Estudos de neuroimagem na classificação de Leonhard

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ARTIGO ORIGINAL

Estudos de neuroimagem na classificação de Leonhard Paulo Clemente Sallet1 Wagner Farid Gattaz2

Recebido: 19/6/2002 Aceito: 3/10/2002 RESUMO Os autores discutem os principais achados de neuroimagem envolvendo subtipos diagnósticos da classificação das psicoses endógenas de Karl Leonhard, enfatizando a hipótese de que os aspectos clínicos e nosológicos possam oferecer subtipos mais homogêneos à investigação neurobiológica. Os estudos com tomografia computadorizada (CT – computed tomography) sugerem que as psicoses ciclóides apresentam predomínio de alterações estruturais caracterizadas por alargamento ventricular e dos sulcos corticais quando comparadas às esquizofrenias. Até o momento, há dois estudos com ressonância magnética estrutural (MRI – magnetic resonance imaging) envolvendo esquizofrenias não-sistemáticas e sistemáticas: um deles demonstrou redução bilateral de lobos temporais nas formas sistemáticas; o outro revelou uma redução relativa de hemisfério esquerdo nas formas sistemáticas, com predomínio de sintomas negativos, início precoce e tendência para resposta terapêutica menos favorável, quando comparadas às formas não-sistemáticas. Os estudos funcionais com tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT – single-photon emission computed tomography) têm revelado um padrão distinto de hiperperfusão frontal na fase aguda das psicoses ciclóides, com normalização após as crises, em contraste com a hipoperfusão frontocingular comumente encontrada nas esquizofrenias nucleares. Unitermos: Esquizofrenia; Psicoses; Tomografia computadorizada; Ressonância magnética; SPECT. ABSTRACT Neuroimaging studies in the Leonhard's classification The authors discuss the main neuroimaging findings involving diagnostic subtypes of the Karl Leonhard's classification of endogenous psychoses, giving emphasis to the hypothesis that clinical and nosological aspects could provide more homogeneous subtypes of interest to the neurobiological investigation. CT studies suggest that cycloid psychoses show structural abnormalities characterized by ventricular and sulcal enlargements, as compared to schizophrenias. Up to date, there are two structural MRI studies involving non-systematic and systematic schizophrenias: the first showed bilateral reduction of temporal lobes in the systematic forms; the second revealed a relatively reduced left hemisphere in the systematic forms, which show more pronounced negative symptoms, early onset, and a trend to less favorable therapeutic response, as compared to the non-systematic forms. SPECT studies have shown a distinct pattern of frontal hyperperfusion in the acute phase of cycloid psychoses, with posterior normalization in the remission phase, differently from the frontocingular hypoperfusion commonly seen in the nuclear schizophrenias. Keywords: Schizophrenia; Psychosis; Computed tomography; Magnetic resonance imaging; SPECT.

Introdução Nas últimas décadas, diversos estudos com neuroimagem vêm acumulando evidências de alterações na estrutura cerebral de pacientes esquizofrênicos. Os achados mais consistentes referem-se ao alargamento dos ventrículos laterais e terceiro ventrículo, redução volumétrica de lobos temporais e estruturas límbicas, e

redução no volume de estruturas subcorticais, tais como tálamo e caudatum, independente de exposição prévia ao tratamento neuroléptico (Lawrie e Abukmeil, 1998; Harrison, 1999; Shenton et al., 2001). Com referência ao período em que ocorrem essas alterações, sabe-se que o aumento ventricular e a redução de volume cortical já estão presentes em pacientes de primeiro episódio (Gur et al., 1998; Zipursky et al., 1998).

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Doutor pelo Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP.

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Professor Titular do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP. Endereço para correspondência: Paulo Clemente Sallet Instituto de Psiquiatria – HCFMUSP Rua Ovídio Pires de Campos, s/n o – São Paulo, SP – CEP 05403-010 E-mail: [email protected]

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238 Ademais, a ausência de gliose e outras anormalidades neurodegenerativas (Harrison, 1997) constitui outro argumento em favor da hipótese de alteração do processo de neurodesenvolvimento na esquizofrenia. Um pouco mais controversa é a questão de se essas alterações são estáticas (Vita et al., 1997), progressivas (Gattaz et al., 1981; DeLisi et al., 1997), ou uma combinação de ambas (Gur et al., 1998). Entretanto, as alterações estruturais observadas na esquizofrenia são inespecíficas, os valores morfométricos apresentam significativa sobreposição com a morfometria de indivíduos saudáveis ou com outras condições neuropsiquiátricas e, mesmo para os achados mais robustos, há um número significativo de resultados negativos. Tais inconsistências suscitam a questão da homogeneidade versus heterogeneidade da ‘esquizofrenia’: de um lado temos o modelo unitário de doença, com diferentes níveis de severidade ao longo de um processo patogenético contínuo (Goldberg e Weinberger, 1995; Andreasen, 1999); de outro, um modelo heterogêneo no qual as psicoses do espectro esquizofrênico são vistas não apenas como grupos diferenciados clinicamente, mas também como decorrentes de processos etiofisiopatológicos distintos (Tsuang e Faraone, 1995; Feinberg, 1997; Franzek e Beckmann, 1998). Com base nos achados de neuroimagem, a hipótese da existência de diferentes subtipos de psicoses remonta ao estudo pneumoencefalográfico de Cazzullo (1963). Este autor verificou que um grupo de pacientes esquizofrênicos com doenças de curso crônico e pior resposta ao tratamento apresentava predomínio de alargamento ventricular e de alterações eletroencefalográficas quando comparado aos demais pacientes. Quase duas décadas mais tarde, Weinberger et al. (1980) replicaram o estudo pioneiro de Cazzullo relacionando alterações cerebrais à CT com piores evolução e resposta terapêutica, embora já em estudo subseqüente os autores não tenham conseguido replicar este achado (Weinberger et al., 1982). A tipologia sugerida por Crow (1980) também serviu de base para estudos subseqüentes: esquizofrenia do tipo I, caracterizada por hiperatividade dopaminérgica, sintomas positivos, melhor resposta aos neurolépticos e ausência de anormalidades estruturais; e do tipo II, com predomínio de sintomas negativos e de alterações estruturais refletindo perda tissular provavelmente irreversível, portanto com pior prognóstico. Essa dicotomia levou também a tentativas em delimitar um subgrupo mais homogêneo de psicoses sob a designação de esquizofrenia de déficit, caracterizada por sintomas negativos primários persistentes, em contraposição às esquizofrenias não-deficitárias, com predomínio de sintomas schneiderianos e relativo melhor prognóstico (Carpenter et al., 1988).

