguimiento. La mucosa duodenal se recupera en las primeras semanas de tratamiento antibiótico, pasando en principio de una afectación difusa a parcheada, mientras que el material positivo a PAS de los macrófagos puede persistir durante años. El incremento de este material tras una disminución previa puede suponer el primer indicador de una recidiva. Se ha propuesto una clasificación de las células positivas a PAS que puede indicar el pronóstico de la enfermedad de Whipple, lo cual podría ayudar a los clínicos en la toma de decisiones en algunos pacientes78. La inmunohistoquímica también puede resultar de ayuda diagnóstica, con una sensibilidad y especificidad mejores que los métodos anteriores. De hecho, existen pocas reacciones cruzadas inespecíficas (con Shigella y Streptococcus agalactiae) y podría ser muy útil. Hoy día, mediante anticuerpos policlonales, se ha podido detectar T. whippelii en monocitos de sangre periférica79-80. El cultivo de la bacteria es extraordinariamente difícil y sólo se consiguió en 1999 a partir de fibroblastos humanos. Actualmente esta técnica no se utiliza en la práctica clínica, quedando reservada a la investigación. En la actualidad, el germen en cuestión se ha cultivado a partir de varios tipos celulares, como los fibroblastos humanos, monocitos de sangre periférica o líquido vítreo6,81,82. La utilización de la cápsula endoscópica comienza a ofrecer nuevos datos sobre la fisiopatología de la enfermedad de Whipple, aunque en el momento actual aún no se emplea de forma sistemática83. La biopsia cerebral estereotáxica es un procedimiento mínimamente invasivo que, dirigida por neuroimagen, mejora el rendimiento y además permite la práctica de la PCR en tejido cerebral sobre el material extraído77. Si el resto de las exploraciones complementarias son negativas y existen lesiones en la resonancia magnética (RM) cerebral y una fuerte sospecha clínica, parecería indicada su realización84.
Reacción en cadena de la polimerasa La aplicación de la PCR sobre la transcriptasa inversa del ARN ribosómico 16S de T. whippelii ha transformado la dificultad del diagnóstico5, si bien una PCR negativa no lo excluye. Se han obtenido resultados positivos en varios tejidos: corazón, vítreo, células de la sangre periférica, pulmón y LCR (incluso en pacientes sin síntomas neurológicos). La PCR es más sensible y específica que otras técnicas, habiendo resultado positiva en enfermos con biopsia normal de duodeno. Por esto, y dada su accesibilidad, en el momento actual se considera el método diagnóstico de elección85-88. Sin embargo, se han encontrado resultados positivos en sujetos sanos, lo cual indicaría que T. whippelii u otros organismos relacionados podrían estar presentes en ellos y, por alguna razón, no se desarrolla la enfermedad89. Se están desarrollando nuevos tipos de PCR para evitar la reacción cruzada entre el material genético de especies estrechamente relacionadas90. También se están probando otros métodos menos invasivos como la aplicación en muestras de saliva, sangre periférica o heces91-93. Otra de las utilidades de la PCR es la monitorización de la respuesta al tratamiento: un resultado negativo puede pre-
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decir una baja probabilidad de recaída, mientras que un resultado positivo puede estar asociado con un peor pronóstico clínico. De hecho, algunos autores consideran necesaria la realización de una PCR en el LCR transcurrido un tiempo tras completar el tratamiento, puesto que parece que T. whippelii podría acantonarse en éste y producir recidivas94. Además, la presencia de leucocitosis y la síntesis intratecal de inmunoglobulina A podrían apuntar a la persistencia de infección, por lo que podrían ser de utilidad en la decisión de retirada del tratamiento95. No es infrecuente la existencia de resultados contradictorios entre los métodos clásicos y modernos de diagnóstico, lo que puede llegar a dificultar éste96.
