Hanseníase: avanços e desafios

Universidade de Brasília - UnB Núcleo de Estudos em Educação e Promoção da Saúde – NESPROM/UnB

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HANSENÍASE AVANÇOS E DESAFIOS Organizadores:

Elioenai Dornelles Alves Telma Leonel Ferreira Isaias Nery Ferreira

Brasília – DF Universidade de Brasília 2014

Universidade de Brasília - UnB Reitor Ivan Marques de Toledo Camargo Vice-reitora Sônia Nair Báo Decano de Graduação Mauro Luiz Rabelo

Núcleo de Estudos em Educação e Promoção da Saúde – NESPROM/UnB Organizadores

Elioenai Dornelles Alves, Telma Leonel Ferreira, Isaias Nery Ferreira Especialista em EAD/Coordenação Pedagógica - NESPROM - CEAM/UnB Professor Fernando de Castro

Equipe Editorial Capa: Artista Plástico Leandro Alves Foto da Capa: Reprodução da pintura em óleo sobre tela intitulada - Início da vida Diagramação: Carla Clen Revisão: Marcela Passos Impressão: Coronário Gráfica e Editora Ltda. Tiragem: 1.035 exemplares

H249

Hanseníase : avanços e desafios / Elioenai Dornelles Alves, Telma Leonel Ferreira, Isaías Nery, organizadores ; Alberto Novaes Ramos Júnior ... [et al.]. – Brasília : NESPROM, 2014. 492 p. ; 23 cm. – (Coleção PROEXT ; 1) ISBN 978-85-64593-22-0



1. Hanseníase. 2. Doenças crônico-degenerativas. 3. Prevenção da saúde. I. Alves, Elioenai Dornelles. II. Ferreira, Telma Leonel. III. Nery, Isaías. IV. Ramos Júnior, Alberto Novaes. V. Título. VI. Série. CDU 616-002.73

Sumário

Palavra dos Coordenadores............................................................................................ 5



Coordenadores e Autores................................................................................................ 7

Apresentação..................................................................................................................... 17 1. A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória...... 19 2. A Hanseníase no contexto das doenças negligenciadas.............................................. 41 3. Epidemiologia da Hanseníase......................................................................................... 45 4. Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae.................... 67 5. Genética em Hanseníase................................................................................................. 81 6. Imunologia da Hanseníase.............................................................................................. 105 7. Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações............................. 131 8. Diagnóstico e tratamento da Hanseníase...................................................................... 141 9. Monitoramento e avaliação em Hanseníase: desafios e perspectivas para gestão de qualidade.......................................................................................................... 171 10. Episódios reacionais da Hanseníase............................................................................... 189 11. A neuropatia da Hanseníase........................................................................................... 215 12. Tratamento clínico da neuropatia da Hanseníase: controle das reações com repercussão neurológica e da dor neuropática crônica............................................... 231 13. Odontologia na Hanseníase............................................................................................ 245 14. Prevenção de incapacidades na Hanseníase................................................................. 259 15. Oftalmologia em Hanseníase.......................................................................................... 297 16. Tratamento cirúrgico nos membros superiores e inferiores....................................... 305 17. Reabilitação pré e pós-operatória nas correções das deformidades mais comuns da Hanseníase.................................................................................................... 333

18. Aspectos psicossociais em Hanseníase.......................................................................... 373 19. Legislação, cidadania e direitos humanos relacionados aos portadores de Hanseníase........................................................................................................................ 389 20. Estratégias de prevenção e controle da Hanseníase..................................................... 401 21. Mobilização social com enfoque em Hanseníase: mais uma arma para uma antiga luta.......................................................................................................................... 419 22. Treinamentos e capacitações: promoção de saúde....................................................... 447 23. Pesquisas em Hanseníase: contextos e agendas............................................................ 455

Palavra dos Coordenadores

Esta obra é fruto de um projeto de pós-doutoramento dos Coordenadores do texto junto ao Núcleo de Estudos em Educação, Promoção em Saúde e Projetos Inclusivos (Nesprom) da Universidade de Brasília (UnB), com objetivo de divulgar informações e reflexões de profissionais que atuam na área de hanseníase. Não poderíamos deixar de prestar nossos agradecimentos a alguns profissionais e Instituições que nos proporcionaram condições e apoio para a realização desta obra: À Universidade de Brasília, instituição de excelência em ensino e pesquisa que, por meio de Programas de Pós-Graduação, nos proporcionou meios de cursar o mestrado, o doutorado e o pós-doutorado em temas relacionados à hanseníase. Ao conselho Municipal de saúde de Paracatu-MG e à Rede SARAH de Hospitais de Reabilitação que nos apoiaram neste projeto de nível nacional. Aos portadores de hanseníase e seus familiares, objetivo final deste trabalho, que possam receber o que existe de melhor em técnicas de saúde, mas também de conforto e solidariedade humana. Aos colegas coautores, profissionais de diversas áreas, que corresponderam prontamente ao chamado em colaborar em uma obra de divulgação de conhecimentos sobre a hanseníase, sem fins lucrativos. À Profa. Dra. Rosicler Rocha Aiza Alvarez, uma das precursoras do atendimento ao portador da hanseníase no Distrito Federal e do estudo da hanseníase no Programa de Pós-Graduação da Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade de Brasília, a qual incentivou a diversos profissionais a fazerem ciência aliada a um enfoque humanista, colaborando para a melhor compreensão e abordagem desta doença. Ao Prof. Dr. Elioenai Dornelles Alves, Coordenador do Núcleo de Estudos em Educação, Promoção em Saúde e Projetos Inclusivos (Nesprom, UnB) que, por meio do projeto de pós-doutoramento, nos ofereceu condições e apoio para a publicação desta obra. Por acreditar que este projeto seria possível e por sua paciência e abnegação na transmissão de seus conhecimentos. Agradecemos as sugestões e as observações que os profissionais atuantes na área da hanseníase possam nos enviar visando à melhoria deste trabalho nas próximas edições. Nosso muito obrigado a todos. Isaias Nery Ferreira ([email protected]) e Telma Leonel ([email protected]) 5

Coordenadores e Autores

Coordenadores Elioenai Dornelles Alves Enfermeiro Livre docente (UFRJ) Doutorado em Enfermagem (UFSC) Mestrado em Educação (UFSM) Consultor da CAPES na área internacional Membro da Câmara de Assessoramento (FAP-DF) e Membro efetivo da Sigma Theta Tau International, capítulo rho upsilon (EERP/USP) Executor de projetos (FNS/MS) e da Secretaria Especial dos Direitos Humanos Membro do conselho editorial de periódicos da área de saúde e enfermagem Coordenador do Nesprom (UnB) e do LEPS (UnB) Editor Chefe da Revista Eletrônica Gestão e Saúde Professor Titular no Departamento de Enfermagem da Universidade de Brasília Professor de graduação em Enfermagem (UnB), professor permanente de pós-graduação (UnB), professor colaborador nos cursos de Administração e Enfermagem (UnB) Isaias Nery Ferreira Enfermeiro Pós-Doutorado em Educação e Promoção da Saúde – Nesprom (UnB) Doutorado em Ciências da Saúde (UnB) Mestrado em Ciências da Saúde (UnB) Especialização em Saúde Pública (PUC) e Enfermagem de Saúde Pública (UFMG) Pesquisador Colaborador Senior, sem vínculo empregatício (Núcleo de Estudos em Educação, Promoção da Saúde e Projetos Inclusivos/Centro de Estudos Avançados Multidisciplinares, Nesprom- UnB) Professor da Faculdade de Saúde Tecsoma em Paracatu, MG Tutor pela UnB no curso de Especialização em Saúde da Família – projetos UNASUS e Provab, Curso de Extensão em Promoção da Saúde para Gestores do SUS – Ministério da Saúde e pela UFRGS e Ministério da Saúde no curso de Doenças Crônicas não Transmissíveis (DCNT) Enfermeiro da FUNASA/MS, atuando no Centro de Referência da Bela Vista em Paracatu, MG 7

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Telma Leonel Ferreira Fisioterapeuta Pós-Doutorado em Educação e Promoção da Saúde – Nesprom (UnB) Doutora em Ciências da Saúde (UnB) Mestre em Ciências da Saúde (UnB) Especialização em Ortopedia e Medicina do Esporte Programa de Aprimoramento Profissional (Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP) Membro da Sociedade Brasileira de Terapia da Mão e do Membro Superior Pesquisadora Colaboradora Senior, sem vínculo empregatício (Núcleo de Estudos em Educação, Promoção da Saúde e Projetos Inclusivos/Centro de Estudos Avançados Multidisciplinares – Nesprom-UnB) Fisioterapeuta na Rede SARAH de Hospitais de Reabilitação

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Epidemiologia da Hanseníase

Autores Alberto Novaes Ramos Júnior Médico Doutor em Ciências Médicas (UFC) Professor Adjunto do Departamento de Saúde Comunitária, Faculdade de Medicina (UFC) Coordenador e Professor Permanente do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva Ana Carla Pereira Latini Bióloga Doutora em Biociências Aplicadas à Farmácia Pesquisadora Científica do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Ana Regina Coelho de Andrade Médica Doutora em Medicina (UFMG) Hansenóloga Coordenadora Estadual de Dermatologia Sanitária/SES-MG Médica dermatologista do Ambulatório de Referência em Hanseníase do Hospital de Clínicas da UFMG Carlos Henrique Morais de Alencar Graduação em Ciências Biológicas Pós-Doutorado (Swiss Tropical and Public Health Institute, Suíça) Professor Adjunto do Departamento de Saúde Comunitária, Faculdade de Medicina (UFC) Professor Colaborador do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva Carmelita Ribeiro Filha Fisioterapeuta Pós-Graduação em Gestão de Sistemas e Serviço de Saúde e Planejamento em Saúde (UFBA) Gerente da Vigilância Ambiental e Epidemiológica/GTVAE/AGEVISA/RO Danielle Pimenta Viana Trindade Oftalmologista Doutoranda em Oftalmologia (UFMG) Hospital São Geraldo – Hospital das Clínicas da UFMG Instituto de Oftalmologia Cançado Trindade 9

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Denise da Costa Boamorte Cortela Odontóloga Doutoranda em Ciências da Saúde – Epidemiologia e Serviços de Saúde (UFMT) Mestre em Saúde Coletiva – Epidemiologia (UFMT) Especialista em Odontopediatria e Saúde Coletiva Secretaria Municipal de Saúde de Cáceres – MT Denise Pinho Resille Médica Veterinária e Enfermeira Mestre em Produção Animal (UFVJM) Especialista em Educação e Saúde Pública (Unaerp) e Vigilância Sanitária (ESP-MG) Coordenadora da Vigilância em Saúde da Secretaria Municipal de Saúde de Diamantina, MG Edmundo Frota de Almeida Oftalmologista Pós-Doutorado em Paris – Hotel Dieu Doutor em Oftalmologia (UFMG) Professor Adjunto III da disciplina de oftalmologia (UFPA) Egon Luiz Rodrigues Daxbacher Médico Pós-Graduado em dermatologia pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ) Especialista em dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) Hansenólogo pela Sociedade Brasileira de Hansenologia (SBH) Preceptor do serviço de dermatologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (UERJ) e do serviço de Dermatologia do Hospital Federal de Bonsucesso (HFB) Assessor técnico do Programa Nacional de Hanseníase do Ministério da Saúde de 2006 a 2010 Elaine V. Camarinha Marcos Bióloga Mestre em Doenças Tropicais – Biologia Tropical (Unesp) Especialista em Histocompatibilidade (Associação Brasileira de Histocompatibilidade – ABH) Membro efetivo da Associação Brasileira de Histocompatibilidade – ABH Pesquisadora Científica e Supervisora da Equipe Técnica de Farmacologia e Bioquímica do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Responsável Técnica pelo Laboratório de Imunogenética do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP 10

Epidemiologia da Hanseníase

Fabiana Covolo de Souza Santana Bióloga Doutoranda em Medicina Translacional (Unifesp) Mestre em Ciências (Coordenadoria de Controle de Doenças – SES/SP) Especialista em Histocompatibilidade (Associação Brasileira de Histocompatibilidade) Pesquisadora Científica da Equipe Técnica de Imunologia do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Jaqueline Caracas Barbosa Enfermeira Doutora em Saúde Pública (FSP/USP) Mestre em Saúde Pública Professora Colaboradora do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva Enfermeira do Departamento de Saúde Comunitária, Faculdade de Medicina (UFC) Jaison Antonio Barreto Médico Doutor em Dermatologia (USP) Especialista em Dermatologia e Hansenologia (AMB) Sócio da SBD e SBH Consultor médico da DAHW no Brasil Chefe do setor de Hansenologia e Epidemiologia do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Jaqueline Caracas Barbosa Enfermeira Doutora em Saúde Pública (USP) Professora do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva (UFC) Departamento de Saúde Comunitária da Faculdade de Medicina da UFC Jorg Heukelbach Médico Pós-Doutorado (Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Alemanha e James Cook University, Austrália) Doutor em Saúde Coletiva Mestre em Saúde Pública Professor Adjunto do Departamento de Saúde Comunitária, Faculdade de Medicina (UFC) Professor Permanente do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva Professor Adjunto do Anton Breinl Centre for Public Health and Tropical Medicine, School of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences, Universidade James Cook, Townsville, Austrália 11

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

José Antonio Garbino Médico Doutor em Ciências – Infectologia em Saúde Pública Especialista em Hansenologia, Neurofisiologia Clínica e Medicina de Reabilitação Professor de Neurologia e Reabilitação da Hanseníase – Programas de Ensino do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Coordenador do Programa de Ensino em Neurofisiologia Clínica do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP José Augusto Costa Nery Médico Hansenólogo Doutor em Medicina Tropical pela UFRJ Pesquisador Associado do Laboratório de Hanseníase-IOC/Fundação Oswaldo Cruz Professor de Dermatologia da Universidade Gama Filho – UGF Chefe do setor de Dermatologia Sanitária do Instituto de Dermatologia Prof. Rubem David Azulay da Santa Casa da Misericórdia do Rio de Janeiro Laurinda Rosa Maciel Historiadora Doutora em História Social pela Universidade Federal Fluminense Pesquisadora da Casa de Oswaldo Cruz/Fiocruz Lígia Regina Sansigolo Kerr Médica Pós-Doutorado (University of California, EUA e Harvard School of Public Health, EUA) Doutora em Saúde Coletiva Mestre em Saúde Pública Professora Titular do Departamento de Saúde Comunitária, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará Professora Permanente do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva Luciane Fernanda Rodrigues Martinho Fernandes Fisioterapeuta Doutora Membro da Sociedade Brasileira de Terapia da Mão e do Membro Superior Universidade do Triângulo Mineiro

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Epidemiologia da Hanseníase

Marcos da Cunha Lopes Virmond Médico Doutor em Bases Gerais da Cirurgia (Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho) Editor das Revistas Salusvita e Mimesis Ex-presidente da Sociedade Brasileira de Hansenologia Presidente da International Leprosy Association Professor orientador no Programa de Pós-Graduação em Ciências (CCD/ SES-SP) e do Programa de Pós-Graduação em Biologia oral (USC) Especialista em Hansenologia Pesquisador VI e cirurgião plástico do Instituto Lauro de Souza Lima, Bauru, SES/SP Marcos Túlio Raposo Fisioterapeuta Pós-doutorado em Medicina pela Universidad Complutense de Madrid Doutor em Medicina Preventiva (USP) Professor adjunto – Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia Maria Aparecida de Faria Grossi Médica Doutora em Medicina Tropical pela Faculdade de Medicina da UFMG Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG Professora de Dermatologia do Curso de Medicina da Faculdade de Ecologia HumanaFASEH, Vespasiano-MG Professora dos cursos de Pós-Graduação do Centro de Medicina Especializada, Pesquisa e Ensino – Cemepe Ex-preceptora na área de Dermatologia Pediátrica no Hospital João Paulo II, das Residências Médicas Pediatria e Dermatologia, da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais – FHEMIG Ex-coordenadora da Coordenação Estadual de Dermatologia Sanitária da Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais Ex-coordenadora Geral do Programa Nacional de Controle de Hanseníase do Ministério da Saúde Médica Dermatologista da Secretaria de Estado da Saúde de Minas Gerais

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Maria Leide Wand-Del-Rey de Oliveira Médica Doutora em Medicina (Dermatologia) pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1996) Mestre em Medicina (Dermatologia) pela Universidade Federal Fluminense Especialização em Dermatologia pela UERJ Professora adjunta/titulação da Universidade Federal do Rio de Janeiro Gerente Nacional do Programa de Controle da Hanseníase (cedida ao MS) por três períodos Pela 2a vez membro do Comitê Assessor do Global Leprosy Program (WHO: 1998 e 2010-2011) Margô Ribeiro Garcia Assistente Social Especialista em Violência Doméstica em Crianças e Adolescentes (USP) e Administração Hospitalar (Ribeirão Preto) Presidente da Associação da Mulher Unimed – Responsabilidade Social da Unimed do Centro Oeste Paulista Assistente social e ouvidora do Instituto Lauro de Sousa Lima – SES/SP Maria de Jesus Freitas de Alencar Enfermeira Doutora em Saúde Coletiva Sócia da Associação Brasileira de Saúde Coletiva – ABRASCO Secretaria do Estado da Saúde – Governo de Rondônia (licenciada) Consultora independente em Saúde Coletiva Mariane da Silva Fonseca Psicóloga Mestre em Psicologia do Desenvolvimento e Aprendizagem (Unesp) Especialista em Psicologia Clínica (USP) e Terapia Cognitiva (ITC) Membro associado da Sociedade Brasileira de Psicoterapia Cognitiva Aprimoramento em Psicologia Clínica (SES-ILSL) e Técnicas Junguianas (IJB) Preceptora do Programa de Aprimoramento Profissional em Psicologia Clínica do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Psicóloga Clínica e membro do Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP

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Epidemiologia da Hanseníase

Milton Cury Filho Médico Especialista em cirurgia da mão Membro da Sociedade Brasileira de Ortopedia e Traumatologia Médico ortopedista do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Olga Maria de Alencar Enfermeira Mestre em saúde pública pela Universidade Federal do Ceará – UFC Supervisora do Centro de Educação Permanente em Vigilância da Saúde da Escola de Saúde Pública do Ceará – ESP/CE. Membro do grupo de pesquisa operacional em hanseníase da UFC Membro da Associação Brasileira de Enfermagem – ABEn Raquel Galiciolli Fisioterapeuta Técnica do Núcleo de Vigilância Epidemiológica da Superintendência Regional de Saúde de Diamantina – Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais Roselia Maria Ferreira de Sousa Historiadora Mestranda do Programa de Pós-Graduação Saúde, Sociedade e Ambiente da Universidade Federal dos Vales do Jequitinhonha e Mucuri Especialista em Direito Sanitário pela Escola de Saúde Pública de Minas Gerais Técnica do Núcleo de Vigilância Sanitária da Superintendência Regional de Saúde de Diamantina – Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais Sandra Lyon Médica Doutora em Medicina Tropical pela Faculdade de Medicina da UFMG Mestre em Dermatologia pela Faculdade de Medicina da UFMG Residência médica em Dermatologia pelo Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG Professora de Dermatologia do Curso de Medicina da Faculdade de Ecologia Humana – FASEH, Vespasiano, MG Professora de Dermatologia da Faculdade de Medicina da UNI-BH, em Belo Horizonte, MG Professora dos cursos de Pós-Graduação do Centro de Medicina Especializada, Pesquisa e Ensino – Cemepe Preceptora-chefe da Residência Médica em Dermatologia do Hospital Eduardo de Menezes, da Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais – FHEMIG 15

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Suzana Madeira Diório Bióloga Mestre em Doenças Tropicais – Biologia Tropical (Unesp) Especialista em Laboratório de Doenças Tropicais (USP) Chefe da Equipe Técnica de Microbiologia do Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Vânia Nieto Brito de Souza Bióloga Doutora em Genética e Biologia Molecular – Imunologia (Unicamp) Pesquisadora Científica na área de Imunologia no Instituto Lauro de Souza Lima – SES/SP Wilson Marques Jr Médico Professor Associado de Neurologia Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto – USP

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Apresentação

A necessidade de repensarmos a saúde-educação e a relação com a teoria e a prática para qualificação de profissionais da saúde e áreas afins torna-se imprescindível para os dias atuais, principalmente se pensarmos na globalização, no processo de trabalho em saúde e na relação com custos e gastos na área. O modelo de atenção básica em saúde tem sido repensado pelos profissionais nos diferentes graus de complexidade e também de atenção, uma vez que os resultados alcançados são de difícil mensuração, e a relação custo/benefício passa a ser importantíssima para o gestor de sistemas e serviços de saúde. Com relação à assistência domiciliar, sem dúvida alguma, a enfermagem brasileira tem uma atuação marcante ao fomentar a prática da interdisciplinaridade dentro do enfoque filosófico multiprofissional na formação, na pesquisa, na extensão universidade e no compromisso com o serviço de saúde, isso já validado em inúmeras teses e dissertações atuais. Este livro Hanseníase: avanços e desafios é proposto dentro do Proext 2012-2013, apoiado pelo Ministério da Educação e Decanato de Extensão da Universidade de Brasília, cujo projeto “guarda-chuva” intitula-se “Cuidado e Conforto às famílias com internação domiciliar no Paranoá – Distrito Federal”. Também conta com o apoio do Ministério da Saúde por meio do Fundo Nacional de Saúde, em edital aprovado em 2011 para execução em 2012-2014. O apoio dos Programas de Pós-Graduação em Ciências da Saúde (Nota 4 na Capes), Enfermagem (Nota 4) e Administração (Nota 5) vem de encontro à qualificação de profissionais em alto nível. No caso deste projeto, conta com a participação de dois doutores em estágio pós-doutoral, Dr. Isaías Nery e Dra. Telma Leonel, que, junto a mim, dividimos a organização desta obra. Cabe destacar que organizadores são pesquisadores que têm suas produções destacadas em nível nacional e internacional como especialistas altamente qualificados na temática, que, somados aos demais autores, também de notório saber na área, contribuem para o fortalecimento e qualificação de gestores de saúde preocupados com o cuidado e o conforto em saúde de pacientes internados a domicilio e dos profissionais que exercem esta prática diretamente. Este livro fará parte de uma série didática de obras editadas sob a coordenação do Núcleo de Estudos em Educação e Promoção da Saúde (Nesprom) do Centro de Estudos Avançados Multidisciplinar (Ceam), o qual tem a pretensão de publicar dois livros em 17

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

2013 e dois livros em 2014, ambos com o apoio do MS e MEC, por meio da concorrência em editais públicos selecionados com recursos para publicação. O livro foi organizado em 23 capítulos todos buscando, além da sequência lógica temática, um aprofundamento para servir de subsídios aos cursos e treinamentos propostos pelo Nesprom/Ceam/UnB em 2014 e 2015, preenchendo lacunas identificadas na literatura nacional disponível. O pré-lançamento no Congresso Internacional de Hanseníase realizado em Bruxelas, Bélgica, em 2013, teve o objetivo de sensibilizar a comunidade internacional sobre a produção brasileira sobre o tema, foi destaque no evento, e os organizadores foram parabenizados pela iniciativa. Lamentavelmente, embora a obra já estivesse pronta há alguns meses, o tempo para publicação foi prejudicado pela forma como a administração pública impõe regras para uso do dinheiro público. Mesmo assim, aceitamos o desafio e oferecemos à comunidade uma literatura com qualidade. Os gestores de saúde do Brasil e do exterior serão presenteados com este livro, como uma contribuição para que as mudanças necessárias, buscadas do modelo de atenção básica em saúde, sejam aprimoradas, resultando certamente na qualificação de pessoas comprometidas com a temática e com o referencial teórico para os pesquisadores. Essa contribuição para os profissionais dos serviços que atuam na atenção básica valoriza-os e consolida a autonomia profissional e independência de ações educativas promocionistas de saúde, que são fundamentadas na ética profissional e no reconhecimento da sociedade brasileira e internacional da importância deste desafio. Espera-se que os organizadores juntamente com os autores sintam-se estimulados em continuar oportunizando treinamentos e cursos de extensão em que a obra resulte numa ferramenta para o desenvolvimento da educação permanente em saúde. Elioenai Dornelles Alves Professor Titular ENF – FS – UnB Coordenador do Projeto e do Nesprom – Ceam – UnB

18

1.

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória Laurinda Rosa Maciel Isaías Nery Ferreira

A hanseníase é doença de cuja existência se tem notícia desde a mais remota antiguidade, pois era conhecida há cerca de 3 a 4 mil anos na Índia, na China e no Japão. No Egito, foram encontrados relatos sobre ela em um papiro da época do faraó Ramsés II, desde 4300 anos a.C.1 Em estudos mais contemporâneos a este respeito, já é consenso que sua origem parece ter vindo da África Oriental e do Oriente Médio e se espalhou com as sucessivas migrações humanas, alcançando outros territórios. Quanto à sua chegada nas Américas, acredita-se que foi introduzida pelos europeus ou pelos norte-africanos.2 Contudo, a exatidão destas informações é controversa, pois sabe-se também que, desde a Antiguidade, as formas de nomeá-la podem ter sofrido influência a partir da maneira como a doença surgiu em escritos mais primitivos. Um componente importante e que não se pode desconsiderar é a forma como se deu a construção que vê no sujeito doente um objeto de exclusão, mas ao mesmo tempo de piedade. Este fato tem ligação com a tradução da Bíblia da língua hebraica para o grego e, consequentemente, para a herança judaico-cristã recebida pelo Ocidente. Segundo o hansenologista Rubem David Azulay (2001), a partir desta tradução, se tem a referência à ‘tsaraat’, que é uma doença com multiplicidade de manifestações cutâneas e identificada a algo contagioso que, pela sua natureza estigmatizante, obrigava seus portadores ao afastamento do meio social e da coletividade. Esta doença contagiosa manifestava-se na pele. Acreditava-se que toda e qualquer dermatose fosse tsaraat, que ganhou o seu correspondente no idioma grego como lepra.A Tsaraat, portanto, na tradução ocidental, equivaleu a um único significado e este foi lepra3. Para Azulay, quem lê a Bíblia vê que tsaraat foi traduzido para lepra e a lepra existia como doença, mas havia ainda vitiligo, pênfigo e psoríase, doenças cutâneas, dentre outras, que descamavam e alteravam a pele e que eram semelhantes à lepra. No livro Levíticos, capítulo 13, observa-se um exemplo desta colocação:

A

Neste trabalho usaremos o termo lepra e seus derivados sempre que retrocedermos ao tempo, sem que isso comprometa a designação atual da doença que é hanseníase. 19

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Quando um homem for atingido da lepra, será conduzido ao sacerdote, que o examinará. Se houver na sua pele um tumor branco, e esse tiver branqueado o cabelo, e aparecer a carne viva no tumor, é lepra inveterada na pele de seu corpo; o sacerdote o declarará impuro; não o encerrará, porque é imundo.

Para os hebreus, ela era considerada uma maldição, um castigo divino e não propriamente uma enfermidade corporal4. Para esse povo, existiam três enfermidades da pele que podiam se confundir: a sífilis, as micoses e a própria lepra5. O estigma, a discriminação com a doença e com quem sofre a ação desta em seu corpo foram construídos pela associação do termo lepra às deformidades causadas ao paciente. Esta junção somada aos conceitos populares, sem fundamento científico algum, e aos religiosos, que eram carregados de piedade cristã, foram os responsáveis por grande parte, senão pela totalidade, dos problemas psicossociais que afetam os doentes até hoje6,7. A partir da Idade Moderna, é comum encontrar alusões ao fim da lepra no cenário europeu. As explicações sobre este fato são diversas e conflitantes. Alguns apontam certas melhorias nas condições de vida das populações e a presença de outras doenças neste cenário, sobretudo as epidêmicas. A peste, por exemplo, com seu alto poder de letalidade, teria sido responsável pela eliminação de grande parte dos leprosos, fazendo com que a doença fosse aparentemente desaparecendo do cenário europeu. Michel Foucault afirma que, em 1627, na Inglaterra, todos os leprosários haviam sido suprimidos, e o único existente, Gafaria de São Bartolomeu, foi desativado. Na Alemanha, a doença foi encontrada de maneira muito esporádica. “Desaparecida a lepra, apagado (ou quase) o leproso da memória, essas estruturas [os leprosários] permanecerão. Pobres, vagabundos, presidiários e ‘cabeças alienadas’ assumirão o papel abandonado pelo lazarento (...)”8 (FOUCAULT, 1989). Assim, as instituições utilizadas para o enclausuramento e internação dos leprosos, aos poucos, perdem sua utilidade diante desse contexto. Foucault afirma, inclusive, que a maior parte dos leprosários abandonados seria transformada em hospícios, uma vez que, naquele momento, no século XVII, a loucura adquiria um estatuto de doença, constituindo-se em uma patologia, cujo tratamento deveria ser realizado numa instituição apropriada. No início do processo de colonização portuguesa das terras brasileiras, segundo Souza-Araújo, passaram a ser encontrados casos que teriam sido trazidos de países tão diversos como Holanda, França, Espanha ou Portugal.9 Estes imigrantes doentes formaram, por várias gerações, focos endêmicos da doença que, até então, não havia sido registrada, já que os nativos eram descritos como saudáveis por viajantes como Colombo, Pero Vaz de Caminha e Padre Manuel da Nóbrega, não tendo alusões explícitas à lepra4. Hoje é consenso se afirmar que ela foi trazida para terras brasileiras pelo elemento colonizador, em um movimento descrito por alguns autores como de trocas e mudanças inexoráveis 20

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

próprias do ato de colonizar e subjugar, política e economicamente, uma população durante o processo de colonização10 - B. No que se refere ao conhecimento médico sobre a doença, é importante salientar a obra dos médicos noruegueses Daniel C. Danielssen e Carl W. Boeck, Sobre a lepra, publicada em 1847. Este livro foi considerado pelo patologista alemão Rudolf Virchow como o primeiro “verdadeiramente científico” na análise da doença. Danielssen e Boeck, que acreditavam no potencial hereditário da lepra, foram os responsáveis pela classificação da doença em lepromatosa (tipo maligno) e nervosa (ou tuberculóide, tipo benigno) que vigorou até 194811, C. Em 1873, Gerhardt Henrik Armauer Hansen, herdeiro de Danielssen e Boeck, demonstrou a existência do Mycobacterium leprae ou bacilo de Hansen. Esta descoberta constituiu-se na primeira evidência científica do caráter infecto-contagioso da lepra e foi o primeiro agente infeccioso relacionado a uma doença humana.6,7 Na 1a Conferência Internacional de Lepra realizada em Berlim, em 1897, presidida por Rudolf Virchow, Hansen propôs o isolamento como a única medida capaz de conter o avanço do número de leprosos, uma vez que não se sabia com certeza como se dava sua transmissão. Esta recomendação foi recebida de maneira quase unânime e houve poucas discordâncias; foi também recomendada a notificação obrigatória dos casos, a vigilância dos contatos e a observação rigorosa dos filhos dos doentes1,12,13,14. No Rio de Janeiro, os primeiros casos foram descritos por volta de 1600, e, em 1737, os dados mostraram a existência de 300 doentes. As iniciativas para cuidar dos atingidos por ela começaram em 1714, em Recife, com a fundação de um asilo para doentes e também, em 1763, com a inauguração do Hospital dos Lázaros do Rio de Janeiro.1 Durante os séculos XVIII e XIX, foram criadas instituições em outras cidades brasileiras, com o intuito de amparar os doentes. Contudo, é importante chamar a atenção de que o conhecimento científico e médico que se tinha sobre doenças em geral e a hanseníase, em particular, não a concebiam como uma doença tratável e passível de cura. Tais instituições tinham um caráter muito mais caritativo, de assistência e piedade aos doentes; o conceito de instituição curativa que é dado atualmente ao Hospital não existia ainda naquele momento. O Hospital dos Lázaros do Rio de Janeiro, atualmente conhecido como Hospital Frei Antônio, localizado em São Cristóvão, na zona norte da cidade, foi a primeira das instituições construídas com a finalidade de isolar e cuidar. Mantido pela Irmandade Candelária, ele foi um local de referência para a pesquisa e o atendimento aos doentes, sobretudo, após a República. Possuía um Laboratório Bacteriológico com modernos equiB

Nessa obra, o autor trabalha com o processo de colonização espanhola e como a presença da varíola, altamente contagiosa e letal, foi usada pelo elemento colonizador como aliado para dominar as populações americanas.

C

Neste ano, foi aprovada a chamada Classificação Sul Americana, de autoria do hansenologista brasileiro Francisco Eduardo Acioli Rabello, proposta na 4a Conferência Internacional de Lepra de 1938, e realizada no Cairo.

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pamentos inaugurado, em 1894, por seu diretor, José Jeronimo de Azevedo Lima, um grande estudioso da doença e que participou inclusive da 1a Conferência Internacional de Lepra. No início do século XX, este Hospital foi dirigido pelo médico Fernando Terra, que era também professor de dermato-sifilografia na Faculdade de Medicina do Rio de Janeiro e responsável pela Enfermaria na Santa Casa de Misericórdia, que era, àquela altura, um importante local de discussão e prática de dermato-sifilografia e lepra.15,16 Este Estabelecimento tinha algumas facilidades do governo, como, por exemplo, isenção no pagamento de taxas de importação para materiais utilizados em reformas, como a que realizou em 1890. Durante o regime imperial, tinha concessão de verba de loterias que eram repassadas pelo Estado; após a República, com a separação da Igreja e do Estado, sofreu o seu primeiro grande golpe orçamentário e uma concessão foi vetada pelo prefeito municipal em abril de 1896. Suas despesas mais expressivas eram de responsabilidade da Irmandade da Candelária, visto que era uma instituição particular, como as demais existentes. Nesse sentido, é importante dizer que, até o início do século XX, todos os hospitais de lázaros e asilos existentes no país eram de manutenção particular, em sua maioria pela Igreja, inexistindo instituição para leprosos que fosse de responsabilidade do Estado, já que não existia uma política de saúde para este fim. Dentre estes hospitais, os mais importantes eram: o Asilo de Lázaros, em Recife, que foi inaugurado em 1714, sob a administração da Igreja e que deu origem ao Hospital de Lázaros, em 1789, e que funcionou até 1941; era administrado pela Santa Casa de Misericórdia e, nesta data, foi desativado, após a inauguração da Colônia de Mirueira, leprosário federal construído em Pernambuco. O segundo estabelecimento importante foi o Hospital dos Lázaros inaugurado na Bahia por D. Rodrigo de Meneses em 1789, “sem nenhum auxílio da Coroa” e que ficou ativo até 194717 (BRASIL, 1960). Em Belém, a Santa Casa de Misericórdia inaugurou, em 1815, o leprosário Hospício dos Lázaros, que atendia a toda a região Norte e funcionou até 1938. Em 1833, em São Luís, no Maranhão, foi fundada uma primeira vila de leprosos que, em 1869, se transformou no Asilo do Gavião.18 Em Minas Gerais, por meio de uma doação do comerciante português, Antonio Abreu Guimarães, foi inaugurado, em 1883, na cidade de Sabará, um asilo administrado pela Santa Casa de Misericórdia. Em São Paulo, em 1805, foi criado, também pela Santa Casa, o Hospital dos Morféticos; no ano seguinte, foi inaugurado em Itu aquele que se tornaria a Colônia de Pirapitingui. Em 1816, foi fundado, em Mato Grosso, o Hospital São João dos Lázaros por iniciativa de um militar. Destes hospitais, apenas os localizados na Bahia, em Minas Gerais e no Rio de Janeiro estavam ainda em funcionamento em 1942, segundo João de Barros Barreto19. No período monárquico (1822-1889), os problemas relativos à saúde das populações eram de responsabilidade do Ministério da Justiça e Negócios Interiores. Com o regime republicano e a Constituição de 1891, a saúde pública era de responsabilidade dos Estados e a União teria o papel de controlar os portos e de exercer ações sanitárias circunscritas à capital federal ou de atuar em eventos epidêmicos. Desta forma, a atenção à saúde era encontrada com mais frequência nos Estados mais ricos da federação, e São Paulo era 22

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

o caso mais evidente, já que grande parte dos demais não tinha condições financeiras ou políticas para tal. Não é, portanto, uma coincidência o fato de esse estado ter, na década de 1920, adotado o modelo isolacionista, que consistia na internação compulsória de todos os doentes de lepra em asilos-colônias. Tal intervenção foi bastante exitosa e contava com um orçamento significativo dotado pelo governo, mas não foi um modelo totalitário na medida em que não conseguiu isolar todo e qualquer paciente como era o esperado. Muitos deles, à semelhança do que ocorria em outros locais, não estavam registrados oficialmente e ocultavam-se com o auxílio de familiares e amigos para evitar a internação e, consequentemente, a exclusão social. A primeira república (1889-1930) foi palco do movimento sanitarista brasileiro que uniu seus objetivos às ações do poder público, tornando-se um dos principais meios de definição do projeto de formação da nacionalidade brasileira, que compreendia o viés da raça e da saúde, logo, do brasileiro saudável. O desconhecimento da realidade vivenciada pelo homem rural e sua situação de saúde, que só veio a público mais amplo dos centros urbanos por meio dos relatórios das expedições científicas aos rincões do país até a década de 1920, mostrou uma vida difícil e cruelD. Um universo bastante dissociado do aparato necessário e desejado para a saúde. Esta realidade era desconhecida do cidadão urbano. Tais relatórios mostraram que o brasileiro do campo era doente e não indolente como se queria supor, ou, na fala de Monteiro Lobato: ‘Ele não é assim, ele está assim’. Era preciso que as autoridades públicas respondessem aos cidadãos e equiparasse o país ao panteão da modernidade, oferecendo, inclusive, saúde, mesmo em localidades distantes dos grandes centros urbanos. Por ser uma doença endêmica e não apresentando surtos epidêmicos como a peste ou a febre amarela, por exemplo, e que requerem dos poderes públicos uma constante e efetiva presença, as ações mais específicas para o combate à lepra vêm com o século XX. Estas ações seriam a proposição de políticas públicas que pudessem oferecer ao paciente tratamento adequado e que o Estado assumisse esta responsabilidade, criando órgãos que pudessem gerir estas ações, construindo instituições asilares para abrigar o doente ou apoiando o avanço no campo das pesquisas laboratoriais. É importante salientar que, no início do século XX, o país já contava com duas importantes instituições de pesquisa em saúde: o Instituto Bacteriológico de São Paulo, criado em 1892 e dirigido por Adolfo Lutz, e o Instituto Soroterápico Federal, no Rio de

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As expedições científicas foram realizadas pelo Instituto Oswaldo Cruz nas duas primeiras décadas do século XX para regiões tão díspares e desconhecidas como a Amazônica ou o sertão brasileiro. O objetivo era conhecer as condições de saúde do cidadão distante dos grandes centros urbanos e tecer um diagnóstico desta situação. Eram compostas por médicos e sanitaristas, sobretudo, que elaboravam relatórios, executavam pesquisas e faziam atendimento médico às populações encontradas; dentre os personagens participantes, temos figuras como Belisário Penna, Carlos Chagas, Heraclides César de Souza-Araújo, Artur Neiva e Adolpho Lutz, dentre outros.

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Janeiro, criado em 1900E. Este último passou a ser dirigido por Oswaldo Cruz em 1902, cuja visão da medicina e da saúde terá forte influência durante alguns anos, inclusive com a direção da Diretoria Geral de Saúde Pública, promovendo uma grande mudança no panorama da saúde. Não se pode desvincular deste contexto a presença do Prefeito da cidade do Rio de Janeiro, Pereira Passos, que promovia igualmente uma remodelação arquitetônica aos moldes das grandes cidades europeias, enfatizando igualmente o discurso do saneamento e da limpeza urbana.20 A política de vacina obrigatória que gerou algumas manifestações populares em contrário, como o episódio da Revolta da Vacina em 1904, foi uma decisão ousada e amparada em conhecimentos bastante recentes da bacteriologia e da ciência. A cúpula responsável pelas ações de saúde enfrentou alguns embates, mas o Brasil já se colocava como um país moderno e civilizado, se comparado às nações europeias, como era o desejo dos governantes neste momento. Assim, neste contexto histórico, a criação da Comissão de Profilaxia da Lepra, em 1915, por representantes da Academia Nacional de Medicina, Sociedade Brasileira de Dermatologia ou Associação Médico-Cirúrgica, para discutir temas que faziam parte do universo da doença e sua importância em uma sociedade saudável, foi vista com otimismo por se constituir no primeiro passo efetivo, no campo das políticas, que colocava a doença na agenda pública de discussão. Durante quatro anos, médicos como Juliano Moreira, Fernando Terra, Adolpho Lutz ou Belmiro Valverde discutiram e apresentaram estudos propondo ações efetivas para a atenção ao problema representado por ela na sociedade brasileira. Em seu relatório final, a Comissão propôs que o Estado criasse mecanismos de um combate mais efetivo de cerceamento aos doentes, impedindo-os, inclusive, de exercerem determinadas profissões e de se casarem, que o isolamento fosse feito em leprosários e que houvesse um controle maior das ações para combater a doença por meio de mecanismos mais rigorosos e organizados por parte do Estado, dentre outras conclusões18. Em janeiro de 1920, com o Decreto n. 3.987, foi criado o Departamento Nacional de Saúde Pública (DNSP) no contexto da Reforma Carlos Chagas, que era seu diretor, e inspetorias de profilaxia de doenças, dentre elas a Inspetoria de Profilaxia da Lepra e Doenças Venéreas. Instituída oficialmente em setembro de 1920, por meio do Decreto n. 14.354, seu primeiro diretor foi o leprologista e prof. Eduardo Rabello, que permaneceu no posto até 1926, quando foi substituído por Oscar da Silva Araújo, que a dirigiu até sua desativação, após uma reforma no Ministério da Educação e Saúde Pública em 1934.21 Estava diretamente subordinada à Diretoria Geral do DNSP e suas atribuições eram superintender e orientar o serviço de combate à lepra e às doenças venéreas em todo o território nacional e combater o câncer no Distrito Federal15. A Inspetoria possuía uma equipe de médico e enfermeiros de saúde pública para o tratamento de pacientes que tinham conE

O Instituto Bacteriológico de São Paulo foi criado em um momento no qual a cidade de São Paulo experimentava um forte desenvolvimento econômico, grande fluxo imigratório e início da profissionalização da ciência na sociedade brasileira. Este Instituto modelou o programa de saúde pública do Estado de São Paulo que teve grande influência sobre as outras unidades da federação.