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De fato, a literatura tem substanciado alguns fatores com valor preditivo na evolução das psicoses esquizofrênicas. São considerados preditores de mau prognóstico: doenças de início precoce e insidioso (Remschmidt et al., 1994), predomínio de sintomas negativos (Mayerhoff et al., 1994), gênero masculino (Beiser et al., 1994), história familiar (Kendler et al., 1994), história de abuso de drogas e falta de aderência à medicação (DeQuardo et al., 1994). Entretanto, sob o ponto de vista da neuroimagem, os diversos estudos que se seguiram parecem infirmar a hipótese sugerida pelas tipologias propostas nas décadas anteriores, a saber, a de que psicoses com predomínio de alterações morfológicas teriam pior prognóstico em relação às psicoses com ausência de alterações morfológicas. Friedman et al. (1992) analisaram por meio de metanálise 18 estudos com CT envolvendo alterações globais da morfologia cerebral e obtiveram uma magnitude de efeito (effect size) de + 0,12 (p = 0,11), portanto abaixo do nível mínimo de significância estatística (0,2). Os 13 estudos envolvendo VBR (ventricular-brain ratio) apresentaram magnitude de efeito de + 0,10 (p = 0,26). Os autores concluíram que os resultados da metanálise não suportam a hipótese de que as anormalidades cerebrais sejam preditivas de pior evolução ou má resposta aos antipsicóticos. Em revisão que estamos conduzindo no Projesq – HCFMUSP, entre os 20 estudos (n = 1.020) com MRI estrutural publicados na literatura investigando esta hipótese, há nove estudos (n = 465) com resultados positivos (envolvendo pelo menos uma das estruturas investigadas), quatro estudos (n = 197) com tendências (0,05 < p ≤ 0,1) e sete estudos (n = 367) com resultados negativos (ou seja, nenhuma das estruturas analisadas correlacionou com evolução clínica ou resposta terapêutica). Portanto, em que pese o alcance limitado do método da ‘contagem de votos’ e considerando-se o viés de publicação, os resultados da revisão dos estudos com MRI parecem infirmar a hipótese de que alterações estruturais tenham valor preditivo de mau prognóstico (Sallet et al., 2002c). Estas inconsistências sugerem a existência de diferentes mecanismos fisiopatológicos entre as psicoses esquizofrênicas, com conseqüências neuroplásticas igualmente distintas, situação que explicaria a heterogeneidade dos resultados. A escola de Wernicke-Kleist-Leonhard desenvolveuse tendo como pressuposto a idéia da heterogeneidade das psicoses. Leonhard, movido pela analogia com os substratos anatomofuncionais das doenças neurológicas degenerativas, enfatizou a associação entre formas particulares de esquizofrenia e alterações de diferentes sistemas psíquicos

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239 (Leonhard, 1995). No caso das psicoses esquizofrênicas, os substratos anatômicos são imprecisos, mas pode-se reconhecer síndromes com estados de defeito constituídos por complexos sintomatológicos regulares e específicos que apontam para o comprometimento de diferentes sistemas psíquicos. Entretanto, comparados às doenças neurológicas, esses sistemas estão em conexão com áreas funcionalmente mais amplas, o que dificulta uma detecção mais óbvia. Tais assertivas são válidas particularmente para as esquizofrenias sistemáticas (ES), que apresentam início insidioso, curso progressivo e sintomatologia bem delimitada. Por outro lado, as esquizofrenias não-sistemáticas (ENS) apresentam uma multiplicidade de sintomas, freqüentemente incluindo elementos característicos de outras psicoses, tais como das psicoses ciclóides, maníaco-depressivas e outras formas não-sistemáticas. Em contraste com a regularidade clínica das formas sistemáticas, as ENS apresentam períodos de crise intercalados por períodos de remissão parcial e características bipolares em nível de afeto (parafrenia afetiva), pensamento (catafasia) e funções psicomotoras (catatonia periódica). Os estudos de neuroimagem envolvendo as psicoses endógenas, segundo a classificação de Wernicke-KleistLeonhard, datam da pneumoencefalografia. Em nosso meio, Silveira et al. (1945) realizaram estudo pneumoencefalográfico com 40 pacientes psicóticos do Hospital de Juqueri, concluindo pela “concordância integral” entre diagnóstico clínico e achados pneumoencefalográficos. Entretanto, “para que se possa julgar devidamente a finalidade do pneumoencefalograma como recurso localizatório em psiquiatria, é mister que o diagnóstico psiquiátrico se norteie pelo significado topográfico dos sintomas, e não pelo aspecto nosológico apenas” (p. 76). Nos casos em que o quadro psiquiátrico “localizatório” apresenta sintomas associados, portanto envolvendo outros domínios cerebrais, o pneumoencefalograma pôde revelar alterações, ou somente na região inicialmente alterada, ou também nas regiões secundariamente atingidas, situação que exigiria a observância de um segundo critério de análise: o cronológico. Por fim, concluem os autores que “a presença das aludidas alterações não deve significar de per si que todos os sintomas psiquiátricos em apreço sejam de ordem lesional, podendo haver fenômenos a distância, como repercussão funcional das lesões demonstradas pelo pneumoencefalograma. Portanto, o fato de não se encontrarem alterações pneumoencefalográficas não exclui a possibilidade de o quadro clínico ‘localizatório’ ser correto, uma vez que este pode ser de ordem dinâmica”. Este estudo ilustra o pioneirismo do Prof. Aníbal Silveira, fortemente influenciado pela psiquiatria biológica alemã, particularmente pelas teorias “localizatórias” de Kleist e sua classificação das psicoses (Silveira, 1959). Entretanto, como veremos a seguir, o advento de técnicas de neuroimagem mais sofisticadas tem demonstrado que as

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psicoses oferecem um quadro mais complexo do que o paradigma anatomicolocalizatório originalmente propunha. O presente artigo constitui uma revisão dos achados de neuroimagem envolvendo subgrupos diagnósticos da classificação de Leonhard. A consulta bibliográfica nos bancos de dados on-line (por ex., MedLine) mostrou-se pouco profícua, e a maioria dos artigos foi obtida mediante consulta direta ao banco de dados da biblioteca de Würzburg (Alemanha) e referências bibliográficas dos textos consultados. O reduzido número de artigos e a disparidade metodológica entre eles não permitiram o emprego de metanálise na revisão. O leitor interessado na nosologia leonhardiana e nos achados neurobiológicos relacionados às diferentes formas diagnósticas pode obter informações adicionais nos artigos previamente publicados nesta revista (Sallet e Gattaz, 2002d, e). Estudos com tomografia computadorizada (CT) O processo de obtenção de imagens radiológicas por meio de segmentação tomográfica computadorizada (CT) permitiu o estudo mais detalhado do parênquima cerebral, antes só indiretamente inferido por meio da pneumoencefalografia. Os diferentes coeficientes de atenuação entre as substâncias branca e cinzenta permitiram por vez primeira a distinção radiológica destas estruturas (Elkis, 2000). A tabela 1 apresenta um resumo dos estudos de neuroimagem envolvendo pacientes diagnosticados segundo a classificação de Leonhard. Höffler e Bräunig (1992) realizaram um estudo tomográfico com 50 pacientes de primeiro surto subdivididos em psicoses ciclóides (n = 15), esquizoafetivos (n = 16) e esquizofrênicos (n = 19), comparando-os com grupo-controle de 50 indivíduos saudáveis. A partir de um corte axial em nível de terceiro ventrículo, investigaram as áreas contendo líquido cefalorraquidiano (LCR) em nível central (terceiro ventrículo e índice de cela média) e cortical. Em relação às medidas centrais, pacientes esquizofrênicos e esquizoafetivos apresentaram significativo alargamento de terceiro ventrículo e aumento do índice de cela média (razão entre a distância entre os dois núcleos caudados [numerador] e o maior diâmetro cerebral [denominador]). Não houve diferenças entre pacientes com psicose ciclóide e grupo-controle. Quanto às alterações corticais, os pacientes esquizoafetivos exibiram tendência para o alargamento dos sulcos frontais e da fissura de Silvius (FS) à esquerda. Também os pacientes esquizofrênicos apresentaram esta tendência, embora em menor grau. A única diferença entre pacientes com psicose ciclóide e controles foi que estes apresentaram em 20% dos casos um discreto alargamento da FS à esquerda.

