Med Clin (Barc). 2012;138(3):99–106
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Original
Factores de riesgo de neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina Julia´n Torre-Cisneros a, Rocı´o Tejero Garcı´a b,*, Clara Natera Kindela´n a, Pilar Font Ugalde a, Francisco Franco A´lvarez de Luna b, Juan Jose´ Casto´n Osorio a, Antonio Rivero Roma´n a y Manuel Casal Roma´n b a b
Unidad Clı´nica de Enfermedades Infecciosas, Hospital Universitario Reina Sofı´a, Co´rdoba, Espan˜a Servicio de Microbiologı´a, Hospital Universitario Reina Sofı´a, Co´rdoba, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 20 de febrero de 2011 Aceptado el 3 de mayo de 2011 On-line el 26 de octubre de 2011
Fundamento y objetivo: Es necesario predecir una neumonı´a nosocomial (NN) por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) para facilitar la inclusio´n de un antibio´tico especı´fico en la terapia empı´rica. En este estudio se desarrolla un modelo para predecir la probabilidad de NN por SARM cuando se desconoce el estado de portador y el diagno´stico microbiolo´gico. ˜ o´ un estudio de casos y controles, realiza´ndose una regresio´n logı´stica Pacientes y me´todo: Se disen multivariable para identificar los factores de riesgo de NN por SARM. Se incluyeron factores demogra´ficos, relacionados con la hospitalizacio´n, la inmunodepresio´n, neutropenia, la medicacio´n y la gravedad. Resultados: Se estudiaron 363 pacientes (121 casos y 242 controles). Permanecieron en el modelo final ˜ os (odds ratio [OR] 7,4, intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1,5-37,4, p < 0,015), la la edad > 14 an aparicio´n de la NN > 6 dı´as despue´s del ingreso (OR 4,1, IC 95% 2,4-7,1, p < 0,001), el desarrollo de la NN fuera del verano (OR 2,5, IC 95% 1,2-5,2, p = 0,015), las enfermedades respiratorias (OR 4,9, IC 95% 1,515,8, p = 0,007) y la afectacio´n multilobar (OR 4, IC 95% 2,3-7,2, p < 0,001). Con estas variables se calculo´ la probabilidad de desarrollar neumonı´a por SARM para cada una de las posibles combinaciones, clasifica´ndose en criterios mayores y menores. Conclusiones: Se debe incluir cobertura de SARM en el tratamiento empı´rico de la NN cuando: ˜ os) tiene, al menos, 2 criterios mayores o un criterio mayor y 2 menores, y a) un paciente adulto (> 14 an ˜ os tiene los 2 criterios mayores y los 2 menores. b) un paciente < 14 an ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Infeccio´n Respiratoria Bacteriana Staphylococcus aureus Nosocomial
Risk factors of nosocomial pneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus A B S T R A C T
Keywords: Infection Respiratory Bacterial Staphylococcus aureus Nosocomial
Background and objective: To include a specific antibiotic in the empiric therapy, it is necessary to predict when a nosocomial pneumonia (NP) is caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). We have developed a model for the prediction of the probability of a NP being caused by MRSA, when the carrier status and the microbiological diagnosis are unknown. Patients and methods: A retrospective case-control study (1999-2005) was designed. A univariate and multivariate logistic regression was performed to identify the risk factors for suffering a NP due to MRSA. Demographic factors, related to hospitalization, immunosuppression or neutropenia, to medication and severity were included. Results: Three hundred and sixty three patients (121 cases and 242 controls) were studied. The final model of multivariate logistic regression included an age > 14 years (OR 7.4, CI 95% 1.5-37.4, P < .015), NP appearance > 6 days after admittance (OR 4.1, CI 95% 2.4-7,1, P < .001), NP development excluding summers (OR 2.5, CI 95% 1.2-5.2, P < .015), respiratory diseases (OR 4.9, CI 95% 1.5-15.8, P < .007) and
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (R. Tejero Garcı´a). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2011 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2011.05.028
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multilobar involvement (OR 4, CI 95% 2.3-7.2, P < .001).The probability of developing a pneumonia due to MRSA was studied for each of the possible combinations and subsequently classified in minor and major criteria. Conclusions: MRSA coverage should be included in the empirical treatment of NP when: a) an adult patient (> 14 years old) presents, at least, 2 major criteria or 1 major criterion together with 2 minor criteria, and b) a patient < 14 years-old has 2 major criteria as well as 2 minor criteria. ß 2011 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n La neumonı´a nosocomial (NN) es la segunda causa de infeccio´n adquirida en el hospital (10-20% del total), con una incidencia de 5˜ o. En las Unidades de Cuidados 10 casos/1.000 admisiones/an Intensivos (UCI) representa la primera causa de infeccio´n, observa´ndose en el 31% de los pacientes sometidos a ventilacio´n meca´nica, con una incidencia de 16 episodios/1.000 dı´as de ventilacio´n1-3. La mortalidad bruta asociada a la NN es muy elevada. En distintos estudios realizados en pacientes ingresados en UCI ha variado entre 30-50%4. No obstante, resulta difı´cil saber la mortalidad atribuible a la misma debido a que suele afectar a pacientes con graves comorbilidades5. Probablemente esta tenga mayor impacto en pacientes con enfermedades de base menos graves, no ingresados en UCI, puesto que en ellos una estrategia terape´utica adecuada