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A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

dições de cumprir seu isolamento em domicílio. Foram criados, em centros de saúde, os primeiros dispensários22. Eduardo Rabello recebeu, ainda em 1920, a incumbência de elaborar o regulamento da Inspetoria sob sua responsabilidade e que se constituiu na primeira legislação brasileira a se ocupar especificamente da profilaxia das doenças de sua alçada. No caso da lepra, esse regulamento criava o órgão central para coordenar e implementar a luta profilática em todo país e estabelecia suas diretrizes. A partir daí, o isolamento dos doentes, que era a principal medida de profilaxia para a lepra, tornar-se-ia compulsório. O regulamento sanitário de 1920 foi elaborado em seu conjunto por Carlos Chagas e recebeu críticas contundentes, além de despertar grandes polêmicas.F No caso específico da lepra, o regulamento era acusado de ser pouco rigoroso ao permitir o isolamento domiciliar para doentes que tivessem condições socioeconômicas para tal, indicando e pressupondo, inclusive, uma separação social entre os doentes. Essas críticas determinaram sua revisão e, em 1923, foi aprovado um novo regulamento que sobreviveu, inclusive, às reformas promovidas em 1934. Com a década de 1930, há uma grande mudança política no contexto brasileiro que foi a tomada de poder por Getúlio Vargas a partir do movimento desencadeado com a Revolução de 30, que fechava um ciclo de políticas de saúde no país. A partir desse contexto político, foi criado o Ministério da Educação e Saúde, que procurou responder à pauta de reivindicações da sociedade e da categoria médica e política. O governo Vargas foi extremamente significativo para as políticas de saúde em relação à lepra, como de resto, em relação às políticas de saúde em geral, sobretudo pela direção que lhe deu o mineiro Gustavo Capanema após 1934, no sentido de centralizar as ações de educação e saúde. O Ministério ficou até este momento com alguma instabilidade política e de gestão, visto que teve a direção de três ministros neste curto intervalo de tempo, desde sua criação em 1930 até 1934. É importante salientar que a sociedade civil também procurava propor soluções para o problema da lepra. Em março de 1917, foi fundada a Associação Protetora dos Morféticos em São Paulo e, em fevereiro de 1926, foi a vez da Sociedade de Assistência às Crianças Lázaras, por Alice Tibiriçá e outras damas da sociedade paulista.G Alguns meses depois, essa passou a se chamar Sociedade de Assistência aos Lázaros e Defesa contra a Lepra, deixando claro que suas ações estavam voltadas para todos os leprosos e não somente às crianças. Foi presidida por Alice de Toledo Tibiriçá, que permaneceu como sua presi-

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É importante salientar que o discurso pelo isolamento compulsório em hospitais não era uníssono, havendo divergências e críticas a um modelo altamente intervencionista, separatista e cuja fundamentação científica era controversa. O debate entre isolacionistas e não isolacionistas é bem evidente e, anos mais tarde, Eduardo Rabello será acusado de ser muito flexível na imposição desta prática, o que o afasta da direção da Inspetoria de Profilaxia da Lepra e Doenças Venéreas.

G

A Associação Protetora dos Morféticos foi fundada através de iniciativa do Arcebispo do estado, do casal Macedo Soares e das ‘damas da sociedade paulista’ e é considerada a primeira entidade com este perfil a atuar no país.

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dente até 1935 quando foi substituída por Eunice Weaver, vice-presidente da Sociedade em Juiz de Fora. Era uma entidade civil, sem fins lucrativos e teve um programa de trabalho voltado para a educação sanitária e a desestigmatização da doença e dos doentes.23 Alice Tibiriçá utilizava o seguinte lema em suas campanhas contra a doença: “Com o governo, se preciso; sem o governo, se possível, e até mesmo contra o governo, se assim for necessário”. Em seu livro Como eu vejo o problema da lepra, Alice reclamou da “falta de foco”, e da desatenção do governo em relação à doença.23 Porém, esta aparente discordância dos atos do governo não impediu a Sociedade de dialogar com governantes e gestores, sempre em nome da luta contra a lepra. Desde julho de 1928, a Sociedade tinha uma representação no Rio de Janeiro e mantinha forte elo com o governo federal, como pode ser percebido em setembro de 1933, na realização da Conferência para a Uniformização da Campanha contra a Lepra. Convocada pela Sociedade, este evento contou com a participação e apoio de representantes do governo e das células estaduais da entidade, além de leprologistas de todo o país. É de se ressaltar inclusive a presença de Getúlio Vargas nesta Conferência, o que lhe confere um espaço do exercício político e de poder, além da participação da Sociedade nas decisões finais relativas ao tema15. Em 1934, com a inserção de Gustavo Capanema ao posto de Ministro da Educação e Saúde e a reforma promovida pelo DNSP, a Inspetoria de Profilaxia da Lepra e Doenças Venéreas foi desativada. Foi também um momento em que a sífilis acabou se transformando em uma doença cujo combate assumia proporções não vistas até então, passando a ser o verdadeiro ‘problema’ da Inspetoria, virtualmente monopolizando a atuação de seus dirigentes, inspetores e visitadoras sanitárias. 24 As iniciativas de combate à lepra foram muito temidas, e a Inspetoria perdeu sua força como órgão oficial de combate à doença. Após um período de regulamentações e de definições de metas, não houve sustentação política para a manutenção de suas propostas e serviços. Mesmo assim, foram feitas experiências com novas modalidades de hospitais, abrigando colônias agrícolas, asilo colônia e leprosário, e alguns estabelecimentos foram construídos em alguns estados, ainda assim insuficientes, segundo os especialistas. Em 1935, o ministro Capanema solicitou a Ernani Agrícola, Joaquim Motta e João de Barros Barreto que traçassem um plano de âmbito nacional para enfrentar a doença. O Plano Nacional de Combate à Lepra foi implantado naquele mesmo ano e ratificou o modelo de isolamento em leprosários; ele seria implantado pelos Estados, abrangendo o nível nacional com seu modelo tripé (leprosário, dispensário e preventório). Segundos os leprologistas, se perdia o combate contra a lepra porque, para cada caso notificado e internado em estado avançado, o doente poderia deixar um rastro de quatro ou cinco casos por onde passasse e não necessariamente estes casos estariam no leprosário. A ideia, portanto, era atacar esta fragilidade. O modelo tripé teve no isolamento compulsório sua grande marca e foi bastante agressivo e rigoroso, considerando o conhecimento médico sobre a doença, que via no isolamento a forma mais correta de tratá-la; em relação ao doente, não eram considera26

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

das as questões sociais e subjetivas derivadas desta política. Era uma prática já consolidada em todo o mundo como a única existente e eficaz, que podia suprir o ‘perigo’ de existirem pessoas contaminadas em um mesmo ambiente social que se pretendia saudável e sem doenças15,23,25. No Cairo, Egito, em 1938, na 4a Conferência Internacional de Lepra, foram detalhados o isolamento, a vigilância e o tratamento dos não internados. Foram incentivadas a educação, a propaganda sanitária e a cooperação de entidades particulares na reabilitação dos doentes. Os leprologistas brasileiros Eduardo Rabello e Francisco Acioli Eduardo Rabelo, respectivamente pai e filho e ambos hansenologistas, apresentaram uma proposta de alteração na classificação da doença, que era dividida em dois tipos polares, lepromatosa e tuberculoide, e sugeriram um grupo de casos ainda não definidos, o grupo Indeterminado, mas que não foi aceito pela comunidade naquele evento.11,15 Apesar da orientação de ênfase na educação sanitária e reabilitação, inclusive chamando a atenção já para aspectos desestigmatizantes, o isolamento dos doentes permaneceu como política dominante, mas não foi suficiente para controlar a endemia e contribuiu para aumentar o medo e o estigma associados à doença6. Em 1941, houve uma grande reformulação do Ministério da Educação e Saúde e foram criados os Serviços Nacionais, dentre eles o Serviço Nacional de Lepra (SNL)H. Foi um período de desenvolvimento desses órgãos especializados, com orientação técnica, coordenação e controle das atividades públicas e privadas relativas à doença e que congregasse profissionais preparados. Isto significava que, para o domínio pleno da doença, era preciso que houvesse controle das atividades específicas e preparação especializada deste profissional como mão de obra especializada. Em 1943, a atuação mais abrangente do SNL, por meio das oito Delegacias Federais de Saúde espalhadas pelo território nacional, mostrava um total de 14 leprosários construídos pelo governo federal, por intermédios de convênios com os estados e municípios; ao final desta década, nestes leprosários, estavam internadas cerca de 20 mil pessoas26. Dois eventos importantes ocorreram em 1948: a II Conferência Pan-Americana de Lepra e o 5o Congresso Internacional de Lepra, em Havana, Cuba. No último evento, foi ratificada a manutenção da política de tratamento do modelo tripé, mas, ainda que brevemente, foram feitas críticas à sua manutenção que causava fortes prejuízos sociais ao paciente. A construção destes leprosários procurava obedecer a aspectos epidemiológicos em relação à doença. Isto equivale dizer que, em regiões onde o número de doentes encon-

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Em setembro de 1970, refletindo a mudança organizacional pela qual passou o Ministério da Saúde, foi transferida sua representação do Rio de Janeiro para Brasília e o SNL passou a se chamar Divisão Nacional de Lepra. Em 1975, a reorganização da Divisão Nacional de Lepra deu origem à Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária, refletindo novamente uma mudança administrativa e, desta vez, eliminando a palavra ‘lepra’ dos órgãos da administração pública.

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trados fosse grande, deveria se ter mais instituições, porém, o entusiasmo do governo local, e a importância dada por esses à doença, era fator discutível. Isto fez com que Estados como Minas Gerais e São Paulo, cujos governos estaduais viam como prioritárias as ações de combate à lepra, construíssem um número maior que os existentes nos outros estados, tendo, respectivamente, seis e cinco instituições. Aspectos locais e nacionais devem ser considerados para esta situação que implica, ainda, maiores investimentos econômicos e educacionais ou de pesquisa; estes fatores significavam um maior comprometimento com a resolução do problema da lepra no território brasileiro. A construção de leprosários, ambulatórios e preventórios obedecia às resoluções aprovadas em congressos internacionais e dos quais o Brasil participava e era agente cooperante. Este modelo de tratamento era amparado na existência de três lados de um triângulo que se comunicavam e se complementavam, epidemiológica e socialmente, no controle da lepra. No leprosário, ficavam internados os doentes em estados mais graves e com maiores mutilações físicas, ou seja, os da forma ‘maligna’, ou virchowianos, visando afastá-los da sociedade e, portanto, evitando a contaminação das pessoas sadias; os dispensários eram o local para exames dos comunicantes dos doentes, dos suspeitos e dos pacientes da forma indeterminada, além da forma tuberculoide; os preventórios eram o local para receber os filhos de pacientes que nasciam nos leprosários12,13. Assim, a medicina da época procurava bloquear as áreas onde o doente tivesse inserção: família, relações sociais ou hospitalares. Em 1960, existiam 102 dispensários e 31 preventórios em todo o território nacional. Do total de dispensários, 46, ou seja, pouco menos da metade, estavam localizados no Estado de São Paulo; do total de preventórios, Minas Gerais possuía seis unidades26. É preciso, ainda, atentar para o medicamento existente neste momento e que era usado majoritariamente para se combater a lepra, que era o óleo de chaulmoogra. Usado em compressas, cápsulas ou injeções, era um derivado de plantas e que não apresentava comprovadamente melhora para o pacienteI. Experimentos com outras plantas, como a sapucainha, ou com elementos químicos, como azul de methileno ou nastina, não apresentavam resultados realmente promissores que só chegaram com o advento dos antibióticos e sulfas após 1945, num contexto já chamado de ‘otimismo sanitário’27. A respeito da sulfonoterapia, sabe-se que, em 1941, no Leprosário de Carville, EUA, ela foi utilizada por Faget e o Brasil passou a usá-la de maneira experimental após 1944. No contexto internacional, gradativamente, ela foi recomendada para os tratamentos de rotina e, em 1949, ficou comprovada a eficácia da dapsona28. No Brasil, apenas na década de 1950, foi consumido em maior escala, sendo um dos fatores que possibilitou, a I

Heraclides Cesar de Souza-Araújo, um dos grandes leprologistas brasileiros, trabalhava paralelamente com a clínica, ensino e pesquisa laboratorial no Instituto Oswaldo Cruz e no Centro Internacional de Leprologia, ambos no Rio de Janeiro. Grande parte de sua inserção laboratorial foi executando experiências de substituição do óleo de chaulmoogra pela Sapucainha brasilienses, planta de origem nacional, uma vez que o chaulmoogra era importado da Índia.

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longo prazo, o questionamento mais ampliado sobre a eficácia da internação compulsória e levou à falência do modelo. Cada uma das instituições integrantes do modelo tripé (leprosários, preventórios ou dispensários) tinha uma lógica própria de funcionamento. Em relação aos leprosários, sua arquitetura respeitava os limites do que se considerava como ‘zonas doentes’ (reservada aos pacientes) e ‘zonas sadias’ (reservadas aos médicos, alguns enfermeiros e administradores do leprosário); esta separação era usual e podia ser encontrada na quase totalidade delas. O leprosário se constituiu em um local caracterizado como uma minicidade, reproduzindo praticamente todas as instâncias que faziam parte da lógica de funcionamento da cidade dos sãos, como igreja, escola, salão de baile e lazer (jogos, cinema, artesanato), cadeia (para os rebelados e fugitivos) etc. Enfim, o objetivo era tornar o doente independente do contato com a cidade sadia e, por conseguinte, continuar mantendo-a sadia, livre do contato com o bacilo da doença, inexoravelmente identificado com o doente, independentemente de tempo de adoecimento ou classificação da doença adquirida, pois havia casos de internação dos tipos não contagiantes29. De acordo com o médico Luiz Costa, em artigo sobre a inauguração da Colônia Antônio Justa, em 1946, no Ceará, pode-se perceber este pensamento totalizante e o quanto o discurso da medicina acreditava neste ‘desideratum’ para o bem do coletivo: No combate à lepra, no afastar os doentes da convivência social, exerce o leprosário tarefa relevante. O direito que tem a sociedade de ver isolados os leprosos contagiantes por medidas sanitárias rigorosas implica a obrigação de amparar aqueles infelizes, atacados pela terrível doença, dando assistência material, social, médica e religiosa, não só aos recambiados ao leprocômio, como aos seus entes queridos feridos pelas consequências dessa fatalidade.30 A alimentação, as visitas, o tratamento, o viver, enfim, eram ações controladas, na medida do seu possível, pelos médicos que chefiavam o hospital e também lá residiam, na maioria das vezes, pois os leprosários geralmente se localizavam em lugares afastados dos grandes centros urbanos. As atividades de enfermaria muitas das vezes eram exercidas pelos próprios internos, sobretudo, por aqueles que se encontravam em tratamento há mais tempo e já tinham adquirido algum saber neste quesito, como fazer curativos em sequelas ou a administração de alguns medicamentos. É importante dizer que, ao ser internado e compulsoriamente separado de sua família, o doente, na maior parte das vezes, constituía outra realidade familiar e afetiva com os demais internos nos leprosários, tornando-se a instituição asilar sua principal referência neste âmbito, devido ao tempo de internação (para o resto da vida, às vezes) e a idade da internação (alguns adolescentes ainda). Estes pacientes desenvolviam outras subjetividades quando se encontravam internados, já que abandonavam suas famílias e a vida fora da instituição, construindo outros laços e afetos na vida intramuros. Os laços familiares existentes anteriormente à internação eram desfeitos em sua quase totalidade e era preciso se reinventar e sobreviver nesta estrutura. As estratégias eram as mais variadas, desde os jogos de futebol e competições esportivas, 29

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como também música e locução de programas veiculados na rádio do leprosário31. A manutenção desta estrutura hospitalar não era uma atividade barata e compensatória financeiramente, e o Estado, como diretor e mantenedor da maioria das instituições, também passou a questionar a validade e eficácia de sua continuidade. A essa altura, as mudanças nas formas de tratamento do doente e da doença pelo emprego dos antibióticos e o avanço nas pesquisas laboratoriais já começavam a apresentar alguns sinais positivos no sentido de barrar o desenvolvimento da lepra e de seu aspecto mutilador, apontando para a eficácia do tratamento em dispensários e ambulatórios. É importante salientar que a internação compulsória era definida por meio da Lei n. 610, de 13/01/1949, que vigorou até 1968, e continuava obrigando o isolamento dos casos contagiantes, mas previa o isolamento domiciliar, tal como no Regulamento Sanitário de 1923. Há que se ressaltar que, embora essa Lei ratificasse explícita e mais fortemente o isolamento, ela passa a vigorar em um momento no qual se começa a discutir a eficácia medicamentosa do isolamento, bem como a serem buscadas medidas que não discriminem nem estigmatizem o doente. Observa-se, portanto, certo descompasso entre a promulgação da Lei e normatizações que regem a orientação médica para os doentes e o momento histórico vivido que, ao contrário, aponta para um término do isolamento e de formas de exclusão social do doente. No final da década de 1950, já se sabia que não seria com o isolamento, independentemente se compulsório, terapêutico ou não, que diminuiria o número de casos que continuavam a crescer em determinadas áreas e contextos específicos, ratificando que a permanência das instituições isolacionistas deveria ser repensada. Neste momento, o dispensário é que deveria assumir um lugar de prioridade de investimentos públicos para o controle da doença, bem como maior atenção com o profissional que atuava nos serviços.15 Alguns estados brasileiros já não adotavam a internação compulsória de maneira irrestrita e a Organização Mundial de Saúde enviou uma comissão de especialistas ao Brasil que recomendou, “em benefício da doença”, que não mais isolasse compulsoriamente o doente de hanseníase.7 Em 1956, o SNL começa a realizar a Campanha Nacional contra a Lepra, estratégia epidemiológica que foi pensada para ser executada de forma local no Rio de Janeiro, capital federal à época, e executada em nível nacional a partir de 1959. Segundo Opromolla (2000), este foi um movimento denominado de “Moderna Campanha Nacional contra a Lepra”, e tal Campanha pode ser tida como um elemento fundamental para o desmonte da estrutura criada com os leprosários e por aliar a importância da união entre o leprologista e o médico clínico geral ou o sanitarista. A ênfase no combate à doença deveria ser dada ao diagnóstico precoce e a continuidade de tratamento, evitando-se ao máximo seu abandono. Contudo, na década de 1960 e, portanto, já decorrido um tempo razoável de sua execução, o que se observa, nos relatórios dos leprologistas do SNL, é que houve uma não continuidade das ações de campanha de maneira desejável por diferentes razões. A falta de verba necessária foi um dos mais contundentes entraves, pois era preciso que um gran30

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de número de profissionais se deslocasse para lugares distantes do país, o que nem sempre era possível diante das contenções orçamentáriasJ. Claro está que houve uma mudança de prioridades a serem atacadas pelo governo de Juscelino Kubitschek que construía uma nova capital, Brasília. O Brasil se industrializava e se modernizava com o lema ‘50 anos em 5’ e a população produtiva deveria contribuir com o capitalismo ajudando a construir o patrimônio e as riquezas nacionais: esta era a tônica do momento. Assim, certificava-se de que parte desta população está impossibilitada de cooperar com este projeto nacional por questões de saúde (tuberculose é uma grande mácula igualmente) e mutilação (nos casos dos pacientes sequelados pela lepra ou poliomielite, por exemplo), sendo colocada à margem do mercado de trabalho, certamente a presença da lepra e outras mazelas potencialmente incapacitantes deveria ser revista. É importante salientar que saúde e desenvolvimento estão associados neste momento, e o corpo doente, pela presença da lepra ou de outras doenças incapacitantes, pode se tornar um corpo improdutivo para o trabalho devido às mutilações físicas causadas pela doença em estado avançado. Esta situação deveria ser evitada em um governo desenvolvimentista como o de Juscelino Kubitschek, que mostrava a perda de espaço que as oligarquias agrárias tiveram no país e que, até então, detinham o poder de maneira quase inquestionável. Outro fator importante para a não recomendação da continuidade do isolamento em leprosários e demais formas de separação social foi a realização, em 1958, do 7o Congresso Internacional de Lepra, em Tóquio. Ali foi consolidado o pensamento médico no sentido de procurar estabelecer com o doente e a doença uma convivência menos separatista e mais preocupada com as questões sociais, além de propor a solução de possíveis problemas gerados ao longo do tempo pela manutenção do isolamento leprosarial. Em julho de 1958, a Repartição Sanitária Pan-Americana promoveu um seminário e concluiu que o isolamento dos doentes deveria ser evitado, pois era danoso e injusto e sugeriu o diagnóstico precoce e o tratamento extensivo. Também, em 1960, a Campanha Nacional contra a Lepra continuava a orientar que deveriam ser intensificadas a propaganda e a educação sanitária, observando que não existia “leproso”, mas pessoas sofrendo de “lepra” e ressaltou a importância da eficácia dos medicamentos à base de sulfa, afirmando que a doença tinha cura e neste caso não geraria mutilações e estigmasK. Esta J

É importante salientar que este fator foi um dos responsáveis, mas não o único. Observa-se também uma mudança de foco a partir de meados da década de 1960, com um declínio evidente dos investimentos do Ministério da Saúde na área da saúde pública, enquanto crescem os da medicina curativa. Para detalhes sobre este tema, ver Maciel, 2007, p. 260-300.15

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Nota-se uma atitude no sentido de não imputar ao sujeito doente a incorporação da patologia como um estado próprio do seu ser. Este pensamento também está presente quando se concorda que o paciente não é hanseniano e sim portador de hanseníase, tal como se evitam os termos aidético (portador/paciente de HIV), canceroso (portador/paciente de câncer) ou sifilítico (portador/paciente de sífilis). Para ver mais detalhes, ver SONTAG, 200249 e GOFFMAN, 1988.50

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campanha orientou para o diagnóstico precoce da doença, a redução dos “reservatórios de infecção”, a proteção dos contatos e a reabilitação dos pacientes curados1. De todo modo, em maio de 1962, foi aprovado pelo Ministério da Saúde o Decreto n. 962, específico sobre a quebra de relações sociais e familiares causada pelo isolamento dos leprosos durante algumas décadas nas instituições do país. Tal isolamento, nunca é demais lembrar, era regido por lei e deveria ser cumprido em todo o território nacional. Da mesma forma, o seu término não ser claramente desfeito por meio de uma lei com o mesmo peso e estatuto jurídicos gerou alguma ‘desobediência’ por parte de alguns estados, como São Paulo, por exemplo, cujos gestores ignoraram o Decreto. Ali, apenas em 1967, é que deveria cessar oficialmente a internação de doentes por uma questão peculiar: quem assumiu a direção estadual de controle da doença foi um profissional francamente favorável ao término do isolamento. O leprologista Abraão Rotberg, que atuou inclusive em um período áureo do isolamento compulsório em São Paulo, nas décadas de 1930 e 1940, recomendou fortemente que o Estado aderisse à política vigente e interrompesse a prática do isolamento. Acredita-se que parte dessa desobediência também se deu pelo fato de São Paulo possuir uma grande rede de hospitais de isolamento e uma forte e consolidada escola leprológica de pesquisa básica, que necessitava de espaços para atuação e exercício deste saber32. Em relação à pesquisa básica em hanseníase, esta também experimentou alguns avanços, como é o caso de Shepard, que, em 1960, inoculou no coxim plantar de camundongos o bacilo de Hansen na tentativa de analisar a evolução do M. leprae fora do homem. Ao estabelecer o camundongo normal como modelo experimental, conseguiu dar um importante passo nas pesquisas sobre a doença33. Também na década de 1960, Ridley e Jopling propuseram uma modificação na classificação de Madri e introduziram o conceito da classificação espectral da hanseníase, subdividindo os “Borderline” ou “Dimorfos” em Dimorfo-Tuberculóides, Dimorfo-Dimorfos e Dimorfo-Virchowianos. Foi mantido o conceito de polaridade da doença34. A resistência dos bacilos à dapsona foi apresentada em relatórios divulgados na Malásia, em 1964, gerando temeridade quanto à cura da doença28. Em 1976, o termo hanseníase substituiu oficialmente a denominação lepra no Brasil, visando minorar o estigma do doente e propiciar sua integração à sociedade, conforme recomendação da Conferência Nacional para Avaliação da Política de Controle da Hanseníase, em Brasília, tendo como expoente Abraão Rotberg, um dos grandes incentivadores desta mudança35,36. As recomendações advindas dessa Conferência foram a formação e a valorização de pessoal auxiliar, a prevenção de incapacidades e a transformação das colônias existentes em cooperativas agrícolas. Também foram estimulados os hospitais gerais para prestarem assistência aos doentes, além dos incentivos a projetos-piloto, visando à reintegração social. Em relação à legislação adotada pelo Ministério da Saúde, em 1972 e 1976, foram aprovadas as Portarias (236/72 e 165/76, respectivamente) que visavam formalizar a quebra do isolamento compulsório em leprosários e a não discriminação de pacientes para 32

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

tratamento em hospitais gerais. Assim, a Portaria 165 da Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária estabeleceu uma política de controle da hanseníase que priorizou as ações de educação em saúde, a aplicação da vacina BCG, a descoberta e o tratamento dos doentes, assim como a prevenção e o tratamento das incapacidades36. Em 1978, o esquema medicamentoso usado era ministrado por meio de monoterapia sulfônica ou com a clofazimina pelo Ministério da Saúde; tal esquema foi alterado com a associação da rifampicina e indicado nos casos clínicos das formas Virchowiana, Dimorfa e incluídos os casos suspeitos de sulfono-resistência37. Naquele momento, foram observadas as mais baixas taxas de alta por cura e um maior número de pacientes no registro ativo dos serviços de saúde, devido à dificuldade de liberar os pacientes por alta obtidas pela cura13. Ainda em 1978, o Programa Integrado de Controle da Hanseníase lançou o Manual de Prevenção e Tratamento de Incapacidades Físicas e o Guia de Controle da Hanseníase.37 O novo tratamento influenciou a desativação dos antigos hospitais-colônia, em função da credibilidade da cura oferecida pelas sulfonas e também pela não obrigatoriedade do isolamento do paciente com esta enfermidade, além do estímulo ao tratamento ambulatorial. Nessa época, 80% dos casos de pacientes internados eram doentes desajustados socialmente13. Os planos nacionais para a eliminação da hanseníase como problema de saúde pública tiveram seu início na década de 1980 com a implantação da poliquimioterapia no Brasil e a modificação das normas técnicas13. Em l981, um novo esquema terapêutico com a multidrogaterapia foi proposto pela OMS após a constatação de uma alta prevalência de cepas de M. leprae sulfono-resistentes nos países africanos que, em sua maioria, continuavam a empregar exclusivamente a monoterapia. A OMS redefiniu o esquema terapêutico para a hanseníase, incluindo agora a rifampicina, e o denominou de poliquimioterapia (PQT), pois a resistência à dapsona e a persistência bacteriana vinham causando sérios problemas operacionais. A rifampicina foi incluída para ambos os tipos de hanseníase por se tratar de uma droga mais eficaz. O esquema MDT-OMS para pacientes multibacilares (MB) usaria a combinação de rifampicina, clofazimina e dapsona por um período de dois anos. Para pacientes paucibacilares (PB), a dapsona seria associada à rifampicina por seis meses.28,38 No Brasil, o Ministério da Saúde não adotou, de imediato, este esquema por receio de maus resultados, o que só veio a ocorrer em 1986, após uma avaliação que demonstrou um aumento no número de casos anuais, inclusive em menores de 15 anos. Este fato foi o elemento propulsor para a implantação da PQT em algumas unidades-piloto13. Em 6 de junho de 1981, foi criado o Morhan (Movimento de Reintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase), inicialmente denominado Movimento de Reintegração do Hanseniano, em um momento de grande efervescência dos movimentos sociais no Brasil e da política em geral, com os momentos finais da ditadura militar que governava o país desde 1964. A célula inicial do Morhan foi por meio da organização de deficientes físicos de uma maneira geral, mas que logo organizou um grupo próprio de deficientes pela 33

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hanseníase. Seu grande fator de mobilização inicial foi dirigido aos pacientes egressos dos leprosários, ou aqueles ainda residentes nos hospitais colônia, por ocasião da recomendação oficial de fechamento desses asilos e integração das ações de controle da doença nos serviços básicos de saúde pelas portarias ministeriais 165, de 1976, e 498, de 1987L. Aos poucos, o Morhan recebeu a adesão de pacientes ambulatoriais e técnicos, e, reforçando sua autoidentidade de minoria, ampliou seu foco de luta ao perceber que o controle da endemia não se daria apenas pelo combate à doença, mas sim pela participação real e organizada dos pacientes, técnicos e população por melhores condições de vida. Em março de 1988, o Ministério da Saúde fez a primeira avaliação nacional da utilização dos esquemas PQT e constatou que mais de 1.000 profissionais tinham sido treinados em cinco centros de referência; a alta regularidade do tratamento e a boa aceitação da clofazimina foram confirmadas; a estratégia de implantação gradual da PQT, com reorganização dos serviços, era adequada à realidade brasileira; a implantação da PQT havia sido descentralizada para 88 unidades de saúde; bons resultados com a dose mensal supervisionada foram obtidos e houve um estímulo à pesquisa e à integração institucional governamental com Organizações Não Governamentais ao programa13,39. Em 1989 e em 1990, foi elaborado o Plano de Emergência Nacional, cujos objetivos prioritários eram detectar todos os casos novos esperados, tratá-los com PQT, aplicar a vacina BCG em contatos intradomiciliares e conhecer a real prevalência da hanseníase no país. Nessa época, devido a investimentos na descentralização e na capacitação de recursos humanos, incrementou-se a adoção da PQT/OMS nos casos novos. O tempo estimado de permanência dos casos em registro ativo diminuiu de 12,1 anos, em 1987, para 8,3 anos, em 1991, com elevação da prevalência e da detecção de casos novos13. A adoção no Brasil da PQT levou a uma reorganização das atividades do programa de controle da hanseníase no país40. A utilização da classificação de MB e PB foi uma tentativa de fazer com que o diagnóstico da hanseníase deixasse de ser um tema exclusivamente acadêmico, passando a dar resposta aos fins da terapia multimedicamentosa41. Em 1991 e 1992, o Ministério da Saúde adotou a PQT como o único esquema de tratamento no Brasil e a dose fixa na rotina dos serviços de saúde, respectivamente. Este esquema alterou os critérios de alta, uma vez que o doente a receberia por volta do terceiro ano de tratamento. Em 1992, a OMS aprovou, em sua 44a Assembleia Mundial de Saúde, o Plano de Eliminação da Hanseníase, com o objetivo de eliminá-la globalmente como um problema de saúde pública até o ano 2000. Tal plano consistia das seguintes prioridades: a detecção intensiva dos casos, a vigilância epidemiológica, a atenção às incapacidades e o tratamento com poliquimioterapia13. Em 1994, o Ministério da Saúde implantou uma nova classificação dos doentes para fins de tratamento: os doentes Paucibacilares (formas Indeterminada e Tuberculoide) L

A Portaria MS n. 498, de 09/10/1987, prevê o tratamento integral dos casos de hanseníase em regime exclusivamente ambulatorial, desde a PQT, como o tratamento das intercorrências, reabilitação física e recuperação das incapacidades físicas.

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A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

e Multibacilares (formas Dimorfa e Virchowiana).42,43 Em 1995, o Brasil, por meio do Ministério da Saúde e de todos os estados, elaborou o seu próprio Plano de Eliminação da Hanseníase, estabelecendo a meta de reduzir a prevalência a menos de um doente a cada 10.000 habitantes por meio do diagnóstico oportuno, da aplicação do PQT/OMS em todos os casos, além da alta por cura em 80% dos casos e reduzir de 15 a 20%, ao ano, o coeficiente de prevalência13. A OMS divulgou que a incidência da doença tinha reduzido para menos de um milhão de doentes28. Em 1997, o Comitê de Especialistas em Hanseníase da OMS considerou a possibilidade de redução do tratamento MDT com duração de 12 meses de tratamento para o paciente multibacilar, sem risco de resistência à rifampicina, e a dose única para o paciente paucibacilar com lesão única de pele43. Em 1998, o Governo Federal publicou o Programa “Avança Brasil” e orientou que a intensificação das ações preventivas e de promoção da saúde deveria nortear o trabalho do Ministério da Saúde. Também destacou o compromisso de ampliar a descentralização do atendimento aos portadores para reduzir sua incidência13. Em 2000, o tratamento novamente foi reduzido nos centros de referência e estipulado em seis doses supervisionadas para os pacientes Paucibacilares e 12 doses supervisionadas para os pacientes Multibacilares. O esquema ROM (rifampicina, ofloxacina e minociclina) foi adotado em dose única para pacientes Paucibacilares com lesão única de pele, sem envolvimento de tronco nervoso.44 Em 2001, o Ministério da Saúde lançou o Plano Nacional de Mobilização e Intensificação das Ações para a Eliminação da Hanseníase e Controle da Tuberculose, em uma parceria com as Secretarias Estaduais e Municipais de Saúde, Organizações Não Governamentais e de pacientes, sociedades científicas e instituições de classe e comunitárias. O intuito foi intensificar o processo de eliminação da hanseníase como problema de saúde pública e controlar a tuberculose no Brasil. Dentre as estratégias previstas, está a priorização de 329 municípios onde vivem mais de 50% da população brasileira e onde residem, aproximadamente, 80% dos casos no país45. Em 2002, foi realizado em Salvador/BA, o 16th International Leprosy Congress, com o objetivo de discutir avanços e pesquisas nas áreas de aspectos sociais (estigma social da doença), aspectos clínicos, epidemiologia, educação em saúde, imunologia, microbiologia e biologia molecular, aspectos operacionais de eliminação, prevenção de incapacidades e reabilitação, ensino, treinamento, tratamento e integração dos serviços de hanseníase46. Nesse mesmo ano, o Governo Federal editou a Portaria n. 1.838, de 09/10/2002, com diretrizes e estratégias para a eliminação da hanseníase no país, estabelecendo um incentivo financeiro para ampliação da detecção da prevalência oculta da hanseníase no âmbito da atenção básica de saúde47. Dentre as medidas adotadas, foi prevista uma aliança dos municípios considerados prioritários para a eliminação da hanseníase, com os segmentos da sociedade, tais como o Conselho de Secretários Municipais de Saúde, o Movimento pela Reintegração das Pessoas Atingidas pela Hanseníase (Morhan), a Pastoral de 35

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Saúde, dentre outros. Também foram previstas ações como fornecimento de medicamentos, capacitação de profissionais, combate ao preconceito e tratamento da enfermidade47. Especialmente em relação ao processo de reinserção social do sujeito, que foi internado compulsoriamente em leprosários pela política pública adotada no país durante cerca de 40 anos, e brevemente descrita ao longo deste texto, é fundamental destacar que o governo Lula aprovou a Lei n. 11.520, em setembro de 2007, que instituiu uma pensão indenizatória para tais casos. Fruto de intensa negociação do Morhan, junto aos gestores e políticos brasileiros, a pensão indenizatória representa uma vitória e seu objetivo foi devolver parte do que foi tirado daqueles que ficaram apartados socialmente de suas famílias ou do ambiente de trabalho, alguns, durante anos, e restituir-lhes um pouco de conforto material. O Brasil, assim como o Japão, foi dos únicos países a recompensar financeiramente os pacientes que foram objeto das políticas públicas de saúde em relação à hanseníase e isolados compulsoriamente. Em 2008, na cidade de Hyderabad, Índia, o 17th International leprosy Congress discutiu como temas predominantes a utilização de exames sorológicos em atingidos pela hanseníase, promoção em saúde, reabilitação e reinserção social do portador de hanseníase, bem como as estratégias a serem utilizadas, visando a um mundo “sem hanseníase”, conforme tema central do encontro48.

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A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

Referências 1 - Brasil. Ministério da Saúde. Departamento Nacional de Saúde, Serviço Nacional de Lepra. Guia para o Controle da Lepra. Revista Brasileira de Leprologia 1960; 28:40-50. 2 - Monot M, et al. On the origin of leprosy, Science 2005 May 13; 308: 1040-2. (O problema é que são mais de 10 autores e segundo as normas, acima de 3 autores, a forma de citar é assim, até onde sei. Poderia ficar desta maneira?) 3 - Azulay RD. De Moisés a Sabin. Contribuição judaica à história da medicina. Rio de Janeiro: Garamond; 2001. 4 - Prendes MG. Historia de la lepra en Cuba. Habana: Publicaciones del Museo Historico de las Ciencias Medicas “Carlos J. Finlay” 1963; p. 19-50. 5 - Glorio R. La lepra y sus orígenes. Archivos Argentinos de Dermatologia 2001; 51(4):183-9. 6 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde, Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária. Controle da Hanseníase: uma proposta de integração ensino-serviço. Rio de Janeiro: Ministério da Saúde; 1989. p. 13-81. 7 - Opromolla DVA. História. In: Noções de Hansenologia. Centro de Estudos “Dr. Reynaldo Quagliato” – Ed. Hospital Lauro de Souza Lima: Bauru; 2000. 8 - Foucault M. História da loucura na Idade Clássica. São Paulo: Perspectiva; 1989. 9 - Souza-Araújo HC. História da lepra no Brasil – Períodos colonial e monárquico (1500-1889) vol. I. Rio de Janeiro: Imprensa Nacional; 1946. 10 - Crosby AW. The Columbian Exchange – Biological and Cultural Consequences of 1492. Westport: Connecticut; 1972. 11 - Diniz O. Profilaxia da Lepra no Brasil: evolução e aplicação no Brasil. Boletim do Serviço Nacional de Lepra 1960; (19): 5-129. 12 - Leite CAM. Delimitação de funções e área de trabalho: organograma dos serviços. Simpósio sobre Profilaxia da Lepra. Rio de Janeiro; 1964. 13 - Velloso AP; Andrade VA. Hanseníase: curar para eliminar. Porto Alegre: Edição das Autoras; 2002. 14 - Bechler RG. Re-conhecendo Armauer Hansen: o cientista da lepra e o personagem histórico. Fronteiras, Dourados, MS, 2011; 13(23):59-96. 15 - Maciel LR. Em proveito dos sãos, perde o lázaro a liberdade: uma história das políticas públicas de combate à lepra no Brasil (1941-1962) [tese], Universidade Federal Fluminense; 2007.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

16 - Cabral D. Lepra, medicina e políticas de saúde no Brasil (1894-1934). Rio de Janeiro: Fiocruz; 2013. 17 - Brasil. Serviço Nacional de Lepra. Manual de Leprologia. Rio de Janeiro: SNL; 1960. 18 - Souza-Araújo HC. História da lepra no Brasil – Período Republicano (1890-1952). Rio de Janeiro: Imprensa Nacional 1956; (III): 533-597. 19 - Barreto JB. A organização da saúde pública no Brasil. Arquivos de Higiene. Rio de Janeiro, Imprensa Nacional 1942; XII (2): 169-215. 20 - Benchimol JL. Pereira Passos – um Haussmann tropical. A renovação urbana da cidade do Rio de Janeiro no início do século XX. Rio de Janeiro: Secretaria Municipal de Cultura, Turismo e Esportes. Departamento Geral de Documentação e Informação Cultural, Divisão de Editoração; 1992. 21 - Cunha VS. O isolamento compulsório em questão – Políticas de combate à lepra no Brasil (1920-1941) [dissertação]. Rio de Janeiro. Casa de Oswaldo Cruz/Fiocruz; 2005. 22 - Andrade VLG. Evolução da Hanseníase no Brasil e Perspectivas para sua eliminação como problema de saúde pública [tese]. Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro; 1996. 23 - Miranda MAT. Alice Tibiriçá: Lutas e Ideais. 2a ed. São Paulo: Fundação Paulista de Controle da Hanseníase; 2005. 24 - Carrara S. Tributo à Vênus – A luta contra a sífilis no Brasil da passagem do século aos anos 40. Rio de Janeiro: Fiocruz; 1996. 25 - Alvarenga AVM. Nação, país moderno e povo saudável – Política de combate à lepra no Piauí.Teresina: EDUFPI, 2013. 26 - Brasil. SNL. Manual de leprologia. Rio de Janeiro: SNL; 1960. p. 24-9. 27 - Garrett L. A próxima peste – novas doenças num mundo em desequilíbrio. Rio de Janeiro: Nova Fronteira; 1995. 28 - World Health Organization. Action Programme for the Elimination of Leprosy. Status Report 1996. Geneva: WHO; 1996. 29 - Maciel LR. A solução de um mal que é um flagelo: Notas históricas sobre a hanseníase no Brasil do século XX. In: Nascimento DR, Carvalho DM. De, organizadores. Uma história brasileira das doenças. Brasília/DF: Paralelo 15; 2004. p. 109-125. 30 - Costa LA Colônia Antonio Justa (Ceará) – 1946. Rio de Janeiro. Boletim do Serviço Nacional de Lepra. 1948; VII (1): 98. 31 - Leandro JA; Oliveira Júnior CR. Entre os muros da colônia: o lazer na vida de dois hansenianos. In: Nascimento DR e Marques VRB, organizadores. Hanseníase: a voz dos que sofreram o isolamento compulsório. Curitiba: Ed. UFPR; 2011. p.147-168. 38

A presença da hanseníase no Brasil – alguns aspectos relevantes nessa trajetória

32 - Maciel LR, Oliveira MLW e Gallo MEN. Memória e História da Hanseníase no Brasil através de seus depoentes (1960-2000). Rio de Janeiro: Flama; 2010. 33 - Rodriguez G; Orozco LC. Lepra. Bogota: Instituto Nacional de la Salud; 1996. 34 - Talhari S; Neves RN. Dermatologia tropical – Hanseníase. Manaus; 1997. p. 1-3. 35 - Brasil. Ministério da Saúde, Conferência Nacional para Avaliação da Política de Controle da Hanseníase. Brasília: Ministério da Saúde; 1976. Mimeografado. 36 - Opromolla DVA. História. Conferência Nacional para Avaliação da Política de Controle da Hanseníase. Brasília; 1976. p. 1-7. 37 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional da Saúde, Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária. Guia para o controle da Hanseníase. Brasília: Centro de Documentação do Ministério da Saúde; 1978. 38 - World Health Organization. Chemotherapy of Leprosy for Control Programmes. Geneva: WHO, Study Group. Technical Report Series 1982; 675. 39 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde. Capacitação do instrutor/supervisor enfermeiro na área de controle da hanseníase. (MS. 5th Série Capacitação de Pessoal em Hanseníase). Brasília; 1988. p. 9-31. 40 - Oliveira MLW; Oliveira GP; Andrade VLG. Gradual setting up multidrug therapy in Brazil. International Journal of Leprosy 1989; 57: 333. 41 - World Health Organization. Comité de Expertos de la OMS en Lepra. Geneva, Technical Report Series, 1988; 768. 42 - Brasil. Ministério da Saúde. Fundação Nacional de Saúde. Guia de controle de hanseníase. 2a ed. Brasília: Ministério da Saúde; 1994. 43 - World Health Organization. Action Programme for the Elimination of Leprosy.  Status Report: update 1997. Geneva: WHO; 1997. 44 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde, Departamento de Atenção Básica, Área Técnica de Dermatologia Sanitária. Legislação Sobre o Controle da Hanseníase no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2000. 45 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde, Departamento de Atenção Básica, Área Técnica de Dermatologia Sanitária. Manual de Prevenção de Incapacidades. 1a ed. Brasília: Ministério da Saúde; 2001. 46 - Caderno de resumos do 16o Congresso Internacional de Hanseníase; 2002, Salvador.. [s.l], 1v; 2002. 47 - Brasil. Ministério da Saúde. Portaria n. 1838 de 09 de outubro de 2002. Diário Oficial da União, Brasília, 11 out. 2002(c). Seção 1. p. 21. 39

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

48 - International Leprosy Congress – ILC. 17th Hyderabad, Índia. Abstracts; 2008. p. 324. 49 - Sontag S. A doença como metáfora. Rio de Janeiro: Graal; 2002. 50 - Goffman E. Estigma: Notas sobre a manipulação da identidade deteriorada. Rio de Janeiro: LTC; 1988.