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240 Tabela 1 Estudos de neuroimagem nos diferentes subtipos de psicoses segundo a classificação de Leonhard Autores Amostra Höffler e 50 PE primeiro Bräunig, 1992 surto (29:21) 15 psicose ciclóide; 16 esquizoafetivos; 19 esquizofrênicos. (DSM-III)

Método CT axial (1 corte). VBR, terceiro ventrículo, LCR cortical

Warkentin et al., 1992

8 PC 39 CN

rCBF Xe-133: exames na fase aguda, uma e duas semanas após

Höffler et al., 1995

37 PE / 37 CN 15 PC primeiro surto; 22 PC longa evolução

CT Axial (idem estudo anterior)

Falkai et al., 1995

27 PC 27 PE crônicos 27 CN

CT axial (10 cortes). VBR, terceiro ventrículo, LCR cortical

Becker et al., 1995a

19 PC-PP 12 PC-NPP 17 PMD-NPP 19 CN

CT axial Qualitativa: atrofia, ventrículos e FS; Quantitativa: VBR

Becker et al., 1995b

23 T. personalidade 34 PMD 31 PC 39 ENS 16 ES

Serfling et al., 1995

45 PE masculinos: 32 ENS 13 ES 31 CN

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Resultados Esquizofrenia e esquizoafetivos: ↑ terceiro ventrículo e média + tendência para ↑ sulcos frontais e FS à esq. PC semelhantes a controles Hiperatividade na fase aguda com posterior normalização. Hiperativação associada a severidade sintomatológica Não houve diferenças entre PC e NC. Maior VBR em PC de longa evolução e NC devido ao envelhecimento (idade) PC e esquizofrênicos com mais alterações morfológicas. PC com maior VBR do que esquizofrênicos

Alterações não-focais mais freqüentes entre os pacientes. Não houve diferenças entre os subgrupos de pacientes Idem PC (75%) e PMD (53%) com mais alterações: alargamento de sulcos frontais. Curso bipolar e internação precoce com predomínio de alterações morfológicas MRI: 18 cortes ES e ENS com coronais, axiais e reduções bilaterais sagitais. VBR total de LF e CC. ES e lateral;Vol. LF, com < LTD do que LP e LT. CC. ENS com tendência BPRS e SANS para < LTE. Tendência para ↑ ventrículos em sintomas negativos

Conclusões Déficit sub e cortical em esquizofrenias. PC sem alterações morfológicas

Comentários Apenas 1 corte tomográfico Não refere pareamento sociodemográfico

PC apresentam padrão distinto das esquizofrenias (hipoativação na fase aguda e hipofrontalidade na remissão) Achados morfológicos diferem entre PC e psicoses de mau prognóstico (esquizofrenias)

Reduzido número de sujeitos com PC

O estudo contraria a hipótese de que pacientes com pior prognóstico tenham mais alterações morfológicas Psicoses ciclóides Postpartum não apresentam padrão morfológico específico PC: “esquizofrenias” com com déficit frontal. ES: dois grupos: um com alterações, outro normal; Início tardio com poucas alterações morfológicas ES com redução de LT (lesão exógena?)

Grupo-controle constituído por indivíduos com sintomas neurológicos (cefaléia, concussão, etc) Predomínio de pacientes femininas (7:20)

Não houve pareamento para sexo ou idade. Sem grupo-controle

CN sem pareamento para lateralidade e escolaridade. Cortes parciais e excessivamente espessos

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241 Tabela 1 Estudos de neuroimagem nos diferentes subtipos de psicoses segundo a classificação de Leonhard (continuação) Autores Franzek et al., 1996

Amostra 56 pac. psiquiátricos (excluindo alterações neurológicas): 28 AV 28 CTN

Método CT axial polidiagnóstico: DSM-III-R, CID-10, Leonhard

Bartsch et al., 2001

8 PC 7 hebefrenias (ES)

SPECT Tc-99m Exames na fase aguda e após remissão

Sallet et al., 2002

18 ENS 22 ES 20 CN

MRI coronais de 1,2 mm: com vol. cerebral, hipocampo, PT, VBR e GI

Resultados Predomínio de PCs no grupo com AV (16 pac., 57%) comparado ao grupo CTN (3 pac., 11%). DSM e CID não permitiram reconhecer esta distinção Hiperfrontocingularidade na fase aguda das PC, com normalização após a remissão

Conclusões PCs: anomalias ventriculares de provável etiopatogenia pré e/ou perinatal

Hiperativação frontocingular na fase aguda das PC contrasta com a hipoativação dessas regiões observada nas esquizofrenias Ambas ENS e ES ES com assimetria com maiores VBR e cerebral à direita, menores GI do predomínio de sint. que CN. negativos e tendênES com hemisfério cia para maior refraesquerdo relativamente tariedade ao tratamenor do que hemismento com antipsifério direito cóticos

Comentários Inclusão de pacientes não-psicóticos. Sem controles normais

Reduzido número de sujeitos

Mediadas de volume excluíram pólos frontais

AV = alterações ventriculares; CC = corpo caloso; CN = controles normais; CTN = CT normal; ENS = esquizofrenia não-sistemática; ES = esquizofrenia sistemática; FS = fissura de Silvius; Id = idade; GI = índice de girificação; LCR = líquido cefalorraquidiano; LF = lobo frontal; LP = lobo parietal; LT = lobo temporal; (M:F) = relação masculino:feminino; PC = psicose ciclóide; PC-PP = psicose ciclóide pós-parto; PC-NPP = PC não pós-parto; PE = paciente esquizofrênico; PMD = psicose maníaco-depressiva; PT = planum temporale.

Os autores concluem que o estudo aponta para a existência de déficit de substância cortical e subcortical em pacientes esquizofrênicos e esquizoafetivos de primeiro surto, enquanto pacientes com psicose ciclóide não diferiram dos parâmetros de normalidade. O estudo apresenta alguns problemas: foi realizado em apenas um corte tomográfico (criando problemas evidentes se considerarmos as alterações possivelmente advindas de posicionamento do crânio e altura do corte); e não há referência quanto ao pareamento do grupocontrole. Höffler et al. (1995) realizaram outro estudo com pacientes apresentando psicose ciclóide em diferentes estágios da doença: um grupo de pacientes de primeiro surto (n = 15) foi comparado a outro grupo de pacientes de longa evolução (± 16 anos, n = 22), bem como a um grupo-controle de 37 indivíduos com achados radiológicos normais (embora pertencentes a uma população clínica investigada por cefaléia, distúrbios visuais/ auditivos e concussão cerebral), pareados para gênero sexual e idade. As estruturas medidas foram as mesmas do primeiro estudo. Em concordância com o estudo anterior, os autores não encontraram diferenças entre pacientes com psicose ciclóide e grupo-controle.