Pruebas de imagen La tomografía computarizada y la RM, aunque inespecíficas, ofrecen una gran información. En la tomografía computarizada craneal se pueden observar atrofia cerebral y lesiones focales hipodensas, únicas o múltiples, generalmente en la sustancia blanca, corteza e hipotálamo, que se realzan con la administración de contraste97. Mediante la RM se reconocen áreas de intensidad atenuada en T1 y aumentada en T2, que se localizan en aquellos territorios donde se encuentran las lesiones patológicas. Asimismo pueden aparecer masas realzadas con la administración de gadolinio, preferentemente en el tálamo, hipotálamo, hipocampo, circunvolución del cíngulo, núcleos de la base y cerebelo. Suele haber evidencia de ependimitis. Se han descrito casos que cursan con hidrocefalia o lesiones medulares identificadas con RM, aunque son poco frecuentes. Otras veces, sin embargo, no se identifica ninguna alteración en las técnicas de imagen98-101. La RM de difusión/perfusión y la espectroscopia podrían utilizarse para valorar cambios producidos en el SNC, aunque de momento la experiencia de que se dispone es escasa102. Los estudios de tomografía de emisión de positrones pueden ser útiles para el diagnóstico diferencial de tumores103 y han demostrado un hipermetabolismo en áreas corticales, subcorticales y del tronco cerebral en pacientes con la enfermedad104.
Pruebas electrofisiológicas La electroencefalografía es inespecífica y suele mostrar enlentecimiento difuso de la actividad cerebral105. La polisomnografía, por su parte, puede mostrar una desestructuración del ciclo vigilia-sueño en algunos casos de enfermedad de Whipple104. La electronistagmografía permite precisar el nistagmo al mismo tiempo que pone de manifiesto los movimientos sacádicos de los ojos.
Diagnóstico diferencial Dadas las características clínicas y radiológicas de la afectación neurológica de la enfermedad de Whipple, se puede suponer la gran cantidad de diagnósticos diferenciales posibles. Dependiendo de la clínica acompañante será preciso descartar unos procesos u otros. Por ejemplo, en la afectación generalizada sería necesario descartar enfermedades desmielinizantes, encefalopatías, sarcoidosis, encefalitis, vasculitis, etc. Es muy importante diferenciar la etapa inicial de la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de demencia con movimientos anormales como puede ser la enfermedad de Creutzfeldt-Jackob. No debe confundirse con otras alteraciones de la motilidad ocular como la enfermedad de Parkinson, de Machado-Joseph o las miopatías mitocondriales.
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En resumen, no hay que olvidar que la enfermedad de Whipple es un proceso tratable y que no debe confundirse con aquellos otros procesos con afectación neurológica que son irreversibles. Tratamiento Sin tratamiento, la enfermedad de Whipple puede ser fatal. Sin embargo, la antibioterapia puede conducir a una rápida mejoría clínica, por lo que tiene un especial interés en el diagnóstico diferencial del deterioro progresivo neurológico49,106. Antes de comenzar el tratamiento y al terminarlo se debería realizar siempre una PCR del LCR para descartar la afectación del sistema nervioso107 y para documentar la desaparición del bacilo, respectivamente. La fiebre y la diarrea suelen resolverse a los pocos días de iniciado el tratamiento, mientras que otros síntomas como la artropatía tardan más. La mejoría clínica generalmente se acompaña de la normalización de los hallazgos de laboratorio y de la reconstitución gradual de la mucosa del intestino delgado. La alteración de la inmunidad celular puede persistir indefinidamente. Hasta la década de los ochenta y de forma intuitiva, sin conocer aún definitivamente la naturaleza infecciosa de la enfermedad de Whipple, se hicieron múltiples intentos de ensayar un tratamiento antimicrobiano. Así, muchos pacientes fueron tratados durante 2 semanas con penicilina y estreptomicina intravenosa, seguido de tetraciclinas por vía oral108. Posteriormente, dado el alto número de recidivas descrito con las tetraciclinas, se comenzó a utilizar el cotrimoxazol, que ha demostrado ser más efectivo que las primeras para el tratamiento de la enfermedad cerebral, en parte debido a un mayor transporte a través de la barrera hematoencefálica109,110. En el caso de intolerancia a la sulfonamida, el tratamiento de segunda línea incluye minociclina, tetraciclina o penicilina oral. Otros antibióticos como el cloranfenicol, el meropenem, las cefalosporinas y las fluoroquinolonas también se han recomendado, aunque en el caso de estas últimas han dejado de ser una opción válida, ya que en estudios recientes se ha señalado que T. whippelii presenta una resistencia natural a este tipo de antibioterapia111. En todos los casos, pero más si existe una importante afectación clínica o implicación del SNC, se ha propuesto el uso de antibioterapia por vía intravenosa, que puede consistir en ceftriaxona, u otro que atraviese la barrera hematoencefálica, durante 15 días112. De esta forma, los regímenes terapéuticos más utilizados en la actualidad son: a) cefalosporina de tercera generación por vía intravenosa durante 15 días, seguido de cotrimoxazol durante al menos un año por vía oral, y b) penicilina y estreptomicina por vía intravenosa durante 15 días, seguido de tratamiento con cotrimoxazol o cefalosporinas de tercera generación durante un año por vía oral. Junto al cotrimoxazol sería recomendable administrar suplementos de ácido fólico debido a la malabsorción de éste que produce el sulfametoxazol. En caso de recidiva con cotrimoxazol o de intolerancia a éste, se puede sustituir por una cefalosporina de tercera generación como la ceftriaxona o la cefixima. Tras la confirmación de T. whippelii como agente causal, se han realizado múltiples intentos para establecer la mejor combinación de antibióticos, pero la baja prevalencia de la enfermedad ha impedido la realización de ensayos clínicos aleatorizados para valorar su eficacia real. Por tanto, aunque estamos en la época de la medicina basada en la evidencia, nos movemos en un terreno exclusivamente empírico, por lo que no se pueden desarrollar regímenes terapéuticos debidamente contrastados.