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A Hanseníase no contexto das doenças negligenciadas

Isaias Nery Ferreira No mundo e no Brasil, um grupo de doenças causadas por agentes infecciosos ou parasitas tem se destacado como doenças negligenciadas, também chamadas de doenças em eliminação, são consideradas endêmicas em populações de baixa renda. Neste grupo, destacam-se a hanseníase, dengue, doença de chagas, esquistossomose, leishmaniose, febre amarela, hantavirose, raiva, tracoma, malária e tuberculose. Estas doenças recebem essa denominação por estarem associadas a regiões onde a população vive em condições de pobreza, apresenta precárias condições de vida, por contribuírem para a manutenção do quadro de desigualdades e representarem entrave ao crescimento dos países em desenvolvimento. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que mais de um bilhão de pessoas estejam infectadas por uma ou mais dessas doenças, representando um sexto da população mundial1. Em 2009, a cada dia, morriam no mundo cerca de três mil pessoas, mais de um milhão de mortes por ano, sendo uma das principais causas a falta de ferramentas adequadas para o diagnóstico e tratamento destas doenças2. A carga das doenças negligenciadas é subestimada no Brasil, não obstante, serem responsáveis por elevada morbidade e mortalidade na população, segundo o Ministério da Saúde3. Os financiamentos existentes para pesquisas concernentes às doenças negligenciadas ainda não se reverteram em avanços terapêuticos significativos, como novos fármacos, métodos diagnósticos ou vacinas. O baixo interesse da indústria farmacêutica deve-se ao reduzido lucro, uma vez que a população portadora não possui renda suficiente para seu tratamento1, assim, apenas 1,3% dos medicamentos disponibilizados pela indústria farmacêutica, entre 1975 e 2004, foram destinados para as doenças negligenciadas, mesmo elas representando 12% da carga global de doenças2. Outro fator a considerar é que somente 10% dos recursos mundiais de pesquisa em saúde são direcionados para os problemas específicos dos países em desenvolvimento. Devido a esta realidade, pesquisadores e gestores da saúde trabalharam nos últimos anos alertando sobre a importância de aumentar os recursos em Programas de Pesquisa e Desenvolvimento (P&D) para combater as doenças em eliminação. Outros fatores também contribuíram para a ênfase em pesquisas como a sinalização dos indicadores epidemiológicos que mostram o recrudescimento de algumas doenças, a ocorrência de surtos, a impossibilidade de erradicação em curto prazo e a heterogeneidade na oferta regular de serviços de saúde no Brasil no enfrentamento destas doenças. Além disto, a produtivida41

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

de científica nacional na área de doenças negligenciadas é pequena quando comparada a outras grandes áreas e está concentrada em poucas instituições e grupos de pesquisa4. Através Por meio de parcerias entre laboratórios públicos e privados, o Brasil, via Ministério da Saúde, destacou-se mundialmente na produção de medicamentos para tratamento de doenças negligenciadas. O investimento em laboratórios públicos produtores saltou de R$ 8,8 milhões em 2000 para mais de R$ 54 milhões em 2011. Além disso, desde 2003, o MS orienta grande parte de seus recursos a linhas de pesquisa em áreas relacionadas às doenças negligenciadas. De 2002 a 2010, o MS financiou 518 projetos de pesquisa em doenças negligenciadas, investindo um total de quase R$ 95 milhões3. Em 2006, o Ministério da Saúde lançou o Programa de Pesquisa e Desenvolvimento em Doenças Negligenciadas no Brasil, em parceria com o Ministério da Ciência e Tecnologia. Foram estabelecidas sete prioridades de atuação que compõem o programa em doenças negligenciadas: dengue, Doença de Chagas, leishmaniose, hanseníase, malária, esquistossomose e tuberculose5. Em 2011, foi criada a Coordenação Geral de Hanseníase e Doenças em Eliminação (CGHDE), objetivando fortalecer a resposta para este grupo de doenças, pois, segundo o Ministério da Saúde, os resultados dos Programas Nacionais foram considerados insuficientes e incompatíveis com a capacidade do Sistema Único de Saúde (SUS) na resolução dos problemas de saúde da população. Assumindo o compromisso público de eliminar como problema de saúde pública ou reduzir drasticamente a carga dessas doenças, o governo brasileiro lançou o “Plano Integrado de Ações Estratégicas de Eliminação da Hanseníase, Filariose, Esquistossomose e Oncocercose como Problema de Saúde Pública, Tracoma como Causa de Cegueira e Controle das Geohelmintíases”, para o período de 2011 a 2015. Este plano busca sintetizar o compromisso político em atacar o problema das doenças negligenciadas, otimizando os recursos existentes. Nele, o acesso aos serviços de saúde é prioridade, pois indivíduos com maior vulnerabilidade social, além de apresentarem elevados riscos de adoecimento, possuem maior dificuldade de saírem desta condição de pobreza3. Outras estratégias utilizadas pelo governo, como a transferência de renda, segurança alimentar, habitação e saneamento, na saúde, educação e aprimoramento da qualidade dos serviços públicos oferecidos, estão sendo utilizadas para o enfrentamento da questão. Desafios: O desafio no enfrentamento, visando eliminar a hanseníase como problema de saúde pública e em especial também como doença negligenciada, é concentrar o foco nas ações:

• incentivar o apoio financeiro em pesquisas e a capacitação técnica de profissionais de saúde da atenção primária e serviços de referência;

• incentivar e promover a integração da atenção primária e os serviços de referência; 42

A Hanseníase no contexto das doenças negligenciadas

• estimular a integração dos programas sociais e de saúde visando ao combate à extrema pobreza;

• incrementar a divulgação adequada sobre a hanseníase para profissionais de saúde e população;

• desmistificar a doença e combater o estigma; • motivar a participação da comunidade e parcerias intersetoriais para o desenvolvimento de ações sustentáveis no combate à pobreza;

• promover total apoio e participação de todos em eliminar a pobreza extrema no Brasil.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Referências 1 - Brasil. Ministério da Saúde. Departamento de Ciência e Tecnologia, Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos, Ministério da Saúde. Doenças negligenciadas: estratégias do Ministério da Saúde. Rev. Saúde Pública. 2010; 44(1): 200-2. 2 - Pontes F. Doenças Negligenciadas ainda matam um milhão por ano no mundo. Rev. Inov. Em Pauta. 2009 jun.; (6): 69-73. 3 - Brasil. Ministério da Saúde. Plano Integrado de Ações Estratégicas de Eliminação da Hanseníase, Filariose, Esquistossomose e Oncocercose como Problema de Saúde Pública, Tracoma como Causa de Cegueira e Controle das Geohelmintíases – Plano de Ação 2011-2015. Série C - Projetos, Programas e Relatórios. Brasília: Ministério da Saúde; 2012. 104p. 4 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Ciência, Tecnologia e Insumos Estratégicos. Informativo Decit. Oficina de Prioridades de Pesquisa em Saúde. Brasília: Ed. Esp.; 2008. 5 - Brasil. Portal Saúde. Saúde reforça combate a doenças negligenciadas como a hanseníase e esquistossomose [acesso em 2013 jun. 8]. Disponível em: http://www.brasil. gov.br/noticias/arquivos/2012/02/01/saude-reforca-combate-a-doencas-negligenciadas-como-hanseniase-e-esquistossomose.

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3.

Epidemiologia da Hanseníase

Egon Luiz Rodrigues Daxbacher Isaias Nery Ferreira

Apresentação Hanseníase continua sendo uma doença bastante prevalente, apesar do crescente aumento de pesquisas desenvolvidas nos últimos anos. A meta de eliminação como problema de saúde pública faz parte da política de mesmo nome e que contribuiu para grande avanço na oferta de tratamento curativo, com aumento do acesso aos serviços de saúde, por meio da descentralização das ações de controle para serviços básicos de saúde1. A incapacidade de obter cultura do agente etiológico contribuiu para retardar avanços científicos que outros agravos obtiveram. Continua sendo uma doença negligenciada, gerando falta de investimento e atraso nos avanços tecnológicos2. Apesar da enorme queda da prevalência da doença nos últimos 20 anos, em grande parte decorrente da introdução da poliquimioterapia, continua alta a detecção de casos novos da doença, em diversos países. Alguns, considerados eliminados como problema de saúde pública, vêm informando aumento de casos novos detectados, em relação aos anos anteriores. No Brasil e no restante do mundo, a queda da prevalência não demonstrou impacto na transmissibilidade da doença, como era esperado1. Esse cenário, limitado na parte científica e financeira, associado à alta endemicidade, implica sustentar e ampliar nossos recursos humanos e nossa eficiência em diagnosticar e tratar todos os casos, mais precocemente possível, para diminuir a carga da doença. Relatórios da OMS mostram dados mundiais com grandes diferenças entre os países, com aumento do número de casos detectados em relação ao ano anterior para países que já são considerados eliminados como problema de saúde pública e outros com altos percentuais de detecção em crianças. Em outros, grandes quedas nos números informados, não compatíveis com as características da doença. Alguns países deixam de informar seus dados em alguns anos. Com a grande pressão política de se atingir metas, os dados informados são confiáveis?3,4 Nos últimos 20 anos, o Brasil tem feito grandes esforços para introduzir a avaliação e prevenção de incapacidades físicas, juntamente com a descentralização das atividades

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

de controle da hanseníase na atenção básica, visando ao diagnóstico precoce. Em 1998, o relatório do Programa Nacional destacava o impacto significativo da PQT não só na cura de milhares de pacientes, mas também impedindo as deformidades causadas pela doença. Este foi um resultado de diagnóstico precoce e a redução do grau de incapacidade 2, de 15%, em 1987, para 7%, em 19985. A alta detecção de casos novos em crianças, com redução lenta, demonstra a manutenção da cadeia de transmissão. A diminuição da prevalência no Brasil, nos últimos anos, não obteve o impacto almejado na transmissibilidade. Ainda existem muitos desafios, muitas perguntas não respondidas e medidas, às vezes, já adotadas, necessitando de maior embasamento científico, o que muitas vezes gera estigma e atrasos no combate à endemia6.

1. Introdução A vigilância epidemiológica envolve coleta, processamento, análise e interpretação dos dados referentes aos casos de hanseníase e seus contatos. Ela subsidia recomendações, a promoção e a análise da efetividade das intervenções. É fundamental a divulgação das informações obtidas, como fonte de planejamento das intervenções a serem desencadeadas7. Em 1991, a Assembleia Mundial de Saúde decidiu “eliminar a Hanseníase como um problema de saúde pública” até o ano 2000. Eliminação foi definida como a redução da prevalência global da doença para menos de 1 caso por 10.000 habitantes. Os princípios de eliminação e a erradicação de doenças foram claramente descritos por Dowdle em 19988. O controle da doença é definido como redução da incidência, prevalência, morbidade ou mortalidade a um nível aceitável em nível local, necessitando medidas de intervenção continuadamente para a redução. Eliminação da doença é definida como a redução a zero da incidência de uma doença especificada em uma área geográfica delimitada, necessitando medidas de intervenção continuadas. Do mesmo modo, a eliminação da infecção é definido como uma redução a zero da incidência de infecção causada por um agente específico de uma área geográfica definida. São necessárias medidas contínuas para evitar restabelecimento da transmissão. Erradicação pode ser definida como a redução permanente a zero da incidência mundial da infecção causada por um agente específico, como resultado de esforços deliberados e não sendo mais necessárias medidas de intervenção9. Para erradicar uma doença, devem existir condições propícias e pré-requisitos. Apesar da euforia pela erradicação da varíola, apenas duas doenças foram consideradas erradicáveis. Muitas lições foram aprendidas com a falha do programa de erradicação da malária10. Talvez seja mais apropriado classificar a Hanseníase como uma doença crônica estável do que uma doença transmissível aguda sensível a estratégias de eliminação1. 46

Epidemiologia da Hanseníase

Questões importantes como a mudança para prevalência de ponto (que desconsidera pacientes que abandonaram tratamento e os diagnosticados no início do ano), bem como exclusão de pacientes “não existentes” (casos não localizados no estudo) em estudos de validação também têm gerado controvérsias11. Com o acesso ao diagnóstico e tratamento com a poliquimioterapia, muito eficaz, os casos na prevalência oculta tornam-se os principais responsáveis pela transmissão. Enquanto a prevalência conhecida varia em função da detecção, a prevalência conhecida fica influenciada por fatores operacionais, como encurtamento do tempo de tratamento, regimes completos fornecidos no momento do diagnóstico, mudanças de definição de caso12. O aumento do acesso por meio da atenção básica, no Brasil, pode ter contribuído com o aumento na captação de casos e diminuição da prevalência oculta13. Em um cenário onde um compromisso do governo com tratamento altamente eficaz de forma a proporcionar o acesso a drogas está presente, uma vez que grande disponibilidade de tratamento é alcançado, os casos na prevalência oculta são os principais responsáveis pela transmissão, e a prevalência conhecida irá refletir o comportamento da taxa de detecção ao longo do tempo. Detecção oportuna de casos pode aumentar o valor de prevalência conhecida no curto prazo. A partir dessa perspectiva, a prevalência do ponto conhecido mede a carga da doença para o sistema de saúde, e não a comunidade, refletindo, principalmente, tendências operacionais, não epidemiológicas. As estratégias atuais de enfrentamento da doença levam a lentas respostas e, mesmo após a meta de eliminação como problema de saúde pública ser atingida, o relaxamento das atividades de controle pode manter a endemia14. Cobertura com a vacina BCG na população e nos contatos pode contribuir na proteção contra a doença, podendo chegar a 80% nos contatos sadios15, mas pode variar bastante16. O custo de tratar as incapacidades são muito maiores do que evitá-las. Intensificar, portanto, as medidas de controle para a doença sai mais barato em todas as doenças negligenciadas17.

2. Panorama epidemiológico global A Índia e a África são consideradas por muitos como o “berço” da hanseníase18, provavelmente a faixa setentrional da África Central, da Nigéria à Abissínia, tenha sido o foco original da hanseníase19. É possível também que a disseminação da doença para a Europa ocorreu com o regresso das cruzadas da Terra Santa e África. A hanseníase atingiu seu ponto máximo na Europa entre os anos 1000 e 1400 d.C.20,21. Estima-se que, na Europa, no século XII, existiu cerca de 19.000 “leprosários”22.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

A principal causa do declínio dessa doença nesse continente foi a melhoria das condições socioeconômicas experimentadas pelos povos europeus ao longo das Idades Moderna e Contemporânea20. Na França, no século XIII, a doença já havia tomado tal desenvolvimento que se avalia o número de pacientes acometidos pela hanseníase em cem mil, com mais de 750 “leprosários” nos séculos XIV e XVI23. Por volta de 1870, a “lepra” praticamente já havia desaparecido na maioria dos países europeus, com exceção da Noruega18. Em 1984, a Organização Mundial de Saúde (OMS) estimou que havia cerca de doze milhões de pessoas doentes com hanseníase no mundo. No início de 1997, este número reduziu para cerca de 1.150.000 casos mundiais de hanseníase, dos quais 888.340 estavam registrados para tratamento. Deste total geral de casos, 140.000 (12%) estavam no continente Africano, 140.000 (12%), no continente Americano, 800.000 (70%), no sudeste da Ásia, 30.000 (2%), no Mediterrâneo Oriental e 40.000 (4%), no Pacífico Ocidental24. Nas duas últimas décadas, o número global de casos diminuiu em quase 90%. Em meados de 2004, cerca de 460.000 pacientes estavam registrados para tratamento, sendo que, durante o ano de 2003, aproximadamente 500.000 casos novos foram detectados em nível mundial25. Esta queda na prevalência contribui para aproximar o Brasil da meta de eliminação da doença como problema de saúde pública e também foi determinante para esta situação o tratamento poliquimioterápico – PQT, de duração padronizada e determinada para todos os países endêmicos26. No ano de 2003, na região das Américas, foram diagnosticados cerca de 52,4 mil novos casos de hanseníase. No início de 2004, o coeficiente de prevalência da doença foi de 1,0 caso por 10 mil habitantes e foram detectados pouco mais de 52 mil casos novos por ano. A situação epidemiológica da hanseníase nos países da região constitui um desafio em matéria de saúde pública, porque, além da magnitude do problema, a distribuição geográfica não é uniforme25. Apesar de a hanseníase estar presente em quase todos os continentes, 87% dos casos estavam registrados em apenas 16 países. Somente a Índia e o Brasil contribuíam com 655.564 casos (79%)24. Não obstante os esforços dispendidos pelos Programas Nacionais de Controle da Hanseníase dos países endêmicos e a Organização Mundial de Saúde, o número de casos novos vem declinando modestamente em algumas regiões e crescendo em outras, segundo a própria OMS. A OMS relatou que dezesseis países no mundo notificaram mil ou mais casos da doença em 2009, sendo que a Ásia apresentou a maior taxa de detecção, 9,39 casos por 100.000 habitantes, seguida das Américas, com 4,58 casos por 100.000 habitantes. A Índia foi o destaque, com 133.717 casos diagnosticados, e o Brasil, com 37.610 casos, sendo o segundo país em número de diagnósticos. Dos 40.474 casos novos nas Américas, 93% foram diagnósticos notificados no Brasil27. A tabela 1 apresenta o número de novos casos de hanseníase ao longo de 2011 e a prevalência da hanseníase no início de 2012 em 105 países e territórios. No total, foram diagnosticados 219.075 novos casos da doença em 2011 e a prevalência registrada no início de 2012 foi de 181.941 pacientes4. 48

Epidemiologia da Hanseníase

Tabela 1: Situação da hanseníase por região da OMS no 1º Trimestre de 2012 (exceto Europa) Casos Registrados e Prevalência no 1º trimestre de 2012 (por 10.000)

Região da OMS

Casos detectados em 2011 (por 100.000)

África

15 006 (0.37)

12 673 (3.14)

América

34 801 (0.40)

36 832 (4.18)

117 147 (0.64)

160 132 (8.75)

Mediterrâneo Oriental

7 368 (0.12)

4 346 (0.71)

Pacífico Ocidental

7 619 (0.05)

5 092 (0.30)

181 941 (0,34)

219 075 (4,06)

Sudeste Asiático

Total Fonte: WHO, 2012.

A tabela 2 mostra a tendência na detecção de novos casos de hanseníase em oito anos com moderado declínio no total geral, entretanto, mostra o aumento de casos em 2011 no Sudeste da Ásia, Mediterrâneo Oriental e Pacífico Ocidental. Tabela 2: Tendência de detecção de novos casos de Hanseníase por região da OMS, 2004 – 2011 Região da OMS

Casos Novos Registrados 2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

África

46 918

45 179

34 480

34 468

29 814

28 935

25 345

12 673

Américas

52 662

41 952

47 612

42 135

41 891

40 474

37 740

36 832

Sudeste Ásia

298 603 201 635 174 118 171 576 167 505 166 115 156 254 160 132

Mediterrâneo Oriental

3 392

3 133

3 261

4 091

3 938

4 029

4 080

4 346

Pacífico Ocidental

6 216

7 137

6 190

5 863

5 859

5 243

5 055

5 092

Total

407 791 299 036 265 661 258 133 249 007 244 796 228 474 219 075

Fonte: OMS, 2012.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Segundo a OMS, o número de casos novos detectados anualmente continua a aumentar em todas as outras regiões do que as Américas e regiões Africanas. A queda de casos na região africana reflete o baixo número de relatórios enviados, sendo que os estados membros enviaram relatórios no passado com alta detecção de casos. O aumento da cobertura, bem como a melhoria dos serviços no sul do Sudão e Somália foram os principais fatores que levaram à detecção de novos casos na região do Mediterrâneo Oriental4. A tabela 3 mostra o número de casos novos detectados no ano de 2011 em 18 países que informaram ≥ 1.000 casos novos, além dos casos novos detecatados anualmente desde 2004. Esses países contribuiram com 94% dos casos novos detectados globalmente em 2011. Sete países estão na região Africana, sendo que Etiópia, Nigéria e Tanzânia não enviaram relatórios em 2011, contribuindo para o declínio significativo dos dados na região Africana. Tabela 3: Tendência de detecção da hanseníase em 18 países que registraram > 1.000 novos casos durante 2011 e número de novos casos detectados anualmente desde 2004 País

Casos Novos Registrados 2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

Angola

2 109

1 877

1 078

1 269

1184

937

1 076

508

Bangladesh

8 242

7 882

6 280

5 357

5 249

5 239

3 848

3 970

Brasil

49 384

38 410

44 436

39 125

38 914

37 610

34 894

33 955

China

1 499

1 658

1 506

1 526

1 614

1 597

1 324

1 144

Congo

11 781

10 369

8 257

8 820

6 114

5 062

5 049

3 949

Etiópia

4 787

4 698

4 092

4 187

4 170

4 417

4 430

ND

260 063

169 709

139 252

137 685

134 184

133 717

126 800

127 295

16 549

19 695

17 682

17 723

17 441

17 260

17 012

20 023

Madagascar

3 710

2 709

1 536

1 644

1 763

1 572

1 520

1 577

Moçambique

4 266

5 371

3 637

2 510

1 313

1 191

1 207

1 097

Myanmar

3 748

3 571

3 721

3 637

3 365

3 147

2 936

3 082

Nepal

6 958

6 150

4 235

4 436a

4 708a

4 394a

3 118a

3 184

Nigéria

5 276

5 024

3 544

4 665

4 899

4 219

3 913

ND

Philipinas

2 254

3 130

2 517

2 514

2 373

1 795

2 041

1 818

Índia Indonésia

50

Epidemiologia da Hanseníase

País Sudão do Sul

Casos Novos Registrados 2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

-

-

-

-

-

-

-

1 799

1 995

1 924

1 993

2 024

1 979

1 875

2 027

2 078

722

720

884

1 706b

1 901b

2 100b

2 394b

706

Tanzãnia

5 190

4 327

3 450

3 105

3 276

2 654

2 349

ND

Total (%)

388 533 (95)

287 134 (96)

248 100 (93)

241 933 (94)

234 447 (94)

228 786 (93)

215 938 (95)

206 285 (94)

Total Global

407 791

299 036

265 661

258 133

249 007

244 796

228 474

219 075

Siri Lanka Sudão

Fonte: WHO, 2012 ND: Não Disponível A: novos casos detectados de novembro de 2009 a novembro de 2010 B: inclui dados da área do Sudão do Sul

Segundo a OMS, o Brasil e a Índia vêm apresentando uma tendência de declínio muito lenta, desde 2006 e 2007; a Indonésia, que estava estabilizada em detecção de novos casos desde 2006, teve um aumento significativo em 2011. Esses três países contribuíram com 83% dos casos novos detectados em 2011, com a Índia contribuindo com 58% dos casos, o Brasil, com 16%, e a Indonésia ,com 9%. A proporção de casos novos multibacilares variou na Região Africana de 89,52% no Quênia, para 34,86% em Camarões; nas Américas de 84,12% na Argentina, para 33,93% no Equador; no Sudeste Asiático, de 80,40% na Indonésia para 44,98% no Sri Lanka; Na região do leste do Mediterrâneo, de 89,52% no Egito para 52,17% no Iemem; na região do Pacífico Ocidental, de 91,20% nas Filipinas para 35,14% em Kiribati. Com relação à proporção de mulheres nos casos novos, variou da seguinte forma: Na região Africana, de 57,55% na Libéria para 20,86% em Madagascar; Nas Américas, de 46,75% na República Dominicana para 31,20% no Paraguai; na região do Sudeste Asiático, de 39,79% na Indonésia para 28,55% no Nepal, na Região do Mediterrâneo Oriental, de 49,02% na Somália para 40,56% no Paquistão e na Região do Pacífico Ocidental de 43,88% nas Ilhas Marshall para 28,24% na Malasia. Com relação à proporção de crianças entre os casos novos, houve a seguinte variação: Na região Africana, de 38,25% em Camarões para 1,12% no Burandi; na Região das Américas, de 12,34% na República Dominicana para 0,59% na Argentina, no Sudeste da África, de 12,25% na Indonésia para 6,43% na Tailandia, no Leste do Mediterrâneo, de 10,78% no Sul do Sudão para 2,27% no Sudão, e no Oeste da Região do Pacífico, de 39,66% nas Ilhas Marshall para 2,53% na China. A proporção de casos novos com grau 2 de incapacidade variou da seguinte forma: na Região Africana, a partir de 4,89% em Camarões para 21,64% em Madagascar; na Região das Américas, de 9,45% na Colômbia para 5,58% no México; na Região do Sudeste Asiático, de 15,02% no Mianmar para 3,01% na Índia. Na região do Leste do Mediterrâneo, de 51

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

24,31% na Somália para 6,47% no Egito e na região do Oeste do Pacífico, as Ilhas Marshall e Kiribati relataram 0% de grau 2 de incapacidades e a China registrou 27,01%. A OMS relata que os esforços realizados pelos Programas Nacionais e Internacionais de Controle da Hanseníase juntamente com o apoio de parceiros levaram a carga global da doença a um declíneo, mas ressalta a importância dos países endêmicos de fornecerem soluções inovadoras para realizaram a detecção e o tratamento precoce dos casos novos, a fim de garantir a tendência de redução de casos. Com a implantação da Estratégia Global 2011-2015, que enfatiza a redução do grau 2 de incapacidade entre os casos novos, os Programas Nacionais devem focar nas populaçoes carentes e nas áreas inacessíveis, a fim de melhorar o acesso e a cobertura do atendimento. A OMS alerta para se encontrar soluções inovadoras quanto aos desafios existentes, como monitoramento de contatos, encaminhamentos, gestão dos programas, colocando em prática os princípios da Resolução das Nações Unidas sobre a eliminação do estigma e da discriminação contra as pessoas afetadas pela hanseníase e suas famílias, com combate ao estigma e ao preconceito com os portadores da doença, bem como a reinserção social deles em suas comunidades4. Outra ação significativa foi que a OMS incentivou a pesquisa básica e operacional por meio do “Special Programme for Research and Training in Tropical Disease”, principalmente nos campos da pesquisa em imunologia, biologia molecular e ensaios terapêuticos28. No Brasil, autores demonstram preocupação com a redução no financiamento para pesquisas, o que certamente obstaculiza o entendimento e a compreensão da evolução da doença no país29.

3. A Hanseníase no Brasil Os primeiros casos de hanseníase no Brasil foram notificados em 1600 no Rio de Janeiro, e em 1737 há referências da existência de 300 doentes do Mal de Hansen19. No nosso país, a hanseníase é um problema de saúde pública, pois alguns trabalhos mostraram que, em algumas macrorregiões e estados, no período compreendido entre 1985 e 1996, observaram-se indicadores com características de doença ainda em ascensão. Neste período, o coeficiente de prevalência da hanseníase diminuiu, enquanto o coeficiente de detecção aumentou30. Muitas áreas possuem baixas condições socioeconômicas, mas outras possuem maior relação com rotas de migrações internas31. Na série histórica de casos de hanseníase detectados, no Brasil, de 1985 a 1996, houve um incremento tanto no número absoluto como no coeficiente de detecção do país, macrorregiões e em quase todos os Estados. O Brasil e as macrorregiões Norte, Nordeste e Centro-Oeste apresentaram incremento de mais de 100% no número absoluto de casos detectados, sendo que as duas últimas macrorregiões apresentaram mais de 100% de incremento nos respectivos coeficientes de detecção30. 52

Epidemiologia da Hanseníase

Em 1991, o Brasil assumiu, durante a 44a Assembleia Mundial de Saúde, promovida pela OMS, a meta de eliminação da hanseníase como problema de saúde pública até o final do ano 2000, ou seja, atingir a taxa de prevalência de menos de um doente a cada 10.000 habitantes32. Apesar da redução do coeficiente de prevalência em 80%, passando de 17,4/10.000 habitantes em 1991, para 3,6/10.000 habitantes em 1999, a meta não foi alcançada, devido à alta prevalência e detecção existentes, principalmente nas regiões Norte, Nordeste e Centro Oeste. Somente dois estados brasileiros conseguiram atingir esta meta: Santa Catarina e Rio Grande do Sul32. Na 3a Conferência Regional OPAS/OMS sobre a eliminação da hanseníase das Américas, em 1999, na Venezuela, o Brasil assinou a Declaração de Caracas, comprometendo-se novamente a eliminar a hanseníase como problema de saúde pública, desta vez, até o ano de 200532,33. Nesta nova meta, esperava-se que pelo menos 16 estados do país que representavam 80% da população brasileira e que detinham 48% e 45% da prevalência e detecção, respectivamente, alcançassem esta meta de eliminação32, 33. No final dos anos noventa, observou-se que a endemia estava em expansão em focos localizados nas Regiões Norte, Centro-Oeste e Nordeste, associados às frentes de colonização agrícola da Amazônia Legal e ao crescimento de determinadas cidades e Regiões Metropolitanas34. Em 2001, o Ministério da Saúde lançou o Plano Nacional de Mobilização e Intensificação das Ações para Eliminação da Hanseníase e controle da Tuberculose, priorizando 329 municípios, em função dos elevados indicadores epidemiológicos35. No início de 2007, o Brasil apresentou a maior prevalência de hanseníase do mundo, considerando os países que não conseguiram alcançar a meta de menos de um caso por 10.000 habitantes36. A doença possui sua dinâmica epidemiológica, necessitando de uma maior compreensão da sua tendência, espacialização e definição de áreas de maior risco para a ocorrência da doença. Estudos são realizados para identificar os clusters (áreas com maior risco e onde se encontram a maioria dos casos) em determinadas regiões do país, alguns de alta densidade populacional e outras de baixa, mas todas com alto risco de detecção de casos. Nestes conglomerados identificados, há a necessidade de implementação de estratégias que atendam as especificidades das regiões e dos estados brasileiros37. Localizando as áreas de maior risco, os gestores podem direcionar as ações do programa de controle da doença para as áreas em que a transmissão é maior, em espaços geograficamente contínuos e com maiores chances de se obter resultados epidemiológicos mais significativos. As ações desenvolvidas utilizando os clusters evitam as áreas silenciosas devido ao baixo esforço de detecção ou priorizam municípios com muitos casos devido ao tamanho de sua população, e não devido ao maior risco de contrair a doença. Para uma melhor definição das áreas de cluster, necessita-se também de informações locais que são mais precisas, 53

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

valorizando o conhecimento do profissional que conhece sua área de atuação. O mapa 1 identifica os dez clusters brasileiros com base na detecção de casos novos no período de 2005 a 2007 que incluem 1.173 municípios, 53.5% dos casos novos detectados no período considerado e apenas 17,5% da população do país. Destacam-se as regiões Norte, Centro -Oeste e Nordeste, sendo que os casos se concentram mais na Amazônia legal12,38. Mapa 1: Clusters de alto risco de hanseníase no Brasil

Mapa 2: Comparação dos clusters de alto risco de hanseníase. Brasil, 2005 a 2007 e 2007 a 2009

2005 a 2007

2007 a 2009

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Epidemiologia da Hanseníase

Em análise realizada de casos notificados de 2007 a 2009, houve a confirmação dos clusters identificados em estudo de 2005 a 2007 e o surgimento de um novo cluster incluindo a região metropolitana de Fortaleza, que atinge a região oeste do Rio Grande do Norte. Em 2010, o panorama epidemiológico mostrou o Brasil com um coeficiente de prevalência da MH de 1,56 casos por 10 mil habitantes e coeficiente geral de detecção de 18,2 casos por 100 mil habitantes, considerado médio conforme padronização oficial. Os estados de maior detecção de casos situam-se na região Norte, Centro-Oeste e algumas regiões metropolitanas do Nordeste. De um modo geral, houve uma redução na detecção de casos em todas as regiões, em média de 4% ao ano, com uma proporção de cura nas coortes considerada regular e o coeficiente de detecção de casos diagnosticados com grau 2 de incapacidade alcançou 1,2 casos por 100 mil habitantes. Todas as regiões e a maioria dos estados apresentam redução deste coeficiente nos últimos três anos. Na última década, vem ocorrendo redução da carga de hanseníase no Brasil, expressa pela redução dos números de doentes em tratamento e de casos diagnosticados com lesões incapacitantes de grau 239. O gráfico 1, a seguir, mostra a redução da prevalência e detecção de casos em uma série histórica de 1990 a 2010: Gráfico 1: Coeficientes de prevalência e detecção em hanseníase. Brasil, 1990 a 2010 Coeficientes de prevalência e detecção em hanseníase Brasil, 1990 a 2010

22,50

Coeficiente por 10.000 habitantes

20,00 17,50 15,00 12,50 10,00 7,50 5,00 2,50 0,00 1990 1991 1992

1993 1994 1995 1996 1997 1998

1999 2000 2001

Prevalência

2002 2003 2004

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Detecção

Obs: Coeficiente de detecção por 10.000 para efeito de comparabilidade com a prevalência no mesmo período.

Fonte: Sinan/SVS-MS

Dados disponíveis em 05/05/2011

55

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

O coeficiente de detecção de casos novos de hanseníase em menores de 15 anos é um indicador importante, pois expressa a força de transmissão da doença recente e tendência da endemia; em 2008, era de 5,89 casos por 100.000 habitantes e baixou para 5,43 casos por 100.000 em 2009, representando uma redução de 7,8%. O Brasil tinha uma meta de redução de 10% até o ano de 2011. Gráfico 2: Coeficiente de detecção geral e em menores de 15 anos de hanseníase por 100.000 habitantes. Brasil: 1994-2009 Coeficientes de detecção geral e em menores de 15 anos de hanseníase por 100.000 habitantes Brasil – 1994 a 2009

Coeficientes de Detecção por 100.000 habitantes

35,00 30,00 25,00 20,00 15,00 10,00 5,00 0,00

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

Coef Geral

21,61 23,27 25,79 28,27 26,23 26,60 25,44 26,41 28,33 29,37 28,24 26,86 23,37 21,10 20,50 10,64

Coef < 15 anos

5,74

6,20

7,50

8,20

7,84

7,30

6,72

6,86

7,47

7,68

7,65

7,34

6,22

6,07

5,63

5,43

Fonte: Sinan/SVS-MS

Na tabela 04 abaixo, observa-se uma série histórica de 12 anos com a detecção geral de casos, detecção em menores de 15 anos, prevalência, porcentagem de cura, de contatos examinados, de pacientes avaliados quanto ao GIF (Grau de Incapacidade Física) e Unidades de Saúde com pacientes em tratamento no Brasil.

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Epidemiologia da Hanseníase

Tabela 4: Indicadores epidemiológicos e operacionais de hanseníase. Brasil 2000 - 2011 Indicadores epidemiológicos e operacionais de hanseníase Brasil 2000 - 2011 Indicadores Ano

Casos novos < 15 anos

Coeficiente detecção < 15 anos por 100 mil habitantes

Casos novos geral

Coeficiente Coeficiente % de Caso em Coeficiente % de detecção de % de avaliados registro % de cura GIF 2 por avaliados geral por prevalência contatos quanto ao ativo 31/12 nas coortes 1 milhão quanto ao 100 mil por 10 mil examinados GIF no de cada ano habitantes GIF na cura habitantes habitantes diagnóstico

Unidades de saúde com pacientes em tratamento 3.327

2000

3.378

6,72

43.196

25,44

79.933

4,71

83,0

60,9

83,2

15,2

57,8

2001

3.555

6,96

45.874

26,61

68.812

3,99

81,6

68,0

84,7

14,0

64,7

3.895

2002

3.862

7,47

49.438

28,33

75.624

4,33

75,8

52,7

84,2

14,7

63,1

4.640

2003

4.181

7,98

51.900

29,37

79.908

4,52

69,3

43,9

84,9

14,5

60,9

5.493

2004

4.075

7,68

50.565

28,24

30.693

1,71

67,3

45,5

84,8

14,6

60,4

5.847

2005

4.010

7,34

49.448

26,86

27.713

1,48

69,2

49,7

85,5

14,0

58,9

6.526

2006

3.444

6,22

43.642

23,37

26.338

1,41

85,5

43,8

86,6

13,0

60,6

6.988

2007

3.048

6,07

40.126

21,19

41.549

2,11

81,1

49,8

83,0

17,2*

55,1

7.323

2008

2.913

5,89

39.047

20,59

39.115

2,06

81,3

54,7

88,2

13,9

67,8

7.492

2009

2.669

5,43

37.610

19,64

38.179

1,99

82,1

59,8

89,3

12,7

71,8

8.015

2010

2.461

5,36

34.894

18,22

29.761

1,56

82,6

57,7

89,4

11,7

72,9

9.155

2011

2.420

5,22

33.955

17,65

29.690

1,54

82,7

59,8

89,5

11,3

72,9

9.445

Fonte: Sinan/SVS-MS Tabela elaborada pela CGHDE/DEVIT/SVS-MS Dados disponíveis em 24/04/2012

Legenda: GIF - Grau de Incapacidade Física *Grau de incapacidade em 2007 influenciado pela mudança no Sistema de Informação.

Parâmetros: Coeficiente de detecção < 15 anos Coeficiente de detecção pop. Geral Coeficiente de prevalência

% de avaliação de incapacidades físicas

Hiperendêmico > 10,0/100.000 hab Hiperendêmico > 40,0/100.000 hab Hiperendêmico > 20,00/100.000 hab Bom > 90%

% de grau 2 de incapacidade física % de contatos examinados

% de cura nas coortes

Alto > 10,0%

Bom > 90,0%

Bom > 75%

Muito Alto 5,00 a 9,99/100.00 hab

Muito Alto 20,00 a 39,99/100.000 hab Muito Alto 10,00 a 19,99/100.000 hab Regular 75,0 a 89,9%

Médio 5,0 a 9,9%

Regular 50,0 a 74,9%

Regular 75,0 a 89,0%

Alto 2,50 a 4,99/100.000 hab

Alto 10,00 a 19,99/100.000 hab

Baixo < 5,0 %

Precário < 50,0

Precário < 75,0%

Alto 5,0 a 9,99/100.000 hab

Médio 0,50 a 2,49/100.000 hab

Médio 2,00 a 9,99/100.000 hab

Médio 1,0 a 4,99/100.000 hab.