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Embora os pacientes com longo curso da doença tenham apresentado aumento ventricular em relação aos pacientes de primeiro surto, esta diferença desapareceu quando foram comparados ao grupo-controle (pareado para idade), sugerindo que o aumento ventricular observado deveu-se ao envelhecimento fisiológico. Falkai et al. (1995) investigaram a hipótese de que pacientes psicóticos com curso desfavorável apresentassem mais alterações neurorradiológicas se comparados aqueles de melhor prognóstico. Os autores compararam grupos de pacientes com psicose ciclóide (n = 27), esquizofrenia crônica (n = 27) e um grupocontrole (n = 27) pareado para variáveis sociodemográficas. Determinaram as áreas centrais e corticais contendo LCR por meio de dez secções axiais. Ambos os grupos de pacientes quando comparados ao grupocontrole revelaram um aumento significativo do espaço liqüórico em nível central, frontal e temporal. Entretanto, não foram encontradas diferenças entre o grupo de esquizofrênicos crônicos e o dos pacientes com psicose ciclóide, exceto pelo fato de que estes últimos exibiram um significativo aumento do VBR, portanto contrariando as expectativas de que pacientes severamente afetados (pior prognóstico) apresentassem alargamento

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242 ventricular em relação aos de melhor prognóstico (Luchins e Meltzer, 1986; Gattaz et al., 1988; Mundt et al., 1988). Esta hipótese já havia sido ao menos em parte refutada por diversos estudos com CT que descreveram pacientes severamente afetados com alterações ventriculares mínimas ou ausentes (Jernigan et al., 1982; Keefe et al., 1987; Pfefferbaum et al., 1988). Os autores, entretanto, atribuíram a inconsistência dos resultados ao pequeno número da amostra. Becker et al. (1995) realizaram dois estudos tomográficos retrospectivos envolvendo alterações qualitativas (atrofias frontais, supra e infratentoriais, alargamento e assimetria ventriculares e atrofia da fissura de Silvius) e quantitativas (sistema ventricular com os índices de corno frontal e cela média). No primeiro estudo, envolvendo pacientes com psicose ciclóide postpartum (n = 19), psicose ciclóide (não postpartum) (n = 12), psicose maníaco-depressiva (não postpartum) (n = 17) e 19 controles neurológicos, os autores encontraram alterações não-focais significativamente mais freqüentes no grupo de pacientes em comparação ao grupo-controle. Entretanto, não houve diferenças significativas entre os subgrupos de pacientes. Portanto, a hipótese de que pacientes com psicose ciclóide postpartum apresentassem um padrão radiológico específico foi infirmada. O segundo estudo envolveu pacientes de ambos os sexos: transtornos de personalidade (n = 23), psicose maníaco-depressiva (n = 34), psicose ciclóide (n = 31), esquizofrenia não-sistemática (n = 39) e esquizofrenia sistemática (n = 16). Becker et al. encontraram predomínio de alterações no grupo de pacientes com psicoses ciclóides, constituídas principalmente por alargamento dos sulcos frontais (70% dos casos). O índice de cela média demonstrou dimensões ventriculares mais amplas em pacientes com psicose ciclóide quando comparados com ENS. Outro aspecto de relevância: as anormalidades tomográficas predominaram em pacientes com internações psiquiátricas precoces (antes dos 20 anos) e com cursos de doença mono ou bifásicos, quando comparados respectivamente aos pacientes com internações tardias (depois dos 30 anos) e aos pacientes de curso sintomatológico crônico. Entre os 31 pacientes com diagnóstico de psicose ciclóide, 30 apresentaram diagnósticos no espectro das esquizofrenias segundo o DSM-III-R, o que fez os autores especularem sobre a possibilidade de que as psicoses ciclóides constituam as esquizofrenias (segundo o DSM) implicadas em alterações frontais. Os pacientes com diagnóstico de ES apresentaram achados sugerindo a existência de dois subgrupos distintos: um com uma combinação de alterações radiológicas e outro com um padrão normal.

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Tal como descritas por Leonhard, embora apresentem surtos psicóticos cuja sintomatologia se sobrepõe aos sintomas do espectro esquizofrênico nas classificações internacionais (DSM e CID), as psicoses ciclóides apresentam um curso favorável sem sintomatologia residual severa. Por outro lado, as descrições clínicas originais e posteriores revisões das psicoses ciclóides apontam para uma baixa carga genética e uma elevada incidência de complicações perinatais, tais como partos múltiplos, baixo peso ao nascer, asfixia, etc. (Leonhard, 1976). Também outros estudos enfatizaram o predomínio de alterações ventriculares em pacientes esquizofrênicos isentos de história familiar (Lewis et al., 1987; Schwartzkopf et al., 1991). Como um dos achados neurorradiológicos mais freqüentes em pacientes com lesões pré e perinatais é o alargamento e/ou assimetria ventricular, Franzek et al. (1996) investigaram a hipótese de que pacientes com psicose ciclóide apresentem predomínio de alterações ventriculares quando comparados com outros pacientes psiquiátricos. Para tal, selecionaram uma amostra de 28 pacientes com alterações ventriculares e compararam-na com um grupo-controle de 28 pacientes psiquiátricos, pareados para sexo e idade, com CTs normais (também foram incluídos pacientes psiquiátricos com distúrbios não-psicóticos). A avaliação radiológica demonstrou que: 1. Não houve diferenças significativas quando os diagnósticos foram baseados no DSM-III-R e no CID-10; 2. Quanto ao diagnóstico segundo Leonhard, houve um predomínio de psicose ciclóide no grupo com alterações ventriculares (16 pacientes, 57%) quando comparado com o grupo sem alterações (três pacientes, 10,7%). Os autores concluem que as psicoses ciclóides estão estreitamente relacionadas com anormalidades ventriculares e, na ausência de patologias cerebrais evidentes, a causa mais plausível para explicar o achado remete a lesões pré e perinatais. Entretanto, estudos mais recentes suportam a hipótese de que as alterações estruturais vistas na esquizofrenia podem constituir um marcador de predisposição genética (para uma revisão ver, por ex., Harrison, 1999). Os estudos envolvendo CT e psicoses classificadas de acordo com Leonhard mostram resultados em parte contraditórios. Enquanto alguns sugerem que as psicoses ciclóides apresentariam um padrão radiológico não distinto da normalidade (Höffler e Bräunig, 1992; Höffler et al., 1995), outros (Falkai et al., 1995; Becker et al., 1995; Franzek et al., 1996), ao contrário, revelaram alterações radiológicas mais freqüentes em

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243 pacientes com psicose ciclóide, inclusive quando comparados aos pacientes classificados como esquizofrênicos sistemáticos ou não-sistemáticos. Estes achados devem ser considerados com precaução por uma série de motivos técnicos: a classificação em numerosos subgrupos comporta um efeito de diminuição amostral, com conseqüente redução do poder estatístico; os estudos com CT mostram-se limitados quanto à análise direta das estruturas cerebrais, restringindo-se a inferências a partir do espaço liqüórico cortical e subcortical; considerando-se o efeito deletério de exposição à radiação, os grupos-controle em sua maior parte foram constituídos por pacientes com queixas neurológicas várias, o que provavelmente interfere na análise comparativa (Smith e Iacono, 1988). Estudos com ressonância magnética estrutural (MRI) As técnicas de imageamento por MRI foram difundidas a partir na década de 1980, proporcionando vantagens em relação à CT, tais como maior poder de resolução entre substância branca e cinzenta (permitindo a quantificação de estruturas cerebrais específicas) e ausência de radiações ionizantes (Bottino, 2000). Serfling et al. (1995) partiram da hipótese de que as esquizofrenias sistemáticas (ES) teriam como causa a degeneração do sistema envolvido e as não-sistemáticas (ENS) mais provavelmente resultariam de algum processo cerebral tóxico (Leonhard, 1995). Considerando-se a hipótese de que diferentes causas possam implicar em alterações estruturais distintas, Serfling et al. realizaram estudo com MRI de 45 pacientes esquizofrênicos masculinos (ENS = 32 e ES = 13), comparando-os com 31 indivíduos saudáveis (na verdade, estudantes da faculdade de medicina da Universidade de Humbolt), pareados para idade. A volumetria foi obtida a partir de 18 secções nos planos coronal, axial e sagital (que não abrangeu o cérebro em toda sua dimensão). Não houve diferenças quanto às dimensões dos cérebros entre os subgrupos de pacientes e controles. Os dados morfológicos de relevância estatística (p < 0,05) estão resumidos no que segue: • Ambos ES e ENS apresentaram redução bilateral de volume do lobo temporal quando comparados com controles; • Comparados com pacientes ENS, pacientes ES apresentaram menor volume de lobo temporal direito e uma tendência em exibir menor lobo temporal também à esquerda; • Ambos ES e ENS apresentaram redução bilateral de volume dos lobos frontoparietais quando comparados ao grupo-controle;