permitirı´a reducir la mortalidad de esta infeccio´n ma´s significativamente6-8. Para reducir la mortalidad atribuible resulta crucial la seleccio´n apropiada del tratamiento antibio´tico empı´rico9-12. Es conocido que la causa fundamental de un tratamiento inicial incorrecto es la infeccio´n por bacterias multirresistentes, entre ellas Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM)9,13. Sabemos que la eficacia de la vancomicina en el tratamiento de NN por SARM es limitada14. De hecho, en un estudio realizado en pacientes con neumonı´a por S. aureus sensible a meticilina (SASM), el tratamiento con vancomicina se asocio´ a una mayor mortalidad bruta que el tratamiento con cloxacilina (47 frente a 0%)15. Esta elevada mortalidad se ha intentado explicar por las bajas concentraciones alcanzadas por vancomicina en tejido pulmonar14,16,17. Recientemente, se ha evidenciado que el tratamiento empı´rico de la NN con linezolid, comparado con vancomicina, se asocia a tasas superiores de supervivencia y curacio´n clı´nica cuando el agente etiolo´gico es el SARM18,19. No obstante, el alto precio de este antibio´tico hace que muchas instituciones no lo utilicen de forma generalizada. Resulta esencial desarrollar estrategias que permitan seleccionar, cuando se va a indicar el tratamiento empı´rico, aquellos casos que tienen una alta probabilidad de que el agente etiolo´gico sea SARM5,20. Estas estrategias son especialmente importantes no solo en pacientes sometidos a ventilacio´n meca´nica, sino en pacientes con buen prono´stico por su enfermedad de base, en los que el desarrollo de una NN incrementa de forma notable su mortalidad. ˜ ado para comprobar la hipo´tesis de Este estudio ha sido disen que la NN por SARM se puede predecir mediante un modelo multivariable de probabilidad, que incluya factores de riesgo relacionados con las caracterı´sticas del paciente, con la hospitalizacio´n, con la presencia de inmunosupresio´n o neutropenia, con la medicacio´n concomitante y con la gravedad de la NN.
Pacientes y me´todo Disen˜o del estudio y definiciones de casos y controles Se trata de un estudio observacional retrospectivo de casos y controles en pacientes que padecieron NN entre octubre de 1999 y abril de 2005. Para el diagno´stico de neumonı´a se utilizaron los
siguientes criterios: a) radiografı´a de to´rax con infiltrados nuevos, cavitacio´n o derrame pleural; b) al menos 2 de las siguientes caracterı´sticas: tos, signos auscultatorios de neumonı´a, disnea, taquipnea, hipoxemia o muestra respiratoria purulenta, y c) al menos 2 de los siguientes signos: fiebre o hipotermia, frecuencia respiratoria > 30 r/min, frecuencia cardiaca 120 lpm, presio´n arterial sisto´lica < 90 mmHg, disminucio´n del nivel de conciencia, necesidad de ventilacio´n meca´nica, recuento de leucocitos > 10.000 o < 4.500 ce´lulas/mm3. Para considerar a la neumonı´a como nosocomial se exigio´ que los criterios diagno´sticos aparecieran pasadas 48 h del ingreso. Solo se incluyeron pacientes con diagno´stico microbiolo´gico, definido como aislamiento de un u´nico microorganismo en muestras respiratorias va´lidas, o de un microorganismo acompa˜ ado de Candida spp. No se aceptaron aislamientos de varios n microorganismos. Se consideraron muestra va´lidas: esputo (> 25 neutro´filos y < 10 ce´lulas epiteliales por campo), broncoaspirado, lavado broncoalveolar, aspirado traqueal, cate´ter telescopado y lı´quido pleural. Se consideraron casos todos los pacientes que entre 1999-2005 tuvieron una NN con aislamiento de SARM en muestras respiratorias (concentracio´n mı´nima inhibitoria a oxacilina > 2 mg/ml). Por cada caso se incluyeron 2 controles que correspondieron a pacientes con NN debida a una bacteria distinta a SARM (los pacientes con diagno´stico microbiolo´gico). Se localizaron los pacientes a trave´s de las muestras respiratorias y sus resultados microbiolo´gicos realizando una revisio´n retrospectiva de las historias clı´nicas correspondientes a estas personas. Se seleccionaron los pacientes que durante su ingreso se confirmo´ que padecı´an una NN cumpliendo los criterios de inclusio´n y exclusio´n, rechazando igualmente las historias de aquellos pacientes que no cumplieran dichos criterios o en los que se aislo´ ma´s de un microorganismo (un 25% de las historias clı´nicas revisadas fueron polimicrobianas), en ambos grupos de estudio. Una vez confirmado el episodio de NN, las variables del estudio se recogieron a partir de la informacio´n existente en la historia clı´nica y se introdujeron y analizaron con el programa estadı´stico SPSS1 versio´n 11.0 para Windows. Definicio´n de las variables analizadas Las variables estudiadas como posibles factores de riesgo se agruparon en las siguientes categorı´as: 1. Factores demogra´ficos: edad sexo, mes del diagno´stico: verano frente al resto; enfermedad de base: me´dicas, respiratorias, quiru´rgicas y trasplante; adiccio´n a drogas por vı´a parenteral. 2. Factores relacionados con la hospitalizacio´n: unidad de hospitalizacio´n (estancia en UCI), tiempo de hospitalizacio´n hasta el diagno´stico > 6 dı´as, nutricio´n parenteral, cate´ter intravascular, dia´lisis, traqueotomı´a, ventilacio´n meca´nica, cirugı´a. 3. Factores relacionados con la inmunodepresio´n: infeccio´n por el virus de la inmunodeficiencia humana, tratamiento con quimioterapia, tratamiento con glucocorticoides, receptores de trasplante. 4. Neutropenia: recuento de neutro´filos < 500 ce´lulas/mm3.