Baixo < 0,50/100.000 hab

Baixo < 2,00/100.000 hab

Baixo < 1,0/100.000 hab

Precário < 75,0%

O Ministério da Saúde alerta para a necessidade de intensificar as ações de vigilância da hanseníase, com maior efetividade no diagnóstico e tratamento da doença, com ênfase nas regiões que apresentam maior concentração de casos no país. Igual ênfase deve ser dada ao monitoramento da situação epidemiológica do país, por meio do contínuo aperfeiçoamento dos sistemas de informação para contribuir com a meta de eliminação da doença como problema de saúde pública40. O Grau de Incapacidade Física (GIF) estima a efetividade das atividades para a detecção precoce de casos e demonstra melhoria na atenção integral ao paciente de hanseníase. O Brasil introduziu como meta reduzir em 13% o coeficiente de casos novos da doença com grau 2 de GIF, ou seja, redução de 1,37 por 100 mil habitantes em 2008, para 1,19 em 2015. A OMS adotou esse indicador como o principal indicador de monitoramento da endemia, em substituição à meta de eliminação como problema de saúde pública. No ano de 2009, este índice foi de 1,22 por 100 mil habitantes. A meta mundial para esse coeficiente é de redução de 35%, considerando a linha de base do ano de 2010, mas o estudo de série histórica desse coeficiente mostra que atingir esse valor é muito difícil. Enfatiza-se a necessidade de complementar, especialmente com o percentual dos pacientes avaliados e de casos novos com grau 2 entre os avaliados, para monitoramento regional e local5. O percentual de grau 2 de incapacidade física entre os casos novos avaliados foi de 7,7% em 2008, baixando para 7,2% em 2009. 57

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Gráfico 3: Percentual de Grau de Incapacidade 1 e 2 entre os casos novos de hanseníase. Brasil: 2001-2009 Percentual de Grau de Incapacidade 1 e 2 entre os casos novos de hanseníase Brasil: 2001 – 2009 35,0 29,1

Percentual de Incapacidade

30,0 25,0 20,0

23,0 20,5 18,0

17,8

18,2

17,6

18,1

18,1

15,0 8,4

10,0 5,0

5,0

0,5 0,0

2001

Fonte: Sinan/SVS-MS

2002

5,0

2003

5,0

5,0

2004

2005 Grau 1

7,7 5,7

2006

2007

2008

7,2

2009

Grau 2

*Os dados referentes ao ano de 2007 estão sem avaliações

Um indicador de resultados das atividades de captação de casos e que mede a efetividade dos serviços em assegurar a adesão ao tratamento até a alta do paciente é o percentual de cura nas coortes. A meta brasileira foi de aumentar o percentual de cura nas coortes de casos novos de hanseníase de 85% em 2008 para 90% em 2011. No entanto, em 2009, este indicador apresentou 82,1% de cura. Um dos problemas apresentados que dificultou atingir a meta foi a irregularidade no tratamento, e a recomendação oficial é melhorar a distribuição e efetiva aplicação dos medicamentos, bem como a atualização oportuna do Sistema de Informação, no que se refere ao tipo e à data de saída do paciente.

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Epidemiologia da Hanseníase

Gráfico 4: Percentual de pacientes curados nas coortes de hanseníase de cada ano. Brasil: 2001-2009 Percentual de pacientes curados nas coortes de hanseníase de cada ano Brasil 2001-2009 90,0 80,0

85,5

81,5

81,1

81,3

82,1

2007

2008

2009

75,8 69,3

70,0

69,2

67,5

Percentual

60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

2001

2002

2003

2004

2005

2006

Fonte: Sinan/SVS/MS

De 2006 a 2010, os Programas Nacionais de Controle da Hanseníase nas regiões da OMS seguiram a “Estratégia Global 2006 – 2010”, baseada na detecção precoce de casos novos e tratamento com a poliquimioterapia. Atualmente, o Brasil segue a “Estratégia Global Aprimorada 2011 – 2015”, desenvolvida pelos Programas Nacionais de Controle da Hanseníase, outros parceiros e a OMS, que enfatiza a sustentação da atenção à saúde com serviços de qualidade e redução da carga da hanseníase não apenas por meio da detecção precoce dos casos novos, mas também reduzindo a incapacidade, o estigma e a discriminação, e a promoção da reabilitação social e econômica das pessoas afetadas pela doença. Esta estratégia enfatiza a redução do número de casos com GIF-2, estimulando os Programas de Controle a garantir o diagnóstico antes do progresso da doença para a incapacidade, e assegurar completa e acurada conduta terapêutica para todos os casos. A Organização Mundial de Saúde alerta para a necessidade de diminuir a carga da hanseníase, pois se considera que a taxa de detecção de casos novos é próxima da taxa de incidência (n. de pessoas que desenvolvem a doença durante um período de tempo), pois um contingente de pacientes novos nunca procurará o serviço para o correto diagnóstico. Portanto, o número de casos detectados é menor que o número de casos incidentes. Em algumas regiões, o número de casos tem diminuído, em outras, está estável e é crescente em regiões específicas, ou seja, os serviços de atendimento não podem ser reduzidos ou suprimidos.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Em segundo lugar, a carga pode estar relacionada à prevalência registrada da doença (n. de pessoas em tratamento em dado momento) que vem diminuindo nas duas últimas décadas em função da poliquimioterapia (PQT), pois, com a redução do tempo de tratamento, houve a diminuição de pacientes no período, acarretando a diminuição da carga sobre os serviços de saúde. Apesar da diminuição, a prevalência vem aproximando da detecção de casos. Finalmente, a terceira carga é decorrente ainda do estigma existente no mundo, pois temos estimados três milhões de pessoas com incapacidades relacionadas à hanseníase no mundo, que sofrem todas as mazelas decorrentes da rejeição social e sofrimento mental nas comunidades em que vivem, sendo necessário envidar esforços para o diagnóstico precoce, o tratamento adequado, a reabilitação de pessoas com incapacidades e a luta contra o estigma e a discriminação da doença41. A OMS visa ao correto monitoramento e avaliação dos serviços, propõe algumas ferramentas que podem e devem ser utilizadas pelos profissionais que atendem ao portador de hanseníase. Os principais indicadores para monitorar a tendência da hanseníase são:

• Número absoluto e taxa de casos novos detectados por cada 100.000 habitantes por ano – indica a extensão do problema da hanseníase na área.

• Número absoluto e taxa de casos novos com grau de incapacidade 2 por cada 100.000 habitantes por ano – mostra a subnotificação existente.

• Proporção de pacientes que completam o tratamento no tempo previsto – quan-

to os pacientes portadores de hanseníase estão sendo bem acompanhados pelos serviços de saúde.

Os principais indicadores para avaliar a detecção de casos são:

• Número absoluto e proporção de casos novos com grau 2 de incapacidade – avalia a demora no diagnóstico.

• Número absoluto e proporção de casos em menores de quinze anos entre todos os casos novos – mostra a tendência da doença.

• Número absoluto e proporção de casos do sexo feminino entre os casos novos – avalia o acesso aos serviços pelas mulheres.

• Número absoluto e proporção de casos multibacilares dentre os casos novos – avalia os pacientes com riscos de complicações.

Os principais indicadores para avaliar a qualidade dos serviços são:

• Proporção de novos casos diagnosticados corretamente – avaliada por supervisão técnica regular.

• Proporção de pacientes que interromperam o tratamento – exige acompanhamento se for baixa.

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Epidemiologia da Hanseníase

• Número de recidivas notificadas durante o ano – investigação quando for elevada.

• Proporção de pacientes que desenvolvem incapacidades novas ou adicionais durante o PQT 41. 

4. Considerações e perspectivas – O reconhecimento precoce dos casos torna-se dificil pelo longo período de incubação e ausencia de testes diagnósticos nesse período. A descoberta de novos antígenos do agente etiológico tem estimulado a busca por testes diagnósticos para essa fase e vacinas para prevenção primária45 . A velocidade de multiplicação também dificulta a ação dos medicamentos atualmente disponíveis, pois praticamente todos atuam em algum mecanismo de multiplicação. Observou-se que, com vários cenários possíveis simulados, o tempo correspondente à redução de 50% dos casos foi de sete a 14 anos, de acordo com as intervenções diferenciadas da vacinação BCG, a adoção universal de poliquimioterapia (PQT) e mudanças socioeconômicas. “A conclusão mais importante é o ritmo lento de desaparecimento da doença em todos os cenários tidos em conta” 42. Em situações de baixa endemia, serão necessários novos estudos para que se defina o novo perfil local. As características já conhecidas e que levam a medidas já utilizadas podem não se adequar à nova situação, com grupos de maior risco não sendo tão importantes e novas áreas de ocorrência ganhando importância na detecção de casos. Sustentar o treinamento de equipes de saúde básica e de referência é fundamental para obter novos progressos43. A pergunta que surge é: com tão pouco conhecimento acerca da transmissão e com evidências que sugerem papel de reservatórios naturais na transmissão do agente etiológico44, como falar em erradicação da doença e, consequentemente, do seu causador? . Novas tecnologias como mapeamento geográfico com uso de ferramenta de GPS são de grande relevância para estudos na localidade e podem servir como ótimas ferramentas de planejamento das atividades de controle46. Melhor definição dos grupos com maior risco de adoecer e quimioprofilaxia têm sido, assim, propostos47. 45

O Brasil trabalha com a política de doenças negligenciadas, porém, retomou em 2011 a utilização da meta de eliminação como problema de saúde pública, como principal indicador de monitoramento da doença. Será, então, que não estaremos atrasados ao não priorizarmos a nova meta da OMS 2011-2015?40,48 É fundamental, portanto, uma estratégia de controle sustentada e adequada à situação da endemia local, com planejamento e utilizando-se de todas as ferramentas disponíveis e adequadas de acordo com as evidências científicas conhecidas, que consiga atividades de informação, educação e comunicação de grande alcance 49. 61

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Referências 1 - Lockwood DN, Suneetha S. Leprosy: too complex a disease for a simple elimination paradigm. Bulletin of the World Health Organization: the International Journal of Public Health. 2005; 83(3): 230-5. 2 - Moran M, Guzman J, Henderson K, Abela-Oversteegen, Wu L, Omune B, Chapman N, Zmudz F. Neglected Disease Research and Development: is the global financial crisis changing r&d? policy cures. 2010. Disponível em: http://www.policycures.org/ downloads/g-finder_2010.pdf 3 - Fine PE. Global leprosy statistics: a cause for pride, or frustration? Lepr Rev 2006; 77(4):295-7. 4 - World Health Organization. Global Leprosy Situation. Weekly Epidemiological Record. 2012; 34(87):317-28. Disponível em: http://www.who.int/wer 5 - Oliveira LWM, Grossi AM, Oliveira CF, Sena SA, Daxbacher E, Penna GO. Commitment to reducing disability: the Brazilian experience. Lepr Rev. 2010; 81(4):342-5 6 - Awofeso N. Leprosy control, public health paradigms and stigma. Australian and new zealand journal of public health. 2011; 35(1):9-11. 7 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia de vigilância epidemiológica / Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Departamento de Vigilância Epidemiológica. Série A. Normas e Manuais Técnicos, 7a ed. Brasília: Ministério da Saúde; 2009. 816 p. 8 - Dowdle WR. The principles of disease elimination and eradication. WHO Bulletin. 1998; 76 (Suppl 2). 9 - Melgaard B, Creese A, Aylward B, Olivé JM, Maher C, Okwo-BeleJM, Lee JW. Disease eradication and health systems development. Bulletin of the World Health Organizabon. 1998; 76 (Suppl 2): 26-31. 10 - Henderson DA. Eradication: lessons from the past Bulletin of the World Health Organization. 1998; 76 (Suppl 2): 17-41. 11 - Gonçalves A, Mantellini GG, Padovani CR. Leprosy control: perspectives & epidemiological and operational aspects. Rev. Inst. Med. Trop. São Paulo 2010; 52(6): 311-5. 12 - Penna MLF, Oliveira MLWR, Penna GO. The epidemiological behavior of leprosy in Brazil. Lep Rev. 2009; 80: 332-344. 13 - Penna MLF, Oliveira MLWR, Carmo EH, Penna GO, Temporão JG. Influência do aumento do acesso à atenção básica no com­portamento da taxa de detecção de hanseníase de 1980 a 2006. Rev Soc Bras Med Trop. 2008; 41 (Suppl 2): S1-S5.

62

Epidemiologia da Hanseníase

14 - Meima A, Smith WC, van Oortmarssen GJ, Richardus JH, Habbema JD The future incidence of leprosy: a scenario analysis. Bull World Health Organ. 2004; 82(5): 373-380. 15 - Düppre NC, Camacho LA, da Cunha SS, Struchiner CJ, Sales AM, Nery JA, Sarno EN. Effectiveness of BCG vaccination among leprosy contacts: a cohort study. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2008; 102(7):631-8. 16 - Setia MS, Steinmaus C, Ho CS, Rutherford GW.The role of BCG in prevention of leprosy: a meta-analysis. Lancet Infect Dis 2006; 6(3):162-170. 17 - World Health Organization. First WHO Report on neglected tropical diseases: working to overcome the global impact of neglected tropical diseases. Disponível em: http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241564090_eng.pdf. 18 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria Nacional de Programas Especiais de Saúde/ Divisão Nacional de Dermatologia Sanitária. Controle da Hanseníase: uma proposta de integração ensino-serviço. Rio de Janeiro; 1989. p. 13-81. 19 - Brasil. Ministério da Saúde. Departamento Nacional de Saúde/ Serviço Nacional de Lepra. Guia para o Controle da Lepra. Revista de Leprologia. 1960; 28: 40-50. 20 - Opromolla DVA. Noções de Hansenologia. Centro de Estudos “Dr.Reynaldo Quagliato”, Ed. Hospital Lauro de Souza Lima, Bauru; 2000. 21 - Prendes MG. Historia de la lepra en Cuba. Habana: Publicaciones del Museo Historico de las Ciencias Medicas “Carlos J. Finlay”; 1963. p. 19-50. 22 - World Health Organization. Operational Guidelines: Global Strategy for Further Reducing the Leprosy Burden and Sustaining Leprosy Control ctivities, 2006 (WHOSEA-GLP-2006.2). 23 - Souza-Araújo, HC. Da descoberta do Brasil até o fim do domínio Espanhol (15001640). In: História da Lepra no Brasil. v. 1. Rio de Janeiro: Imprensa Nacional; 1946. p. 1-16. 24 - World Health Organization. Leprosy elimination campaigns: reaching every patient in every village. Weekly Epidemiological Record. 1997; 72(28):205-8. 25 - Organização Mundial de Saúde. Estratégia global para aliviar a carga da hanseníase e manter as atividades de controle. Período do Plano: 2006-2010. Genebra; 2005. 27p. 26 - Noordeen SK. Leprosy research and elimination. Lepr Rev. 2000a; 71 Supplement: S12-4. 27 - World Health Organization. Global Leprosy Situation 2010 Weekly Epidemiological Record. 2010; 85(35): 337-348. 28 - World Health Organization, Special Programme for Research and Training for Tropical Disease – TDR – Strategy 2000-2005, TDR/GEN/SP001/REV1, WHO 2000. 63

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

29 - Martelli CMT, Stefani MMA, Penna GO, Andrade AL. Endemias e epidemias brasileira, desafios e perspectivas de investigação científica: hanseníase. Rev Bras Epidemiol. 2002; 5(3). 30 - Pereira GFM. Características da hanseníase no Brasil: situação e tendência no período 1985 a 1996 [dissertação]. São Paulo: Escola Paulista de Medicina, Universidade de São Paulo; 1999. 31 - Penna MLF, de Oliveira MLWdR, Penna G. Spatial distribution of leprosy in the Amazon region of Brazil. Emerg Infect Dis 2009 Apr; 15(4):650-652. 32 - Brasil. Ministério da Saúde. Hanseníase. Informe da Atenção Básica, Brasília 2000 ago.; 3. 33 - Organização Panamericana de Saúde. Hanseníase hoje. Boletim – Eliminação da Hanseníase das Américas 2000 nov.; 8. 34 - Magalhães MCC, Rojas L. Diferenciação Territorial da Hanseníase no Brasil. Epidemiologia e Serviços de Saúde 2007; 16(2):75-84. 35 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Hanseníase: atividades de controle e manual de procedimentos. Brasília: Ministério da Saúde; 2001. 36 - World Health Organization. Global Leprosy Situation. Weekly Epidemiological Record. 2007 June; 82(25): 225-232. 37 - Brasil. Ministério da Saúde. Coordenação Geral do Programa Nacional de Controle da Hanseníase – PNCH. Relatório de Gestão 2009 a 2010. Brasília: Ministério da Saúde; 2011. 90p. 38 - Brasil. Ministério da Saúde. PNCH. Vigilância em Saúde: Situação Epidemiológica da Hanseníase no Brasil. Brasília: Ministério da Saúde; 2008. 39 - Brasil. Ministério da Saúde. Distribuição da hanseniase no Brasil. Indicadores epidemiológicos e operacionais de hanseníase – Brasil. Disponível em: 2011http://portal. saude.gov.br/portal/saude/profissional/visualizar_texto.cfm?idtxt=31200. 40 - Brasil. Ministério da Saúde. Plano Integrado de Ações Estratégicas: eliminação da hanseníase, filariose, esquistossomose e oncocercose como problema de saúde pública. Série C: Projetos, Programas e Relatórios. Brasília; 2012. 41 - Organização Mundial da Saúde (OMS). Estratégia Global Aprimorada para Redução Adicional da Carga da Hanseníase. Opas, Brasília; 2010. 86p. 42 - Meima A. The impact of multidrug therapy on trends in transmission. In: Scientific Working Group, Report on Leprosy. Geneva: World Health Organization; 2003. p. 42-5. 43 - Shen J, Zhou M, Xu X, Ray A, Zhang G, Yan L. A big challenge in case finding at low endemic situation: analysis on 1462 new leprosy patients detected in China in 2007. Lepr Rev. 2010 Sep; 81(3):176-183. 64

Epidemiologia da Hanseníase

44 - Truman RW, Singh, P, Sharma R, Busso P, Rougemont J, Paniz-Mondolfi A, Kapopoulou A, Brisse S, Scollard D, Gillis T, Cole S, et al. Probable Zoonotic Leprosy in the Southern United States. N Engl J Med. 2011; 364:1626-1633. 45 - Sampaio L, Stefani M, Oliveira R, Sousa A, Ireton G, Reed S, Duthie MS, et al. Immunologically reactive M. leprae antigens with relevance to diagnosis and vaccine development. BMC Infectious Diseases. 2011; 11:26. 46 - Bakker MI, Scheelbeek PF, Van Beers SM. The use of GIS in leprosy control. Lepr Rev. 2009 Sep; 80(3):327-331. 47 - Cunha SS, Rodrigues LC, Duppre NC. Current strategy for leprosy control in Brazil: time to pursue alternative preventive strategies? Rev Panam Salud Publica. 2004; 16:362-5. 48 - World Health Organization. Enhanced Global strategy for further reducing the disease burden due to leprosy-2011-2015- Report of the Global Programme Managers’ Meeting on Leprosy Control Strategy SEA-GLP-2009.6; New Delhi, India, 2009 April; 20-22. 49 - Oliveira MLW. Estratégias de Prevenção e Controle da Hanseníase. In: Ferreira IN, Ferreira Tl, Alves ED. Hanseníase: avanços e desafios. Brasília: Ed. Mil libros; 2012 (no prelo).

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4.

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae Suzana Madeira Diório

1. Características gerais Em 1873, o Mycobacterium leprae (M. leprae) foi identificado pelo médico dermatologista e bacteriologista norueguês Gerhard Henrick Armauer Hansen, como sendo o agente causador da hanseníase1. O patógeno foi a primeira bactéria a ser identificada e correlacionada a uma doença infecciosa e, em homenagem ao seu descobridor, também ficou conhecido como bacilo de Hansen2. Do ponto de vista taxonômico, o M. leprae pertence à ordem Actinomycetalis e à família Mycobacteriaceae. Apresenta-se sob a forma de bacilo reto ou levemente encurvado, com extremidades arredondadas, medindo aproximadamente de 1 a 8 μm de comprimento e 0,3 μm de diâmetro. É um parasita intracelular obrigatório, predominante em macrófagos em que pode ser observado formando aglomerados ou globias, em arranjos paralelos que lembram um maço de cigarros. É imóvel, microaerófilo, reproduz-se pelo processo de divisão binária, não forma esporos, não produz toxinas e não possui plasmídeos. Fora do organismo humano, em fragmentos de biópsias ou suspensão, o bacilo pode manter-se viável por até dez dias a 4ºC, porém, morre quando submetido a processos de esterilização como autoclavação e pasteurização. Em secreção nasal, o bacilo pode sobreviver por até sete dias à temperatura em torno de 20ºC, porém, com o seu aumento, a viabilidade tende a diminuir2. Uma das características marcantes do bacilo é a de não se reproduzir em meios de cultura artificiais ou celulares, embora alguns sinais de atividade metabólica tenham sido observados em alguns protocolos in vitro3; em meios axênicos, ele pode permanecer metabolicamente ativo por alguns dias ou semanas4. O não cultivo em meios de cultura ainda é um obstáculo para o avanço em estudos relacionados à microbiologia do patógeno. Na ausência do meio de cultura in vitro, a multiplicação do bacilo tem se limitado a inoculações em alguns modelos animais como tatu e camundongos imunocompetentes ou imunodeficientes (nude mouse)5. Em 1960, Charles Shepard demonstrou pela primeira vez a multiplicação do M. leprae em coxim plantar de camundongos imunocompetentes inoculados com suspensão de bacilos obtida de paciente não tratado6. A padronização da técnica de inoculação (técnica de Shepard) foi um marco na pesquisa do bacilo e da doença, propiciando um importante avanço em estudos, especialmente na área terapêutica e resistência medicamentosa7,8. 67

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Em 1975, foi a vez de Prabhakaran et al.9 introduzirem uma linhagem de camundongo congenitamente atímica para a inoculação do bacilo. Com ausência de produção de células T, o nude mouse (nu/nu) apresenta-se altamente susceptível à infecção, produzindo grandes quantidades de bacilos que podem disseminar para vários órgãos do animal. A possibilidade de obtenção de grandes quantidades de bacilos, na sua maioria viável, faz desta linhagem um verdadeiro meio de cultura in vivo10. Passadas algumas décadas, a inoculação do M. leprae em pata de camundongos, imunocompetentes ou imunodeficientes, tem sido um desafio à persistência daqueles que estudam o patógeno em seus mais variados aspectos, uma vez que a técnica é laboriosa e os resultados demoram meses para serem produzidos. Entretanto, até que um método mais simples e sensível seja padronizado, a inoculação em pata de camundongo ainda é fundamental para a pesquisa em hanseníase em suas mais diversas áreas. O M. leprae reproduz-se muito lentamente in situ, com um tempo de geração de aproximadamente 11-13 dias, durante a fase logarítmica de multiplicação bacilar em coxim plantar de camundongos imunocompetentes. Em camundongos imunodeficientes, o tempo de geração permanece inalterado2. A localização das lesões dos pacientes em pele, mucosa nasal e nervos periféricos sugere que o bacilo tenha preferência por temperaturas menores que 37ºC. Isto pôde ser comprovado a partir de inoculações realizadas em camundongos nude em que a infecção dissemina-se para lugares mais frios do corpo do animal. Uma característica peculiar do M. leprae é a sua capacidade de penetrar e parasitar as células de Schwann, o que se constitui na base das graves neuropatias responsáveis pela maioria das deformidades e incapacidades físicas associadas à hanseníase5 .

2. Morfologia e ultraestrutura Os bacilos são considerados organismos Gram-positivos e fortemente álcool-ácidos resistentes quando submetidos à coloração de Ziehl-Neelsen. A propriedade da álcool-ácido resistência (AAR) é devido à alta concentração de lipídeos, especialmente ácido micólico, na parede celular das micobactérias. A fucsina penetra na célula por ação do fenol, fixando-se firmemente aos lipídeos, não sendo removida após a descoloração com uma solução de álcool-ácido. Embora a AAR seja uma característica peculiar do gênero Mycobacterium, existe uma pequena variação entre as espécies quanto à capacidade de resistir à descoloração. Neste contexto, o M. leprae é considerado menos álcool-ácido resistente que o M. tuberculosis e esta propriedade reflete-se na prática do exame de raspado intradérmico (baciloscopia) quando utilizamos a coloração de Ziehl-Neelsen. Se utilizarmos para o M. leprae as mesmas concentrações de fucsina e álcool-ácido utilizados para o bacilo da tuberculose, existe a possibilidade do primeiro não ser visualizado devido ao excesso de descoloração pelo álcool-ácido; a concentração do álcool-ácido utilizado na tuberculose 68

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

é maior e da fucsina é menor11. Considerando que a maioria dos laboratórios utiliza com mais frequência os corantes padronizados para o M. tuberculosis, a probabilidade de serem reportados resultados falsos negativos em baciloscopia para hanseníase é alta. A análise da morfologia dos bacilos visualizados após a coloração tem sido associada à viabilidade celular desde 1895, quando Hansen e Looft12 consideraram a transformação em grânulos como um fator de degeneração ou morte bacilar. Com o avanço das microscopias óptica e eletrônica, tornou-se possível compreender melhor a correlação entre morfologia e viabilidade, uma vez que os bacilos obtidos a partir de esfregaços de raspado intradérmico ou biópsias de lesão apresentam-se, em sua maioria, corados de forma irregular ou granular, mesmo entre os pacientes não tratados. A coloração irregular está associada à morte do organismo, uma vez que alterações na membrana citoplástica podem levar à perda parcial e gradativa de conteúdo celular. Por outro lado, a integridade da coloração na morfologia do bacilo está associada à sua viabilidade, ou seja, acredita-se que apenas as células viáveis apresentem uma coloração intensa e sólida. Como o M. leprae não se reproduz em meios de cultura, determinar ou estimar a sua viabilidade, tanto para aplicações clínicas ou experimentais, não é fácil. Até o momento, o índice morfológico (IM) tem sido o mais utilizado para descrever o aspecto dos bacilos em esfregaços de raspados dérmicos ou de biópsia. No entanto, é importante lembrar que existem algumas variáveis que podem comprometer a confiabilidade do resultado, como, por exemplo, a subjetividade da análise. Além disso, variações na coloração e no tamanho do bacilo, qualidade óptica do microscópio e expertise do profissional também podem levar a erros de interpretação. Por isso, recomenda-se que o IM seja realizado apenas por laboratórios ou serviços de referência. Se houver confiabilidade, o resultado do IM pode ser muito útil para avaliar o progresso do tratamento da doença ou auxiliar no diagnóstico de um caso de recidiva13. Lastoria et al.14, ao avaliarem os índices baciloscópico e morfológico em lâminas de baciloscopia de pacientes multibacilares (MB) no diagnóstico e após 12 doses de tratamento, observaram que o IM ainda estava positivo em 20,54% das amostras avaliadas após tratamento, sugerindo que o paciente deveria receber mais um ciclo do tratamento. No entanto, vale ressaltar que o resultado do IM deve ser compatível com a evolução clínica do paciente, ou seja, se houver melhora, não há razão para que o IM seja realizado. Estudos envolvendo técnicas mais complexas e que possam oferecer um padrão de sensibilidade e confiabilidade maior têm sido descritos por alguns autores. Métodos in vitro que avaliam produção de metabólitos específicos como adenosina trifosfato/ ATP ou oxidação do ácido palmítico (método Buddemeyer), coloração com marcadores fluorescentes, como diacetato de fluoresceína/brometo de etídeo, e o kit para detecção de viabilidade bacteriana LIVE/DEAD BacLight® têm produzido bons resultados, com índices maiores de sensibilidade e especificidade quando comparados ao IM15,16,17,18,19,20,21. Técnicas de biologia molecular como a reação da polimerase em cadeia em tempo real (RT- PCR) também têm sido utilizadas em protocolos de padronização da viabilidade. A partir da análise de expressão de mRNA e 16S rRNA/RLEP, Martinez et al.22 obtiveram um bom índice de correlação com outros métodos já descritos, sugerindo que essas meto69

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

dologias (RT-PCR) podem, de fato, oferecer um bom parâmetro de análise de viabilidade bacilar. A desvantagem fica por conta da inacessibilidade dos métodos para a maioria dos laboratórios, uma vez que esses protocolos necessitam de equipamentos específicos e de alto custo, ficando restrito à pesquisa a sua reprodutibilidade. Grande parte do conhecimento obtido acerca da composição química e estrutural da complexa parede celular das micobactérias foi a partir da realização de estudos bioquímicos e de manipulação genética de espécies cultiváveis como M. tuberculosis. Como o M. leprae não se reproduz in vitro, a padronização de métodos que permitam estudos específicos esbarra-se nesta limitação biológica. Nesse sentido, parte do que se conhece sobre a estrutura do bacilo é baseada em estudos comparativos com espécies cultiváveis ou de química básica. A parede celular do M. leprae possui cerca de 20 nm de espessura e, como em outras espécies de micobactérias, possui duas camadas: uma mais externa eletron-transparente também chamada de cápsula e outra mais interna eletron-densa. A estrutura da parede é constituída de peptideoglicanos entrelaçados e ligados covalentemente a cadeias polissacarídeas, que servem de suporte para os ácidos micólicos. Na cadeia de peptideoglicano, a L-alanina é substituída pela glicina, e a forma como os ácidos micólicos estão associados à parede celular é distinto do que se observa em outras espécies. Esses ácidos possuem alto peso molecular, são responsáveis pela natureza hidrofóbica da micobactéria e estão localizados na camada mais externa da parede, sendo provavelmente responsáveis pela zona eletron-transparente. Em comum com outras espécies de micobactérias patogênicas, esta camada, que também é chamada de capsula, é caracterizada pela presença de uma grande quantidade de ácidos micólicos e micosídeos, que contribuem para o aspecto espumoso do material visto no interior dos macrófagos de pacientes com alta carga bacilar. Os dois lipídeos capsulares mais importantes são o ftiocerol dimicocerosato (PDIM), quimicamente distinto daqueles encontrados em outras espécies de micobactérias e o glicolipídeo fenólico 1 (PGL-1), que contém um grupo fenólico glicosilado com um trissacarídeo característico e específico para o M. leprae2. A porção terminal 3,6-di-O-metil glucose do PGL – 1 ainda não foi detectada em nenhuma outra molécula natural, constituindo-se na chave para a alta especificidade da resposta humoral durante o processo de infecção23,24. Além disso, estudos mais recentes têm mostrado que este importante antígeno está envolvido na interação do M. leprae com a laminina das células de Schwann, sugerindo que essa desempenha um importante papel na interação entre o bacilo e o nervo periférico25. O PGL-1 também pode reagir com compostos de radicais livres, sugerindo que esse lipídeo capsular possa proteger o bacilo dos efeitos tóxicos de enzimas lisossomais e metabólitos oxidativos produzidos pelos macrófagos durante a infecção26. O PDIM e o PGL-1 podem ser detectados em tecidos infectados de seres humanos e de tatus, indicando que esses componentes persistem por um longo período, mesmo após o bacilo ter sido degradado e eliminado. Outro importante componente da parede celular micobacteriana é o lipopolissacaride chamado lipoarabinomanana (LAM). A exemplo do PGl – 1, o LAM também é semelhante ao encontrado em outras espécies de micobactérias, porém, em estudos utili70

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

zando-se anticorpos monoclonais, foram observadas diferenças de resposta entre o LAM encontrado no M. leprae e o M. tuberculosis27. Os lipopolissacarídeos possuem propriedades imunorreguladoras e podem atuar como mecanismo de sobrevivência do bacilo no interior da célula do hospedeiro e também na patogênese da doença. O composto lipídico dimicolato de trealose, que caracteriza o fator corda no M. tuberculosis e que estaria relacionado à patogenicidade, não é encontrado no bacilo de Hansen, apenas pequenas quantidades de monomicolato de trealose. A composição lipídica da membrana celular ainda não está totalmente caracterizada, porém, existem evidências indicando a presença de fosfolipídeos característicos de membrana, que são encontrados em espécies cultiváveis de micobactérias, incluindo membros sorologicamente ativos de manosídio fosfatidilinositol (PIM); a diversidade de PIM encontrada no M. leprae é menor do que a observada em outras espécies de micobactérias. Estudos bioquímicos permitiram a identificação de dois importantes polipeptídeos de membrana – MMP – I, que é uma proteína de 35kD, sorologicamente ativa e reconhecida por anticorpos monoclonais murinos específicos para o bacilo, e MMP- II, que possui peso molecular de 22kD. Embora essas duas proteínas sejam as mais importantes, é provável que outras estejam presentes na membrana celular, porém, os métodos convencionais de análise bioquímica ainda não permitiram a sua identificação2.

3. Genoma Em 1993, teve início o desenvolvimento de um dos mais importantes estudos realizados desde a era Hansen: o sequenciamento do genoma do M. leprae. O projeto, que terminou em 2000, teve a participação de pesquisadores de diversos países e foi considerado prioridade pela Organização Mundial da Saúde (OMS)/Fundação Sasakawa para a Saúde. A cepa que deu origem ao estudo foi obtida da lesão de um paciente MB, não tratado e que era proveniente de Tamil Nadu (Índia). Na ausência de meio de cultura, a suspensão bacilar foi inoculada em tatu para que bacilos pudessem ser obtidos em grandes quantidades28. As primeiras análises revelaram características surpreendentes como o tamanho do genoma e a presença de uma grande quantidade de genes inativos. O genoma contém 3.268.203 pares de base (3,27Mb) e em média 57,8% de conteúdo de guanina+citosina (G+C), valores estes notavelmente menores do que aqueles encontrados no genoma do M. tuberculosis – 4.41 Mb e 65,6% de G+C, respectivamente. Apenas 49,5% do genoma contêm genes ativos enquanto 27% são constituídos de pseudogenes (são semelhantes a um gene normal, mas não são funcionais, ou seja, não expressam); os 23,5% restantes não têm função codificadora e provavelmente correspondem a sequências regulatórias ou até mesmo “sobras ou vestígios” de genes que sofreram mutação. Se considerarmos a hipótese do genoma do M. leprae ter sido, em algum momento, equivalente ou semelhante em tamanho ao de outras espécies de micobactérias (~4.4Mb), é muito provável que um proces71

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

so amplo de redução e rearranjo gênico deve ter ocorrido durante a evolução, levando-nos a crer que o patógeno tenha perdido mais de 2.000 genes ao longo desse processo. Essa hipótese torna-se mais evidente quando analisamos o genoma do M. Tuberculosis, que possui 90% de genes funcionais e seis pseudogenes. Neste contexto, podemos dizer que o do M. leprae é excepcionalmente deteriorado e sofreu, de fato, um intenso processo de evolução redutiva. A redução do genoma resultou na eliminação de genes importantes, como, por exemplo, aqueles envolvidos nas diferentes vias metabólitas, o que é compatível com sua incapacidade de se multiplicar em meios de cultura in vitro e também com o fato de ser um parasita intracelular obrigatório. Também estão degenerados genes que codificam a produção de enzimas envolvidas em mecanismos de defesa contra substâncias tóxicas porduzidas pelas células do hospedeiro. Os principais genes funcionais que foram preservados estão relacionados à regulação gênica, metabolismo e modificação de ácidos graxos, síntese da parede celular e transporte de metabólitos5,28. Decifrar o código genético do M. leprae certamente poderá contribuir para responder às questões cruciais, como, por exemplo, o não cultivo in vitro que ainda é um importante fator limitante para o estudo da doença. Também será possível conhecer mais detalhadamente a dinâmica das etapas do metabolismo e catabolismo, identificar componentes envolvidos nos mecanismos de interação parasita-hospedeiro, padronizar testes diagnósticos rápidos com alta sensibilidade e especificidade independente da forma clínica e até mesmo a descoberta de novos fármacos.

4. Resistência medicamentosa em hanseníase A implantação da poliquimioterapia (PQT), em 1981, pela OMS 29 foi um dos mais importantes avanços técnicos na história do controle da hanseníase. Com um esquema parcialmente supervisionado, doses fixas e bem tolerado pelos pacientes, a PQT tem contribuído de maneira bastante eficaz para a diminuição das taxas de prevalência da doença. O esquema PQT – dapsona (DDS), rifampicina (RFP) e clofazimina (CLO) –, além de curar e evitar o desenvolvimento de incapacidades físicas, também atua na prevenção da seleção de cepas mutantes resistentes a drogas. O risco de ocorrer esta seleção é bem maior entre pacientes MB devido à alta carga bacilar, a maioria deles localizada intracelularmente. Do ponto de vista epidemiológico, existem dois tipos de resistência: 1) secundária ou adquirida, que é resultante de um tratamento inadequado e que geralmente está acompanhada de melhora clínica inicial seguida de reativação da doença; 2) primária, que se manifesta em indivíduos que ainda não receberam o tratamento e, neste caso, muito provavelmente, a infecção ocorreu a partir de bacilos provenientes de paciente com resistência secundária30.