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Ambos ES e ENS apresentaram redução do volume do corpo caloso quando comparados ao grupo-controle; • Quanto aos índices psicométricos, embora em nível estatístico não-significativo, pacientes com maior severidade de sintomas negativos tenderam ao aumento de ventrículos laterais. Na opinião dos autores, o achado de menores dimensões dos lobos temporais em pacientes ES pode estar relacionado à hipótese de Leonhard, segundo a qual as ES, com menor predisposição genética, teriam como fator causal uma lesão de origem exógena afetando o neurodesenvolvimento. Com relação a este aspecto, o estudo de Franzek (1992) demonstrou em pacientes ES um predomínio de partos na primavera, o que parece estar relacionado com maior incidência de doenças infecciosas durante o segundo trimestre da gestação. Uma análise crítica do estudo sugere que, como as secções não abrangeram a totalidade do cérebro e apresentaram distância excessiva em suas seqüências, a acurácia da volumetria pode ter sido comprometida. O grupo-controle é composto por médicos graduados e estudantes de medicina, de forma que o grau de escolaridade pode ser responsável pelo aumento de volume observado nos lobos cerebrais, fato já demonstrado em outros estudos (DeMyer et al., 1988; Andreasen et al., 1990). Na suposição de que as inconsistências nos achados de neuroimagem em esquizofrenia possam decorrer da heterogeneidade das populações estudadas e de que as diferenças clínicas e genético-epidemiológicas entre as formas não-sistemáticas e sistemáticas de Leonhard possam apontar para processos fisiopatológicos distintos, realizamos um estudo com MRI estrutural no intuito de investigar a existência de diferentes padrões de alteração morfológica entre as formas de Leonhard (Sallet, 2001). Quarenta pacientes esquizofrênicos foram comparados a 20 controles saudáveis, pareados para variáveis sociodemográficas quanto a medidas de estruturas cerebrais (hipocampo, planum temporale, volume cerebral e de hemisférios) e índices morfométricos (índice de girificação [GI] e VBR); obtidos por meio de cortes coronais contínuos de 1,2 mm. De acordo com a classificação de Leonhard, os pacientes foram distribuídos em 18 ENS e 22 ES. Ambas as subformas apresentaram redução do pregueamento cortical (menor GI, especialmente à esquerda) e aumento do VBR em relação ao grupo-controle. Entretanto, as formas sistemáticas aglutinaram os casos com diminuição relativa de hemisfério esquerdo (assimetria à direita), início precoce da doença e maior severidade de sintomas negativos, além de tendência a

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244 maior refratariedade ao tratamento com antipsicóticos (Sallet et al., 2002a, b). Tais achados estão em concordância com as proposições leonhardianas de que as ES apresentam início precoce e um pior prognóstico em relação às ENS (Leonhard, 1995). Os estudos neurofisiológicos com P300 constituem uma fonte adicional de apoio à hipótese de que as formas sistemáticas apresentem disfunção predominante no hemisfério esquerdo: o deslocamento do campo elétrico cerebral para a direita mostra-se associado a um subgrupo mais homogêneo de psicoses nucleares. Assim, a disfunção de geradores neuronais no hemisfério esquerdo parece estar relacionada com a ausência de episódios agudos, sintomas residuais mais severos e pior prognóstico (Strik et al., 1993, 1996; Heidrich e Strik, 1997; Strik e Fallgatter, 1998). A redução relativa de hemisfério esquerdo apresentou correlação significativa com a severidade de sintomas negativos (PANSS-Negativa: r = 0,38; p = 0,024; NSRS: r = 0,34; p = 0,045), cujos escores foram maiores nas formas sistemáticas (p < 0,05), que por sua vez apresentaram resposta terapêutica menos satisfatória ao tratamento neuroléptico. Na literatura há dados sugestivos de que a medicação antipsicótica esteja predominantemente relacionada à inibição funcional do hemisfério direito (Tomer e FlorHenry, 1989; Petty, 1999), com um efeito relativamente maior na remissão de sintomas positivos e pouca ou nenhuma melhora nos sintomas negativos. Tais dados parecem indicar um subgrupo mais homogêneo de psicoses agrupadas, de acordo com os critérios nosológicos de Leonhard, sob o diagnóstico de esquizofrenias sistemáticas, constituindo uma hipótese que merece investigações futuras. Estudos com neuroimagem funcional Embora forneçam informações acuradas em termos morfométricos, os estudos com MRI estrutural sempre implicam na hipótese de que as alterações investigadas tenham um correlato neuroplástico. Entretanto, alguns estudos em esquizofrenia vêm demonstrando a existência de alterações funcionais suprarregionais e relativamente independentes de correlatos morfológicos (Deicken et al., 1999; Liddle, 2000). Neste sentido, as diversas técnicas envolvendo análise funcional, seja por meio de radioisótopos (PET e SPECT) ou de ressonância magnética (fMRI, espectroscopia de próton e de fósforo-31), vêm acrescentando uma pletora de informações concernentes às alterações funcionais em esquizofrenia (Amaro, 2000; Busatto, 2000; Lafer e Amaral, 2000; Yacubian e Campi de Castro, 2000).

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Utilizando a técnica de inalação de Xe133 na determinação do fluxo sangüíneo hemisférico e distribuição regional, Warkentin et al. (1992) investigaram oito pacientes com psicose ciclóide na fase aguda, uma semana após o início do tratamento antipsicótico e por ocasião da alta hospitalar (remissão sintomática). Comparados a um grupo-controle de 39 indivíduos saudáveis, os pacientes com psicose ciclóide apresentaram aumento global do fluxo sangüíneo cerebral regional (rCBF – regional Cerebral Blood Flow) durante a fase aguda, principalmente na região occipital do hemisfério direito. Após uma semana de tratamento com neurolépticos típicos, a hiperperfusão diminuiu em mais de 10%. Com a remissão sintomatológica houve normalização da perfusão cerebral. Os pacientes com fluxo sangüíneo cortical mais elevado apresentaram escores mais severos de alterações comportamentais, sintomas negativos e ansiedade, um padrão de alteração também observado em estados maníacos confusionais e no transtorno de pânico (Reiman et al., 1986). A ‘hiperatividade’ observada nos pacientes com psicose ciclóide difere do padrão observado na fase aguda de pacientes esquizofrênicos, em que os autores observaram um fluxo sangüíneo hemisférico dentro dos parâmetros de normalidade (Warkentin et al., 1990). Durante a fase de remissão, os pacientes com psicose ciclóide não parecem apresentar as alterações frontais comumente descritas nos pacientes esquizofrênicos crônicos. Usando SPECT com Tc99m, pesquisadores da Universidade de Würzburg (Alemanha) têm estudado o fluxo sangüíneo cerebral durante a fase aguda em pacientes psicóticos com diferentes diagnósticos segundo Leonhard. Em resultado preliminar envolvendo pacientes com psicose ciclóide (n = 8) e hebefrenias (n = 7), os pesquisadores observaram que, diferentemente do que ocorre nas esquizofrenias crônicas, casos de psicose ciclóide apresentam uma “hiperfrontalidade aguda”, com posterior redistribuição para as áreas occipitotemporoparietais durante a fase de tratamento e remissão (Bartsch et al., 2001; Köck et al., 2001). Em comparação com as hebefrenias, as psicoses ciclóides apresentaram aumento significativo na perfusão do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e região anterior do cíngulo, o que leva a reconsiderar as noções tradicionais de Kleist relacionando alterações funcionais do tronco cerebral com as psicoses ciclóides (Dr. Bartsch, comunicação pessoal). Os autores concluem que as evidências apontam para uma hiperatividade fásica frontal e do giro do cíngulo na fase aguda das psicoses ciclóides em comparação com a fase de remissão e com as hebefrenias (segundo Leonhard). Estes resultados enfatizam a importância em diferenciar as psicoses ciclóides das esquizofrenias nucleares, que