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5. Factores relacionados con la medicacio´n: antibioterapia en los 10 dı´as previos al desarrollo de la neumonı´a (incluyendo profilaxis quiru´rgicas), antisecretores ga´stricos: antiH2 e inhibidores de la bomba de protones durante al menos una semana en el mes previo al desarrollo de la neumonı´a. 6. Factores relacionados con la gravedad de la NN: estado de shock (definido segu´n criterios internacionales), disminucio´n del nivel de conciencia (desde somnolencia hasta coma), radiografı´a de to´rax con afectacio´n multilobar.
Ca´lculo del taman˜o muestral ˜o muestral se calculo´ teniendo en cuenta un riesgo a del El taman 5%, un riesgo b del 20%, una tasa de expuestos en el grupo control de un 40% y una tasa de pe´rdidas de seguimiento del 1%. Con estas premisas se calculo´ que serı´a necesario analizar 121 casos y 242 controles para detectar una odds ratio (OR) mı´nima de 2.
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Para analizar el significado clı´nico de cada valor de probabilidad estimado por el modelo multivariable construido se analizaron la sensibilidad, especificidad, cociente de probabilidad positivo (CPP), cociente de probabilidad negativo (CPN), valor predictivo positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). La capacidad informativa esperada (CIE) se calculo´ mediante la siguiente fo´rmula: ½S LnðCppÞ þ ½ð1 SÞ LnðCPNÞ Se analizo´ la probabilidad de padecer NN por SARM en cada una de las posibles combinaciones entre las variables que permanecieron en el modelo final. Se clasificaron en criterios mayores y menores en funcio´n de que la probabilidad obtenida tras la combinacio´n fuese 0,3, ya que este fue el punto de corte con mayor CIE. Aprobaciones por el comite´ e´tico El estudio fue aprobado por el comite´ e´tico de investigacio´n del centro.
Ana´lisis estadı´stico Los datos han sido analizados con el programa SPSS1 versio´n 11.0. Para las variables cualitativas se calcularon las frecuencias y porcentajes. Para analizar su relacio´n se utilizo´ el test de ji al cuadrado o el test exacto de Fisher cuando estaba indicado. Las variables cuantitativas se expresaron como media (desviacio´n tı´pica), indicando los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Sus diferencias se analizaron mediante la t de Student. Para estudiar la relacio´n entre cada uno de los potenciales factores de riesgo y la NN por SARM se realizo´ un estudio univariable y multivariable mediante regresio´n logı´stica, incluyendo en el modelo multivariable aquellas con una p 0,25 en el ana´lisis univariable que tenı´an sentido clı´nico. Por medio del estadı´stico de Wald, las variables con una p 0,15 fueron una a una eliminadas del modelo (procedimiento de seleccio´n meto´dica). La comparacio´n del modelo reducido con el modelo que incluye las variables eliminadas se realizo´ mediante el test de la razo´n de verosimilitud (estadı´stico G). Se estudiaron las posibles interacciones entre las variables mediante el cambio significativo del logaritmo de la verosimilitud al introducir la interaccio´n. Aquellas con una significacio´n > 0,05 fueron estudiadas como posibles factores de confusio´n, considera´ndolas como tales si el porcentaje de cambio de los coeficientes era mayor al 15%. Como prueba diagno´stica de casos extremos se utilizo´ la distancia de Cook. El estadı´stico de Hosmer-Lemeshow, basado en los percentiles, se empleo´ para valorar la bondad de ajuste. Para la prediccio´n del modelo se calculo´ el a´rea bajo la curva ROC, estima´ndose que un a´rea > 0,7 significaba una buena capacidad discriminatoria del modelo.
Resultados Descripcio´n de la poblacio´n estudiada La poblacio´n del estudio esta´ constituida por 363 pacientes (121 ˜ os. De casos y 242 controles) con una edad media de 57,6 (22,9) an ellos, 268 pacientes (74%) fueron varones. El tiempo medio en desarrollar la NN fue de 9,2 (8,1) dı´as y el de seguimiento fue de 28,8 (26,5) dı´as. Las patologı´as de base predominantes en la poblacio´n estudiada fueron la intervencio´n quiru´rgica previa y la enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica, sin encontrarse diferencias estadı´sticamente significativas entre los grupos (tabla 1). Se estratifico´ la enfermedad de base en 4 categorı´as. Las enfermedades respiratorias y las intervenciones quiru´rgicas son las que ma´s se asociaron a NN por SARM, y las enfermedades me´dicas y de nuevo las intervenciones quiru´rgicas a la NN no SARM (tabla 2). Se agrupo´ la variable «mes de diagno´stico» en verano y resto de las estaciones. El 90% de las NN por SARM suceden en las estaciones que no son el verano y solo el 10% de los episodios de NN por SARM ocurren durante los meses de verano (tabla 3). La distribucio´n de las variables relacionadas con la hospitalizacio´n, inmunodepresio´n, neutropenia, medicacio´n y gravedad de la NN se muestran en la tabla 4. La etiologı´a de la NN en el grupo control se muestra en la tabla 5, siendo los microorganismos ma´s frecuentemente aislados Pseudomonas aeruginosa (26,5%), Acinectobacter baumannii (23,6%) y SASM (19,8%).