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Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

As primeiras especulações sobre a ocorrência de cepas do bacilo com resistência medicamentosa começaram a surgir no final década de 1940, por ocasião da utilização experimental de alguns derivados sulfônicos, como o promim, diazona e DDS31. A DDS foi a primeira droga a ter comprovação experimental de resistência e isto só foi possível depois que a técnica de inoculação do bacilo em coxim plantar de camundongos foi padronizada por Shepard, em 196032. Utilizando-se desta metodologia, em 1964, Pettit & Rees33 publicaram o primeiro relato de resistência do bacilo a este fármaco, comprovado experimentalmente. Posteriormente, vários outros foram publicados em diferentes países 34,35,36,37,38,39, elevando as taxas de prevalência e incidência da doença para níveis alarmantes em algumas áreas. Utilizada em esquema de monoterapia durante mais de 30 anos, a DDS exerce efeito bacteriostático sobre o bacilo, agindo de modo semelhante ao das sulfonamidas, isto é, competindo com o ácido para-aminobenzóico (PABA) na síntese do ácido fólico40. A RFP é um derivado piperazínico da rifamicina SV extraída do Streptomyces mediterranei. Possui um efeito altamente bactericida atuando seletivamente sobre a enzima RNA polimerase, unindo-se a esta de forma não covalente, produzindo uma mudança de conformação, inativando-a e, consequentemente, bloqueando a síntese do RNA mensageiro 41. Devido a sua poderosa ação bactericida contra o M. leprae, a eficácia da PQT é grandemente dependente dessa droga. O uso da RFP no tratamento da hanseníase teve início na década de 1970, porém, a exemplo do que ocorreu com a DDS, também foi utilizada por alguns anos em esquema de monoterapia. Em decorrência disto, em 1976 foram relatados os dois primeiros casos de resistência a esse fármaco42. A CLO também tem efeito bactericida, porém, com menos intensidade, ligando-se preferencialmente ao DNA do bacilo. Exibe alguma atividade anti-inflamatória clinicamente importante no controle do eritema nodoso hansênico, no entanto, seu mecanismo de ação exato é desconhecido. Relatos de resistência também são raros e duvidosos. Com o avanço e a padronização das técnicas de biologia molecular, hoje é possível compreender melhor os mecanismos de ação e resistência das drogas antimicobacterianas, bem como identificar os genes envolvidos nestes processos. Objetivamente podemos dizer que a resistência do M. leprae às drogas da PQT é causada por uma mutação de ponto que ocorre em regiões específicas dos genes folP1 - DDS, rpoβ - RFP e gyrA – ofloxacin, que são sítios alvos da ação das drogas; a troca de uma única base leva à substituição do aminoácido, que passa a ser não mais reconhecido pela droga. O mecanismo de resistência do M. leprae à DDS está associado a mutações no gene folP1, que codifica a produção da enzima dihidropteroato sintetase (DHPS). Na maioria dos casos, os organismos resistentes produzem a DHPS de forma alterada, sendo refratárias à inibição pelas sulfonamidas43. Em 1999, Kai et al.44 observaram, pela primeira vez, que a mutação estava limitada a uma região altamente conservada nos códons 53 e 55. Posteriormente, Gillis et al.45 também identificaram duas mutações associadas ao fenótipo 73

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

mutante, ambas localizadas em uma região altamente conservada do gene folP1; uma delas estava no códon 53, onde a isoleucina havia sido substituída pela treonina, e a outra no códon 55, onde a argina havia sido substituída pela prolina. As bases genéticas de resistência à RFP têm sido estudas desde a década de 1990. Uma mutação em um pequeno segmento do gene rpoβ, que codifica a subunidade-β do DNA dependente da RNA polimerase, foi identificada entre isolados do bacilo que se mostraram resistentes após inoculação em pata de camundongo46. A troca de aminoácidos observada em isolados de M. leprae resistentes à RFP está localizada no segmento 500540 do gene rpoβ, descrito como sendo o local envolvido no processo de resistência das micobactérias à RFP47. A mutação mais frequente envolve a substituição do aminoácido serina pela leucina que afeta o códon na posição 531. A detecção de cepas resistentes ainda é uma prática inacessível à maioria dos centros que realizam exames complementares para diagnóstico da hanseníase. A pouca ou quase inexistente disponibilidade de laboratório e o alto custo dos procedimentos para a realização dos testes têm, na maior parte dos casos, inviabilizado a comprovação da resistência. O método de inoculação em pata de camundongo (técnica de Shepard), apesar de ser considerado “padrão ouro”, apresenta baixa sensibilidade e os resultados demoram em torno de oito meses para serem obtidos. Além disso, o custo para manutenção dos animais durante a experimentação é alto, e a estrutura física (biotério) também precisa ser adequada para não comprometer a qualidade sanitária dos animais. No Brasil, apenas o Instituto Lauro de Souza Lima – Bauru tem utilizado, desde o final da década de 80, a técnica de Shepard para detecção de cepas resistentes48,49,50,51. O sequenciamento direto dos genes envolvidos na resistência é o método mais indicado por apresentar alto índice de sensibilidade e oferecer um resultado mais rápido52. No entanto, esta metodologia ainda é bastante restrita, sendo realizada apenas em alguns centros de referência em pesquisa da doença; o custo do procedimento também é alto e necessita de profissionais com bons conhecimentos em técnicas de biologia molecular. Um fato que tem chamado atenção entre os casos relatados de resistência é que a recidiva da doença tem sido o ponto de partida para a suspeição dos casos50, 51, nos levando a pensar que ela – recidiva – pode ser um importante fator de risco. Porém, para que essa associação possa ser efetivamente realizada, acreditamos ser necessária a realização de inquéritos epidemiológicos mais amplos, com busca ativa dos casos suspeitos, especialmente em áreas onde a doença ainda é endêmica. O Brasil, por meio de seus programas de controle da hanseníase, tem intensificado suas ações de vigilância com foco prioritário no diagnóstico e tratamento da doença e minimamente em recidiva e monitoramento da resistência medicamentosa. Embora poucos, alguns estudos realizados em áreas endêmicas já mostram resultados importantes, como o isolamento de cepas resistentes a uma ou mais drogas da PQT, entre pacientes que apresentaram recidiva da doença 51,53,54. 74

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

A resistência medicamentosa em hanseníase é um problema emergente e desconhecido epidemiologicamente nos países onde a doença ainda é endêmica. A sua magnitude e o quanto ela pode influenciar no controle ou eliminação da hanseníase ainda são desconhecidos. Porém, os recentes casos publicados de resistência secundária a RFP ou a mais de uma droga do esquema – multirresistência30,31,32,33 – são sinais importantes para que algum monitoramento seja realizado. Neste contexto, desde 2007, a OMS tem promovido reuniões técnicas entre o “Technical Advisory Group on Leprosy Control” e representantes de centros de referência de países endêmicos, a fim de se elaborarem estratégias para monitorar a resistência especialmente à RFP, numa demonstração clara de preocupação com a disseminação dessas cepas52. A detecção de bacilos resistentes entre pacientes que não melhoram clinicamente ou que recidivam após o tratamento é uma questão importante a ser considerada na prevenção futura de novos casos de resistência, principalmente da primária. A circulação de cepas com resistência secundária em área de alta endemia pode aumentar o risco de infecção por bacilos já resistentes entre os casos novos da doença, trazendo um efeito negativo para as ações de controle da endemia. Na tuberculose, cepas com algum perfil de resistência têm se espalhado amplamente pelo mundo, transformando-se em uma verdadeira epidemia que tem deixado instituições de saúde em alerta máximo. Em hanseníase, talvez não tenhamos os mesmos índices e efeitos devastadores encontrados na tuberculose, porém, não podemos subestimar a existência destas cepas que, inclusive, já circulam pelo nosso país. Os profissionais que acompanham os pacientes devem estar atentos para a evolução clínica frente ao tratamento e insistir na investigação sempre que houver suspeita de falha terapêutica. Por ser a hanseníase uma doença crônica, de notificação compulsória e investigação obrigatória, a notificação e intervenção entre os casos confirmados de resistência medicamentosa podem contribuir com a meta de eliminação da doença como problema de saúde pública.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Referências 1 - Hansen GA. Causes of leprosy. Translated by Pallamary P. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1955; 23:307-9. 2 - Rees RFW, Yong DB. The microbiology of leprosy. In: Hastings RC. Leprosy. 2th Edinbugh: Churchil Livingstone; 1994. p. 49-83. 3 - Franzblau S. Drug susceptibilitity testing of Mycobacterium leprae in the BACTEC 460 system. Antimicrob Agents Chemother. 1989; 33: 2115-7. 4 - Truman RW, Krahenbuhl JL. Viable Mycobacterium leprae as a research reagent. Int J Lepr Other Mycobact Dis 2001; 69: 1-12. 5 - Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006; 338-381. 6 - Shepard CC. The experimental disease that follows the injection of human leprosy bacilli into foot pads of mice. J Exp Med. 1960; 112: 445-454. 7 - Rees RJW. The impact of experimental human leprosy in the mouse on leprosy research. Int J Lepr other Mycobact Dis. 1971; 39: 210-5. 8 - Shepard CC. A kinetic method for the study of activity of drugs against Mycobacterium leprae in mice. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1967; 35: 429-435. 9 - Prabhakaran K, Harris EB, Kirchheimer WF. Hairless mice, human leprosy and thymus-derived lymphocytes. Experientia. 1975; 31(7):784-5. 10 - Lancaster RD, Hilson GRF, McDougall AC, Colston MJ. Mycobacterium leprae infection in nude mouse: bacteriological and histological response to primary infection and large inocula. Infect Immun. 1983; 39: 865-872. 11 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia de procedimentos técnicos: baciloscopia da hanseníase. Brasília: Ministério da Saúde; 2010. 12 - Hansen GA, Looft C. Leprosy: in its clinical and pathological aspects. Wright, Bristol; 1895. 13 - Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Portaria n. 3125, de 07 de outubro de 2010. Aprova as diretrizes para vigilância, atenção e controle da hanseníase. Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/area.cfm?id_area=1466. 14 - Lastória JC, Putinatti MS, Diorio SM, Trino LM, Padovani CR. Índices baciloscópico e morfológico na hanseníase após doze doses do esquema poliquimioterápico (PQT/ OMS). 15 - Agrawal VP, Shetty VP. Comparison of the mouse foot pad test with a Buddemeyer type radiorespirometric assay in detecting viable Mycobacterium leprae in human lesional biopsies. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2007; 73(6):384-388. 76

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

16 - Franzblau SG, Biswas AN, Jenner P, Colston MJ. Double-blind evaluation of Bactec and Buddemeyer-type radiorespirometric assays for in vitro screening of antileprosy agents. Lepr Rev. 1992; 63:125-133. 17 - Franzblau, SG. Oxidation of palmitic acid by Mycobacterium leprae in an axenic medium. J Clin Microbiol. 1988; 26:18-21. 18 - Truman RW, Krahenbuhl JL. Viable M. leprae as a research reagent. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2001; 69:1-12. 19 - Harshan KV, Prasad HK, Chopra NK, Mishra RS, Gogiya P, Nath I. Comparison of radiometric macrophage assay and fluorescein diacetate/ Ethidium bromide staining for evaluation of M. leprae viability. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1987; 55:316-321. 20 - Katoch VM, Katoch K, Ramanathan U, Sharma VD, Shivannavar CT, Datta AK. Effect of chemotherapy on viability of Mycobacterium leprae as determined by ATP content, morphological index and FDA-EB fluorescent staining. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1989; 57:615-621. 21 - Lahiri R, Randhawa B, Krahenbuhl J. Application of a viability-staining method for Mycobacterium leprae derived from the athymic(nu/nu) mouse foot pad. J Med Microbiol. 2005; 54: 235-242. 22 - Martinez AN, Lahiri R, Pittman TL, Scollard D, Truman R, Moraes MO, Williams DL, et al. Molecular Determination of Mycobacterium leprae Viability by Use of RealTime PCR. J Clin Microbiol. 2009 July; 47(7): 2124-2130. 23 - Hunter SW, Fujiwara T, Brennan PJ. Structure and antigenicity of the major specific glycolipid antigen of Mycobacterium leprae. J biol chem. 1982; 257:15072-5078. 24 - Hunter SW, Brennan PJ. Further specific extracellular phenolic glycolipid antigens and a related diacyphthiocerol from Mycobacterium leprae. J biol chem. 1983; 258: 7556-7562. 25 - Ng V, Zanazzi G, Timpl RJ, Talts J, Salzer L, Brennan PJ, Rambukkana A, et al. Role of the cell wall phenolic glycolipid-1 in the peripheral nerve predilection of Mycobacterium leprae. Cell. 2000; 103:511-529. 26 - Draper P, Rees RJW. Eletron transparente zone of mycobacteria may be a defense mechanism. Nature. 1970; 228: 860-1. 27 - Khanolkar SR, Young DB, Brennan PJ, Buchanan TM, McAdam KPWJ. Use of an antigen capture assay for characterization of monoclonal antibodies to mycobacterial lipoarabinomannan. J med microbial. 1989b; 28:157-162. 28 - Cole ST, Eiglmeier K, Parkhill J, James KD, Thomson JR, Wheeler RP. Massive gene decay in the leprosy bacillus. Nature. 2001; 409:1007-1011. 29 - World Health Organization Study Group. Chemotherapy of leprosy for control programs. Geneva: WHO technical report; 1982. Series 675. 77

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

30 - Baohong J. Drug resistence in leprosy – a review. Lepr Rev. 1985; 56:265-278. 31 - Floch H. La sulfone resistance de bacile de Hansen. Archives de L`Institut Pasteur de la Guyane et de L´Inini; 1948; (429). 32 - Shepard CC. The experimental disease that follows the injection of human leprosy bacilli into foot pads of mice. J Exp Med. 1960; (112):445-454. 33 - Pettit JHS, Rees RJW. Sulfone resistance in leprosy. An experimental and clinical study. Lancet. 1964; (2): 673-4. 34 - Guinto RS, Cellona RV, Fajardo TT, Cruz EC. Primary dapsone-resistant leprosy in Cebu, Philippines. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1981; 49(4):427-430. 35 - Matsuoka M, Kashiwabara Y, Namisato M. A Mycobacterium leprae isolate resistant to dapsone, rifampin, ofloxacin and sparfloxacin. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2000; 68 (4):452-5. 36 - Gillis TP, Williams DL. Dapsone resistance in Mycobacterium leprae. Workshop Proceedings. Lepr Rev. 2000 March; 71(1): S91-95. 37 - Cambau E, Bonnafous P, Perani E, Sougakoff W, Ji B, Jarlier V. Molecular detection of rifampin and ofloxacin resistance for patients who experience relapse of multibacillary leprosy. Clin Infect Dis. 2002; 34: 39-45. 38 - Sekar B, Elangeswaran N, Jayarama E, Rajendran M, Kumar SS, Vijayaraghavan R. Drug susceptibility of Mycobacterium leprae: a retrospective analysis of mouse foot pad inoculation results from 1983 to 1997. Lepr Rev. 2002; 73: 239-244. 39 - Shetty VP, Wakade AV, Ghati S, Pai VV, Ganapati R, Antia NH. Viability and drug susceptibility testing of Mycobacterium leprae using mouse foot pad in 37 relapse cases of leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2002; 71(3):210-7. 40 - Seydel JK, Ritcher M, Wempe E. Mechanism of action of the folate blocker diaminodiphenylsulfone (dapsone, DDS) studies in E. coli cell-free enzyme extracts in comparison to sulfonamides. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1980; (48):18-29. 41 - Williams DL, Gillis TP. Molecular detection of drug resistance in Mycobacterium leprae. Lepr Rev. 2004; 75:118-130. 42 - Jacobson RR, Hastings RC. Rifampin resistant leprosy. Lancet, 1976; (ii):1304-5. 43 - Williams DL, Spring L, Harris E, Roche P, Gillis TP. Dihydropteroate synthase of Mycobacterium leprae and dapsone resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2000 June; 44(6):1530-7. 44 - Kai M, Matsuoka M, Nakata N, Maeda S, Gidoh M, Maeda Y. Diaminodiphenysulfone resistance of Mycobacterium leprae to mutation in the dihydropteroate synthase gene. FEMS Microbiol Lett. 1999 Aug.; 177(2): 231-5. 78

Aspectos microbiológicos e molecularares do Mycobacterium leprae

45 - Gillis TP, Williams DL. Dapsone resistance in Mycobacterium leprae. Lepr Rev, Workshop Proceedings 2000 March; 71(1):S91-95. 46 - Honoré N, Cole ST. Molecular basis of rifampin resistance in Mycobacterium leprae. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37: 414-8. 47 - Cambau E, Bonnafous P, Perani E, Sougakoff W, Ji B, Jarlier V. Molecular detection of rifampin and ofloxacin resistance for patients who experience relapse of multibacillary leprosy. Clin Infect Dis. 2002; 34(1):39-45. 48 - Costa HC, Opromolla DVA, Madeira S, Marques FB, Martelli ACC, Ura S. Prevalência de sulfono resistência em pacientes hansenianos do município de Bauru, Estado de São Paulo. Hansen Int. 1993; 18(1/2):5-10. 49 - Diorio-Madeira S, Manini MIP, Trino LM, Sartori BGC, Opromolla DVA. Resistência a dapsona e rifampicina em Mycobacterium leprae isolado de pacientes portadores de hanseníase no Estado de São Paulo. Hansen Int. 2005; 30(1):09-14. 50 - Diório SM, Rosa PS, Belone AFF, Sartori BGC, Trino LM, Baptista IMFD. Recidivas associadas à resistência a drogas na hanseníase. Hansen Int. 2009; 34(1): 37-42. 51 - Rosa PS, Diório SM, Belone AFF, Trino LM, Sartori BGC, Weckwerth ACVB. Resistência a drogas em pacientes multibacilares da colônia de Santo Antonio do Prata/PA e Rondonópolis/MT, tratados entre 1994 e 2004 [resumo]. Hansen. Int. 2011; 36 (Supl.1)(0):81. 52 - World Health Organization. Regional Office for South-East Asia. Guidelines for Global Surveillance of Drug Resistance in Leprosy; 2009. 32p. 53 - Oliveira MLW, Cunha MG, Diniz LM, Salgado CG, Aires MAP, Nery JA. 2006-2007. Research project: magnitude and characterization of leprosy relapse cases in patients that had been submitted to WHO multi-drug therapy and identification of resistant M. leprae strains in five Brazilian states; MCT-CNPq/MS-SCTIE-DECIT, n. 35/2005. National Program for Control of Leprosy, Federal District, Brazil. 54 - Rocha AS, Cunha MG, Diniz LM, Salgado CG, Aires MAP, Nery JA. Drug and Multidrug Resistance among Mycobacterium leprae Isolates from Brazilian Relapsed Leprosy Patients. J Clin Microbiol. 2012 June; 50(6):1912-7.

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5.

Genética em Hanseníase

Elaine V. Camarinha Marcos Ana Carla Pereira Latini Fabiana Covolo de Souza Santana Não é recente a ideia de que fatores genéticos humanos devam interferir com a susceptibilidade às doenças infecciosas e seus diversos fenótipos biológicos e clínicos. Doenças como tuberculose e hanseníase já eram relacionadas com fatores hereditários desde a Idade Média. A descoberta do Mycobacterium leprae em 1873 suscitou o questionamento acerca da teoria da hereditariedade desta moléstia, que era defendida por importantes estudiosos do século XIX. Em 1897, durante a I Conferência Internacional sobre lepra em Berlim, contagionistas e anticontagionistas discutiram as teorias infecciosa e hereditária como se fossem excludentes. No entanto, Robert Koch, cientista contemporâneo de Hansen, ao formular seus postulados, criou um entrave para a comprovação científica da hanseníase como doença contagiosa. Apesar de ser uma das primeiras doenças a ter um agente etiológico microbiano descrito, a hanseníase não atende a estes postulados. Somaram-se a este fato as observações obtidas a partir de experimentos in anima nobile que sugeriam a existência de resistência natural para a doença, indicando que a infecção pelo bacilo não era suficiente para a ocorrência da doença. Assim, a descoberta do bacilo não foi suficiente para derrubar a ideia da hereditariedade e, apesar de criar pontos de embate entre os entusiastas de cada uma destas teorias, acabou também por estabelecer pontos de convergência entre elas (revisto por Beiguelman, 2002)1. Com o decorrer do tempo, tornou-se clara a ideia de que o M. leprae é necessário, porém, não suficiente, para causar a doença que, hoje, é compreendida como de caráter complexo, a saber, multigênica e multifatorial. Já em 1.937, Abraão Rotberg defendeu a existência de um componente genético controlando a resistência natural para a doença relacionado à resposta à reação de Mitsuda, denominado Fator N de Rotberg1. A partir da década de 1960, geneticistas deram início à investigação sistemática sobre a contribuição dos fatores genéticos humanos na susceptibilidade da hanseníase. Os primeiros estudos abordaram a agregação familial da doença, incluindo análises de segregação complexa e os estudos com gêmeos2,12. As análises de segregação complexa em hanseníase confirmam a importância do componente genético e fazem referência à existência de um gene principal (major gene), 81

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

de maior importância, porém, não suficiente para determinar a susceptibilidade genética para a doença por si só, havendo a contribuição de outros genes4-12. No entanto, ainda não há um consenso sobre o modo de herança, sendo que os modelos recessivos e codominantes já foram relatados para a doença. Os estudos familiares mostram que há maior chance de adoecimento da forma multibacilar de acordo com a consanguinidade com um paciente desta mesma forma clínica. Isoladamente, esses resultados não são suficientes para a comprovação da existência de um componente genético para a doença, já que nesse tipo de desenho pode haver fatores de confundimento entre genética e ambiente1. Os estudos com gêmeos em hanseníase foram conduzidos na década de 60 e 70 e têm como base uma análise de concordância de fenótipos entre gêmeos monozigóticos e dizigóticos2,3. Estes estudos não contrariaram a hipótese de que os elementos dos pares monozigóticos são mais propensos a manifestar a mesma forma da doença, corroborando com a ideia da participação de um componente genético no risco da doença e formas clínicas. Os avanços do conhecimento na biologia molecular e na epidemiologia genética trouxeram consigo a possibilidade de identificação precisa dos genes e marcadores envolvidos com a susceptibilidade para a hanseníase. Dessa forma, os estudos mais recentes têm sido amplamente dedicados à elucidação das bases moleculares da susceptibilidade para a doença. Não menos importante do que para a hanseníase per se é a identificação dos componentes genéticos envolvidos com outros fenótipos associados à doença, como formas clínicas e reações tipo I e tipo II.

Desenhos de Estudos em Epidemiologia Genética Empregando-se marcadores moleculares, é possível identificar genes e variações dentro destes que estão implicadas com o risco para doenças. Diferentes abordagens podem ser utilizadas, resultando em resoluções distintas, e, de forma clássica, estas são complementares e compõem uma sequência dentro do mapeamento de fatores de risco genéticos. Estudos de ligação são conduzidos com pedigrees contendo indivíduos afetados e têm como objetivo localizar regiões cromossômicas envolvidas a partir da análise de cossegregação entre o locus da doença e marcadores de local conhecido. O resultado de um estudo de ligação é mais comumente expresso pelo dado de LOD score (significado de LOD). Regiões cromossômicas cujos marcadores têm resultados de LOD score maior que três apresentam evidências de ligação e devem albergar um loci de susceptibilidade. Tais estudos são poderosos no mapeamento de genes com efeitos moderados a intensos. No entanto, este desenho não tem poder de resolução capaz de implicar o gene responsável. Os estudos de associação podem ser utilizados como desdobramento dos estudos de ligação, já que aumentam a resolução do mapeamento de fatores de risco genéticos. Estes apresentam alto poder de detecção de efeitos genéticos de moderado a fraco, sendo capazes de identificar com precisão o gene responsável pelo efeito detectado. 82

Genética em Hanseníase

Os desenhos de associação podem ser baseados em amostragens familiares ou populacionais. Estudos baseados em populações adotam mais comumente o desenho casocontrole, já os baseados em famílias são conduzidos a partir da análise de trios. O teste de desequilíbrio ou distorção de transmissão (TDT) é empregado na análise de associação baseada em famílias e compara os números de transmissões dos alelos do loci testado dos pais heterozigotos para o filho afetado. Se algum dos alelos é mais ou menos transmitido do que o esperado, pode-se concluir que este está associado com susceptibilidade ou resistência para a doença, respectivamente. Neste tipo de análise, é possível medir a significância estatística da associação do marcador com a doença. Porém, o teste não determina a magnitude desta associação. É uma estratégia eficaz em situações de alta heterogeneidade genética, penetrância diminuída e expressividade variável. De acordo com o seu princípio, o TDT requer a composição de trios chamados informativos, formados por um ou mais filhos afetados e pais heterozigotos para o marcador a ser testado. O desenho de associação caso-controle compara as frequências do marcador em estudo em indivíduos afetados e não afetados. Como resultado pode ser observado uma frequência aumentada de um determinado alelo entre os afetados caracterizando susceptibilidade, ou entre controles caracterizando resistência. Nesse caso, as análises empregadas informam significância estatística e tamanho do efeito pela medida de odds ratio (OR). O genoma humano contém variações que são usadas como marcadores nos estudos genéticos. Uma destas variações são os microssatélites que são pequenas sequências repetidas no genoma [por exemplo, repetições CA (significado)], e já foram largamente utilizadas em estudos de ligação. Outra categoria de variações genômicas, amplamente empregada como marcadores, é a de polimorfismos de base única (SNPs – Single Nucleotide Polymorphisms), que são mudanças de um único nucleotídeo que ocorrem em uma frequência maior que 1% na população e estão abundantemente distribuídas pelo genoma. A importância desses marcadores para o mapeamento de fatores de risco genéticos para doenças pode ser observada pelo crescente número de SNPs, que vêm sendo associados às doenças complexas, como as infecciosas e as autoimunes. Outro tipo de variação, cujo uso na epidemiologia genética é mais recente, são os polimorfismos designados CNVs (Copy Number Variations). Estas são variações no número de cópias de grandes segmentos genômicos, e podem ser constituídas de deleções, inserções ou duplicações. As estratégias de estudo nessa área compreendem, ainda, a distribuição dos marcadores a serem testados. Os estudos de varredura do genoma, denominados genome wide, investigam uma grande quantidade de marcadores moleculares distribuídos por todo o genoma. Esta abordagem é reconhecida como geradora de hipóteses, desde que não parta de nenhuma premissa acerca dos loci possivelmente envolvidos com a doença. O avanço tecnológico atual permite a genotipagem de SNPs em larga escala e, até mesmo, o sequenciamento de um genoma completo em curto tempo. Nesse cenário, estudos nominados GWAS (Genome Wide Association Studies) têm se tornado comum em epidemiologia genética. Esses interrogam milhares de SNPs por todo o genoma em um grande número 83

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

de indivíduos, e, portanto, possuem grande poder para a detecção de novos marcadores genéticos associados com a doença em questão. Alternativamente, há a abordagem de genes candidatos, que são aqueles cujos produtos participam claramente da interação parasito-hospedeiro. Estes estudos, portanto, já partem de uma hipótese previamente constituída. Classicamente, estes genes são os envolvidos com a resposta imune, como os das citocinas, que têm sido bastante explorados devido à atuação no controle da natureza, intensidade e duração da resposta do hospedeiro contra o agente infeccioso. Há que se considerar ainda a influência que algumas covariáveis exercem nos resultados destes estudos. Um dos efeitos mais discutidos é o da etnia, visto que dados de genes e/ou marcadores nem sempre são replicados em diferentes populações. Outra covariável que pode ter efeito de confundimento é a idade de manifestação da doença, de forma que o efeito que alguns genes exercem no risco depende da faixa etária dos indivíduos acometidos estudados. Os tipos de estudos ora citados têm sido largamente empregados na investigação das atribuições da genética humana na hanseníase. A baixa variabilidade genética do bacilo e a evolução redutiva que o tornou adaptado ao hospedeiro, somadas à exuberância dos fenótipos das formas clínicas da doença determinadas pela resposta imune do hospedeiro, têm tornado a hanseníase modelo para estudos de epidemiologia genética em doenças infecciosas. Por fim, a impossibilidade de cultivo do bacilo em laboratório e as dificuldades em se alcançar um modelo experimental satisfatório para a doença tornam a genética humana uma importante ferramenta no estudo da sua fisiopatologia. Baseados nos dados da literatura, alguns autores propõem um modelo de dois estágios para a susceptibilidade genética para a hanseníase. Neste, um primeiro grupo de genes seria determinante da manifestação ou não da doença (hanseníase per se) após a infecção pelo bacilo, e um segundo grupo determinaria a manifestação das formas clínicas13. Em síntese, os diversos desenhos de estudo são complementares e, aliados à interpretação e análise criteriosa de seus resultados, constroem o conhecimento acerca da susceptibilidade genética para a doença. A seguir, compilamos dados sobre os principais marcadores genéticos já descritos para a doença per se, formas clínicas e reações.

Genética Molecular da Hanseníase Estudos de ligação e seus desdobramentos O primeiro estudo de varredura genômica de ligação em hanseníase foi realizado com a população indiana e evidenciou um pico de ligação na região cromossômica 10p13 para hanseníase per se14. Posteriormente, estudo com a população vietnamita mostrou que, devido a um viés de amostragem no estudo indiano, este pico de ligação estava na verdade implicado com a forma clínica paucibacilar15. O gene localizado nesta região já associado com hanseníase é o MRC1, que codifica um receptor de manose. Três SNPs não 84

Genética em Hanseníase

sinônimos, isto é, que geram alteração na sequência de aminoácidos na proteína, foram associados com hanseníase paucibacilar16. O alelo A, que codifica para o aminoácido serina, do SNP não-sinônimo G396S, foi associado com resistência para hanseníase per se e para a forma multibacilar em um estudo familiar do Vietnam (580 famílias). De forma concordante, o alelo G deste SNP, que codifica para glicina, foi associado com susceptibilidade para hanseníase per se e forma multibacilar na população brasileira. No entanto, dois outros SNPs não-sinônimos, que não eram loci polimórficos na população do Vietnam, também contribuem para o efeito do G396S na população brasileira17. Na população chinesa, outros dois SNPs neste gene foram associados com hanseníase paucibacilar18. Assim, ainda que os marcadores não sejam os mesmos, o que deve ser explicado pela diversidade étnica entre estas populações, a participação do gene MRC1 no risco da doença e de suas formas clínicas tem sido confirmada pelos diferentes estudos. O segundo grupo a conduzir este tipo de estudo de ligação o fez com a população do Vietnam e identificou um pico na região cromossômica 6q25-q2615. Um estudo de associação, incluindo 43 genes desta região, localizou SNPs em uma região compartilhada pelos genes PARK2 e PACRG (PARK2 corregulado) associados com hanseníase nas populações vietnamita e brasileira19. Em um estudo de replicação, associação modesta para apenas um destes polimorfismos na população indiana foi relatada20. Posteriormente, foi demonstrado que o efeito de alguns destes marcadores em vietnamitas e indianos é dependente da idade de manifestação da doença, e que a manifestação mais tardia na população indiana, bem como diferenças genéticas entre as duas populações devem explicar esses dados controversos21. O gene PARK2 codifica uma proteína denominada parkina, uma E3-ubiquitina ligase envolvida com a sinalização para a degradação de proteínas no complexo proteossômico. Mutações neste gene estão associadas à doença de Parkinson. De maior importância para doenças infeciosas, a parkina está relacionada à autofagia e à modulação da expressão das citocinas IL-6 e CCL2 em células de Schwann e macrófagos estimulados com M. leprae22,23. Polimorfismos no PARK2 associados com hanseníase na população do Vietnam e da Índia apresentaram influência sobre este efeito na produção de citocinas, melhor elucidando a associação deste gene com a doença21,23. Interessante relatar aqui que um estudo comparando frequências dos alelos dos dois polimorfismos de PARK2 e PACRG, associados com hanseníase no estudo com a população do Vietnam, em três ilhas da Croácia, sendo uma delas um antigo local de quarentena para pacientes com hanseníase, comprovou que a doença levou à seleção dos alelos de proteção na população desta ilha24. Estes estudos de ligação têm recorrentemente relatado picos de ligação na região cromossômica 6p2115,25. Esta região alberga os genes do complexo HLA (Human Leukocyte Antigen), cujas associações com hanseníase e suas formas também são recorrentes na literatura. Os genes do HLA de classe III, TNF e LTA, têm sido associados à hanseníase per se e os dados replicados em diversas populações. O polimorfismo do gene TNF, que co85

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

difica a citocina pro-inflamatória fator de necrose tumoral, mais estudado é o da região promotora do gene denominado -308A>G. Apesar de a associação deste polimorfismo com hanseníase e suas formas clínicas se repetir em diferentes estudos, o alelo e o sentido da associação (isto é, resistência ou susceptibilidade) são controversos. O alelo -308A tem sido associado com resistência para hanseníase per se na população brasileira, mas com susceptibilidade em outras populações26-31. No entanto, um estudo de meta-análise reafirmou o papel de proteção conferido pelo alelo A deste polimorfismo para hanseníase per se, e este efeito foi mais pronunciado na população brasileira32. Alguns estudos que exploraram a região interrogando maior número de SNPs confirmam a associação de marcadores neste gene com a doença33,34. O gene LTA, que codifica para a linfotoxina alfa (previamente chamada de TNF beta), está muito próximo ao gene TNF. Na população brasileira, um haplótipo composto pelos SNPs LTA+252 e TNF-308 foi associado com hanseníase per se9. Um marcador de microssatélite no gene LTA foi associado com a doença na população do Malaui35. Em desdobramento do estudo de ligação conduzido no Vietnam, Alcais et al. (2007) encontraram que a associação do marcador LTA+80, presente na população vietnamita, era dependente da idade de manifestação da doença. Em populações com idade de manifestação mais tardia, como Índia e Brasil, o efeito não era detectado e, em análise estratificando a população por idade, os autores comprovaram esta dependência36. Esse estudo exemplifica a importância de se considerar nas análises os diversos fatores implicados no risco de doenças complexas. Os estudos de ligação relatam ainda picos em regiões do cromossomo 20 (20p12 e 20p13)15,25,37. No entanto, nenhum estudo de mapeamento fino na região já foi publicado com a finalidade de identificar os genes responsáveis por esta ligação. Na população brasileira, um pico de ligação na banda cromossômica 17q22 também foi detectado38. Importante ressaltar que vários genes candidatos estão localizados nessa região do cromossomo 17, como NOS2A, genes de quimiocinas e de fatores de transcrição. No entanto, nenhum destes já foi associado com a doença.

GWAS e seus desdobramentos Um GWAS em hanseníase, feito com a população chinesa e publicado em 2009, encontrou sinais de associação para sete genes, a saber: CCDC122, LACC1 (C13orf31), NOD2, TNFSF15, HLA-DR, RIPK2 e LRRK2 (este último associado à forma clínica multibacilar)39. A maioria destes genes está relacionada com vias da imunidade inata. Logo após a publicação destes dados, um estudo de replicação com as populações da África e Índia detectou associação apenas para os marcadores nos genes CCDC122 e LACC140. Na população do Vietnam, apenas LRRK2 e TNFSF15 não tiveram as associações replicadas41. Dentre os genes supracitados, o NOD2, que codifica um receptor intracelular que reconhece componentes da parede micobacteriana tendo papel importante na resposta 86

Genética em Hanseníase

imune inata, tem sido bastante explorado. Na população do Nepal, 32 SNPs foram investigados nesse gene e nos seus arredores, sendo encontrados marcadores associados com a doença per se e estados reacionais42. Uma expansão do GWAS de 2009 relatou ainda a associação de mais dois genes com hanseníase: RAB32 e IL23R 43. O gene RAB32 está envolvido com autofagia, e esta associação deve resultar em incremento nos conhecimentos sobre o envolvimento destes processos com a doença. O gene IL23R codifica um receptor da IL-23 e, portanto, faz parte da via IL-12/IL-23/interferon-gama, de grande importância para a resposta imune contra micobactérias. As publicações destes estudos evidenciaram uma similaridade entre os fatores de risco genéticos para hanseníase e doença de Crohn, levando à retomada da discussão sobre a infecção micobacteriana como causa desta doença autoimune44,45. Dentre estes genes, TNFSF15, NOD2, HLA-DR, LACC1, LRRK2 e IL23R já foram associados com as duas doenças46,47. Além disso, os estudos de ligação abordando estas doenças têm sugerido picos próximos em região do braço longo do cromossomo 13 15,48.

Genes candidatos TLRs (Toll Like Receptors) Toll-like, assim como NOD2, compõem uma classe de receptores denominada receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), que reconhecem diferentes moléculas de patógenos já nos primeiros estágios da infecção, disparando eventos inflamatórios e da imunidade inata. Assim, variações nesses genes são fortes candidatas à susceptibilidade para doenças infecciosas, desde que possam afetar esse reconhecimento, bem como alterar a entrada do patógeno na célula. Estudos genéticos e imunológicos têm apontado para a relevância do polimorfismo I602S (T1805G) no gene TLR1. Este loci parece influenciar a produção de citocinas pro-inflamatórias em PBMCs estimulados com M. leprae, bem como a expressão do receptor na superfície celular49,50. O alelo 602S (1805G) foi associado com resistência para hanseníase50,51. Esse dado foi replicado por um estudo de associação com genotipagem em larga escala, que investigou 2.092 genes, de forma bastante significativa40. Este alelo foi associado também com a ocorrência de estados reacionais com efeito de proteção para reação tipo I49. Autores têm relatado que a diferença substancial na frequência destes alelos de TLR1 entre populações distintas pode gerar alguns dados conflitantes quanto à associação destes com hanseníase40,43. Outro polimorfismo não sinônimo no gene TLR1, denominado N248S, foi associado com hanseníase per se e com eritema nodoso hansênico na população de Bangladesh52. Estudos no Brasil mostram que esse polimorfismo também está associado com a doença per se, sendo informativo do envolvimento desse gene com a doença na nossa população (dados ainda não publicados). 87

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Na população da Etiópia, polimorfismos no gene TLR2 foram associados com reação tipo I, e do TLR4 com hanseníase per se 51,53.

IL10 A IL-10 é uma citocina anti-inflamatória que está presente em altos níveis nos pacientes multibacilares. Uma baixa correlação TNF/IL-10 está associada com a progressão da doença54. O gene IL10, que codifica esta interleucina, está localizado no região cromossômica 1q31-q32, próximo a um pico de ligação para hanseníase detectado na população do Vietnam15. SNPs na região promotora do gene IL10 têm sido alvos de estudos de associação em hanseníase. Isoladamente ou em haplótipos, estes têm sido recorrentemente associados com a doença28,29,55-57. Dentre estes, o polimorfismo -819C>T teve seu papel como fator de risco reafirmado em estudo de meta-análise em que o alelo - 819T foi associado com susceptibilidade para a doença57. O estudo conduzido por Wong e colegas (2010), que investigou grande número de genes, também confirmou a participação deste gene na susceptibilidade genética para hanseníase40. Do ponto de vista funcional, este loci parece regular a produção de IL-1057.

Genes do eixo IL-12/IL-23/interferon-gama IL-12 e interferon-gama são citocinas que participam da resposta imune do tipo Th1, importantíssimas para a efetividade da resposta imune contra micobactérias. Mutações nos genes que codificam estas citocinas e seus receptores são associadas à síndrome denominada susceptibilidade Mendeliana para micobacterioses, e os seus portadores são altamente susceptíveis às infecções causadas por micobactérias não-patogênicas (revisto por Al-Muhsen & Casanova 2008)58. Essas deficiências têm chamado a atenção para estes genes como candidatos a participarem do controle genético da susceptibilidade para hanseníase. No gene IFNG (que codifica o interferon-gama), o polimorfismo mais investigado é o +874T>A, cujo alelo T está envolvido com maior produção desta citocina. Em hanseníase, um estudo de meta-análise demostrou a associação deste alelo +874T com resistência para a doença59. Alguns estudos têm demonstrado a associação de polimorfismos no gene IL12B, que codifica a subunidade p40 da IL-12, com hanseníase60-63. No entanto, um consenso não foi atingido ainda com relação à associação destes polimorfismos, sendo que esse gene merece um estudo sistematizado, envolvendo meta-análise, que vise melhor definir a sua contribuição para o risco da hanseníase. Os demais genes deste eixo, como IFNGR1 e IL12RB1, que codificam receptores, não apresentam dados consistentes na literatura que evidenciem qualquer associação com a doença. 88

Genética em Hanseníase

SLC11A1 (NRAMP1) O Slc11a1 é um transportador de ferro que limita a disponibilidade deste metal para microrganismos, desde que exporta o ferro de dentro dos fagolisossomos. A importância deste gene na susceptibilidade genética humana para hanseníase adveio dos resultados experimentais que demostravam que seu homólogo murino controlava a resistência inata para micobactérias64. Um estudo de ligação relatou a segregação de alelos do NRAMP1 junto com a doença analisando 20 famílias com mais de um caso de hanseníase65. Um polimorfismo do tipo inserção/deleção nesse gene foi associado com a forma clínica da doença na população africana66. Além desses dados isolados, não há marcadores nesse gene associados com a doença que tenham resultados replicados em diferentes populações. Por fim, alguns dados apontam que esse gene deve estar envolvido com a resposta ao teste de Mitsuda67.

VDR (receptor de vitamina D) Este receptor, quando ativado pela vitamina D, age como um fator de transcrição para vários genes envolvidos com a imunomodulação. Os polimorfismos mais estudados neste gene são os determinados por sítios de restrição, e são nominados de acordo com a enzima de restrição correspondente, a saber: TaqI, ApaI, BsmI e FokI. O polimorfismo TaqI é o mais investigado e tem sido associado com hanseníase em diferentes populações 31,35,68-70 . No entanto, os resultados são conflitantes e um estudo de meta-análise poderia resolver tal controvérsia, não fosse a dificuldade em padronizar os dados para este tipo de análise. Nesse contexto, estudos funcionais e genéticos com maior número de marcadores poderiam esclarecer a real participação deste gene na susceptibilidade para a doença. Genes que atuam downstream nas mesmas vias que o VDR, tais como os de defensinas, já foram associados com a doença e podem sugerir que as variações no gene VDR não sejam as de maior importância, mas sim as de outros genes relacionados71.

Marcadores HLA como fatores de risco na hanseníase Desde o início da década de 70, a associação do complexo HLA na hanseníase tem sido investigada. Os resultados encontrados têm apontado à participação desse complexo na doença. Com o advento das técnicas moleculares, estudos com maior poder de detecção têm sistematicamente evidenciado a região do MHC, associada à manifestação da hanseníase. Dois estudos GWAS independentes envolvendo mais de 1.500 indivíduos obtidos de estudos caso-controle e estudos familiares mostraram que na região do MHC estão os maiores genes associados à susceptibilidade à doença. Inicialmente os resultados obtidos em estudo GWAS realizado na China mostraram 16 SNPs associados à hanseníase, dentre esses, o SNP, localizado na região do HLA-DR-DQ, foi fortemente associado à susceptibilidade à doença39. Um segundo estudo GWAS baseado em mais de 2.000 genes também encontrou na região do HLA-DRB1/DQA1 associação significativa40. Esses resultados sustentam e reforçam a importância em continuar a investigação nessa região. 89

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

O complexo principal de histocompatibilidade (MHC), em humano denominado de complexo HLA (Human Leukocyte Antigen), consiste em um conjunto de genes altamente polimórficos, localizados no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3), cujos produtos são expressos nas superfícies de células nucleadas 72-74. A região de classe I codifica as glicoproteínas de superfície celular que correspondem às moléculas clássicas HLA-A, HLA-B e HLA-C. A região de classe II codifica as moléculas HLA-DR, HLA-DQ e HLADP. A região de classe III, ao contrário das regiões de classe I e II, não codifica moléculas HLA. A principal função dessas moléculas consiste na apresentação de peptídeos derivados de patógenos na superfície celular para o reconhecimento por meio de células efetoras, como os linfócitos T, e no desencadeamento à resposta imune específica (adaptativa) 75,76 (figura 1 e 2). Figura 1: Localização e organização do complexo HLA no cromossomo 6 humano.

Fonte: Klein & Sato, The HLA system. First of two parts. The New England J Medicine 2000; 343(10): 703.