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245 se caracterizam por graus variáveis de “hipofrontocingularidade” tanto em repouso quanto em tarefas cognitivas (Lahti et al., 2001). Conclusão Aspectos como heterogeneidade clínica, variabilidade de fatores etiológicos e inconsistências nos achados de neuroimagem sugerem a existência de diferentes subtipos de psicoses esquizofrênicas. Portanto, a concepção de “esquizofrenia” como entidade nosológica unitária pode constituir um fator adicional de confusão nos estudos neurobiológicos. Sob o ponto de vista da neuroimagem, as diversas tipologias sugeridas nas últimas décadas, tais como as síndromes tipo I/tipo II, déficit/não-déficit, boa/má evolução, apresentam achados morfológicos inconsistentes. Neste sentido, além de estar respaldada em hipóteses etiológicas mais específicas, a classificação de Leonhard oferece subtipos diagnósticos cuja nosologia repousa não só na sintomatologia atual, como também na evolução da doença. Em relação às psicoses ciclóides, os estudos morfométricos sugerem o predomínio de alargamento ventricular, enquanto os estudos funcionais apontam para hiperatividade frontocingular seguida de normalização após a fase aguda, o que as diferencia da “hipofrontocingularidade” comumente descrita nas esquizofrenias nucleares. Entre os dois estudos morfológicos explorando diferenças entre ES e ENS, um observou redução volumétrica bilateral de lobos temporais e outro encontrou reversão da assimetria fisiológica cerebral nas formas sistemáticas, com relativa redução volumétrica de hemisfério esquerdo. Este último achado parece confluir com resultados de estudos neurofisiológicos e neuropsicológicos implicando em alteração funcional de hemisfério esquerdo nas formas sistemáticas. Embora o número de estudos de neuroimagem seja ainda insuficiente para permitir conclusões mais definitivas, os achados preliminares envolvendo subtipos diagnósticos da classificação de Leonhard oferecem hipóteses de trabalho promissoras à ampliação do conhecimento sobre a etiopatogenia das esquizofrenias. Referências bibliográficas AMARO, E.Jr. – Ressonância Magnética Funcional Relacionada a Eventos. Rev Psiq Clín 27(3): 173-8, 2000. ANDREASEN, N.C.; SWAYZE , V.W.; FLAUM, M.; YATES, W.R.; ARNDT , S.; MC CHESNEY, C. – Ventricular Enlargement in Schizophrenia Evaluated with Computed Tomographic Scanning: Effects of Gender, Age, and Stage of Illness. Arch Gen Psychiatry 47: 1008-15, 1990.

Sallet, P.C.; Gattaz, W.F.

ANDREASEN, N.C. – A Unitary Model of Schizophrenia: Bleuler's ‘Fragmented Phrene’ as Schizencephaly. Am J Psychiatry 56: 781-7, 1999. BARTSCH, A.J.; SEYBOLD, S.; KÖCK, P.R.; JABS, B.; F ALLGATTER , A.J.; REINERS, C.; STÖBER , G. – Cycloid Psychoses in Video-demonstrations and 99mTc-HMPAO-SPECT Findings. World J Biol Psychiatry 2(1): 97S, 2001. BECKER, T.; STÖBER , G.; LANCZIK, M.H.; HOFMANN, E.; FRANZEK , E. – Cranial Computed Tomography and Differentiated Psychopathology: Are there Patterns of Abnormal CTFindings?, In: BECKMANN, H. & N EUMARKER , K-J. (eds.): Endogenous psychoses: Leonhard's Impact on Modern Psychiatry. Wiesbaden: Ulstein Mosby, Berlin, pp. 230-4, 1995. BEISER, M.; BEAN, G.; ERICKSON, D.; ZHANG, J.; IACONO , W.G.; RECTOR, N.A. – Biological and Psychosocial Predictors of Job Performance Following a First Episode of Psychosis. A m J Psychiatry 151: 857-63, 1994. BOTTINO, C.M.C. – Morfometria por Ressonância Magnética. Rev Psiq Clín 27(3): 131-42, 2000. BUSATTO, G.F. – Imagens do Funcionamento Cerebral Durante Tarefas Cognitivas e Emocionais: Aplicações da Técnica de Ressonância Magnética Funcional em Psiquiatria. Rev Psiq Clín 27(3): 16472, 2000. CARPENTER , W.T.Jr.; HEINRICHS, D.W.; W AGMAN, A.M.I. – Deficit and Non-deficit Forms of Schizophrenia: the Concept. A m J Psychiatry 145: 578-83, 1988. CAZZULLO, C.L. – Biological and Clinical Studies on Schizophrenia Related to Pharmacological Treatment. Rec Adv Biol Psychiatry 5: 114-43, 1963. CROW, T.J. – The Two-Syndrome Concept: Origins and Current Status. Schizophrenia Bull 11 : 471-86, 1985. DEICKEN, R.F.; PEGUES, M.; AMEND, D – Reduced Hippocampal Nacetylaspartate without Volume Loss in Schizophrenia. Schizophr Res 37: 217-23, 1999. DELISI, L.E.; SAKUMA, M.; T EW , W.; K USHNER , M.; H OFF, A.L.; G RIMSON, R. – Schizophrenia as a Chronic Active Brain Process: a Study of Progressive Brain Structural Change Subsequent to the Onset of Schizophrenia. Psychiatry Res 74: 129-40, 1997. DEMYER , M.K.; GILMOR, R.L.; HENDRIE, H.C.; DEMYER , W.E.; AUGUSTYN, G.T.; JACKSON, R.K. – Magnetic Resonance Brain Images in Schizophrenic and Normal Subjects: Influence of Diagnosis and Education. Schizophr Bull 14: 21-32, 1988. DEQUARDO, J.R.; CARPENTER , C.F.; T ANDON , R. – Patterns of Substance Abuse in Schizophrenia: Nature and Significance. J Psychiatry Res 28: 267-75, 1994. ELKIS, H. – Tomografia Computadorizada e Morfometria. Rev Psiq Clín 27(3): 179-85, 2000. FALKAI, P.; BOGER TS, B.; KLIESER, E.; MOOREN, I.; W ATERS, H.; SCHLÜTER , U. – Cranial Computed Tomography in Schizophrenics, Patients with Cycloid Psychosis and Controls, In: BECKMANN, H. & NEUMARKER , K-J. (eds.): Endogenous Psychoses: Leonhard's Impact on Modern Psychiatry. Wiesbaden: Ulstein Mosby, Berlin, pp. 213-5, 1995. FEINBERG, I. – Schizophrenia as an Emergent Disorder of Late Brain Maturation, In: KESHAVAN , M.S. & M URRAY, R.M. (eds.): Neurodevelopment & Adult Psychopathology. Cambridge University Press, Cambridge, pp. 237-52, 1997. FRANZEK, E. – Differenzierte Klassification schizophrener Psychosen und saisonale Geburtsraten [abstract]. Forschr Neurol Psychiatr 60: 1992. FRANZEK, E.; BECKER , T.; H OFMANN, E.; FLÖHL, W.; STÖBER , G.; BECKMANN, H. – Is Computerized Tomography Ventricular Abnormality Related to Cycloid Psychosis? Biol Psychiatry 40: 1255-66, 1996.