Tabla 1 Enfermedades de base de la poblacio´n estudiada Enfermedad de base
NN por SARM (n = 121). Casos (%)
Controles (n = 242). Casos (%)
Total (n = 363). Casos (%)
Enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica Politraumatismos Tumores de o´rgano so´lido Enfermedades neurolo´gicas Enfermedades neuroquiru´rgicas Enfermedades cardiovasculares Enfermedades digestivas Intervencio´n quiru´rgica Enfermedades renales Trasplante o´rgano so´lido Otras neumopatı´as Enfermedades oncohematolo´gicas
26 4 6 12 4 12 2 37 2 4 10 2
27 23 12 22 13 25 0 90 3 11 8 8
53 27 18 34 17 37 2 127 5 15 18 10
(21,5) (3,3) (5,0) (9,9) (3,3) (9,9) (1,7) (30,6) (1,7) (3,3) (8,3) (1,7)
No se encontraron diferencias significativas. NN: neumonı´a nosocomial; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
(11,2) (9,5) (5,0) (9,1) (5,4) (10,3) (0,0) (37,2) (1,2) (4,5) (3,3) (3,3)
(14,6) (7,4) (5,0) (9,4) (4,7) (10,2) (0,6) (35) (1,4) (4,1) (5,0) (2,8)
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102 Tabla 2 Estratificacio´n de la enfermedad de base Enfermedad de base
NN por SARM (n = 121). Casos (%)
Controles (n = 242). Casos (%)
Total (n = 363). Casos (%)
p*
Enfermedades me´dicas Enfermedades respiratorias Enfermedades quiru´rgicas Trasplantes
34 36 45 6
62 35 126 19
96 71 171 25
0,002
(28,1) (29,8) (37,2) (5,0)
(25,6) (14,5) (52,1) (7,9)
(26,4) (19,6) (47,1) (6,9)
NN: neumonı´a nosocomial; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. * Significacio´n estadı´stica basada en la prueba de ji al cuadrado.
Tabla 3 Distribucio´n del mes de diagno´stico por estaciones: el verano frente al resto de las estaciones Variable
NN por SARM (n = 121). Casos (%)
Controles (n = 242). Casos (%)
Total (n = 363). Casos (%)
p*
Verano Resto de las estaciones
12 (9,9) 109 (90,1)
59 (24,4) 183 (75,6)
71 (19,6) 292 (80,4)
0,001
NN: neumonı´a nosocomial; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. * Significacio´n estadı´stica basada en la prueba de ji al cuadrado.
Factores de riesgo de neumonı´a nosocomial por SARM. Resultados del ana´lisis univariable y multivariable (tabla 6) Para determinar los factores de riesgo de NN por SARM, se realizo´ en primer lugar un ana´lisis univariable en el que se seleccionaron como variables potencialmente asociadas a NN por SARM todas aquellas con una p 0,25. Las que permanecieron en el modelo final de regresio´n logı´stica multivariable fueron: ˜ os (OR 7,4, IC 95% 1,5-37,4, p < 0,015), aparicio´n de edad > 14 an la NN > 6 dı´as despue´s del ingreso (OR 4,1, IC 95% 2,4-7,1, p < 0,001), desarrollo de la NN fuera del verano (OR 2,5, IC 95% 1,25,2, p = 0,015), enfermedades respiratorias (OR 4,9, IC 95% 1,5-15,8, p = 0,007) y la afectacio´n multilobar (OR 4,1, IC 95% 2,3-7,2, p < 0,001). En el modelo permanecieron como variables confundentes la enfermedad me´dica o quiru´rgica de base. Modelo predictivo matema´tico La probabilidad de que una NN sea producida por SARM esta´ definida por la siguiente ecuacio´n: pðNN por SARMÞ ¼ 1=ð1 þ ez Þ;
donde e es el inverso del logaritmo neperiano (Ln) y Z = 5 + (2) ˜ os + (1,4) aparicio´n de la NN > 6 dı´as despue´s del edad > 14 an ingreso + (0,9) desarrollo de la NN fuera del verano + (1,6) enfermedades respiratorias + (0,8) enfermedades me´dicas + (0,1) enfermedades quiru´rgicas + (1,4) afectacio´n multilobar. El a´rea bajo la curva ROC fue del 0,8 (IC 95% 0,7-0,8, p < 0,001) (fig. 1). Por tanto, se trata de un buen modelo predictivo, puesto que asignara´ una probabilidad ma´s alta al sujeto con NN por SARM en el 80% de todas las posibles parejas, uno con NN por SARM y otro no. En la tabla 7 se muestran la sensibilidad, especificidad, CPP, CPN, VPP, VPN y CIE de cada valor de probabilidad aportado por el modelo. Criterios prono´sticos Las variables seleccionadas en el ana´lisis multivariable se consideraron criterios prono´sticos, y se obtuvo el VPN, VPP, sensibilidad y especificidad para cada uno de ellos (tabla 8). Se calculo´ la probabilidad de padecer NN por SARM en cada una de las posibles combinaciones entre las variables que permanecieron en el modelo final. Para facilitar la aplicabilidad del modelo se clasificaron en criterios mayores y menores (tabla 9). Posterior-
Tabla 4 Distribucio´n de las variables relacionadas con hospitalizacio´n, inmunodepresio´n, neutropenia, medicacio´n y gravedad del paciente Variable