90

Genética em Hanseníase

Figura 2: Estudos de associação HLA de classe I e classe II em hanseníase. Alelo HLA

Fenótipo

DRB1*0405

MB

DRB1*15/DRB1*09 DRB1*1401/DRB1* 1406

Associação Proteção

População

Referências

Taiwan

126

Leprosy per se Suscetibilidade

China

125

Leprosy per se Suscetibilidade

Argentina

124

DRB1*0808/DRB1*1103

Proteção

DRB1*04 DQB1*02

PB MB

Suscetibilidade Proteção

Argentina (Chaco)

123

DRB1*10 DRB1*04

Leprosy per se

Suscetibilidade Proteção

Brasil e Vietnã

114

A*0206/ A*1102/ B*4016/ B*5110/ Cw*0407/ Cw*0703

Leprosy per se Suscetibilidade

Índia

121

A*0101/ Cw*04011/ Cw*0602

LL

Egito

120

Turquia

119

Japão

118

Japão

117

Coreia

116

Proteção

A*1102-B*4006-Cw*1502 DR 02/DQ 01

Leprosy per se Suscetibilidade

A9/ A10/ A32/B5/B21/Bw4/Bw6/ Cw1/ Cw2/ DR9/DR10/DRw52/DQ1/DQ3

Leprosy per se

Suscetibilidade Proteção

A3/B44/B49/DQ5 DRB1*1501/DRB5*0101

Leprosy per se Suscetibilidade

DQA1*0102/DQB1*0602 DRB1*0405/DQA1*03

Proteção

DQB1*0401 DRB1*1501/1502/DRB5*0101

Leprosy per se

DQA1*0102/ DQB1*0602

Suscetibilidade Proteção

DRB1*0405/*0803/*0901 DQA1*03/DQB1*0401 DRB1*1501/DRB5*0101/ DQB1*0602

MB

A11/A33/DR1/DR2/DR9/DQ1

Leprosy per se Suscetibilidade

Suscetibilidade

DR4/DR53/DQ3

Proteção

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Nas doenças infecciosas, sugere-se que a participação das moléculas HLA seja na modulação do tipo de resposta imunológica exibida pelo hospedeiro atuando na manifestação clínica dessas doenças e não na susceptibilidade da infecção propriamente dita. A variação nos mecanismos de atuação dessas moléculas está intimamente ligada a diferentes genes que estão associados à imunidade inata77. O HLA, para atuar na susceptibilidade ou na proteção às doenças, sofre a influência da natureza do patógeno, pois, através desse reconhecimento, ocorrerá o acionamento de genes específicos envolvidos nesse mecanismo77. Existem algumas teorias que explicam os mecanismos pelos quais o HLA pode ser associado às doenças: 1) as moléculas de histocompatibilidade podem funcionar como receptores para alguns agentes etiológicos; 2) a molécula HLA seleciona o peptídeo antigênico a ser apresentado ao linfócito T; 3) o mimetismo molecular entre os antígenos HLA e os agentes etiológicos; 4) a indução aberrante de expressão moléculas HLA de classe II; 5) a participação de outros genes do MHC, ou mesmo de fora do MHC, que estejam em desequilíbrio de ligação com os genes de histocompatibilidade78. Na tentativa de compreender os mecanismos que os indivíduos possuem em relação à susceptibilidade ou à resistência à hanseníase per se, bem como a suas manifestações clínicas que estão diretamente associadas às diferenças individuais na habilidade em desencadear a resposta imunológica específica sugerem o complexo HLA como o maior determinante genético no fenótipo da doença 79. Numerosas associações com as moléculas de classe I foram descritas por meio de estudos de associação e ligação em diferentes populações do mundo. Embora os resultados sejam controversos, tais associações parecem refletir o papel das células T CD8+ na produção de IFN-gama em reposta aos antígenos do M.leprae 80,81, além de inibir a atuação citotóxica das células NK na lise das células alvo77. Estudos pioneiros realizados em várias populações evidenciaram na Etiópia82 o aumento do antígeno HLA-B21 em pacientes TT (hanseníase tuberculóide), enquanto, na Índia83, a mesma forma da doença foi associada à frequência diminuída do antígeno HLA -A9, essa associação foi encontrada também na Tailândia84. Na China85, a associação da forma TT encontrada foi com o HLA-B17. No Japão86, não foram encontradas associações significativas com os alelos de classe I. O aumento do antígeno HLA-A11 foi observado na Índia87 em pacientes LL (hanseníase virchowiana) com eritema nodoso hansênico, enquanto outros autores88-90 descreveram a associação dos antígenos HLA-B40, HLA-A24 e HLA-B8 com a susceptibilidade a hanseníase per se respectivamente. Recentemente, um estudo familiar investigando alta densidade de marcadores na região do complexo HLA identificou marcadores associados à hanseníase no Vietnã e na Índia na região de classe I. A identificação do fenótipo correspondente mostrou o alelo HLA-C*15:05 associado à patogênese da doença91.

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Genética em Hanseníase

No Brasil92, os alelos de classe I, HLA-A*11 e HLA-A*30, foram associados à susceptibilidade à hanseníase per se, enquanto os alelos HLA-A*01, HLA-B*27, HLA-B*50 e HLA-C*05 sugeriram uma associação com a resistência à doença na população do Rio de Janeiro. No norte do Paraná93, essa associação foi confirmada bem como a associação dos alelos HLA-B*38 e HLA-C*12 na susceptibilidade, enquanto para proteção da doença per se foi sugerida a associação do alelo HLA-C*16. Neste mesmo estudo, foi demonstrado o HLA-C*07 relacionado à susceptibilidade à forma LL da doença, ao passo que os alelos HLA-B*35 e HLA-C*04 foram associados à proteção nessa forma clínica. Associações controversas também têm sido descritas entre a hanseníase e os genes localizados, dentro do MHC de classe I, na região hipervariável de classe I denominados de major histocompatibility complex class I chain-related genes A and B (MICA e MICB). Estas moléculas são polimórficas e induzidas em condição de stress, sendo reconhecidas pelas células T gama/delta, linfócitos T CD8+ e células NK, participando, assim, dos mecanismos de fosforilação dos resíduos de tirosina culminando na lise das células alvo94. Na Índia, o alelo MICA* 5A5.1 foi associado à susceptibilidade à hanseníase per se enquanto no Brasil os alelos MICA*010 e MICA*027 foram associados à proteção da forma multibacilar e MICA*027 isoladamente associado à proteção à hanseníase per se 95,96. No contexto das moléculas de classe II, é descrita a associação do HLA-DR2 (subtipo HLA-DRB1*15 e HLA-DRB1*16) e HLA-DR3 na predisposição à forma clínica TT da hanseníase, enquanto o HLA-DQ1 (subtipo HLA-DQB1*05 e HLA-DQB1*06) tem sido associado à predisposição à forma clínica LL. Esses resultados têm se confirmado em diferentes populações estudadas, conforme descrito abaixo: O aumento do HLA-DR2 e HLA-DR3 no polo TT foi observado nas populações do Suriname97 e da Índia98-100 respectivamente e a diminuição dos mesmos antígenos nos LL. Essa mesma associação no polo TT foi confirmada no Japão101,102, na Tailândia103, no México104 e nos índios asiáticos105, enquanto os antígenos HLA-DR4 e HLA-DR9 foram associados à proteção da doença. Na população brasileira, estudos106,107 semelhantes confirmaram a associação do HLA-DR2 e a forma TT da hanseníase. A associação do HLA-DQ1 e a forma LL foi confirmada na Venezuela108, no norte da Índia109, no Japão110, na Indonésia111, e no México112. No Brasil113, um estudo realizado com a população de Goiânia não descreveu associação do HLA-DQ1 na forma LL, no entanto, descreve a associação do HLA-DRB1*11 com essa forma clínica da doença. No Rio de Janeiro114, foi verificada a associação positiva do HLA-DRB1*10 com a susceptibilidade à hanseníase per se e HLA-DRB1*04 com a proteção à doença. No norte do Paraná115, foi encontrada associação do HLA-DRB1*16 (subtipo do HLA-DR2) com a hanseníase per se e também foi sugerida a associação do HLA-DRB1*1601 com a forma dimorfa da doença, neste estudo, descreve ainda efeito protetor do HLA-DRB1*04. A associação HLA e hanseníase per se, hanseníase MB (multibacilar) e PB (paucibacilar) foram observadas nas populações da Coreia116, Japão117,118, Turquia119, Egito120, 93

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Índia121,122, Vietnã114, Argentina123,124, China125, Taiwan126, sugerindo susceptibilidade ou resistência à doença. Esses resultados estão representados na figura 3. Nas formas reacionais, apenas dois estudos são encontrados associados ao HLA, ambos na reação reversa (reação tipo 1). O primeiro relato foi descrito na Etiópia com pacientes BT (hanseníase dimorfa tuberculóide) em reação tipo 1, Mitsuda positivos, sugerindo que a frequência elevada do alelo HLA-DR3 estaria envolvida na imunidade celular dos pacientes que sofrem o surto reacional. No Brasil107, a associação dos alelos HLA em um grupo de pacientes que manifestaram a reação tipo 1 ulcerada não foi confirmada. A participação dos alelos HLA de classe II também foi verificada em conjunto com a resposta ao teste de Mitsuda127. Este estudo demonstrou associação significativa, independente da forma clínica da doença, entre os pacientes Mitsuda negativos e portadores do HLA-DQ1. Ainda, dentro da região do MHC, tem se investigado a participação de outras moléculas, como a molécula transportadora associada ao antígeno processado (TAP-1 e TAP2), localizada entre as regiões do HLA-DQ e HLA-DP, cujos produtos são relacionados com a ligação e o transporte do peptídeo do M. leprae ao MHC-I do retículo endoplasmático das células TCD8+128. Na Índia, a variante do gene de TAP1 (rs1135216 Asp637Gly) foi associada com a susceptibilidade na hanseníase129. A dificuldade em se encontrar resultados concordantes nos estudos que envolvem o complexo HLA e doenças em diferentes populações resulta das peculiaridades encontradas nesse complexo, tais como: as diferenças nas frequências alélicas, o grande polimorfismo das moléculas, a miscigenação étnica e as diferentes regiões geográficas estudadas.

Perspectivas O entendimento do controle genético da susceptibilidade para a hanseníase deve possibilitar o desenvolvimento de métodos para avaliação de risco de adoecimento em comunicantes. Tal conhecimento apresenta potencial ainda para criar e otimizar condutas de prevenção e de terapia com os doentes. Idealmente, painéis de marcadores genéticos poderiam ser construídos como métodos preditivos de diversos desfechos relacionados à doença. Nesse contexto, um impacto sobre a epidemiologia da hanseníase pode também ser esperado. Por fim, este tipo de estudo pode ser fonte de descoberta de mecanismos de interação do M. leprae com o hospedeiro, uma vez que genes não convencionalmente candidatos podem ser associados à doença, trazendo à tona novas vias envolvidas com a fisiopatologia da hanseníase.

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Genética em Hanseníase

Referências 1 - Beiguelman B. Genética e Hanseníase. Ciência & Saúde Coletiva. 2002 jan; 7(1):117-128. 2 - Mohamed Ali P, Ramanujam K. Leprosy in twins. Int J Lepr. 1966; 34: 405-7. 3 - Chakravartti M, Vogel F. A twin study on leprosy. In: Becker PE, Lenz W, Vogel F, Wendt GG. Topics in human genetics. Georg Thieme Stuttgart; 1973. 4 - Abel L, Demenais F. Detection of MGs for susceptibility to leprosy and its subtypes in a Caribbean island: Desirade island. Am J Hum Genet. 1988; 42:256-266. 5 - Abel L, Vu Dl, Oberti J, Nguyen VT, van VC, Guilloud-Bataille M. Complex segregation analysis of leprosy in southern Vietnam. Genet Epidemiol. 1995; 42(12):63-82. 6 - Feitosa MF, Borecki I, Krieger H, Beiguelman B, Rao DC. The genetic epidemiology of leprosy in a Brazilian population. Am J Hum Genet. 1995; 56:1179-1185. 7 - Haile RW, Iselius L, Fine PE, Morton NE. Segregation and linkage analysis of leprosy pedigrees. Hum Hered. 1985; 35:43-52. 8 - Lazaro FP, Werneck RI, Mackert CC, Cobat A, Prevedello FC, Pimentel RP, et al. A major gene controls leprosy susceptibility in a hyperendemic isolated population from north of Brazil. J Infect Dis. 2010; 201(10): 598-1605. 9 - Shaw MA, Donaldson IJ, Collins A, Peacock CS, Lins-Lainson Z, Shaw JJ. Association and linkage of leprosy phenotypes with HLA class II and tumour necrosis factor genes. Genes Immun. 2001; 2:196-204. 10 - Shields ED, Russell DA, Pericak-Vance MA. Genetic epidemiology of the susceptibility to leprosy. J Clin Invest. 1987 Apr; 79:1139-1143. 11 - Smith DG. The genetic hypothesis for susceptibility to lepromatous leprosy. Hum Genet. 1979; 50:163-177. 12 - Wagener DK, Schauf V, Nelson KE, Scollard D, Brown A, Smith T. Segregation analysis of leprosy in families of northern Thailand. Genet Epidemiol. 1988; 5(2):95-105. 13 - Alter A, Grant A, Abel L, Alcauis A, Schurr E. Leprosy as a genetic disease. Mamm Genome Epub. 2011; 22:19-31. 14 - Siddiqui MR, Meisner S, Tosh K, Balakrishnan K,  Ghei S,  Fisher SE. A major susceptibility locus for leprosy in India maps to chromosome 10p13. Nat Genet. 2001; 27:439-441. 15 - Mira MT, Alcais A, van Thuc N, Thai VH, Huong NT, Ba NN. Chromosome 6q25 is linked to susceptibility to leprosy in a Vietnamese population. Nat Genet. 2003; 33:412-5.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

16 - Cooke G, Hill A. Tuberculosis, leprosy and other mycobacterial diseases. In: McNicholl JM, Hill AVS, Kaslow RA. Genetic susceptibility to infectious diseases. Oxford University Press; 2008. 17 - Alter A,  de Léséleuc L,  van Thuc N,  Thai VH,  Huong NT,  Ba NN. Genetic and functional analysis of common MRC1 exon 7 polymorphisms in leprosy susceptibility. Hum Genet. 2010; 127: 337-348. 18 - Wang D, Feng JQ, Li YY, Zhang DF, Li XA, Li QW. Genetic variants of the MRC1 gene and the IFNG gene are associated with leprosy in Han Chinese from Southwest China. Hum Genet. 2012 Jul; 131(7):1251-1260. 19 - Mira MT, Alcaïs A, Nguyen VT, Moraes MO, Di Flumeri C, Vu HT. Susceptibility to leprosy is associated with PARK2 and PACRG. Nature. 2004; 427:636-640. 20 - Malhotra D, Darvishi K, Lohra M, Kumar H, Grover C, Soni S. Association study of major risk single nucleotide polymorphisms in the common regulatory region of PARK2 and PACRG genes with leprosy in an Indian population. Eur J Hum Genet. 2005 14 Dec; 14:438-442. 21 - Alter A, Fava VM, Huong NT, Singh M, Orlova M, van Thuc N. Linkage disequilibrium pattern and age-at-diagnosis are critical for replicating genetic associations across ethnic groups in leprosy. Hum Genet. 2013 Jan; 132(1):107-116. 22 - Olzmann JA, Chin LS. Parkin-mediated K63-linked polyubiquitination: a signal for targeting misfolded proteins to the aggresome-autophagy pathway. Autophag. 2008 Jan; 4(1): 85-7. 23 - de Léséleuc L, Orlova M, Cobat A, Girard M, Huong NT, Ba NN. PARK2 mediates interleukin 6 and monocyte chemoattractant protein 1 production by human macrophages. PLoS Negl Trop Dis. 2013 Jan; 7(1). 24 - Bakija-Konsuo A, Mulić R, Boraska V, Pehlic M, Huffman JE, Hayward C. Leprosy epidemics during history increased protective allele frequency of PARK2/PACRG genes in the population of the Mljet Island, Croatia. Eur J Med Genet. 2011 Nov-Dec; 54(6):548-552. 25 - Miller EN, Jamieson SE, Joberty C, Fakiola M, Hudson D, Peacock CS. Genome-wide scans for leprosy and tuberculosis susceptibility genes in Brazilians. Genes Immun. 2004; 5:63-7. 26 - Roy S, McGuire W, Mascie-Taylor CG, Saha B, Hazra SK, Hill AV. Tumor necrosis factor promoter polymorphism and susceptibility to lepromatous leprosy. J Infect Dis. 1997; 176:530-5322. 27 - Santos AR, Almeida AS, Suffys PN, Moraes MO, Filho VF, Mattos HJ. Tumor necrosis factor promoter polymorphism (TNF2) seems to protect against development of severe forms of leprosy in a pilot study in Brazilian patients Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2000; 68:325-7. 96

Genética em Hanseníase

28 - Santos AR, Suffys PN, Vanderborght PR, Moraes MO, Vieira LMM, Cabello PH. Role of tumor necrosis factor-a and interleukin-10 promoter gene polymorphisms in leprosy. J Infect Dis. 2002; 186:1687-91. 29 - Franceschi DS, Mazini PS, Rudnick CC, Sell AM, Tsuneto LT, Ribas ML. Influence of TNF and IL10 gene polymorphisms in the immunopathogenesis of leprosy in the south of Brazil. Int J Infect Dis. 2009; 13:493-8. 30 - Vejbaesya S, Mahaisavariya P, Luangtrakool P, Sermduangprateep C. TNF alpha and NRAMP1 polymorphisms in leprosy. J Med Assoc Thai. 2007; 90:1188-1192. 31 - Sapkota BR, Macdonald M, Berrington WR, Misch EA, Ranjit C, Siddiqui MR. Association of TNF, MBL, and VDR polymorphisms with leprosy phenotypes. Hum Immunol. 2010 Oct; 71(10): 992-8. 32 - Cardoso CC, Pereira AC, Brito-de-Souza VN, Duraes SM, Ribeiro-Alves M, Nery JA. TNF -308G>A single nucleotide polymorphism is associated with leprosy among Brazilians: a genetic epidemiology assessment, meta-analysis, and functional study. J Infect Dis. 2011 Oct 15; 204(8):1256-1263. 33 - Wong SH, Hill AV, Vannberg FO. India-Africa-United Kingdom Leprosy Genetics Consortium. Genomewide association study of leprosy. N Engl J Med. 2010 Apr 15; 362(15): 1446-8. 34 - Ali S, Chopra R, Aggarwal S, Srivastava AK, Kalaiarasan P, Malhotra D. Association of variants in BAT1-LTA-TNF-BTNL2 genes within 6p21.3 region show graded risk to leprosy in unrelated cohorts of Indian population. Hum Genet. 2012 May; 131(5): 703-716. 35 - Fitness J, Floyd S, Warndorff DK, Sichali L, Waungulu LM, Crampin AC. Large-scale candidate gene study of leprosy susceptibility in the Karonga district of Northern Malawi. Am J Trop Med Hyg. 2004; 71: 330-340. 36 - Alcais A, Alter A, Antoni G, Orlova M, Nguyen VT, Singh M. Stepwise replication identifies a low-producing lymphotoxin-alpha allele as a major risk factor for earlyonset leprosy. Nat Genet. 2007; 39:517-522. 37 - Tosh K, Meisner S, Siddiqui MR, Balakrishnan K, Ghei S, Golding M. A region of chromosome 20 is linked to leprosy susceptibility in a South Indian population. J Infect Dis. 2002 Oct 15; 186(8): 1190-3. 38 - Jamieson SE, Miller EN, Black GF, Peacock CS, Cordell HJ, Howson JM, et al. Evidence for a cluster of genes on chromosome 17q11-q21 controlling susceptibility to tuberculosis and leprosy in Brazilians. Genes Immun. 2004 Jan; 5(1):46-57. 39 - Zhang F, Liu H, Chen S, Low H, Sun L, Cui Y. Genomewide association study of leprosy. N. Engl. J. Med. 2009; 361: 2609-2618.

97

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

40 - Wong SH, Gochhait S, Malhotra D, Pettersson FH, Teo YY, Khor CC. Leprosy and the adaptation of human toll-like receptor 1. PLoS Pathog 2010 Jul; 6:1-9. 41 - Grant AV, Alter A, Huong NT, Orlova M, van Thuc N, Ba NN. Crohn’s disease susceptibility genes are associated with leprosy in the Vietnamese population. J Infect Dis. 2012 Dec 1; 206(11): 1763-7. 42 - Berrington WR, Macdonald M, Khadge S, Sapkota BR, Janer M, Hagge DA. Common polymorphisms in the NOD2 gene region are associated with leprosy and its reactive states. J Infect Dis. 2010 May 1; 201(9): 1422-1435. 43 - Zhang H, Khor CC, Hibberd ML, Yang S, Liu J, Zhang X. Identification of two new loci at IL23R and RAB32 that influence susceptibility to leprosy. Nat Genet. 2011 Oct 23; 43(12): 1247-1251. 44 - Schurr E, Gros P. A common genetic fingerprint in leprosy and Crohn’s disease? N Engl J Med. 2009; 361:2666-8. 45 - Casanova JL, Abel L. Revisiting Crohn’s disease as a primary immunodeficiency of macrophages. J Exp Med. 2009 Aug 31; 206(9): 1839-1843. 46 - Umeno J, Asano K, Matsushita T, Matsumoto T, Kiyohara Y, Iida M. Meta-analysis of published studies identified eight additional common susceptibility loci for Crohn’s disease and ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2011 Dec; 17(12):2407-2415. 47 - Tsianos EV, Katsanos KH, Tsianos VE. Role of genetics in the diagnosis and prognosis of Crohn’s disease. World J Gastroenterol. 2012 Jan 14; 18(2):105-118. 48 - Shugart YY, Silverberg MS, Duerr RH, Taylor KD, Wang MH, Zarfas K. An SNP linkage scan identifies significant Crohn’s disease loci on chromosomes 13q13.3 and, in Jewish families, on 1p35.2 and 3q29. Genes Immun. 2008 Mar; 9(2): 161-7. 49 - Misch EA, Macdonald M, Ranjit C, Sapkota BR, Wells RD, Siddiqui MR, et al. Human TLR1 deficiency is associated with impaired mycobacterial signaling and protection from leprosy reversal reaction. PLoS Negl Trop Dis. 2008 May 7; 2(5):231. 50 - Johnson CM, Lyle EA, Omueti KO, Stepensky VA, Yegin O, Alpsoy E, et al. Cutting edge: a common polymorphism impairs cell surface trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy. J Immunol. 2007; 178:7520-4. 51 - Bochud PY, Hawn TR, Siddiqui MR, Saunderson P, Britton S, Abraham I. Toll-like receptor 2 (TLR2) polymorphisms are associated with reversal reaction in leprosy. J Infect Dis. 2008 Jan 15; 197(2):253-261. 52 - Schuring RP, Hamann L, Faber WR, Pahan D, Richardus JH, Schumann RR. Polymorphism N248S in the human Toll-like receptor 1 gene is related to leprosy and leprosy reactions. J Infect Dis. 2009 Jun 15; 199(12): 1816-9. 53 - Bochud PY, Sinsimer D, Aderem A, Siddiqui MR, Saunderson P, Britton S. Polymorphisms in Toll-like receptor 4 (TLR4) are associated with protection against leprosy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009 Sep; 28(9):1055-1065. 98

Genética em Hanseníase

54 - Lima MC, Pereira GM, Rumjanek FD, Gomes HM, Duppre N, Sampaio EP. Immunological cytokine correlates of protective immunity and pathogenesis in leprosy. Scand J Immunol. 2000; 51: 419-428. 55 - Moraes MO, Pacheco AG, Schonkeren JJ, Vanderborght PR, Nery JA, Santos AR. Interleukin-10 promoter singlenucleotide polymorphisms as markers for disease susceptibility and disease severity in leprosy. Genes Immun. 2004; 5:592-5. 56 - Malhotra D, Darvishi K, Sood S, Sharma S, Grover C, Relhan V. IL-10 promoter single nucleotide polymorphisms are significantly associated with resistance to leprosy. Hum Genet. 2005 Nov; 118(2):295-300. 57 - Pereira AC, Brito-de-Souza VN, Cardoso CC, Dias-Baptista IM, Parelli FP, Venturini J. Genetic, epidemiological and biological analysis of interleukin-10 promoter single-nucleotide polymorphisms suggests a definitive role for -819C/T in leprosy susceptibility. Genes Immun. 2009; 10:174-180. 58 - Al-Muhsen S, Casanova JL. The genetic heterogeneity of mendelian susceptibility to mycobacterial diseases. J Allergy Clin Immunol. 2008 Dec; 122(6):1043-1051. 59 - Cardoso CC, Pereira AC, Brito-de-Souza VN, Dias-Baptista IM, Maniero VC, Venturini J. IFNG +874 T>A single nucleotide polymorphism is associated with leprosy among Brazilians. Hum Genet. 2010 Nov; 128(5):481-490. 60 - Morahan G, Kaur G, Singh M, Rapthap CC, Kumar N, Katoch K. Association of variants in the IL12B gene with leprosy and tuberculosis. Tissue Antigens. 2007 Apr; 69 Suppl 1:234-6. 61 - Alvarado-Navarro A, Montoya-Buelna M, Muñoz-Valle JF, López-Roa RI, GuillénVargas C, Fafutis-Morris M. The 3’UTR 1188 A/C polymorphism in the interleukin12p40 gene (IL-12B) is associated with lepromatous leprosy in the west of Mexico. Immunol Lett. 2008 Jun 30; 118(2):148-151. 62 - Liu H, Irwanto A, Tian H, Fu X, Yu Y, Yu G. Identification of IL18RAP/IL18R1 and IL12B as leprosy risk genes demonstrates shared pathogenesis between inflammation and infectious diseases. Am J Hum Genet. 2012 Nov 2; 91(5):935-941. 63 - Ali S, Srivastava AK, Chopra R, Aggarwal S, Garg VK, Bhattacharya SN. IL12B SNPs and copy number variation in IL23R gene associated with susceptibility to leprosy. J Med Genet. 2013 Jan; 50(1):34-42. 64 - Vidal S, Gros P, Skamene E. Natural resistance to infection with intracellular parasites: molecular genetics identifies Nramp1 as the Bcg/Ity/Lsh locus. J Leukoc Biol. 1995 Oct; 58(4):382-390. 65 - Abel L, Sánchez FO, Oberti J, Thuc Nv, Hoa LV, Lap VD. Susceptibility to leprosy is linked to the human NRAMP1 gene. The Journal of Infectious Diseases 1998; 177(1): 133-145. 99

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

66 - Meisner SJ, Mucklow S, Warner G, Sow SO, Lienhardt C, Hill AV. Association of NRAMP1 polymorphism with leprosy type but not susceptibility to leprosy per se in west Africans. Am J Trop Med Hyg. 2001 Dec; 65(6):733-5. 67 - Alcais A, Sanchez FO, Thuc NV, Lap VD, Oberti J, Lagrange PH. Granulomatous reaction to intradermal injection of lepromin (Mitsuda reaction) is linked to the human NRAMP1 gene in Vietnamese leprosy sibships. J Infect Dis. 2000 Jan; 181(1):302-8. 68 - Roy S, Frodsham A, Saha B, Hazra SK, Mascie-Taylor CG, Hill AV. Association of vitamin D receptor genotype with leprosy type. J Infect Dis. 1999 Jan; 179(1):187-191. 69 - Goulart LR, Ferreira FR, Goulart IM. Interaction of TaqI polymorphism at exon 9 of the vitamin D receptor gene with the negative lepromin response may favor the occurrence of leprosy. FEMS Immunol Med Microbiol. 2006 Oct; 48(1):91-8. 70 - Velarde Félix JS, Cázarez Salazar SG, Castro Velázquez R, Rendón Maldonado JG, Rangel Villalobos H. Association between the TaqI polymorphism of the vitamin D receptor gene and lepromatous leprosy in a Mexican population sample. Salud Publica Mex. 2009 Jan-Feb; 51(1):59-61. 71 - Prado-Montes de Oca E, Velarde-Félix JS, Ríos-Tostado JJ, Picos-Cárdenas VJ, Figuera LE. SNP 668C (-44) alters a NF-kappaB1 putative binding site in non-coding strand of human beta-defensin 1 (DEFB1) and is associated with lepromatous leprosy. Infect Genet Evol. 2009 Jul; 9(4):617-625. 72 - Mc Devitt HO. Regulation of immune response by the major histocompatibility system. N Engl J Med. 1980; 303(26):1514-7. 73 - Stastny P, Ball EJ, Dry PJ, Nunez G. The human immune response region (HLA-D) and disease susceptibility. Immunol Rev. 1983; 70:113-153. 74 - Oliveira EA, Sell AM. Os antígenos HLA e a hemoterapia. Acta Scientiarum. 2002; 24(3):731-6. 75 - Naik S. The Human HLA System. J Indian Rheumatol Assoc. 2003; 11:79-83. 76 - Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts. The New England J Medicine. 2000; 343(10):702-9. 77 - Petzel-Erler ML. Genetics of the immune response and disease susceptibility. Ciênc Cult. 1999; 51:199-211. 78 - Donadi EA. Como entender a nomenclatura e os mecanismos de associação entre os antígenos e alelos de histocompatibilidade com as doenças. Medicina (Ribeirão Preto) 2000; 33:7-18. 79 - Blackwell JM, Jamieson SE, Burgner D. HLA and Infectious Diseases. Clin. Microbiol. Rev. 2009; 22(2): 370-85. 100

Genética em Hanseníase

80 - Dockrell H, Young SK, Britton K, Brennan PJ, Rivoire B, Waters MFR.Induction of Th1 cytokine responses by mycobacterial antigens in leprosy. Infect Immun 1996; 64:4385-9. 81 - Salgame P, Yamamura M, Bloom BR, Modlin RL. Evidence for functional subsets of CD4+ and CD8+ T cells in human disease: lymphokine patterns in leprosy. Chem Immunol. 1992; 54:44-59. 82 - Thorsby E, Godal T, Myrvang B. HLA antigens and susceptibility to diseases. II. Leprosy. Tissue antigens. 1973; 3(5):373-7. 83 - Dasgupta A, Mehra NK, Ghei SK, Vaidya MC. Histocompatibility antigens (HL-A) in leprosy. Tissue Antigens. 1975; 5(2): 85-7. 84 - Chiewsilp P, Athkambhira S, Chirachariyavej T, Bhamarapravati N, Entwistle C. The HLA antigens and leprosy in Thailand. Tissue Antigens. 1979; 13(3):186-8. 85 - Chan SH. HLA and skin disease in the Chinese. Ann Acad Med Singapore 1983; 12(1):3-5. 86 - Miyanaga K, Juji T, Maeda H, Nakajima S, Kobayashi S. Tuberculoid leprosy and HLA in Japanese. Tissue Antigens 1981; 18(5):331-4. 87 - Agrewala JN, Ghei SK, Sudhakar KS, Girdhar BK, Sengupta U. HLA antigens and erytema nodosum leprosum (ENL). Tissue antigens. 1989; 33(4):486-7. 88 - Youngchaiyud U, Chandanayingyong D, Vibhatavanija T. The incidence of HLA antigens in leprosy. Vox Sang. 1977; 32(6):342-5. 89 - Nakajima S, Kobayashi S, Nohara M, Sato S. HLA antigen and susceptibility to leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1977; 45(3): 273-7. 90 - Takata H, Sada M, Ozawa S, Sekiguchi S. HLA and mycobacterial infection: increased frequency of B8 in Japanese leprosy. Tissue Antigens 1978; 11(1):61-4. 91 - Alter A, Thu Huong N, Singh M, Orlova M, Van Thuc N, Katoch K. Human Leukocyte Antigen Class I Region Single-Nucleotide Polymorphisms are Associated with Leprosy Susceptibility in Vietnam and India. J Infect Dis. 2011;203:1274-1281. 92 - Romero M. Estudo de Associação entre o Sistema HLA e a Hanseníase. [dissertação]. Rio de Janeiro: Instituto Oswaldo Cruz; 2010. 93 - Franceschi DSA, Tsuneto LT, Mazini PS, Sacramento WS, Reis PG, Rudnick CCC. Class-I human leukocyte alleles in leprosy patients from Southern Brazil. Rev Soc Bras Med Trop. 2011; 44(5):616-620. 94 - Bahram S, Bresnahan M, Geraghty DE, Spies T. A second lineage of mammalian major histocompatibility complex class I genes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1994; 91:6259. 101

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

95 - Sacramento WS, Mazini PS, Franceschi DAS, Melo FC, Braga MA, Sell AM. Frequencies of MICA alleles in patients from southern Brazil with multibacillary and paucibacillary leprosy. Int J Immunogen 2012; 39:210-215. 96 - Tosh K, Ravikumar M, Bell JT, Meisner S, Hill AV, Pitchappan R. Variation in MICA and MICB genes and enhanced susceptibility to paucibacillary leprosy in South India. Hum Mol Genet. 2006;15(19):2880-7. 97 - de Vries RR, Mehra NK, Vaidya MC, Gupte MD, Meera Khan P, Van Rood JJ. HLAlinked control of susceptibility to tuberculoid leprosy and association with HLA-DR types. Tissue Antigens. 1980; 16(4):294-304. 98 - van Eden W, de Vries RR, Mehra NK, Vaidya MC, D’Amaro J, van Rood JJ. HLA segregation of tuberculoid leprosy: confirmation of the DR2 marker. J Infect Dis. 1980;141(6):693-701. 99 - van Eden W, Mehra NK, Vaidya MC, D’Amaro J, Schreuder GM, van Rood JJ. HLA and sporadic tuberculoid leprosy: a population study in Maharashtra, India. Tissue Antigens. 1981; 18(3):189-194. 100 - van Eden W, de Vries RR, D’Amaro J, Schreuder I, Leiker DL, van Rood JJ. HLA-DRassociated genetic control of the type of leprosy in a population from surinam. Hum Immunol. 1982; 4(4):343-350. 101 - Miyanaga K, Juji T, Maeda H, Nakajima S, Kobayashi S. Tuberculoid leprosy and HLA in Japanese. Tissue Antigens. 1981; 18(5): 331-4. 102 - Izumi S, Sugiyama K, Matsumoto Y, Ohkawa S. Analysis of the immunogenetic background of Japanese leprosy patients by the HLA system. Vox Sang. 1982; 42(5):243-7. 103 - Schauf V, Ryan S, Scollard D, Jonasson O, Brown A, Nelson K. Leprosy associated with HLA-DR2 and DQw1 in the population of northern Thailand. Tissue Antigens. 1985; 26(4):243-7. 104 - Gorodezky C, Flores J, Arevalo N, Castro LE, Silva A, Rodriguez O. Tuberculoid leprosy in Mexicans is associated with HLA-DR3. Lepr Rev. 1987; 58(4):401-6. 105 - Mehra NK, Rajalingam R, Mitra DK, Taneja V, Giphart MJ. Variants of HLA-DR2/ DR51 group haplotypes and susceptibility to tuberculoid leprosy and pulmonary tuberculosis in Asian Indians. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1995; 63(2):241-8. 106 - Visentainer JEL, Tsuneto LT, Serra MF, Peixoto PR, Petzel-Erler ML. Association of leprosy with HLA-DR2 in a Southern Brazilian population. Bras J Med Biol Res. 1997; 30(1):51-9. 107 - Marcos EVC, Souza FC, Ura S, Opromolla DVA. Estudo de associação entre antígenos HLA e reação hansênica tipo 1 ulcerada. An Bras Dermatol. 2000; 75(3):283-290. 102

Genética em Hanseníase

108 - Ottenhoff THM, Gonzalez NM, De Vries RR, ConvitJ, Van Rood JJ. Association of HLA specificity LB-E12 (MB1, DC1, MT1) with lepromatous leprosy in a Venezuelan population. Tissue antigens 1984; 24 (1): 25-29. 109 - Rani R, Fernandez-Vina MA, Zaheer SA, Beena KR, Stastny P. Study of HLA class II alleles by PCR oligotyping in leprosy patients from North Índia. Tissue antigens. 1993; 42(3):133-7. 110 - Joko S, Numaga J, Masuda K, Namisato M, Maeda H. HLA class II alleles and leprosy (Hansen’s disease) classified by WHO-MDT criteria. Nihon Rai Gakkai Zasshi. 1996; 65(2):121-7. 111 - Klatser PR, Janson AM, Thole JE, Buhrer S, Bos C, Soebono H. Humoral and cellular immune reactivity to recombinant M. leprae antigens in HLA-typed leprosy patients and healthy controls. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1997; 65(2): 178-189. 112 - Gorodezky C, Alaez C, Munguía A, Cruz R, Vazquez A, Camacho A. Molecular mechanisms of MHC linked susceptibility in leprosy: towards the development of synthetic vaccines. Tuberculosis. 2004; 84(1-2):82-92. 113 - Lavado-Valenzuela R, José Bravo M, Junqueira-Kipnis AP, Ramos de Souza M, Moreno C, Alonso A, et.al. Distribution of the HLA class II frequency alleles in patients with leprosy from the mid-west of Brazil. Int J Immunogenet. 2011 Jun; 38(3):255-8. 114 - Vanderborght PR, Pacheco AG, Moraes ME, Antoni G, Romero M, Verville A. HLA-DRB1*04 and DRB1*10 are associated with resistance and susceptibility, respectively, in Brazilian and Vietnamese leprosy patients. Genes Immun. 2007; 8(4):320-4. 115 - Silva SA, Mazini PS, Reis PG, Sell AM, Tsuneto LT, Peixoto PR. HLA-DR and HLADQ alleles in patients from the south of Brazil: markers for leprosy susceptibility and resistance. BMC Infect Dis. 2009; 9:134. 116 - Kim SJ, Choi IH, Dahlberg S, Nisperos B, Kim JD, Hansen JA. HLA and leprosy in Koreans. Tissue Antigens. 1987; 29(3):146-153. 117 - Joko S, Numaga J, Masuda K, Namisato M, Maeda H.HLA class II alleles and leprosy (Hansen’s disease) classified by WHO-MDT criteria.Nihon Rai Gakkai Zasshi. 1996; 65(2):121-7. 118 - Joko S, Numaga J, Kawashima H, Namisato M, Maeda H. Human leukocyte antigens in forms of leprosy among Japanese patients. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 2000; 68(1):49-56. 119 - Koçak M, Balci M, Pençe B, Kundakçi N. Associations between human leukocyte antigens and leprosy in the Turkish population. Clin Exp Dermatol. 2002; 27(3):235-9. 103

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

120 - Hegazy AA, Abdel-Hamid IA, Ahmed el-SF, Hammad SM, Hawas SA. Leprosy in a high-prevalence Egyptian village: epidemiology and risk factors. Int J Dermatol. 2002; 41(10):681-6. 121 - Shankarkumar U, Ghosh K, Badakere S, Mohanty D. Novel HLA Class I Alleles Associated with Indian Leprosy Patients. J Biomed Biotechnol. 2003; 2003(3): 208-211. 122 - Shankarkumar U. HLA associations in leprosy patients from Mumbai, India. Lepr Rev. 2004; 75(1):79-85. 123 - Motta PM; Cech N; Fontan C; Giménez MF; Lodeiro N; Molinari ML. Role of HLA-DR and HLA-DQ alleles in multibacillary leprosy and paucibacillary leprosy in the province of Chaco (Argentina). Enferm Infecc Microbiol Clin. 2007; 25(10): 627-631. 124 - Borrás SG, Cotorruelo C, Racca L, Recarte M, Garcías C, Biondi C. Association of leprosy with HLA-DRB1 in an Argentinean population. Ann Clin Biochem. 2008; 45 (Pt 1):96-8. 125 - Zhang F, Liu H, Chen S, Wang C, Zhu C, Zhang L. Evidence for an association of HLA-DRB1*15 and DRB1*09 with leprosy and the impact of DRB1*09 on disease onset in a Chinese Han population. BMC Med Genet. 2009; 10:133. 126 - Hsieh NK, Chu CC, Lee NS, Lee HL, Lin M. Association of HLA-DRB1*0405 with resistance to multibacillary leprosy in Taiwanese. Hum Immunol. 2010; 71(7):712-6. 127 - Souza FC, Marcos EVC, Ura S, Opromolla PA, Nogueira MES. Estudo comparativo entre reação de Mitsuda e antígenos leucocitários humanos em pacientes hansenianos. Rev Soc Bras Med Trop. 2007; 40(2):188-191. 128 - Fitness J, Tosh K, Hill AVS. Genetics of susceptibility to leprosy. Genes and Immunity. 2002; 3:441-453. 129 - Shinde V, Marcinek P, Rani DS, Sunder SR, Sunder A, Jain S. Genetic evidence of TAP1 gene variant as a susceptibility factor in Indian leprosy patients. Human Immunology 2013, doi: http://dx.doi.org/10. 1016/j.humimm. 2013.01.001.

104

6.

Imunologia da Hanseníase

Vânia Nieto Brito de Souza Os primórdios da Imunologia datam do século XVIII quando foram feitas as primeiras observações sobre a imunização conferida pelo contato com a varíola desenvolvida pelas vacas frente à varíola humana, culminando com o desenvolvimento de uma vacina antivaríola por Edward Jenner em 1796. Posteriormente, novos avanços foram experimentados a partir da segunda metade do século XIX e início do século XX com o surgimento das teorias sobre origem microbiana das doenças, descobrimento dos anticorpos, do sistema complemento e do processo de fagocitose. A partir da metade do século XX, a identificação de linfócitos T e B, a descoberta de diferentes populações efetoras e reguladoras de linfócitos T, bem como de receptores de superfície que permitem o reconhecimento de diferentes classes de patógenos, além de citocinas que atuam de modo pleiotrópico iniciando, coordenando e regulando as respostas imunes embasaram os conceitos atuais da Imunologia. Contemporaneamente, a atuação do sistema imunológico tem sido dividida em resposta imune inata e resposta imune adquirida ou adaptativa. A imunidade inata inclui as primeiras linhas de defesa contra patógenos compostas por barreiras mecânicas e químicas, bem como células e receptores de reconhecimento padrão (PRR) que reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), os quais são evolutivamente conservados e largamente distribuídos entre as diferentes classes de patógenos. A imunidade adquirida é específica para um determinado patógeno e se desenvolve após o contato com o referido agente, tendo como mediadores linfócitos T CD4+ antígeno-específicos que coordenam a resposta imune e podem ativar células efetoras como macrófagos e linfócitos T citotóxicos, resultando em respostas imunes celulares, bem como linfócitos B que produzem anticorpos e originam respostas imunes humorais. As diferentes manifestações clínicas da hanseníase estão diretamente correlacionadas com o perfil de resposta imune do hospedeiro frente ao Mycobacterium leprae, que, por se tratar de um patógeno intracelular, suscita o desenvolvimento de uma resposta imune celular como meio eficiente para sua eliminação. A importância da resposta imunológica na hanseníase já foi destacada por Ridley & Jopling1, que enfatizaram a caracterização de células do sistema imune, como, linfócitos, histiócitos e células gigantes e a resposta ao teste intradérmico frente a antígenos do M. leprae para determinação da forma clínica da doença. 105

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Imunidade Inata na Hanseníase A imunidade inata ou natural é inespecífica e atua imediatamente após o contato com o patógeno. Na hanseníase, este braço da resposta imunológica pode ser responsável pela resistência da maioria dos indivíduos ao desenvolvimento da doença. Entretanto, a interação inicial do M. leprae com o hospedeiro ainda é pouco entendida à luz dos novos conhecimentos sobre o papel de receptores e fagócitos no reconhecimento de patógenos e ativação da resposta imune adquirida.