Rev. Psiq. Clín. 29 (5):237-247, 2002

246 FRANZEK, E.; BECKMANN , H. – Different Genetic Background of Schizophrenia Spectrum Psychoses: a Twin Study. A m J Psychiatry 155(1): 76-83, 1998.

LEONHARD, K. – Genese der zykloiden Psychosen. Psychiatr Neurol Med Psychol 33: 145-57, 1976.

GATTAZ , W.F.; ROST , W.; K OHLMEYER , K.; BAUER , K.; H UBNER , C.; G ASSER , T. – CT Scans and Neuroleptic Response in Schizophrenia: a Multidimensional Approach. Psychiat Res 26: 293-303, 1988. GOLDBERG, T.E.; W EINBERGER , D.R. – A Case Against Subtyping in Schizophrenia. Schizophr Res 17: 147-52, 1995.

LEONHARD, K. – Aufteilung der endogenen Psychosen und ihre differenzierte Ätiologie. 7th ed., Thieme, Stuttgart, 1995. LEWIS , S.W.; REVELEY, A.M.; REVELEY, M.A.; CHITKARA, B.; MURRAY, R.M. – The Familial/sporadic Distinction as a Strategy in Schizophrenia Research. Br J Psychiatry 151: 306-13, 1987. LIDDLE, P.F. – Functional Brain Imaging of Schizophrenia, In: REVELEY, M.A. & DEAKIN, J.F.W. (eds.): The Psychopharmacology of Schizophrenia . Oxford University Press, London, pp. 109-130, 2000. LUCHINS, D.J.; MELTZER , H.Y. – A Comparison of CT Findings in Acute and Chronic Ward Schizophrenics. Psychiatry Res 17: 7-14, 1986.

GUR, R.E.; COWELL, P.; T URETSKY, B.I.; GALLACHER, F.; CANNON, T.; BILKER , W.; GU R, R.C. – A Follow-up Magnetic Resonance Imaging Study of Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 55: 14552, 1998.

MAYERHOFF, D.I.; L OEBEL, A.D.; ALVIR, J.M.; SZYMANSKI, S.R.; GEISLER , S.H.; BORENSTEIN, M.; LIEBERMAN, J.A. – The Deficit State in First-episode Schizophrenia. Am J Psychiatry 151: 1417-22, 1994.

HARRISON, P.J. – Schizophrenia and its Dementia, In: ESIRI, M.M. & MORRIS , J.H. (eds.): The Neuropathology of Dementia . Cambridge University Press, Cambridge, pp. 385-397, 1997. HARRISON, P.J. – The Neuropathology of Schizophrenia. A Critical Review of the Data and their Interpretation. Brain 122: 593624, 1999.

MUNDT , C.; BERGER - SPENGLER, B.; F LENTJE, M.; H ABECK, G.; NIEDERMEIER , T. – Acute and Chronic Schizophrenia: a Comparison of Some Psychopathological and Biological Variables. Schizophr Res 1: 161-2, 1988.

FRIEDMAN, L.; LYS, C.; SCHULZ, S.C. – The Relationship of Structural Brain Imaging Parameters to Antipsychotic Treatment Response: a review. J Psychiatr Neurosci 17(2): 42-54, 1992. GATTA Z, W.F.; KASPER , S.; KOHLMEYER , K.; BECKMANN, H. – Die kraniale Computertomographie in der Schizophrenieforschung. Fortschr Neurol Psychiatrie 49: 286-91, 1981.

HEIDRICH , A.; STRIK, W.K. – Auditory P300 Topography and Neuropsychological Test Performance: Evidence for Left Hemispheric Dysfunction in Schizophrenia. Biol Psychiatry 41: 327-35, 1997. HÖFFLER , J.; BRÄUNIG, P. – Ersterkrankte Patienten mit zykloiden, schizoaffektiven und schizophrenen Psychosen: Morphologische Befunde im cranialen Computertomogram. Fortsch Neurol Psychiat 60(2): 160, 1992. H ÖFFLER , J . ; BRÄUNIG , P. ; L UDVIK , M . – Cycloid Psychoses: Neuroimaging in First Episode and Long-term Cours, In: BECKMANN, H. & N EUMARKER , K-J. (eds.): Endogenous Psychoses: Leonhard's Impact on Modern Psychiatry. Wiesbaden: Ulstein Mosby, Berlin, pp. 216-21, 1995. JERNIGAN, T.L.; ZATZ, L.M.; M OSES, J.A.; BERGER , P.A. – Computed Tomography in Schizophrenics and Normal Volunteers. Arch Gen Psychiatry 39: 765-70, 1982. KEEFE , R.S.; MOHS, R.C.; LOZONCZY , M.F.; DAVIDSON, M.; SILVERMAN, J.M.; KENDLER , K.S.; HORVATH, T.B.; NORA , R.; DAVIS, K.L. – Characteristics of Very Poor outcome in Schizophrenia. Am J Psychiatry 144: 889-95, 1987. KENDLER , K.S.; MC GUIRRE, M.; GRUENBERG, A.M.; W ALSH, D. – Clinical Heterogeneity in Schizophrenia and the Pattern of Psychopathology in Relatives: Results from an Epidemiologically Based Family Study. Acta Psychiatr Scand 89: 294-300, 1994. KÖCK, P.R.; BARTSCH, A.J.; SEYBOLD, S.T.; MÜLLER , T.H; JABS, B.; STÖBER , G.; REINERS, C.H.R. – Cerebrale Tc-99m-HMPAO-SPECT bei zykloiden und chronisch schizophrenen Psychosen im Akutstadium und nach Teilremission. Nuklearmedizin / J Funct Mol Imaging 40(2): A81, 2001. LAFER , B.; AMARAL, J.A.M.S. – Espectroscopia de Próton por Resssonância Magnética: Aplicações em Psiquiatria. Rev Psiq Clín 27(3): 154-63, 2000. LAHTI , A.C.; H OLCOMB , H.H.; DEDOFF, D.R.; W EILER , M.A.; T AMMINGA, C.A.; CARPENTER, W.T.JR. – Abnormal Patterns of Regional Cerebral Blood Flow in Schizophrenia with Primary Negative Symptoms During an Effortful Auditory Recognition Task. Am J Psychiatry 158(11): 1797-808, 2001. LAWRIE, S.M.; A BUKMEIL, S.S. – Brain Abnormality in Schizophrenia. A Systematic and Quantitative Review of Volumetric Magnetic Resonance Imaging Studies. Br J Psychiatry 172: 110-20, 1998.

Sallet, P.C.; Gattaz, W.F.