NN por SARM (n = 121). Casos (%)
Controles (n = 242). Casos (%)
Total (n = 363). Casos (%)
p*
166 69 152 12 68 159 114
231 106 211 22 95 220 156
(63,6) (29,2) (58,1) (6,1) (26,2) (60,6) (43,0)
0,005 NS 0,010 NS NS 0,05 0,02
Hospitalizacio´n Unidad de hospitalizacio´n Nutricio´n parenteral Vı´a central Dia´lisis Traqueostomı´a Ventilacio´n meca´nica Cirugı´a
65 37 59 10 27 61 42
Inmunodepresio´n Neutropenia
55 (45,5) 3 (2,5)
85 (35,1) 16 (6,6)
140 (38,6) 19 (5,2)
0,057 NS
109 (90,1) 116 (95,9)
207 (85,5) 238 (98,3)
316 (87,1) 354 (97,5)
NS NS
Gravedad de la neumonı´a nosocomial Estado de shock Alteracio´n de la conciencia
42 (34,7) 52 (43,0)
62 (25,6) 97 (40,1)
104 (28,7) 149 (41)
NS NS
Afectacio´n multilobular
48 (39,7)
36 (14,9)
84 (23,1)
Medicacio´n Antibioticoterapia previa Uso antisecretores ga´stricos
(53,7) (30,6) (48,8) (8,3) (22,3) (50,4) (34,7)
(68,6) (28,5) (62,8) (5,0) (28,1) (65,7) (47,1)
NN: neumonı´a nosocomial; NS: diferencias no significativas; SARM: Staphylococcus aureus resistente a meticilina. * Significacio´n estadı´stica basada en la prueba de ji al cuadrado.
0,001
[(Figura_1)TD$IG]
J. Torre-Cisneros et al / Med Clin (Barc). 2012;138(3):99–106 Tabla 5 Etiologı´a de la neumonı´a nosocomial en 242 pacientes incluidos en el grupo control N8 de pacientes
(%)
Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Staphylococcus aureus sensible a meticilina
64 57 48
26,45 23,55 19,83
Enterobacterias Enterobacter spp. Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Citrobacter spp. Proteus spp. Hafnia alvei Serratia spp.
44 14 12 6 5 3 2 2
18,18 5,79 4,96 2,48 2,07 1,24 0,83 0,83
Haemophilus influenzae
9
3,72
11 8 3 5 3 1 242
4,55 3,31 1,24 2,07 1,24 0,41 100%
Bacilos gramnegativos no fermentadores Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes spp. Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Moraxella catarrhalis Total
1,0
0,8
Sensibilidad
Microorganismos
103
0,6
0,4
0,2
0,0 0,0
0,2
0,4 0,6 1-especificidad
0,8
1,0
Figura 1. Curva ROC correspondiente al modelo multivariable de probabilidad de neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
mente se analizaron las posibles combinaciones entre ellos, seleccionando aquellas cuyo resultado fuese 0,3, ya que este fue el punto de mayor CIE, quedando la edad como condicio´n inicial (tabla 10).
diferente que la de los controles (99/242, 40,9%; p = 0,1053, Log Rank Test) (fig. 2).
Mortalidad
Este estudio confirma la elevada mortalidad (52,9%) de la NN por SARM. No obstante, no se evidencia que tenga mayor mortalidad que otras, como han sugerido algunos autores21,22. Ello posiblemente se deba a que en la etiologı´a de la NN del grupo
La mortalidad bruta global fue del 43% (156/363). La mortalidad bruta de la NN por SARM (57/121, 47,1%) no fue significativamente
Discusio´n
Tabla 6 Ana´lisis univariante y multivariante de factores de riesgo de neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina Ana´lisis univariante
Variable
Ana´lisis multivariante
OR (IC 95%)
p
OR (IC 95%)
p
7,5 (1,7-32,0) 1,1 (0,7-1,8) 3,0 (1,5-5,7)
0,007 0,673 0,002
7,4 (1,5-37,4)
0,015
2,5 (1,2-5,2)
0,015
1,9 0,6 0,6 0,0
(1,0-3,5) (0,4-1,1) (0,2-1,6) (0,0-0,0)
0,049 0,119 0,284 0,667
2,4 (0,7-6,9) 4,9 (1,5-15,8) 0,9 (0,3-2,8)
0,164 0,007 0,898
Variables relacionadas con la hospitalizacio´n Estancia en UCI (dı´as) Ventilacio´n meca´nica Ma´s 6 dı´as de hospitalizacio´n Nutricio´n parenteral Traqueostomia Dia´lisis Cate´ter intravascular central Cirugı´a
0,5 0,5 1,1 1,1 0,7 1,7 0,6 0,6
(0,3-0,8) (0,3-0,8) (1,0-1,1) (0,7-1,8) (0,4-1,2) (0,7-4,1) (0,4-0,9) (0,4-0,9)
0,006 0,005 0,001 0,683 0,238 0,218 0,011 0,025
4,1 (2,4-7,1)
0,001
Inmunosupresio´n
1,5 (1,0-2,4)
0,057
Neutropenia
0,4 (0,1-1,2)
0,109
Medicacio´n concomitante Tratamiento antibio´tico Antisecretores ga´stricos
1,5 (0,8-3,1) 0,4 (0,1-1,5)
0,227 0,166
Gravedad de la neumonı´a Condensacio´n multilobular Disminucio´n de la conciencia Shock
3,8 (2,3-6,2) 1,1 (0 7-1,8) 1,5 (1,0-2,5)
0,001 0,001 0,072
4,1 (2,3-7,2)
0,001
Variables demogra´ficas Edad > 14 an˜os Sexo masculino Ingreso de octubre a mayo Enfermedad de base Me´dicaa Respiratoriaa Quiru´rgicaa Adiccio´n a drogas por vı´a parenteral
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos. a Grupo de referencia: receptores de trasplante..