Macrófagos Os macrófagos se originam a partir dos monócitos e se diferenciam nos tecidos periféricos, onde permanecem por longos períodos e atuam na eliminação de patógenos e regeneração tecidual. São as principais células fagocíticas do sistema imune englobando partículas e micro-organismos em fagossomos, os quais sofrem maturação e fusão com lisossomos para lise dos patógenos2. De acordo com a função exercida, podem ser agrupados em (i) macrófagos classicamente ativados por interferon-gama (IFN-γ) e fator de necrose tumoral (TNF), envolvidos nos mecanismos de defesa contra agentes infecciosos; (ii) macrófagos que atuam na reparação tecidual sob a influência da interleucina-4 (IL-4) e secretam componentes da matriz extracelular; e (iii) macrófagos regulatórios que participam no controle da resposta imune e secretam interleucina-10 (IL-10)3. In vivo, essas subpopulações podem apresentar fenótipos intermediários com características mistas de duas subpopulações de acordo com o meio3. Na imunidade contra o M. leprae, os macrófagos atuam tanto na fase aferente da reposta imunológica, processando e apresentando antígenos bacilares além de produzir citocinas, quanto no braço eferente promovendo a destruição bacilar em resposta à ativação mediada por linfócitos T CD4+. O M. leprae é rapidamente fagocitado por macrófagos, possivelmente por meio de receptores do tipo lectina-C como CD209 e receptor de manose, bem como receptores do sistema complemento4. Entretanto, o bacilo é capaz de impedir a fusão entre fagossomos e lisossomos5, 6 e se evadir dos fagossomos7, 8, o que possibilita sua sobrevivência no interior desta célula protegido de mecanismos microbicidas, como anticorpos e sistema complemento. Além disso, o M. leprae parece induzir níveis maiores de citocinas inibitórias como proteína quimioatraente de monócitos (MCP-1), atualmente conhecida como CCL-2, e antagonista do receptor da interleucina-1 (IL-1Ra), aliados a baixos níveis de citocinas pro-inflamatórias e supressão da produção de interleucina-6 (IL-6) em monócitos de indivíduos, o que não ocorre frente ao estímulo por BCG9. Os macrófagos produzem reativos intermediários de oxigênio e nitrogênio que são eficientes para eliminação de patógenos, num processo conhecido como burst oxidativo. Contudo, a fagocitose do M. leprae não leva a um intenso burst oxidativo10, possivelmente pela remoção de ânions superóxido pelo glicolipídeo fenólico I (PGL-I)11, ou ação da enzima superoxido dismutase, cujo gene foi descrito no bacilo12. A produção de óxido nítrico (NO) parece ser efetiva para inibição do metabolismo do bacilo em macrófagos murinos13. 106

Imunologia da Hanseníase

Em lesões de pacientes hansenianos, a expressão da enzima iNOS (oxido nítrico sintase induzível) responsável pela síntese de NO é mais intensa na forma tuberculoide em comparação à forma virchowiana14, 15, sugerindo sua efetividade no controle da multiplicação bacilar. Nos pacientes tuberculoides, os macrófagos sofrem transformação completa em células epitelioides e são capazes de eliminar o M. leprae. O mesmo não ocorre nos pacientes virchowianos16, nos quais os macrófagos comportam um grande número de bacilos viáveis ou mortos, o que sugere que seus mecanismos de eliminação são ineficientes contra o M. leprae17. Esse padrão de resposta é mantido em testes intradérmicos mesmo após o tratamento e negativação da baciloscopia dos pacientes virchowianos, sugerindo que, nestes indivíduos, os macrófagos possuam um defeito intrínseco para eliminação do M. leprae16. No entanto, Drutz et al.18 relataram que macrófagos diferenciados in vitro a partir de pacientes virchowianos não diferem daqueles oriundos de pacientes tuberculoides ou indivíduos saudáveis na capacidade de digestão do M. leprae morto pelo calor nem de outros patógenos, como Listeria monocytogenes, Eschlerichia coli, Proteus vulgaris, Staphylococcus aureus e Candida albicans. As diferenças funcionais observadas entre macrófagos com formas polares da hanseníase podem ser consequência da expressão diferencial do fator de crescimento e transformação beta (TGF-β), o qual é mais abundante na forma virchowiana e influi diretamente na fisiologia destas células19. Montoya et al.20 descreveram um modelo de ativação macrofágica no qual a presença de Interleucina-10 (IL-10) induz a diferenciação de macrófagos com alta capacidade fagocítica e expressão de receptores do tipo scavenger e CD209, o qual resulta em maior fagocitose de micobactérias e lipídeos endógenos. Por outro lado, a Interleucina-15 (IL15) leva à ativação da via antimicrobiana dependente da vitamina D com produção de catalepsina e maior poder microbicida, a despeito de uma menor capacidade de fagocitose. Esses padrões foram reconhecidos nas lesões hansênicas, sendo o programa fagocítico verificado na hanseníase virchowiana e a via microbicida dependente de vitamina D encontrada nas lesões de pacientes tuberculoides, sugerindo que as citocinas produzidas na fase inata da imunidade determinam o padrão de resposta macrofágico, que influencia na patogênese da hanseníase. Um estudo recente do mesmo grupo demonstrou ainda a produção de Interferon-beta (IFN-β) e IL-10 in vitro por monócitos de pacientes virchowianos, bem como nas lesões destes pacientes. Estas duas citocinas inibiram a resposta microbicida dependente de IFN-γ e vitamina D, a qual foi detectada nos pacientes tuberculoides tanto in vitro quanto in situ21. Os macrófagos de pacientes virchowianos também diminuem expressão de receptores para a porção Fc de anticorpos (CD16) após a fagocitose do M. leprae in vitro22. Além disso, apresentam baixa interação com os linfócitos T na presença do bacilo, sendo que o mesmo não ocorre frente a outros antígenos22. A produção de Interleucina 1 (IL-1), uma citocina pro-inflamatória que atua na fase inicial da interação com o patógeno, também é menor em monócitos isolados de pacientes com hanseníase virchowiana e estimulados com M. leprae23, o que demonstra a baixa capacidade destas células em induzir uma resposta eficiente contra o M. leprae. 107

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

As lesões de pacientes virchowianos são caracterizadas pelo acúmulo de lipídeos no interior de macrófagos, fato já descrito por Rudolf Virchow (1821-1902) e que posteriormente foi observado também em células de Schwann24. Inicialmente, acreditava-se que estes lipídeos eram derivados do bacilo, mas vários estudos têm demonstrado que tais lipídeos são oriundos, pelo menos em parte, do hospedeiro, o que deve estar relacionado com a maior capacidade fagocítica dessas células20. Esses lipídeos se agregam formando corpos lipídicos que são organelas dinâmicas cuja formação é induzida pela infecção com o M. leprae de modo tempo e dose dependente. Os corpos lipídicos contribuem para a evasão do bacilo dos mecanismos de defesa do hospedeiro e funcionam como uma fonte de nutrientes possibilitando a persistência bacilar, além disso, estão relacionados com maior produção de mediadores inflamatórios derivados do ácido aracdônico com efeitos imunossupressores com a prostaglandina-E2, que direciona a resposta imune para um perfil T helper 2 (Th2) compatível com o observado em pacientes virchowianos24. Os macrófagos presentes em lesões virchowianas expressam ainda a enzima indoleamina 2, 3-dioxigenase (IDO) que participa da degradação do triptofano, cujos derivados possuem atividade imunossupressora e pró-apoptótica, especialmente para linfócitos Th1, o que sugere um papel desta enzima no quadro de anergia antígeno-específica verificada na hanseníase virchowiana25.

Neutrófilos Os neutrófilos são leucócitos polimorfonucleares que atuam nas fase precoce da interação patógeno-hospedeiro efetuando fagocitose e liberando mediadores pró-inflamatórios26. Embora os neutrófilos sejam hábeis em fagocitar o M. leprae e produzir uma fraca resposta oxidativa in vitro27, seu papel in vivo na interação com o bacilo é pouco entendido, pela falta de modelos experimentais fiéis à doença e longo tempo de incubação em seres humanos, o que dificulta a avaliação dos estágios iniciais da doença. As lesões crônicas da hanseníase são desprovidas de neutrófilos, independente da forma clínica; contudo, essas células tomam parte nos episódios de eritema nodoso hansênico (ENH).

Outros granulócitos Os mastócitos estão envolvidos em processos alérgicos e mais recentemente têm sido apontados como sentinelas em sítios de entrada de antígenos28. A participação dos mastócitos na hanseníase não está clara, uma vez que não existem estudos funcionais sobre a interação entre mastócitos e o M. leprae e não há consenso sobre a presença de mastócitos nas lesões. A maioria dos relatos sugere maior densidade de mastócitos nas lesões virchowianas29-33, enquanto outros afirmam não haver diferenças ao longo do espectro clínico da doença34, 35 ou haver menor densidade nas lesões virchowianas em comparação com dimorfos ou tuberculoides36. Nos episódios reacionais, parece haver redução do número de mastócitos, independente do tipo de reação37 enquanto, no fenômeno de Lúcio, os mastócitos parecem abundantes38. 108

Imunologia da Hanseníase

Os basófilos possuem capacidade de apresentar antígenos aos linfócitos T induzindo diferenciação em T helper 239. Na hanseníase, são encontrados em lesões de pacientes LL, mas não BL, BT ou TT (siglas identificadas)40. O número de eosinófilos, frequentemente associados a episódios alérgicos, por outro lado, parece estar aumentado no ENH41.

Células Natural killer As células natural killer (NK) são linfócitos que atuam na imunidade inata frente a células infectadas por patógenos ou que sofrem transformação maligna promovendo lise e apoptose42. O papel das células NK na hanseníase é pouco entendido e os estudos disponíveis na literatura apresentam resultados controversos relatando níveis normais43 ou diminuídos44 em pacientes virchowianos e níveis diminuídos em todas as formas clínicas45. Quanto aos episódios reacionais, a atividade parece estar diminuída no ENH43 e normal na reação reversa (RR)45. In vitro, a incubação de monócitos e células de Schwann com M. leprae viável tornou estas células resistentes à lise por células NK46, sugerindo que o bacilo possa ativamente interferir na susceptibilidade da resposta mediada por células NK. A presença de células NKT foi verificada em granulomas de pacientes com hanseníase tuberculoide e pacientes com RR, mas não em pacientes virchowianos47.

Receptores de Reconhecimento Padrão (PRRs) Os PRRs compreendem receptores expressos em células do sistema imune que atuam como sentinelas e reconhecem padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) que são altamente conservados e não existem em organismos multicelulares complexos, o que permite a diferenciação entre o que é próprio e não-próprio48. Dentre esses receptores, estão (i) receptores do tipo Toll (TLRs), homólogos ao receptor Toll descoberto em drosófilas, cuja ativação induz produção de citocinas inflamatórias e expressão de moléculas coestimulatórias; (ii) receptores do tipo NOD (NLRs) que incluem NOD1, NOD e NALP3, os quais fazem o reconhecimento intracelular de produtos bacterianos e respondem levando à produção de citocinas pró-inflamatórias; (iii) receptores do tipo lectina C como DC-SIGN e Dectina 1 que reconhecem carboidratos e induzem produção de citocinas; e (iv) receptores do tipo RIG (RLRs) que detectam RNA viral no citoplasma e coordenam a indução de resposta inata contra vírus48. Os receptores TLR1, TLR2 e TLR6 reconhecem componentes micobacterianos, incluindo o M. leprae e, em geral, sofrem ativação produzindo as citocinas TNF e Interleucina 12 (IL-12). Os receptores TLR1 e TLR2 são mais expressos em lesões de pacientes com hanseníase tuberculoide do que naqueles que apresentam a forma virchowiana da doença e participam da ativação celular mediada pelo M. leprae49. Curiosamente, polimorfismos genéticos que comprometem a expressão de TLR1 têm sido associados com resistência à hanseníase, o que sugere que o M. leprae desenvolveu estratégias evolutivas para burlar a 109

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

ativação via TLR. Nesse sentido, tem sido demonstrado que a ativação dos receptores TLR por componentes micobacterianos torna os macrófagos refratários aos efeitos ativadores do IFN-γ, além de induzir a expressão da arginase-1, que promove a destruição da arginina que atua como substrato para a produção de reativos intermediários de oxigênio50. O DC-SIGN, um receptor do tipo lectina C, também reconhece o M. leprae51. Segundo Geijtenbeek et al.52, a ativação do receptor DC-SIGN induz a produção de IL-10 que possui potentes efeitos imunossupressores. Este receptor foi identificado em macrófagos de lesões virchowianas, mas não nas lesões tuberculoides53. Krutzik et al.54 relatam que após estímulo de TLR-2/1 com lipopeptídeo de 19kDa derivado do M. leprae, monócitos de indivíduos saudáveis ou pacientes com hanseníase tuberculoide diferenciavam-se tanto em macrófagos DC-SIGN+ quanto em células dendríticas (DCs) CD1b+; na hanseníase virchowiana, contudo, tal ativação promove o desenvolvimento quase que exclusivo de macrófagos DC-SIGN+. Um padrão semelhante de distribuição de células apresentadoras de antígenos foi encontrado também in situ. Os receptores NOD1 e NOD2 foram recentemente apontados como ativadores de NFκB e mediadores da produção de citocinas TNF e IL-1beta (IL-1β) frente ao M. leprae em macrófagos de linhagem transfectados55. Kang et al.56 previamente relataram que macrófagos de camundongos A/J, os quais apresentam uma variação de um aminoácido no receptor NAIP5, também pertencente à família dos receptores do tipo NOD, apresentam diminuição na produção de IL-1β em comparação com macrófagos provenientes de camundongos C57BL/6 que não apresentam tal variação. Schenk et al.57 relataram que o receptor NOD2 é expresso com maior abundância nas lesões de pacientes tuberculoides e parece ativar a diferenciação de monócitos em DCs expressando CD1b por meio da produção de IL-32, sendo que o mesmo não ocorre na hanseníase virchowiana, na qual a IL-10 parece bloquear os efeitos da ativação de NOD2. Um estudo sobre o perfil genético nas diferentes formas da hanseníase revelou que os receptores LIR (Leukocyte Ig-like receptors) estavam mais expressos nas lesões de pacientes com hanseníase virchowiana58. Esses receptores parecem estar envolvidos na supressão de mecanismos da imunidade inata, uma vez que atuam levando à produção de IL-10 em lugar da IL-12, além de bloquear a atividade microbicida desencadeada pela ativação dos TLRs, a diferenciação de DCs a partir de precursores mieloides e a apresentação de antígenos aos linfócitos T58, 59.

Sistema Complemento O sistema complemento compreende um conjunto de proteínas séricas que são ativadas em cascata e atuam na inflamação, opsonização e lise de patógenos. Enquanto alguns estudos demonstram valores similares do componente C3, essencial para ativação do sistema complemento, entre pacientes hansenianos e controles60-62, outro estudo sugere diminuição dos níveis de C3 nos pacientes em paralelo com níveis normais do componente C463. Gomes et al.61, no entanto, relataram diminuição nos níveis séricos de C4 nos pacientes vichowianos, assim como redução na lise mediada pela via clássica do complemento. 110

Imunologia da Hanseníase

Os produtos de degradação do complemento mostram-se aumentados na hanseníase virchowiana e ENH62, o que é compatível com a deposição do complemento verificada nas lesões cutâneas64. A capacidade de solubilização de imunocomplexos mediada pelo complemento, por outro lado, mostrou-se normal em pacientes hansenianos não reacionais independente da forma clínica e diminuída em episódios de RR e ENH65 e persistiu diminuída após a remissão dos episódios reacionais66. Entretanto, cabe ressaltar que drogas utilizadas na terapêutica contra a hanseníase podem diminuir a capacidade de solubilização de imunocomplexos67. Na patogênese da hanseníase, o sistema complemento, que não é eficiente para lisar micobactérias68, poderia mediar a entrada do M. leprae em macrófagos sem, contudo, ativar essas células, o que contribuiria para a persistência do bacilo que possui modo de vida intracelular69.

MicroRNAs Os MicroRNAs (miRNAs) são RNAs de fitas simples com aproximadamente 22 nucleotídeos de comprimento, altamente conservados nos organismos eucariontes e que exercem importante papel como reguladores da expressão gênica no desenvolvimento de órgãos, diferenciação celular e progressão tumoral, bem como no sistema imune no qual atuam na diferenciação celular, desenvolvimento das respostas imunes e desenvolvimento de doenças imunológicas70. Na hanseníase, foi verificada elevada expressão do miRNA hsa-mir-21 em lesões de pacientes virchowianos, assim como em monócitos infectados pelo M. leprae, o que levou a inibição da produção de peptídeos antimicrobianos dependentes da vitamina D71.

Imunidade Adquirida A imunidade adquirida mediada por linfócitos T é essencial para conter a multiplicação do M. leprae, o que pode ser confirmado pela susceptibilidade ao bacilo apresentada por camundongos congenitamente atímicos que são deficientes de linfócitos T72. Entretanto, a interação parasita-hospedeiro na hanseníase gera respostas imunes celular e humoral, que variam em intensidade ao longo do spectro clínico da hanseníase. A resposta imune humoral é pouco eficiente na eliminação do bacilo, enquanto a resposta imune celular habilita o hospedeiro a controlar a proliferação do M. leprae.

Desenvolvimento da Imunidade Adquirida As DCs são as principais células apresentadoras de antígenos capazes de ativar linfócitos T virgens e assim constituem uma ponte entre a imunidade inata e a imunidade adquirida. Embora tenham sido morfologicamente descritas em 1868 por Paul Lan111

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

gerhans, a função das DCs foi reportada apenas em 1973 por Ralph Steinman73. As DCs originam-se na medula óssea e se distribuem em diversos tecidos como pele, fígado e intestino, onde fixam residência e exercem um papel de vigilância capturando antígenos. Após a fagocitose dos antígenos, as DCs migram até os linfonodos regionais onde fazem a apresentação de antígenos ligados a moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), denominado HLA (Human leucocyte antigen) nos humanos. Durante o processo de migração, as DCs digerem o antígeno e sofrem um processo de maturação, tornando-se capazes de ativar eficientemente os linfócitos T CD4+ virgens74. De acordo com a produção de citocinas e expressão de moléculas co-estimulatórias, as DCs podem estimular a diferenciação dos linfócitos CD4+ conhecidos como T helpers ou T auxiliares nas subpopulações T helper 1 (Th1) ou T helper 2 (Th2), as quais geram perfis opostos de resposta imune. A produção de interleucina-12 (IL-12) pelas DCs é crucial para o desenvolvimento da resposta imune do tipo Th1, que resulta em produção de Interleucina-2 (IL-2) e Interferon-gama (IFN-γ) e culmina na ativação de macrófagos. Na ausência de IL-12 ou presença de IL-4, ocorre a diferenciação dos linfócitos na subpopulação Th2 com produção das citocinas Interleucina-10 (IL-10) e Interleucina-4 (IL-4), as quais estimulam a produção de anticorpos e inibem a ativação macrofágica, diminuindo seu poder microbicida75. Na hanseníase, vários estudos têm apontado maior abundância de DCs em lesões de pacientes com a forma tuberculoide do que naqueles pertencentes ao polo virchowiano da doença76-78. Tal diferença no número de DCs entre os grupos parece refletir uma consequência da polarização da doença, uma vez que a distribuição das DCs é semelhante nas amostras de tecido normal dos dois grupos de pacientes, assim como a diferenciação in vitro de DCs a partir de monócitos apresenta rendimento semelhante, embora seja ligeiramente menor do que o observado em indivíduos saudáveis76, o que também tem sido observado por nosso grupo de pesquisas. Além disso, a injeção intradérmica de IL-279 ou GM-CSF80 em lesões de pacientes virchowianos leva ao recrutamento de células de Langerhans. A produção de IL-12 pelas células apresentadoras de antígenos é dependente da interação entre a molécula CD40 presente na células apresentadoras de antígenos e seu ligante (CD40L), encontrado na superfície de linfócitos T. A expressão dessas moléculas é mais abundante em lesões tuberculoides comparadas com virchowianas. Além disso, a IL10 abundante nas lesões de pacientes virchowianos impede a expressão de CD40 induzida por IFN-γ em monócitos81. Nas lesões hansênicas, a IL-12 é mais abundante na forma tuberculoide onde promove a expansão de linfócitos com perfil Th1 de resposta em comparação com a forma virchowiana82. A ativação dos linfócitos pela IL-12 ocorre através do receptor IL-12R, constituído pelas cadeias IL-12Rβ1 presente em linfócitos Th1 e Th2 e IL-12Rβ2 mais abundante na subpopulação Th183. A cadeia IL-12Rβ2 é mais expressa nos pacientes tuberculoides que apresentaram maior produção de IFN-γ, enquanto a cadeia IL-12Rβ1 é expressa nas duas formas polares, tanto em lesões quanto em PBMCs estimulados com 112

Imunologia da Hanseníase

antígenos do M. leprae84. A administração de IL-12 e IL-18 exógenas, contudo, é capaz de recuperar in vitro a produção de IFN-γ, ícone da resposta imune com perfil Th1, por PBMCs de pacientes virchowianos estimulados com antígenos do M. leprae85. Uma possível explicação é que a IL-12 induz aumento na expressão do receptor para IL-18 (IL-18R), que também é indutora da produção de IFN-γ86. As citocinas do perfil Th1 (IFN-γ, TNF, IL-2) são mais abundantes em lesões de pacientes tuberculoides, enquanto nos pacientes virchowianos, verifica-se predominância do perfil Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10)82, 87-89. O IFN-γ presente nas lesões tuberculoides contribui para a resistência ao bacilo, uma vez que aumenta a produção de reativos intermediários de oxigênio e nitrogênio por macrófagos, potencializando assim a morte ou restringindo o crescimento de micobactérias, além de aumentar a expressão de moléculas de MHC II, o que favorece a apresentação de antígenos90. O TNF aumenta o potencial microbicida dos macrófagos e atua na formação do granuloma91, enquanto a IL-2 estimula a proliferação e expansão clonal de linfócitos T ativados e aumenta a produção de IFN-γ. A IL-4, abundante nas lesões virchowianas, leva ao aumento na produção de anticorpos, proliferação de linfócitos Th2, além de inibir a proliferação de linfócitos Th1 e ativação de macrófagos90. O modelo dicotômico Th1/Th2, entretanto, apresenta inconsistências na hanseníase. Considerando-se o perfil de citocinas de PBMCs, embora ocorra a predominância de citocinas Th1 entre os pacientes tuberculoides e perfil Th2 nos virchowianos, independente da forma clínica, alguns pacientes apresentam perfil Th0, caracterizado por uma mistura de citocinas Th1 e Th292. De modo semelhante, Fink et al.93 não observaram uma clara associação da forma clínica com os perfis Th1 e Th2. Aliado a isso, Nath et al.94 relataram que PBMCs de pacientes virchowianos após estímulo in vitro com antígenos derivados do M. leprae produziam um combinação de IL-4 e IFN-γ, a qual poderia refletir um perfil Th0 ou a combinação de clones Th1 e Th2. De fato, Mutis et al.95, estudando a produção de citocinas por clones de linfócitos T isolados de sangue em resposta ao M. leprae, relatam alta produção de IFN-γ e TNF e baixa produção de IL-4 e IL-6 em pacientes tuberculoides e controles saudáveis. Pacientes virchowianos, por outro lado, tiveram baixa resposta proliferativa frente ao M. leprae e, embora algumas vezes produzissem níveis significantes de IFN-γ, não houve produção de IL-4 ou IL-695, sugerindo que os perfis Th1 e Th2 de ativação de linfócitos não estão perfeitamente representados na hanseníase. De modo semelhante, Howe et al.96, avaliando clones de linfócitos T isolados de lesões de pele e do sangue de pacientes, verificaram heterogeneidade na produção de citocinas, sem correlação direta com as formas clínicas da doença. Verhagen et al.97, por outro lado, trabalhando com clones de linfócitos T isolados de lesões de pacientes dimorfos, observaram predominância de clones tipo 1, produtores de IFN-γ/TNF em pacientes dimorfo tuberculoides em paralelo com prevalência de clones tipo 2, caracterizados pela produção de IL-4/IL-5 e IL-13 em paciente dimorfo virchowiano, embora ambas as formas tenham apresentado clones tipo 0, os quais expressavam um perfil misto com produção de IFN-γ e IL-4. 113

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

A produção de IFN-γ e IL-2 por linfócitos frente a estímulos policlonais assim como a linfoproliferação frente a antígenos do M. leprae estão diminuídas em pacientes virchowianos, mas retornam aos padrões normais após a cura, confirmando a imunocompetência desses indivíduos98. Esses achados podem ser decorrentes da ação de citocinas imunorreguladoras produzidas em resposta aos antígenos bacilares. A produção de IL-10 e prostaglandina E2 por monócitos de pacientes virchowianos infectados com M. leprae inibiu a linfoproliferação e a produção de IL-2 in vitro 99. Além de fatores intrínsecos ao hospedeiro, infecções helmínticas podem ter um papel na ocorrência de hanseníase. A infestação por helmintos induz a um quadro sistêmico de resposta Th2, normalmente seguido por redução na imunidade do tipo Th1, o que poderia facilitar a proliferação do M. leprae no hospedeiro. De fato, tem sido observada menor produção de IFN-γ e maiores níveis de IL-4 e IL-10 em pacientes hansênicos parasitados por helmintos em comparação com pacientes livres de helmintos100 e uma correlação positiva entre a presença de helmintos e ocorrência de hanseníase virchowiana tem sido relatada101, 102.

Subpopulações de Linfócitos T na hanseníase Os linfócitos T CD4+ são mais abundantes nas lesões tuberculoides enquanto os linfócitos T CD8+, que podem apresentar fenótipo supressor, predominam nas lesões virchowianas103, 104. Nas lesões tuberculoides, a distribuição dos linfócitos é mais ordenada, com linfócitos T CD4+ no centro das lesões e linfócitos T CD8+ com função supressora nas margens, contendo a resposta imune105. Ademais, os linfócitos oriundos de pacientes tuberculoides proliferam em reposta a antígenos do M. leprae, enquanto aqueles derivados de pacientes virchowianos não apresentam resposta proliferativa frente a esses estímulos106. Zea et al.107 relatam que pacientes virchowianos apresentavam diminuição na expressão da cadeia zeta do receptor de linfócitos T (TCR) e da cadeia p65 do fator de transcrição NFB, além de perda no padrão de ligação Th1 em ensaio de retardo de mobilidade eletroforética. Por outro lado, pacientes com hanseníase tuberculoide apresentaram aumento no número de linfócitos T de memória com fenótipo M1 supostamente comprometidos com a produção de IFN-γ e diminuição naqueles com fenótipo M2 que possivelmente irão produzir IL-4108. Com relação aos linfócitos T regulatórios, uma população heterogênea que modula as respostas imunes promovendo a tolerância periférica contra antígenos próprios e evitando a exacerbação de respostas contra patógenos, mas pode suprimir respostas efetivas contra agentes infecciosos, facilitando sua permanência no hospedeiro, existem poucos estudos na hanseníase, os quais apresentam resultados controversos. A ocorrência de células supressoras antígeno específicas na hanseníase é descrita há muito tempo (109), entretanto, pouco é sabido sobre os mecanismos envolvidos nessa supressão. Massone et al.110 observaram a ocorrência indistinta de linfócitos T regulatórios (Treg) CD4+ CD25+ FoxP3+ em lesões hansênicas de pacientes tuberculoides e vircho114

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wianos, enquanto Attia et al.111 relatam níveis mais elevados de linfócitos Treg CD4+ CD25 high FoxP3+ circulantes em pacientes tuberculoides. Palermo et al.112, por outro lado, relatam maior ocorrência de linfócitos Treg CD4+ CD25+ FoxP3+ em lesões de pacientes virchowianos, assim como em PBMCs desses indivíduos estimulados com antígenos bacilares, sugerindo um papel modulador destas células que favoreceria a persistência bacilar. A expressão de moléculas com atividade anti-inflamatória como IL-10 e CTLA-4 também foi maior na forma virchowiana em comparação com a hanseníase tuberculoide112, enquanto o inverso foi verificado para as moléculas coestimulatórias CD80 (B7.1), CD86 (B7.2) e CD28113, 114. Kumar et al. (2011)115, por sua vez, apontam a produção de TGF-β como responsável pela persistência bacilar na hanseníase, sugerindo a participação de linfócitos Th3, que também atuam como regulatórios, na hanseníase virchowiana. Com relação aos linfócitos citotóxicos, Kaleab et al.116 relataram que a citoxidade contra monócitos pulsados com M. leprae foi proporcional ao grau de imunidade de cada indivíduo, sendo que os pacientes virchowianos apresentaram menor responsividade. A expressão de granulisina foi maior em lesões de pacientes com hanseníase tuberculoide, enquanto a expressão de perforina foi similar ao longo do spectro da hanseníase117. In vitro, tanto pacientes virchowianos quanto tuberculoides foram hábeis em gerar linfócitos T citotóxicos CD4 e CD8 capazes de lisar macrófagos pulsados com M. leprae e PPD, embora, nos pacientes tuberculoides, a capacidade de lise tenha sido maior e semelhante ao observado em controles saudáveis118. Com respeito aos linfócitos T γδ, uma subpopulação capaz de reconhecer antígenos, especialmente lipídicos, de modo independente do MHC, González-Amaro et al.119 relataram maior ocorrência no sangue de pacientes com a forma tuberculoide da hanseníase com predomínio de linfócitos Vδ2 e estes apresentaram maior reatividade frente aos antígenos do M. leprae em comparação com os pacientes virchowianos. Contrariamente, um estudo mais recente relatou que pacientes virchowianos apresentavam níveis maiores de expressão de TCR γδ em comparação com os tuberculoides120.

Papel de Linfócitos B e Anticorpos Existe uma clara correlação inversa entre a produção de anticorpos e a resposta imune celular105. A resposta imune humoral não tem papel efetivo na hanseníase dado o caráter intracelular do bacilo, entretanto, a intensa produção de anticorpos está envolvida na origem da reação de ENH121. Linfócitos B produzindo anticorpos específicos contra antígenos bacilares têm sido observados tanto em lesões tuberculoides quanto virchowianas, embora sejam consideravelmente mais abundantes nessas últimas122. Os anticorpos que não tenham papel deletério contra o M. leprae podem atuar facilitando a fagocitose por macrófagos e assim contribuir para a patogênese da doença123. Um estudo recente mostrou que diferentes vias envolvidas na biologia dos linfócitos B estão mais expressas em lesões de pacientes virchowianos em comparação com 115

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tuberculoides; em especial, a expressão de interleucina-5 (IL-5) nas lesões virchowianas parece contribuir para a produção local de anticorpos124.

Quimiocinas As quimiocinas constituem uma família de proteínas diversas que coordenam a migração de leucócitos em condições fisiológicas e inflamatórias125. Com relação ao papel das quimiocinas na hanseníase, Mendonça et al.126 relataram aumento nos níveis séricos de CCL3 (MIP-1α), que recruta e ativa macrófagos e linfócitos T e B e pode estar envolvida na formação de granulomas, independente da forma multi ou paucibacilar; assim como aumento de CCL11 (eotaxina), que atrai eosinófilos e ativa linfócitos Th2 e mastócitos, em especial nos pacientes multibacilares. A porcentagem de linfócitos T CD4+ expressando o receptor CCR4, comum em linfócitos T virgens ou Th2, é menor em pacientes com hanseníase tuberculoide do que naqueles com a forma virchowiana ou controles saudáveis127, confirmando o perfil predominantemente Th1 expresso nesses pacientes. Aliado a isso, a quimiocina CCL-2 (MCP-1), envolvida na migração de leucócitos, especialmente macrófagos, e que também contribui para o desenvolvimento de respostas do tipo Th2 por estimular a secreção de IL-4128, apresenta níveis séricos elevados na hanseníase virchowiana129. O próprio M. leprae é capaz de induzir a síntese de CCL2 em monócitos de indivíduos saudáveis9, manipulando o sistema imune a favor de sua persistência. Na RR, CXCL10 (IP-10) está aumentada, embora sua dosagem não tenha valor preditivo para ocorrência da reação130.

Estados Reacionais Os episódios reacionais representam complicações agudas da hanseníase mediadas imunologicamente que podem ocorrer antes, durante e depois do tratamento e afetam entre 30 e 50% de todos os pacientes podendo acarretar danos neurais135. Os mecanismos responsáveis pelo desencadeamento das reações são ainda pouco compreendidos. A RR ou reação tipo 1 deriva de um aumento abrupto e espontâneo da imunidade celular e hipersensibilidade aos antígenos do M. leprae. Ocorre aumento da resposta proliferativa de linfócitos a antígenos bacilares136, assim como no número e porcentagem de linfócitos T CD4+ nas lesões106. As citocinas pro-inflamatórias IL-1, IL-2, IL-12, IFN-γ e TNF também estão aumentadas na reação tipo 1, enquanto citocinas de padrão Th2 como IL-4, IL-5 e IL-10 estão diminuídas137. Contudo, a administração intradérmica de rIL-2138 e IFN-γ139 em pacientes com hanseníase dimorfa e virchowiana não levou à ocorrência de reação reversa. O ENL ou reação tipo 2 ocorre em pacientes que apresentam fraca imunidade celular, altos títulos de anticorpos contra antígenos do M. leprae e elevada carga bacilar, 116

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possivelmente devido à deposição de imunocomplexos e fixação do complemento140, 141. Paralelamente, ocorre aumento na resposta imune celular marcada por níveis séricos aumentados das citocinas tipo 1 IFN-γ, TNF e IL-12137, assim como expressão elevada destas e de IL-6 nas lesões 142. Mais recentemente foi proposta a participação de citocinas do perfil Th17 na patogênese do ENH143. Fatores não ligados diretamente à infecção pelo M. leprae podem levar ao surgimento do ENH, entre eles, outras infecções, doenças virais, febre, vacinas e estresse, enquanto a gravidez parece inibir a ocorrência de ENH. A infiltração das lesões por neutrófilos caracteriza o ENH. Lee et al.144 relatam que, na vigência do ENL, ocorre o aumento da expressão de moléculas de adesão, em especial, a E-selectina, que é estimulada por IFN-γ e IL-1β produzida em resposta à ativação via TLR2 ou receptor da porção Fc de anticorpos.

Imunorregulação pelo M. leprae O M. leprae apresenta mecanismos ativos de manipulação do sistema imune, incluindo seu modo de vida intracelular que o protege de diversos artifícios antimicrobianos do sistema imune, tais como: anticorpos, sistema complemento, entre outros. O PGL-I, componente da parede celular do M. leprae, facilita a fagocitose por macrófagos e DCs, entretanto, leva à menor produção de citocinas pro-inflamatórias e expressão de marcadores de maturação em DCs 131. Após a fagocitose, o bacilo ativamente impede a fusão do fagossomo com lisossomos5, 6, além disso, é capaz de deixar o fagossomo passando a viver livremente no citosol7, 8. Alternativamente, o PGL-I pode ser expresso na membrana das DCs infectadas onde ativa o sistema complemento promovendo a deposição do componente C3, o qual pode ser reconhecido pelo receptor CD46 presente em linfócitos que estimula a diferenciação de linfócitos secretores de IL-10 com função regulatória. O bacilo também estimula a liberação de citocinas com propriedades anti-inflamatórias como a proteína quimioatraente de monócitos (MCP-1/CCL-2), o antagonista do receptor da interleucina-1 (IL-1Ra)9 e o TGF-β19, que favorecerem o desenvolvimento de respostas com perfil Th2, as quais inibem os mecanismos microbicidas dos macrófagos. Além disso, a lipoarabinomanana e o PGL-I derivados do M. leprae interferem com a sinalização intracelular de linfócitos T via TCR e CD28, resultando em diminuição da secreção de IL-2 e proliferação celular132. A lipoarabinomanana também tem sido apontada como inibidora de funções microbicidas induzidas por IFN-γ em macrófagos133. A expressão do ligante de FAS em macrófagos infectados pelo M. leprae pode levar à apoptose linfócitos que expressam o receptor FAS e assim constituir mais um mecanismo de evasão do bacilo contra a resposta imune do hospedeiro134.

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Avanços e Desafios Os principais desafios a serem vencidos na imunologia da hanseníase incluem o entendimento da polarização da resposta imune que, além de auxiliar na compreensão de outras doenças, poderá levar ao desenvolvimento de vacinas eficientes capazes de impedir a ocorrência da doença. Atualmente, é possível distinguir claramente o cenário das lesões virchowianas que incluem macrófagos pobremente ativados com perfil predominantemente anti-inflamatório daquele encontrado em pacientes tuberculoides onde estas células encontram-se plenamente ativadas e são capazes de conter a multiplicação bacilar, embora esses indivíduos não sejam naturalmente resistentes à doença, como a maioria da população. Entretanto, o ponto em que ocorre a dicotomização da resposta, bem como o mecanismo envolvido permanecem obscuros e suscitam maiores investigações, especialmente no que diz respeito à interação inicial entre o M. leprae e o sistema imune, possivelmente na figura das células dendríticas. Além disso, um desafio constante é o desenvolvimento de testes capazes de possibilitar o diagnóstico da doença, o que é dificultado pela ampla gama de formas clínicas com características peculiares de resposta e longo tempo de incubação. Essas características sugerem a necessidade de estratégias combinadas capazes de identificar tanto a resposta imune celular, quanto humoral para diagnóstico correto da doença antes mesmo das manifestações clínicas, o que seria ideal, pois poderia prevenir a ocorrência de sequelas. Finalmente, a busca de marcadores preditivos das reações hansênicas é outro foco de pesquisa na área imunológica, uma vez que tal descoberta poderá auxiliar na prevenção e controle de danos neurais que ocorrem nos episódios reacionais. O avanço nas pesquisas em hanseníase é dificultado pela inexistência de um modelo experimental capaz de reproduzir a hanseníase, o que impossibilita diversas abordagens in vivo como nocauteamento e expressão dirigida de genes envolvidos na resposta imune, por exemplo. Ademais, o longo período de incubação dificulta a avaliação dos estágios iniciais da doença nos quais ocorre a ativação da resposta imunológica. Por fim, a impossibilidade de cultivo in vitro do bacilo limita a disponibilidade de grandes quantidades de M. leprae viável para avaliação da interação deste com células do hospedeiro in vivo e in vitro.