Algunas normas deben destacarse, como comenzar el tratamiento lo antes posible para evitar la aparición de lesiones estructurales; conceder prioridad a los antibióticos que atraviesen la barrera hematoencefálica; acudir a la combinación de antibióticos (ya que parece que existe mayor tendencia a las recidivas con monoterapia); mantener el tratamiento durante largo tiempo, y monitorizar su eficacia mediante técnicas de imagen y de PCR18,36. En la enfermedad de Whipple sistémica, si los pacientes presentan una buena respuesta, el seguimiento puede efectuarse simplemente con biopsias de duodeno cada 9 o 12 meses tras el diagnóstico. El tratamiento antibiótico puede interrumpirse si no se aprecia material positivo a PAS. Algunos autores son más cautelosos y afirman que hasta un tercio de los pacientes con histología negativa pueden recidivar y que los cambios clínicos no tienen por qué acompañarse de cambios histológicos88,113. Por ello abogan por el uso de la PCR en lugar de la biopsia intestinal para decidir la retirada de la antibioterapia. En los casos poco frecuentes en que el material bacteriano persiste, se debe continuar con un seguimiento más estricto del tratamiento o incluso plantear nuevas estrategias terapéuticas. Las manifestaciones cerebrales son las que recidivan con mayor frecuencia y tienen un mal pronóstico, e incluso hay autores que sostienen que los síntomas neurológicos raramente remiten. El seguimiento de estos pacientes incluye el análisis del LCR cada 6 meses hasta que el material bacteriano sea indetectable, y sólo interrumpir el tratamiento cuando la PCR en LCR y duodeno son negativas38,114,115. El seguimiento de los pacientes debe hacerse durante un mínimo de 10 años, ya que las recidivas pueden aparecer incluso mucho tiempo después de concluir el tratamiento, aun incluso cuando éste se ha considerado eficaz. De hecho, hasta en un 35% de los pacientes con enfermedad de Whipple se producen recidivas, la mayoría de las cuales afectan al SNC, especialmente en pacientes tratados con un solo antibiótico que no atraviesa la barrera hematoencefálica como la tetraciclina o la penicilina116. La frecuencia de recidivas parece ser menor con el cotrimoxazol que con las tetraciclinas. En el caso de las resistencias al tratamiento y de la afectación primaria o recurrente del SNC, las estrategias terapéuticas no están aún bien definidas. Los nuevos avances en la inmunoterapia podrían desembocar en un cambio en la terapéutica. De hecho, se está estudiando el uso del interferón gamma asociado a la antibioterapia clásica, ya que ha conseguido erradicar la bacteria del SNC y del tubo digestivo en pacientes refractarios al tratamiento19,117. Por último, no hay que olvidar el tratamiento sintomático de la enfermedad. Se han utilizado múltiples fármacos para el tratamiento sintomático de las mioclonías y las miorritmias, como el ácido valproico, clonazepam o pirazepam, con resultados variables18. También se han empleado válvulas de derivación en los casos de hidrocefalia, así como antidepresivos o analgésicos en caso de cefalea, que constituyen también una parte integral del tratamiento de esta enfermedad y se utilizarán dependiendo de los síntomas concretos de cada paciente.
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