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Tabla 7 Sensibilidad, especificidad, cocientes de probabilidad positivo y negativo, valores predictivos positivo y negativo y la capacidad informativa esperada de cada valor de probabilidad aportado por el modelo Punto de corte
S (%); IC 95%
E (%); IC 95%
CPP; IC 95%
CPN; IC 95%
VPP (%); IC 95%
VPN (%); IC 95%
CIE (%)
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9
95; 91,2-98,9 91,7; 86,8-96,6 87,6; 81,7-93,5 54,5; 45,7-63,4 52,1; 43,2-61,0 37,2; 28,6-45,8 21,5; 14,2-28,8 9,1; 4,0-14,2 4,1
22,7; 45,0; 56,6; 83,9; 85,1; 91,7; 95,9; 99,2; 100
1,23; 1,14-1,33 1,67; 1,47-1,89 2,02; 1,72-2,37 3,38; 2,43-4,71 3,50; 2,48-4,95 4,48; 2,79-7,27 5,24; 2,59-10,43 11,38; 2,48-48,85 -
0,22; 0,18; 0,22; 0,54; 0,56; 0,68; 0,82; 0,92; 0,96;
38,1; 36,2-43,6 45,5; 39,2-51,7 50,2; 43,5-57,0 62,9; 53,6-72,1 63,6; 54,2-73,1 69,2; 58,0-80,5 72,2; 57,6-86,9 84,6; 65,0-104,2 100; 100-100
90,2; 91,6; 90,1; 78,8; 14,9; 74,5; 70,9; 68,6; 67,6;
12,02 32,85 42,70 38,61 37,69 32,03 19,91 14,18 -
17,4-28,0 38,8-51,3 50,4-62,9 79,3-88,5 80,6-89,6 88,3-95,2 93,4-98,4 98,0-100,3
0,10-0,49 0,10-0,34 0,13-0,36 0,44-0,67 0,46-0,69 0,56-0,80 0,73-0,92 0,85-0,99 0,92-0,99
82,7-97,6 86,6-96,6 85,4-94,9 73,7-83,7 10,4-19,4 69,5-79,4 66,0-75,9 63,7-73,4 62,7-72,4
CIE: capacidad informativa esperada = [S Ln (CPP)] + [(1 - S) Ln (CPP)]; CPN: cociente de probabilidades negativo; CPP: cociente de probabilidades positivo; E: especificidad; IC 95%: intervalo de confianza del 95%; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Tabla 8 Valores predictivos positivo y negativo, sensibilidad y especificidad para cada criterio prono´stico Criterios prono´sticos
VPN % (IC 95%)
VPP % (IC 95%)
Sensibilidad % (IC 95%)
Especificidad % (IC 95%)
Afectacio´n multilobar Enfermedad respiratoria de base Ingreso de octubre a mayo ˜ os Edad mayor de 14 an Ma´s de 6 dı´as de hospitalizacio´n
73,8 70,9 83,1 93,1 79,0
57,1 50,7 37,3 35,6 47,6
39,7 29,8 90,1 98,3 66,1
85,1 85,5 24,4 11,2 63,6
(68,7-79,0) (65,7-76,1) (74,4-91,8) (83,9-102,3) (73,3-84,7)
(46,6-67,7) (39,1-62,3) (31,8-42,9) (30,5-40,8) (40,1-55,2)
(31,0-48,4) (21,6-37,9) (84,8-95,4) (96,1-100,0) (57,7-74,5)
(80,6-89,6) (81,1-90,0) (19,0-29,8) (7,2-15,1) (57,6-69,7)
IC 95%: intervalo de confianza del 95%; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.
Criterios mayores Afectacio´n multilobar Enfermedad respiratoria de basea Criterios menores Ingreso de octubre a mayo Ma´s 6 dı´as de hospitalizacio´n a La variable enfermedad respiratoria de base incluye los siguientes procesos: enfermedad pulmonar obstructiva cro´nica, neumopatı´as intersticiales con o sin fibrosis pulmonar, asma bronquial, neoplasia pulmonar, fibrosis quı´stica, enfermedad de Wegener, hemoptisis no filiadas, tromboembolia pulmonar y enfermedad de la membrana hialina.