P ETTY, R.G. – Structural Asymmetries of the Human Brain and their Disturbance in Schizophrenia. Schizophr Bull 25(1): 121-39, 1999. P FEFFERBAUM, A.; Z IPURSKY, R.B.; L IM, K.O.; ZATZ, L.M.; STAHL, S.M.; J ERNIGAN , T.L. – Computed Tomographic Evidence for Generalized Sulcal and Ventricular Enlargement in Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 45: 633-40, 1988. REIMAN, E.M.; RAICHLE, M.E.; ROBINS , E. et al. – The Application of Positron Emission Tomography to the Study of Panic Disorder. Am J Psychiatry 143: 469-77, 1986. REMSCHMIDT, H.E.; SCHULZ, E.; MAR TIN, M.; W ARNKE, A.; T ROTT, G.E. – Childhood-onset Schizophrenia: History of the Concept and Recent Studies. Schizophrenia Bull 20: 727-45, 1994. SALLET, P.C. – As Esquizofrenias Segundo a Classificação das Psicoses Endógenas de Karl Leonhard e sua Correlação com Imagens Cerebrais por Meio de Ressonância Magnética (MRI). São Paulo, 2001. Tese (Doutorado) – Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. SALLET, P.C; E LKIS, H.; ALVES, T .M.; OLIVEIRA, J.R.; SASSI , E.; CAMPI DE CASTRO, C.; BUSATTO,G.F.; GATTAZ, W.F. – Reduced Cortical Folding in Schizophrenia: a MRI Morphometric Study. Am J Psychiatry 2002a (submetido). SALLET, P.C.; ELKIS, H.; ALVES, T.M.; OLIVEIRA, J.R.; SASSI, E.; CAMPI DE CASTRO, C.; BUSATTO, G.F.; GATTAZ, W.F. – Rightward Asymmetry of Cerebral Hemispheres in Subtypes of Schizophrenia According to Leonhard's Classification and DSM-IV: a Structural MRI Study. Psychiatry Res: Neuroimaging, 2002b (submetido). SALLET, P.C.; ELKIS, H.; OLIVEIRA, J.R.; H ENNA, J.N.; ALVES, T.M.; UEDA, M.– Neuroimagem Estrutural e Resposta ao Tratamento em Esquizofrenia, 2002c (em redação). SALLET, P.C.; GATTAZ, W.F. – Classificação das Psicoses Endógenas de Karl Leonhard. Rev Psiq Clín 29(3): 135-49, 2002d. SALLET, P.C.; GATTAZ, W.F. – Achados Neurobiológicos, Genéticos e Psicofarmacológicos nos Subtipos Diagnósticos da Classificação de Leonhard. Rev Psiq Clín 2002e (no prelo). SCHWA RTZKOPF, S.B.; N ASRALLAH, H.A.; O LSON, S.C.; BOGER TS , B.; M C L AUGHLIN , J.A.; MITRA , T. Family History and Brain Morphology in Schizophrenia: an MRI study. Psychiatry Res: Neuroimaging 40: 49-60, 1991. SERFLING, R.; L ÖSSNER , A.; SCHREIER , J. – MRI Studies into Morphological Cerebral Deficits in Patients Diagnosed Schizophrenic According to Leonhard, In: BECKMANN, H. & NEUMARKER , K-J.

Rev. Psiq. Clín. 29 (5):237-247, 2002

247 (eds.): Endogenous Psychoses: Leonhard's Impact on Modern Psychiatry. Wiesbaden: Ulstein Mosby, Berlin, pp. 221-9, 1995.

T SUANG, M.T.; FARAONE, S.V. – The Case for Heterogeneity in the Etiology of Schizophrenia. Schizophr Res 17: 161-75, 1995.

SHENTON, M.E.; DICKEY, C.C.; F RUMIN, M.; M C CARLEY, R.W. – A Review of MRI Findings in Schizophrenia. Schizophr Res 49: 1-52, 2001.

VITA, A.; DIECI, M.; GIOBBIO, G.M.; T ENCONI, F.; I NVERNIZZI , G. – Time Course of Cerebral Ventricular Enlargement in Schizophrenia Supports the Hypothesis of its Neurodevelopmental Nature. Schizophr Res 23: 25-30, 1997.

SILVEIRA, A.; P EREIRA DA SILVA, C.; ROBORTELLA, M. – Contribuição para a Semiologia Psiquiátrica: a Pneumoencefalografia, In: SILVEIRA, A. et al. A Pneumoencefalografia . Hospital de Juqueri, Franco da Rocha, São Paulo, pp. 5-101, 1945. SILVEIRA, A. – Caracterização da Patologia Cerebral, da Psicopatologia e da Heredologia Psiquiátrica na Doutrina de Kleist. Arq NeuroPsiquiatria 17(2): 102-42, 1959. SILVEIRA, A. – Esquizofrenia e Psicoses Degenerativas de Kleist: Patogenia e Psicopatologia Diferenciais. Arq Neuro-Psiquiatria 17(2): 143-62, 1959. SMITH , G.N.; IACONO, W. G.; MOREAU, M.; T ALLMAN, K.; BEISSER , M.; FLAK, B. – Choice of Comparison Group and Findings of Computerized Tomography in Schizophrenia. Br J Psychiatry 135: 667-74, 1988. STRIK , W.K.; D IERKS, T .; M AURER , K. – Amplitudes of Auditory P300 in Remitted and Residual Schizophrenics: Correlations with Clinical Features. Neuropsychobiol 27: 54-60, 1993. TRIK,

W.K.; FALLGATTER , A.J. – Neurophysiologische Befunde bei endogenen Psychose. Psycho 24: 365-72, 1998.

T OMER , R.; FLOR-H ENRY, P. – Neuroleptics Reverse Attention Asymmetries in Schizophrenic Patients. Biol Psychaitry 25: 852-60, 1989.

Sallet, P.C.; Gattaz, W.F.

W ARKENTIN, S.; NILSSON, A.; RISBERG , J. et al. – Regional Cerebral Blood Flow in Schizophrenia: Repeated Studies During Psychological Testing of Chronic Schizophrenia. Psychiatr Res 35: 27-38, 1990. W ARKENTIN, S.; NILSSON, A.; KARLSON, S.; RISBERG, J.; FRANZE'N, G.; GUSTAFSON, L. – Cycloid Psychosis: Regional Cerebral Blood Flow Correlates of a Psychotic Episode. Acta Psychiatr Scand 85: 23-9, 1992. W EINBERGER , D.R.; BIGELOW, L.B.; K LEINMAN, L.E.; KLEIN, S.T.; ROSENBLATT, J.E.; W YATT, R.J. – Cerebral Ventricular Enlargement in Chronic Schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 37: 11-3, 1980. W EINBERGER , D.R.; DELISI, L.E.; P ERLMAN, G.P.; T ARGUM, S.; W YATT, R.J. – Computed Tomography in Schizophreniform Disorder and Other Acute Psychiatric Disorders. Arch Gen Psychiatry 39: 778, 1982. YACUBIAN, J.; CAMPI D E CASTRO , C. – Espectroscopia de Fósforo-31 por Ressonância Magnética. Rev Psiq Clín 27(3): 186-90, 2000. ZIPURSKY, R.B.; LAMBE, E.K.; KAPUR , S.; MIKULIS, D.J. – Cerebral Gray Matter Volume Deficits in First Episode Psychosis. Arch Gen Psychiatry 55: 540-6, 1998.

Rev. Psiq. Clín. 29 (5):237-247, 2002