control se observan bacterias multirresistentes de elevada mortalidad como P. aeruginosa y A. baumannii. En cualquier caso, el estudio confirma la importancia de reducir la mortalidad de este proceso23. La mortalidad bruta de la NN se debe en parte a la gravedad de la enfermedad de base12,24. A pesar de ello, la mortalidad relacionada con la NN es tambie´n alta25. Resulta crucial que podamos reducirla, no solo en pacientes sometidos a ventilacio´n meca´nica, sino sobre
Tabla 10 Probabilidad (p) de padecer neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina segu´n la combinacio´n entre criterios mayores y menores
todo en pacientes no ingresados en UCI en situacio´n de menos gravedad derivada de su enfermedad de base. Es evidente que el primer paso de esta estrategia es tratar de evitar que aparezca la NN. No obstante, una vez que la infeccio´n pulmonar esta´ establecida resulta crucial actuar sobre los factores de riesgo4. Estos se han descrito no solo, y como se describe a continuacio´n, para el global de las NN, sino tambie´n para aquellas producidas por microorganismos multirresistentes asociados o no a ventilacio´n meca´nica. La revisio´n de la literatura me´dica indica que, entre los primeros, los ma´s importantes son la gravedad de su presentacio´n, el agente etiolo´gico, la edad, la asociacio´n a ventilacio´n meca´nica
[(Figura_2)TD$IG]
1,0 Grupo Neumonia no MARSA Neumonía por MARSA
0,8
Supervivencia
Tabla 9 Criterios mayores y menores de neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina
0,6
0,4
p Paciente mayor de 14 an˜os Afectacio´n multilobar y enfermedad respiratoria Afectacio´n multilobar, ingreso de octubre a mayo y ma´s de 6 dı´as de hospitalizacio´n. Enfermedad respiratoria de base, ingreso de octubre a mayo y ma´s de 6 dı´as de hospitalizacio´n Afectacio´n multilobar, enfermedad respiratoria de base y ma´s de 6 dı´as de hospitalizacio´n Paciente menor de 14 an˜os Afectacio´n multilobar, enfermedad respiratoria de base, ingreso de octubre a mayo y ma´s de 6 dı´as de hospitalizacio´n
0,2 0,50 0,68 0,72
0,0
0,38
0,00
50,00
100,00 150,00 200,00 250,00 300,00
Tiempo de seguimiento (días) 0,58 Figura 2. Supervivencia de los pacientes con neumonı´a nosocomial por Staphylococcus aureus resistente a meticilina comparada con el grupo control.
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(hasta un 70%) y la seleccio´n inapropiada del tratamiento5,7. Sin embargo, entre los relacionados con neumonı´a por pato´genos multirresistentes, los ma´s importantes son el tratamiento antimicrobiano en los 90 dı´as previos, la hospitalizacio´n de al menos 5 dı´as de duracio´n en el momento de la adquisicio´n de la NN, la elevada frecuencia de resistencia a antimicrobianos en la comunidad y en la unidad de hospitalizacio´n y la inmunodepresio´n ˜ aden los o tratamiento inmunodepresor1,4,26. A estos factores se an propiamente relacionados con NN asociada a centros de cuidados como son una hospitalizacio´n de al menos 2 dı´as en los 90 dı´as previos, la residencia en uno de estos centros, el tratamiento intravenoso domiciliario (antimicrobianos incluidos), la dia´lisis cro´nica realizada en los 30 dı´as precedentes, el cuidado domiciliario de heridas y la existencia de un miembro en la familia con un pato´geno multirresistente4. Como podemos observar, no es posible actuar sobre la mayorı´a de ellos. No se puede evitar la ventilacio´n meca´nica cuando esta´ indicada, aunque se deben desarrollar protocolos para optimizar su utilizacio´n. Resulta esencial conocer la epidemiologı´a bacteriana de cada centro, e incluso de las diferentes unidades de un mismo centro hospitalario, ya que son estas las que van a condicionar la eleccio´n del tratamiento inicial. Este tratamiento debe ser precoz y correcto en relacio´n al microorganismo causal, y para asegurar la precocidad del mismo, ha de indicarse antes de tener el diagno´stico etiolo´gico (tratamiento empı´rico). Sin duda alguna, este es el factor de riesgo de mortalidad ma´s importante sobre el que podemos actuar y para ello es necesario desarrollar para´metros objetivos que nos ayuden a decidir cua´l es la mejor opcio´n en situaciones especiales, como la de bacterias multirresistentes como el SARM27. Cla´sicamente se ha considerado a la vancomicina como el tratamiento de eleccio´n para este pato´geno. Sin embargo, se han notificado cifras de fracaso en neumonı´a por SARM incluso superiores al 40% con una dosis esta´ndar de 1 gramo cada 12 horas15. Se han ensayado tratamientos combinados con otros agentes como la rifampicina y los aminogluco´sidos, pero no hay datos prospectivos que documenten el valor de esta estrategia28. Diferentes modelos farmacocine´ticos retrospectivos han sugerido que los fallos de vancomicina podrı´an ser debidos a una dosificacio´n inadecuada, adema´s de a las ya conocidas dificultades de este fa´rmaco para alcanzar valores adecuados en tejido pulmonar. Hoy en dı´a disponemos de alternativas terape´uticas frente a infecciones por grampositivos en general y por SARM en particular29,30. No obstante, su elevado precio hace que algunas instituciones limiten su uso a situaciones especı´ficas. Nuestro estudio indica que la probabilidad de que una NN sea producida por SARM se puede predecir por un conjunto de factores de riesgo. Intencionadamente no hemos incluido en el ana´lisis ni el estado de colonizacio´n del paciente ni la incidencia de aislamientos con SARM en cada unidad debido a que estos datos suelen ser desconocidos para el clı´nico que tiene que indicar el tratamiento empı´rico29,30. Nuestra intencio´n ha sido construir un modelo predictivo de riesgo basado en datos clı´nicos/radiolo´gicos que se puedan obtener al momento a partir de la historia clı´nica. Nuestros resultados indican que los pacientes de mayor riesgo son los adultos que desarrollan una NN tardı´a (despue´s del sexto dı´a del ingreso) fuera de los meses del verano, con enfermedad de base respiratoria y con una afectacio´n multilobar en la radiografı´a de to´rax. Estos factores de riesgo han sido clasificados en criterios ˜ os bastarı´a mayores y menores. Cuando el paciente tiene > 14 an con cumplir 2 criterios mayores o un criterio mayor y 2 menores para indicar tratamiento empı´rico de SARM. En el caso de ˜ os, deberı´an cumplir todos los criterios mayores pacientes < 14 an y menores. Otros factores de riesgo cla´sicos de NN como la ventilacio´n meca´nica, la inmunodepresio´n o la neutropenia pueden estar presentes en cualquier caso de NN y no discriminan sobre si la etiologı´a es SARM. Con estos factores de riesgo aportados
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por el ana´lisis multivariable se ha construido una fo´rmula que permite calcular la probabilidad de que la NN sea por SARM. El uso de esta fo´rmula en la clı´nica diaria permitirı´a seleccionar un subgrupo de pacientes en los que sospechar la etiologı´a por SARM aplicando un tratamiento especı´fico que podrı´a incluir el uso de linezolid, reduciendo el coste que supone incluir sistema´ticamente este antibio´tico en los esquemas de tratamiento empı´rico de la NN. El principal problema de esta fo´rmula es su falta de especificidad. Si utilizamos como punto de corte para tomar decisiones clı´nicas una probabilidad 0,3, que es la que tiene mayor CIE (42,70%), la sensibilidad es buena (87,6%) pero no ası´ la especificidad (56,6%). Esto implica que indicaremos tratamiento empı´rico frente a SARM a un importante nu´mero de pacientes que no lo tendra´n. Por tanto, aun en pacientes con una probabilidad 0,3 de que la NN sea producida por SARM, el tratamiento empı´rico deberı´a cubrir otras etiologı´as, entre las que destacan P. aeruginosa y A. baumannii. No obstante, el alto VPN (90,1%) indica que cuando la probabilidad de un paciente es < 0,3 la posibilidad de que se deje de detectar una NN por SARM es anecdo´tica. En el Hospital Universitario Reina Sofı´a (Co´rdoba) se determi˜ o en muestras nan unos 502 aislamientos de S. aureus al an intrahospitalarias, de los que un 41,43% son SARM. Entre las muestras extrahospitalarias, se determinan unos 265 aislamientos ˜ o, de los que un 23,03% son SARM. de S. aureus al an Por otra parte, la situacio´n epidemiolo´gica de cada centro o unidad podrı´a condicionar la aplicabilidad del modelo29,30. Ası´, una baja presio´n de colonizacio´n harı´a menos probable el padecer una NN por SARM. Sin embargo, este dato es desconocido en la mayorı´a de los hospitales de nuestro entorno en los que no se hacen cultivos de vigilancia de forma rutinaria. Por ello, en la mayorı´a de los casos no contamos con esta informacio´n a la hora de decidir de forma precoz el tratamiento empı´rico del paciente. En conclusio´n, este estudio confirma la alta mortalidad de la NN en general. La decisio´n de cubrir SARM en el tratamiento empı´rico de una NN podrı´a estar basada en criterios diagno´sticos clı´nicos/ radiolo´gicos objetivos cuando no se conoce la presio´n de colonizacio´n en la unidad de hospitalizacio´n o el estado de portador29,30. No obstante, la baja especificidad del modelo obliga a cubrir otros microorganismos prevalentes en el esquema de ˜ o del trabajo tratamiento empı´rico. Las caracterı´sticas del disen (estudio retrospectivo de casos y controles) obligan a considerar estos resultados como preliminares, precisando una validacio´n prospectiva de estos resultados iniciales. Posiblemente serı´a deseable comparar su capacidad predictiva con la aportada por la situacio´n epidemiolo´gica del centro/unidad y el conocimiento del estado de portador. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Flanders SA, Collard HR, Saint S. Nosocomial pneumonia: state of the science. Am J Infect Control. 2006;34:84–93. 2. Vaque J, Rossello J, Arribas JL. Prevalence of nosocomial infections in Spain: EPINE study 1990-1997. EPINE Working Group. J Hosp Infect. 1999;43 Suppl:S105–11. 3. Svediene S, Ivaskevicius J. Actualities of adults’ ventilator-associated pneumonia. Medicina (Kaunas). 2006;42:91–7. 4. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388–416. 5. Leroy O, Soubrier S. Hospital-acquired pneumonia: risk factors, clinical features, management, and antibiotic resistance. Curr Opin Pulm Med. 2004;10:171–5. 6. Fagon JY, Novara A, Stephan F, Girou E, Safar M. Mortality attributable to nosocomial infections in the ICU. Infect Control Hosp Epidemiol. 1994;15:428–34.
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