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Referências 1 - Ridley DS, Jopling WH. Classification of leprosy according to immunity. A five-group system. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1966 Jul-Sep; 34(3):255-73. 2 - Montoya D, Modlin RL. Learning from leprosy: insight into the human innate immune response. Adv Immunol. 2010; 105:1-24. 3 - Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol. 2008 Dec; 8(12):958-69. 4 - Schlesinger LS. Macrophage phagocytosis of virulent but not attenuated strains of Mycobacterium tuberculosis is mediated by mannose receptors in addition to complement receptors. J Immunol. 1993 Apr 1; 150(7):2920-30. 5 - Frehel C, Rastogi N. Mycobacterium leprae surface components intervene in the early phagosome-lysosome fusion inhibition event. Infect Immun. 1987 Dec; 55(12): 2916-21. 6 - Sibley LD, Franzblau SG, Krahenbuhl JL. Intracellular fate of Mycobacterium leprae in normal and activated mouse macrophages. Infect Immun. 1987 Mar; 55(3):680-5. 7 - Levy L, Ng H, Evans MJ, Krahenbuhl JL. Susceptibility of thymectomized and irradiated mice to challenge with several organisms and the effect of dapsone on infection with Mycobacterium leprae. Infect Immun. 1975 May; 11(5):1122-32. 8 - van der Wel N, Hava D, Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J. M. tuberculosis and M. leprae translocate from the phagolysosome to the cytosol in myeloid cells. Cell. 2007 Jun 29; 129(7):1287-98. 9 - Sinsimer D, Fallows D, Peixoto B, Krahenbuhl J, Kaplan G, Manca C. Mycobacterium leprae actively modulates the cytokine response in naive human monocytes. Infect Immun. 2010 Jan; 78(1):293-300. 10 - Holzer TJ, Nelson KE, Crispen RG, Andersen BR. Mycobacterium leprae fails to stimulate phagocytic cell superoxide anion generation. Infect Immun. 1986 Feb; 51(2):514-20. 11 - Chan J, Fujiwara T, Brennan P, McNeil M, Turco SJ, Sibille JC. Microbial glycolipids: possible virulence factors that scavenge oxygen radicals. Proc Natl Acad Sci USA. 1989 Apr; 86(7):2453-7. 12 - Thangaraj HS, Lamb FI, Davis EO, Jenner PJ, Jeyakumar LH, Colston MJ. Identification, sequencing, and expression of Mycobacterium leprae superoxide dismutase, a major antigen. Infect Immun. 1990 Jun; 58(6):1937-42. 13 - Adams LB, Franzblau SG, Vavrin Z, Hibbs JB, Jr., Krahenbuhl JL. L-arginine-dependent macrophage effector functions inhibit metabolic activity of Mycobacterium leprae. J Immunol .1991 Sep 1; 147(5):1642-6. 119

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

14 - Lockwood DN, Suneetha L, Sagili KD, Chaduvula MV, Mohammed I, van Brakel W. Cytokine and protein markers of leprosy reactions in skin and nerves: baseline results for the North Indian INFIR cohort. PLoS Negl Trop Dis. 2011 Dec; 5(12):e1327. 15 - Khanolkar-Young S, Snowdon D, Lockwood DN. Immunocytochemical localization of inducible nitric oxide synthase and transforming growth factor-beta (TGF-beta) in leprosy lesions. Clin Exp Immunol. 1998 Sep; 113(3):438-42. 16 - Convit J, Avila JL, Goihman M, Pinardi ME. A test for the determination of competency in clearing bacilli in leprosy patients. Bull World Health Organ. 1972; 46(6):821-6. 17 - Kaplan G, Cohn ZA. Regulation of cell-mediated immunity in lepromatous leprosy. Lepr Rev. 1986 Dec; 57 Suppl 2:199-202. 18 - Drutz DJ, Cline MJ, Levy L. Leukocyte antimicrobial function in patients with leprosy. J Clin Invest. 1974 Feb; 53(2):380-6. 19 - Goulart IM, Figueiredo F, Coimbra T, Foss NT. Detection of transforming growth factor-beta 1 in dermal lesions of different clinical forms of leprosy. Am J Pathol. 1996 Mar; 148(3):911-7. 20 - Montoya D, Cruz D, Teles RM, Lee DJ, Ochoa MT, Krutzik SR. Divergence of macrophage phagocytic and antimicrobial programs in leprosy. Cell Host Microbe. 2009 Oct 22; 6(4):343-53. 21 - Teles RM, Graeber TG, Krutzik SR, Montoya D, Schenk M, Lee DJ. Type I interferon suppresses type II interferon-triggered human anti-mycobacterial responses. Science. 2013 Mar 22; 339(6126):1448-53. 22 - Birdi TJ, Salgame PR, Mahadevan PR, Antia NH. Role of macrophages in defective cell mediated immunity in lepromatous leprosy. II. Macrophage and lymphocyte interaction. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1980 Jun; 48(2):178-82. 23 - Ridel PR, Jamet P, Robin Y, Bach MA. Interleukin-1 released by blood-monocyte-derived macrophages from patients with leprosy. Infect Immun. 1986 Apr; 52(1):303-8. 24 - de Mattos KA, Sarno EN, Pessolani MC, Bozza PT. Deciphering the contribution of lipid droplets in leprosy: multifunctional organelles with roles in Mycobacterium leprae pathogenesis. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012 Dec; 107 Suppl 1:156-66. 25 - de Souza Sales J, Lara FA, Amadeu TP, de Oliveira Fulco T, da Costa Nery JA, Sampaio EP. The role of indoleamine 2, 3-dioxygenase in lepromatous leprosy immunosuppression. Clin Exp Immunol. 2011 Aug; 165(2):251-63. 26 - Cruvinel WMMJ D, Araújo JAP, Catelan TTT, Souza AWS, Silva NP, Andrade LEC. Sistema Imunitário – Parte I Fundamentos da imunidade inata com ênfase nos mecanismos moleculares e celulares da resposta inflamatória. Rev Bras Reumatol. 2010; 50(4):27. 120

Imunologia da Hanseníase

27 - Holzer TJ, Kizlaitis L, Vachula M, Weaver CW, Andersen BR. Human phagocytic cell responses to Mycobacterium leprae and Mycobacterium bovis Bacillus CalmetteGuerin. An in vitro comparison of leprosy vaccine components. J Immunol. 1988 Sep 1; 141(5):1701-8. 28 - Christy AL, Brown MA. The multitasking mast cell: positive and negative roles in the progression of autoimmunity. J Immunol 2007 Sep 1;179(5):2673-9. 29 - Rav SD, Pratap VK, Sharma NK, Dayal SS. Mast cell in leprosy. Indian J Lepr. 1990 Oct-Dec; 62(4):467-72. 30 - Ortega VV, Martinez Diaz F, Ortuno Pacheco G, Calderon Rubiales F. Ultrastructural study across the leprosy spectrum. Ultrastruct Pathol. 1994 Jul-Aug; 18(4):423-32. 31 - Mysorekar VV, Dandekar CP, Rao SG. Mast cells in leprosy skin lesions. Lepr Rev. 2001 Mar; 72(1):29-34. 32 - Naik R, Pai MR, Bantwal PB, Shankarnarayana, Nayak KS, Gandhi A. Study of mast cells in non-neoplastic skin lesions. Indian J Pathol Microbiol. 2003 Apr; 46(2):173-5. 33 - Bagwan IN, Khandekar MM, Kadam P, Jadhav MV, Deshmukh SD. A study of mast cells in granulomatous lesions of skin, with special emphasis on leprosy. Indian J Lepr. 2004 Jan-Mar;76(1):31-7. 34 - Cree IA, Coghill G, Swanson Beck J. Mast cells in leprosy skin lesions. J Clin Pathol. 1990 Mar; 43(3):196-200. 35 - Chatura KR, Sangeetha S. Utility of Fite-Faraco stain for both mast cell count and bacillary index in skin biopsies of leprosy patients. Indian J Lepr. 2012 Jul-Sep; 84(3):209-15. 36 - Magalhaes Gde O, Valentim Vda C, Pereira MJ, Nery JA, Illarramendi X, Antunes SL. A quantitative and morphometric study of tryptase-positive mast cells in cutaneous leprosy lesions. Acta Trop. 2008 Jan; 105(1):62-6. 37 - Mahaisavariya P, Jiamton S, Manonukul J, Khemngern S. Mast cells in leprosy and leprosy reaction. Int J Dermatol. 2000 Apr;39(4):274-7. 38 - van Hale HM, Turkel SB, Rea TH. Dermal ultrastructure in leprosy. Arch Pathol Lab Med.1984 May; 108(5):383-6. 39 - Sokol CL, Chu NQ, Yu S, Nish SA, Laufer TM, Medzhitov R. Basophils function as antigen-presenting cells for an allergen-induced T helper type 2 response. Nat Immunol. 2009 Jul; 10(7):713-20. 40 - Otsuka A, Ozaki M, Horiguchi Y, Murata Y, Kumano K, Nogami R. Basophils infiltrate the skin lesions in lepromatous leprosy. Acta Derm Venereol. 2013 Jan;93(1):88-9. 41 - Elangeswaran N, Kalyanasundaram K, Bhatia VN. Raised eosinophil counts in E.N.L. reactions. Indian J Lepr. 1988 Apr; 60(2):336. 121

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

42 - Walzer T, Dalod M, Robbins SH, Zitvogel L, Vivier E. Natural-killer cells and dendritic cells: “l’union fait la force”. Blood. 2005 Oct 1; 106(7):2252-8. 43 - Humphres RC, Gelber RH, Krahenbuhl JL. Suppressed natural killer cell activity during episodes of erythema nodosum leprosum in lepromatous leprosy. Clin Exp Immunol. 1982 Sep; 49(3):500-8. 44 - Chiplunkar SV, Deshmukh MV, Samson PD, Butlin R, Bhatki WS, Chulawalla RG. Natural killer-cell-mediated and antibody-dependent cellular cytotoxicity in leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1990 Jun; 58(2):334-41. 45 - Converse PJ, Bjune G. Natural killer (NK) cell activity and reversal reaction in leprosy. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1986 Dec; 54(4):503-9. 46 - Steinhoff U, Wand-Wurttenberger A, Bremerich A, Kaufmann SH. Mycobacterium leprae renders Schwann cells and mononuclear phagocytes susceptible or resistant to killer cells. Infect Immun. 1991 Feb; 59(2):684-8. 47 - Mempel M, Flageul B, Suarez F, Ronet C, Dubertret L, Kourilsky P. Comparison of the T cell patterns in leprous and cutaneous sarcoid granulomas. Presence of Valpha24invariant natural killer T cells in T-cell-reactive leprosy together with a highly biased T cell receptor Valpha repertoire. Am J Pathol. 2000 Aug; 157(2):509-23. 48 - Kawai T, Akira S. The roles of TLRs, RLRs and NLRs in pathogen recognition. Int Immunol. 2009 Apr; 21(4):317-37. 49 - Krutzik SR, Ochoa MT, Sieling PA, Uematsu S, Ng YW, Legaspi A. Activation and regulation of Toll-like receptors 2 and 1 in human leprosy. Nat Med. 2003 May; 9(5):525-32. 50 - Hart BE, Tapping RI. Genetic Diversity of Toll-Like Receptors and Immunity to M. leprae Infection. J Trop Med. 2012; 2012:415057. 51 - Barreiro LB, Quach H, Krahenbuhl J, Khaliq S, Mohyuddin A, Mehdi SQ. DC-SIGN interacts with Mycobacterium leprae but sequence variation in this lectin is not associated with leprosy in the Pakistani population. Hum Immunol. 2006 Jan-Feb; 67(1-2):102-7. 52 - Geijtenbeek TB, van Vliet SJ, Koppel EA, Sanchez-Hernandez M, VandenbrouckeGrauls CM, Appelmelk B. Mycobacteria target DC-SIGN to suppress dendritic cell function. J Exp Med. 2003 Jan 6; 197(1):7-17. 53 - Soilleux EJ, Sarno EN, Hernandez MO, Moseley E, Horsley J, Lopes UG. DC-SIGN association with the Th2 environment of lepromatous lesions: cause or effect? J Pathol. 2006 Jun; 209(2):182-9. 54 - Krutzik SR, Tan B, Li H, Ochoa MT, Liu PT, Sharfstein SE. TLR activation triggers the rapid differentiation of monocytes into macrophages and dendritic cells. Nat Med. 2005 Jun; 11(6):653-60. 122

Imunologia da Hanseníase

55 - Kang TJ, Chae GT. The Role of Intracellular Receptor NODs for Cytokine Production by Macrophages Infected with Mycobacterium leprae. Immune Netw. 2011 Dec; 11(6):424-7. 56 - Kang TJ, Lee GS, Kim SK, Jin SH, Chae GT. Comparison of two mice strains, A/J and C57BL/6, in caspase-1 activity and IL-1beta secretion of macrophage to Mycobacterium leprae infection. Mediators Inflamm. 2010; 2010:708713. 57 - Schenk M, Krutzik SR, Sieling PA, Lee DJ, Teles RM, Ochoa MT. NOD2 triggers an interleukin-32-dependent human dendritic cell program in leprosy. Nat Med. 2012 Apr; 18(4):555-63. 58 - Bleharski JR, Li H, Meinken C, Graeber TG, Ochoa MT, Yamamura M. Use of genetic profiling in leprosy to discriminate clinical forms of the disease. Science. 2003 Sep 12; 301(5639):1527-30. 59 - Lee DJ, Sieling PA, Ochoa MT, Krutzik SR, Guo B, Hernandez M. LILRA2 activation inhibits dendritic cell differentiation and antigen presentation to T cells. J Immunol. 2007 Dec 15; 179(12):8128-36. 60 - Iliadi-Alexandrou ME, Patramani I, Venetsanos P, Parissis N, Pavlatou M. CH50 and C3 component of complement in Hansen’s disease. Int J Dermatol. 1982 Nov; 21(9):515-20. 61 - Gomes GI, Nahn EP, Jr., Santos RK, Da Silva WD, Kipnis TL. The functional state of the complement system in leprosy. Am J Trop Med Hyg. 2008 Apr;78(4):605-10. 62 - Kliemann TA, Martinez EL, Irulegui I, de Souza ZW, Cavalcanti ZM. Conversion of the C3 component of complement in sera of hanseniasis patients. Hansenol Int. 1983 Jun; 8(1):5-8. 63 - Srivastava LM, Agarwal DP, Goedde HW, Rohde R. Biochemical, immunological and genetic studies in leprosy. II. Profile of immunoglobulins, complement components and C-reactive protein in sera of leprosy patients and healthy controls. Tropenmed Parasitol. 1975 Jun; 26(2):212-8. 64 - Rojas RE, Demichelis SO, Sarno EN, Segal-Eiras A. IgM anti-phenolic glycolipid I and IgG anti-10-kDa heat shock protein antibodies in sera and immune complexes isolated from leprosy patients with or without erythema nodosum leprosum and contacts. FEMS Immunol Med Microbiol. 1997 Sep; 19(1):65-74. 65 - Ramanathan VD, Sharma P, Ramu G, Sengupta U. Reduced complement-mediated immune complex solubilization in leprosy patients. Clin Exp Immunol. 1985 Jun; 60(3):553-8. 66 - Ramanathan VD, Tyagi P, Ramanathan U, Katoch K, Sengupta U, Ramu G. Persistent reduced solubilization of immune complexes in lepromatous leprosy patients with reactions. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1991 Mar; 59(1):5-11. 123

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

67 - Kashyap A, Sehgal VN, Sahu A, Saha K. Anti-leprosy drugs inhibit the complementmediated solubilization of pre-formed immune complexes in vitro. Int J Immunopharmacol. 1992 Feb; 14(2):269-73. 68 - Parkash O, Ramanathan VD, Mukherjee A, Sengupta U. A study on viability of mycobacteria after treating them with complement system. Acta Leprol. 1992; 8(1):29-33. 69 - Parkash O, Sengupta U. Survival of Mycobacterium leprae in mononuclear phagocytes: a possible role of complement system. Acta Leprol. 1991; 7(5):375-7. 70 - Li Y, Shi X. MicroRNAs in the regulation of TLR and RIG-I pathways. Cell Mol Immunol. 2013 Jan; 10(1):65-71. 71 - Liu PT, Wheelwright M, Teles R, Komisopoulou E, Edfeldt K, Ferguson B. MicroRNA-21 targets the vitamin D-dependent antimicrobial pathway in leprosy. Nat Med. 2012 Feb; 18(2):267-73. 72 - Lancaster RD, Hilson GR, McDougall AC, Colston MJ. Mycobacterium leprae infection in nude mice: bacteriological and histological responses to primary infection and large inocula. Infect Immun. 1983 Feb;39(2):865-72. 73 - Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998 Mar 19; 392(6673):245-52. 74 - Merad M, Manz MG. Dendritic cell homeostasis. Blood. 2009 Apr 9; 113(15):341827. 75 - Lipscomb MF, Masten BJ. Dendritic cells: immune regulators in health and disease. Physiol Rev. 2002 Jan; 82(1):97-130. 76 - Sieling PA, Jullien D, Dahlem M, Tedder TF, Rea TH, Modlin RL. CD1 expression by dendritic cells in human leprosy lesions: correlation with effective host immunity. J Immunol. 1999 Feb 1; 162(3):1851-8. 77 - Miranda A, Amadeu TP, Schueler G, Alvarenga FB, Duppre N, Ferreira H. Increased Langerhans cell accumulation after mycobacterial stimuli. Histopathology. 2007 Nov; 51(5):649-56. 78 - Simoes Quaresma JA, de Oliveira MF, Ribeiro Guimaraes AC, de Brito EB, de Brito RB, Pagliari C. CD1a and factor XIIIa immunohistochemistry in leprosy: a possible role of dendritic cells in the pathogenesis of Mycobacterium leprae infection. Am J Dermatopathol. 2009 Aug; 31(6):527-31. 79 - Kaplan G, Kiessling R, Teklemariam S, Hancock G, Sheftel G, Job CK. The reconstitution of cell-mediated immunity in the cutaneous lesions of lepromatous leprosy by recombinant interleukin 2. J Exp Med. 1989 Mar 1; 169(3):893-907. 80 - Kaplan G, Walsh G, Guido LS, Meyn P, Burkhardt RA, Abalos RM. Novel responses of human skin to intradermal recombinant granulocyte/macrophage-colony-stimulating 124

Imunologia da Hanseníase

factor: Langerhans cell recruitment, keratinocyte growth, and enhanced wound healing. J Exp Med. 1992 Jun 1; 175(6):1717-28. 81 - Yamauchi PS, Bleharski JR, Uyemura K, Kim J, Sieling PA, Miller A. A role for CD40CD40 ligand interactions in the generation of type 1 cytokine responses in human leprosy. J Immunol. 2000 Aug 1; 165(3):1506-12. 82 - Sieling PA, Modlin RL. Cytokine patterns at the site of mycobacterial infection. Immunobiology. 1994 Oct; 191(4-5):378-87. 83 - Wu C, Warrier RR, Wang X, Presky DH, Gately MK. Regulation of interleukin-12 receptor beta1 chain expression and interleukin-12 binding by human peripheral blood mononuclear cells. Eur J Immunol. 1997 Jan; 27(1):147-54. 84 - Kim J, Uyemura K, Van Dyke MK, Legaspi AJ, Rea TH, Shuai K. A role for IL-12 receptor expression and signal transduction in host defense in leprosy. J Immunol. 2001 Jul 15; 167(2):779-86. 85 - Lopez Roa RI, Guerrero Velasquez C, Alvarado Navarro A, Montoya Buelna M, Garcia Niebla C, Fafutis Morris M. Recovery of IFN-gamma levels in PBMCs from lepromatous leprosy patients through the synergistic actions of the cytokines IL-12 and IL-18. Int Immunopharmacol. 2008 Dec 20; 8(13-14):1715-20. 86 - Tominaga K, Yoshimoto T, Torigoe K, Kurimoto M, Matsui K, Hada T. IL-12 synergizes with IL-18 or IL-1beta for IFN-gamma production from human T cells. Int Immunol. 2000 Feb; 12(2):151-60. 87 - Arnoldi J, Gerdes J, Flad HD. Immunohistologic assessment of cytokine production of infiltrating cells in various forms of leprosy. Am J Pathol. 1990 Oct; 137(4):749-53. 88 - Yamamura M, Uyemura K, Deans RJ, Weinberg K, Rea TH, Bloom BR. Defining protective responses to pathogens: cytokine profiles in leprosy lesions. Science. 1991 Oct 11; 254(5029):277-9. 89 - Moura DF, Teles RM, Ribeiro-Carvalho MM, Teles RB, Santos IM, Ferreira H. Longterm culture of multibacillary leprosy macrophages isolated from skin lesions: a new model to study Mycobacterium leprae-human cell interaction. Br J Dermatol. 2007 Aug; 157(2):273-83. 90 - Modlin RL. Th1-Th2 paradigm: insights from leprosy. J Invest Dermatol 1994 Jun; 102(6):828-32. 91 - Kindler V, Sappino AP, Grau GE, Piguet PF, Vassalli P. The inducing role of tumor necrosis factor in the development of bactericidal granulomas during BCG infection. Cell. 1989 Mar 10; 56(5):731-40. 92 - Misra N, Murtaza A, Walker B, Narayan NP, Misra RS, Ramesh V. Cytokine profile of circulating T cells of leprosy patients reflects both indiscriminate and polarized 125

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

T-helper subsets: T-helper phenotype is stable and uninfluenced by related antigens of Mycobacterium leprae. Immunology. 1995 Sep; 86(1):97-103. 93 - Fink S, Finiasz MR, Valdez R, de la Barrera S, Sasiain MC. [Evaluation of cytokine production in leprosy patients]. Medicina (B Aires). 1996; 56(6):705-8. 94 - Nath I, Vemuri N, Reddi AL, Jain S, Brooks P, Colston MJ. The effect of antigen presenting cells on the cytokine profiles of stable and reactional lepromatous leprosy patients. Immunol Lett. 2000 Dec 1; 75(1):69-76. 95 - Mutis T, Kraakman EM, Cornelisse YE, Haanen JB, Spits H, De Vries RR. Analysis of cytokine production by Mycobacterium-reactive T cells. Failure to explain Mycobacterium leprae-specific nonresponsiveness of peripheral blood T cells from lepromatous leprosy patients. J Immunol. 1993 May 15; 150(10):4641-51. 96 - Howe RC, Wondimu A, Demissee A, Frommel D. Functional heterogeneity among CD4+ T-cell clones from blood and skin lesions of leprosy patients. Identification of T-cell clones distinct from Th0, Th1 and Th2. Immunology. 1995 Apr; 84(4):585-94. 97 - Verhagen CE, van der Pouw Kraan TC, Buffing AA, Chand MA, Faber WR, Aarden LA. Type 1- and type 2-like lesional skin-derived Mycobacterium leprae-responsive T cell clones are characterized by coexpression of IFN-gamma/TNF-alpha and IL-4/ IL-5/IL-13, respectively. J Immunol. 1998 Mar 1; 160(5):2380-7. 98 - Mitra DK, Joshi B, Dinda AK, Rai AK, Girdhar BK, Katoch K. Induction of lepromin reactivity in cured lepromatous leprosy patients: impaired chemokine response dissociates protective immunity from delayed type hypersensitivity. Microbes Infect. 2009 Dec; 11(14-15):1122-30. 99 - Misra N, Selvakumar M, Singh S, Bharadwaj M, Ramesh V, Misra RS. Monocyte derived IL 10 and PGE2 are associated with the absence of Th 1 cells and in vitro T cell suppression in lepromatous leprosy. Immunol Lett. 1995 Dec; 48(2):123-28. 100 - Gulia A, Fried I, Massone C. New insights in the pathogenesis and genetics of leprosy. F1000 Med Rep. 2010; 2. 101 - Diniz LM, Zandonade E, Dietze R, Pereira FE, Ribeiro-Rodrigues R. Short report: do intestinal nematodes increase the risk for multibacillary leprosy? Am J Trop Med Hyg. 2001 Dec; 65(6):852-4. 102 - Diniz LM, Magalhaes EF, Pereira FE, Dietze R, Ribeiro-Rodrigues R. Presence of intestinal helminths decreases T helper type 1 responses in tuberculoid leprosy patients and may increase the risk for multi-bacillary leprosy. Clin Exp Immunol. 2010 Jul 1; 161(1):142-50. 103 - Van Voorhis WC, Kaplan G, Sarno EN, Horwitz MA, Steinman RM, Levis WR. The cutaneous infiltrates of leprosy: cellular characteristics and the predominant T-cell phenotypes. N Engl J Med. 1982 Dec 23; 307(26):1593-7. 126

Imunologia da Hanseníase

104 - Narayanan RB, Bhutani LK, Sharma AK, Nath I. T cell subsets in leprosy lesions: in situ characterization using monoclonal antibodies. Clin Exp Immunol. 1983 Mar; 51(3):421-9. 105 - Hastings RC, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Franzblau SG. Leprosy. Clin Microbiol Rev. 1988 Jul; 1(3):330-48. 106 - Modlin RL, Melancon-Kaplan J, Young SM, Pirmez C, Kino H, Convit J. Learning from lesions: patterns of tissue inflammation in leprosy. Proc Natl Acad Sci USA. 1988 Feb; 85(4):1213-7. 107 - Zea AH, Ochoa MT, Ghosh P, Longo DL, Alvord WG, Valderrama L. Changes in expression of signal transduction proteins in T lymphocytes of patients with leprosy. Infect Immun. 1998 Feb; 66(2):499-504. 108 - Mitra DK, De Rosa SC, Luke A, Balamurugan A, Khaitan BK, Tung J. Differential representations of memory T cell subsets are characteristic of polarized immunity in leprosy and atopic diseases. Int Immunol. 1999 Nov; 11(11):1801-10. 109 - Stoner GL, Atlaw T, Touw J, Belehu A. Antigen-specific suppressor cells in subclinical leprosy infection. Lancet. 1981 Dec 19-26; 2(8260-61):1372-7. 110 - Massone C, Nunzi E, Ribeiro-Rodrigues R, Talhari C, Talhari S, Schettini AP. T regulatory cells and plasmocytoid dentritic cells in hansen disease: a new insight into pathogenesis? Am J Dermatopathol. 2010 May; 32(3):251-6. 111 - Attia EA, Abdallah M, Saad AA, Afifi A, El Tabbakh A, El-Shennawy D. Circulating CD4+ CD25 high FoxP3+ T cells vary in different clinical forms of leprosy. Int J Dermatol. 2010 Oct; 49(10):1152-8. 112 - Palermo ML, Pagliari C, Trindade MA, Yamashitafuji TM, Duarte AJ, Cacere CR. Increased expression of regulatory T cells and down-regulatory molecules in lepromatous leprosy. Am J Trop Med Hyg. 2012 May; 86(5):878-83. 113 - Schlienger K, Uyemura K, Jullien D, Sieling PA, Rea TH, Linsley PS. B7-1, but not CD28, is crucial for the maintenance of the CD4+ T cell responses in human leprosy. J Immunol. 1998 Sep 1; 161(5):2407-13. 114 - Palermo Mde L, Trindade MA, Duarte AJ, Cacere CR, Benard G. Differential expression of the costimulatory molecules CD86, CD28, CD152 and PD-1 correlates with the host-parasite outcome in leprosy. Mem Inst Oswaldo Cruz. 2012 Dec; 107 Suppl 1:167-73. 115 - Kumar S, Naqvi RA, Khanna N, Pathak P, Rao DN. Th3 immune responses in the progression of leprosy via molecular cross-talks of TGF-beta, CTLA-4 and Cbl-b. Clin Immunol. 2011 Nov; 141(2):133-42. 116 - Kaleab B, Ottenoff T, Converse P, Halapi E, Tadesse G, Rottenberg M. Mycobacterialinduced cytotoxic T cells as well as nonspecific killer cells derived from healthy individuals and leprosy patients. Eur J Immunol. 1990 Dec;20(12): 2651-9. 127

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

117 - Ochoa MT, Stenger S, Sieling PA, Thoma-Uszynski S, Sabet S, Cho S. T-cell release of granulysin contributes to host defense in leprosy. Nat Med. 2001 Feb;7(2): 174-9. 118 - Sasiain MC, de la Barrera S, Minnucci F, Valdez R, de Elizalde de Bracco MM, Balina LM. T-cell-mediated cytotoxicity against Mycobacterium antigen-pulsed autologous macrophages in leprosy patients. Infect Immun. 1992 Aug; 60(8):3389-95. 119 - Gonzalez-Amaro R, Portales-Perez DP, Baranda L, Moncada B, Toro C, LopezBriones S. Co-stimulatory signals increase the reactivity of gammadelta T cells towards mycobacterial antigens. Clin Exp Immunol. 2000 Jun; 120(3):468-75. 120 - Sridevi K, Neena K, Chitralekha KT, Arif AK, Tomar D, Rao DN. Expression of costimulatory molecules (CD80, CD86, CD28, CD152), accessory molecules (TCR alphabeta, TCR gammadelta) and T cell lineage molecules (CD4+, CD8+) in PBMC of leprosy patients using Mycobacterium leprae antigen (MLCWA) with murabutide and T cell peptide of Trat protein. Int Immunopharmacol. 2004 Jan; 4(1):1-14. 121 - Bjorvatn B, Barnetson RS, Kronvall G, Zubler RH, Lambert PH. Immune complexes and complement hypercatabolism in patients with leprosy. Clin Exp Immunol. 1976 Dec; 26(3):388-96. 122 - Iyer AM, Mohanty KK, van Egmond D, Katoch K, Faber WR, Das PK. Leprosyspecific B-cells within cellular infiltrates in active leprosy lesions. Hum Pathol. 2007 Jul; 38(7):1065-73. 123 - Schlesinger LS, Horwitz MA. A role for natural antibody in the pathogenesis of leprosy: antibody in nonimmune serum mediates C3 fixation to the Mycobacterium leprae surface and hence phagocytosis by human mononuclear phagocytes. Infect Immun .1994 Jan; 62(1):280-9. 124 - Ochoa MT, Teles R, Haas BE, Zaghi D, Li H, Sarno EN, et al. A role for interleukin-5 in promoting increased immunoglobulin M at the site of disease in leprosy. Immunology. 2010 Nov; 131(3):405-14. 125 - Kunkel EJ, Butcher EC. Chemokines and the tissue-specific migration of lymphocytes. Immunity. 2002 Jan; 16(1):1-4. 126 - Mendonca VA, Malaquias LC, Brito-Melo GE, Castelo-Branco A, Antunes CM, Ribeiro AL. Differentiation of patients with leprosy from non-infected individuals by the chemokine eotaxin/CCL11. Am J Trop Med Hyg. 2007 Sep; 77(3):547-50. 127 - Mendonca VA, Alvim de Melo GE, Araujo MG, Borges VO, Costa RD, MartinsFilho OA. Expression of the chemokine receptor CXCR4 on lymphocytes of leprosy patients. Braz J Med Biol Res. 2011 Dec; 44(12):1256-60. 128 - Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. J Interferon Cytokine Res. 2009 Jun; 29(6):313-26.

128

Imunologia da Hanseníase

129 - Hasan Z, Jamil B, Zaidi I, Zafar S, Khan AA, Hussain R. Elevated serum CCL2 concomitant with a reduced mycobacterium-induced response leads to disease dissemination in leprosy. Scand J Immunol. 2006 Mar; 63(3):241-7. 130 - Scollard DM, Chaduvula MV, Martinez A, Fowlkes N, Nath I, Stryjewska BM. Increased CXC ligand 10 levels and gene expression in type 1 leprosy reactions. Clin Vaccine Immunol. 2011 Jun; 18(6):947-53. 131 - Tabouret G, Astarie-Dequeker C, Demangel C, Malaga W, Constant P, Ray A. Mycobacterium leprae phenolglycolipid-1 expressed by engineered M. bovis BCG modulates early interaction with human phagocytes. PLoS Pathog 2010; 6(10):e1001159. 132 - Dagur PK, Sharma B, Upadhyay R, Dua B, Rizvi A, Khan NA. Phenolic-glycolipid-1 and lipoarabinomannan preferentially modulate TCR- and CD28-triggered proximal biochemical events, leading to T-cell unresponsiveness in mycobacterial diseases. Lipids Health Dis. 2012; 11:119. 133 - Sibley LD, Hunter SW, Brennan PJ, Krahenbuhl JL. Mycobacterial lipoarabinomannan inhibits gamma interferon-mediated activation of macrophages. Infect Immun. 1988 May; 56(5):1232-6. 134 - Mustafa T, Bjune TG, Jonsson R, Pando RH, Nilsen R. Increased expression of fas ligand in human tuberculosis and leprosy lesions: a potential novel mechanism of immune evasion in mycobacterial infection. Scand J Immunol. 2001 Dec; 54(6): 630-9. 135 - Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006 Apr; 19(2):338-81. 136 - Barnetson RS, Bjune G, Pearson JM, Kronvall G. Cell mediated and humoral immunity in “reversal reactions”. Int J Lepr Other Mycobact Dis. 1976 Jan-Jun; 44(12):267-74. 137 - Yamamura M, Wang XH, Ohmen JD, Uyemura K, Rea TH, Bloom BR. Cytokine patterns of immunologically mediated tissue damage. J Immunol. 1992 Aug 15; 149(4):1470-5. 138 - Kaplan G, Britton WJ, Hancock GE, Theuvenet WJ, Smith KA, Job CK. The systemic influence of recombinant interleukin 2 on the manifestations of lepromatous leprosy. J Exp Med. 1991 Apr 1; 173(4):993-1006. 139 - Sampaio EP, Moreira AL, Sarno EN, Malta AM, Kaplan G. Prolonged treatment with recombinant interferon gamma induces erythema nodosum leprosum in lepromatous leprosy patients. J Exp Med. 1992 Jun 1; 175(6):1729-37. 140 - Wemambu SN, Turk JL, Waters MF, Rees RJ. Erythema nodosum leprosum: a clinical manifestation of the arthus phenomenon. Lancet. 1969 Nov 1; 2(7627):933-5. 129

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

141 - Ridley MJ, Ridley DS. The immunopathology of erythema nodosum leprosum: the role of extravascular complexes. Lepr Rev. 1983 Jun; 54(2):95-107. 142 - Moraes MO, Sarno EN, Almeida AS, Saraiva BC, Nery JA, Martins RC. Cytokine mRNA expression in leprosy: a possible role for interferon-gamma and interleukin-12 in reactions (RR and ENL). Scand J Immunol. 1999 Nov; 50(5):541-9. 143 - Martiniuk F, Giovinazzo J, Tan AU, Shahidullah R, Haslett P, Kaplan G. Lessons of leprosy: the emergence of TH17 cytokines during type II reactions (ENL) is teaching us about T-cell plasticity. J Drugs Dermatol. 2012 May; 11(5):626-30. 144 - Lee DJ, Li H, Ochoa MT, Tanaka M, Carbone RJ, Damoiseaux R. Integrated pathways for neutrophil recruitment and inflammation in leprosy. J Infect Dis. 2010 Feb 15; 201(4):558-69.

130

7.

Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações Jaison A. Barreto

Introdução Poucas doenças exemplificam tão bem o valor superior de uma boa anamnese, associado a um exame físico detalhado, como a hanseníase. Em aproximadamente 95% das vezes, há alterações de pele que podem ser detectadas por um profissional treinado, em uma sala bem iluminada, ou seja, onde entre iluminação solar. Estas lesões, entretanto, variam desde uma área de pele xerótica com perda de sensibilidade térmica e/ou dolorosa, sem alterações de cor ou infiltração, passando pelas famosas “manchas dormentes”, até nódulos de aspecto queloidiforme em uma pele aparentemente normal1. De uma maneira mais simples, para fins de tratamento, pode-se classificar a hanseníase em duas formas: as paucibacilares (PBs) e as multibacilares (MBs). As primeiras são aquelas onde os indivíduos afetados têm poucos bacilos, ou seja, não seriam transmissores, como nas formas indeterminadas (ou iniciais) e as tuberculoides polares (autolimitadas). Nas formas MBs (dimorfa e virchowiana), os indivíduos possuem uma carga bacilar maior, em virtude da incapacidade de seus sistemas imunes eliminarem os micro-organismos; seriam, portanto, transmissores em potencial. Assim, normalmente os pacientes com hanseníase PB têm poucas lesões de pele, raramente afetando troncos nervosos; já os MBs têm muitas lesões e acometimento extenso de nervos2. O conceito de polaridade da hanseníase, desenvolvido por Rabelo na primeira metade do século XX, culminou na Classificação de Madrid (1953). Esta classificação deu origem à Classificação de Ridley & Jopling (R&J)2, desenvolvida em 1962, modificada em 1966, e revisada por Ridley em 1971, onde foi denominada “Cinco de Sete Grupos”; esta última é utilizada em pesquisas até os dias de hoje (quadro 1). Por esta classificação, que denomina a forma indeterminada de “Lepra precoce”, um portador da doença pode estar dentro da faixa tuberculoide, dimorfa ou virchowiana, de acordo com seus aspectos clínicos, histopatológicos, baciloscópicos, imunológicos e evolutivos3. Os indivíduos com hanseníase tuberculoide (T) dividem-se em dois grupos: os polares (TT) e os tuberculoides de baixa resistência (TI ou TR). Os dimorfos (D), também chamados borderlines (B) na literatura inglesa, podem ser subclassificados em 3 subgrupos: DT (ou BT), DD (ou BB) e os DV (ou BL). Por último, os virchowianos (V), também chamados lepromatosos (L) na literatura inglesa, podem ser divididos em virchowianos polares (LLp) e subpolares (LLsp ou LI)1. 131

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Quadro 1: Classificação de Ridley, Cinco de Sete Grupos (1971) Forma clínica

TTp

TI/TR

BT

BB

BL

LI/LLsp

LLp

Mitsuda

+++

++

+

-

-

-

-

Estabilidade imunológica

++

+

+/-

-

+

-

++

Reação tipo 1

-

+/-

+

++

+

+/-

-

Reação tipo 2

-

-

-

-

-

+

+

Bacilos na mucosa nasal

-

-

-

-

+

++

++

Bacilos no granuloma

-

0/1+

1/2/3+

3/4+

4/5+

5/6+

5/6+

Células epitelioides

+

+

+

+

-

-

-

Linfócitos

+++

+++

++

+

+++

+

+/-

Globias

-

-

-

-

-

+

+

Macrófagos xantomizados

-

-

-

-

+

++

+++

Erosão da epiderme

+

+/-

-

-

-

-

-

Infiltração subepitelial

+

+

+/-

-

-

-

-

Destruição de nervos dérmicos

++

+++

++

+

+/-

+/-

-

Fonte: Hastings RC, 2. edição, 1994, p. 187.

Todavia, por conta da impossibilidade de se ter, em campo, todas as ferramentas para esta classificação tão precisa, muita confusão até hoje existe. Na faixa tuberculoide, ou seja, TT, TR e BT, além dos quadros de reação reversa, os achados histopatológicos são muito semelhantes, e por vezes, indistinguíveis4. Da mesma forma, muitos casos classificados inicialmente como virchowianos podem ser, realmente, LLp, LLsp ou BL. Também há, na prática, muita dificuldade em se distinguir, histopatologicamente, os BB dos BL, embora os primeiros tenham um infiltrado linfocitário mais intenso5. Segundo Ridley, a maioria dos pacientes com hanseníase “tuberculoide” seria, na verdade, BT; da mesma forma, grande parte dos “virchowianos” se originaria de dimorfos não diagnosticados inicialmente, que perderam a batalha contra o bacilo, tomando evolutivamente a forma de indivíduos anérgicos6. Esta perda progressiva de resposta imunológica frente a um agente atóxico, como o Mycobacterium leprae, é hoje conhecida como “Teoria da Deleção Clonal”, descrita por Starlz & Zinkernagel em 19987. Como em 132

Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações

qualquer distribuição de normalidade, 95% dos indivíduos estão dentro de dois desvios padrões, ou seja, significa que os extremos são incomuns. Em especial, no caso da hanseníase, doença de evolução longa e indolente, que afeta indivíduos social e culturalmente desfavorecidos, segundo dados do Ministério da Saúde, em 70% dos casos. Assim, é especialmente lógico esperar-se que formas TT (autolimitadas e assintomáticas), bem como formas LLp (sintomas escassos e não limitantes fisicamente), sejam incomuns6.

Considerações sobre o diagnóstico clínico e laboratorial Como explicitado acima, para um profissional experiente, o diagnóstico da forma clínica de hanseníase pode ser realizado, na maioria das vezes, com alto grau de acurácia, após uma boa história clínica e epidemiológica e um bom exame dermatoneurológico. Em alguns casos, como quando há lesões maculares hipocrômicas, a prova da histamina é útil, uma vez que é sempre incompleta. Algumas dúvidas sobre o diagnóstico, entretanto, podem ocorrer diante de casos dimorfos iniciais; estes muitas vezes só vão apresentar sua verdadeira morfologia após o início ou término da poliquimioterapia (PQT). Nestes casos, a baciloscopia da(s) lesão(ões) mais infiltrada(s) e de pontos índices, ou mais raramente, devido à indisponibilidade, a biópsia da borda de uma lesão infiltrada, pode já prevenir a subclassificação de um caso MB como PB8. Excetuando-se os LLp, que podem não apresentar lesões visíveis, mas onde a baciloscopia é sempre positiva em pontos índices, e os dimorfos iniciais descritos acima, via de regra, indivíduos com múltiplas lesões teriam imunidade celular insuficiente para conter a disseminação bacilar por via hematogênica, ao menos em uma fase inicial. Assim, pacientes com múltiplas lesões deveriam, portanto, ser classificados, para fins de tratamento, como MBs, atuais ou em potencial. Da mesma forma, pacientes com comprometimento de múltiplos troncos nervosos, independentemente do comprometimento tegumentar, teriam também esta mesma deficiência imunológica, devendo ser classificados também como MBs, embora a baciloscopia do esfregaço ou da biópsia de pele resulte negativa em alguns deles9. Pela classificação baseada no número de lesões, utilizada atualmente, indivíduos dimorfos com múltiplas lesões reacionais de aparecimento abrupto (antes do tratamento específico) são classificados como MBs. Entretanto, se houver menos de 6 lesões inicialmente, e a reação só ocorrer após o início da PQT, ou mesmo do seu término, são classificados e tratados erroneamente como PBs8. Dentre estes indivíduos, que geralmente são BT, a evolução frequentemente é desfavorável quando subtratados, com reações recorrentes, córtico-dependentes, culminando em “recidiva” após 7 a 10 anos, em média. Em relação à hanseníase neural primária (HNP), também conhecida como neural pura, correspondente a 5% dos casos, o diagnóstico baseia-se em uma série de critérios clínicos, epidemiológicos, histopatológicos, microbiológicos, imunológicos e eletroneuromiográficos, descritos de forma detalhada e recente no Programa Diretrizes, da Associação Médica Brasileira10. 133

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Baciloscopia: coleta de material e coloração Tendo-se sempre em conta que a baciloscopia ou biópsia de pele, mesmo se negativas, não afastam o diagnóstico8, somente ao persistir a dúvida se o caso em questão é de hanseníase MB, cumpre realizar a baciloscopia. Considerada procedimento minimamente invasivo, pode ser coletada por qualquer profissional de nível técnico. Este procedimento não oferece risco de transmissão por via aérea (aerosol). Para isso, são necessárias as seguintes ferramentas: - cabo de bisturi número 3; - lâmina de bisturi estéril número 15; - lâmina de vidro nova, previamente desengordurada, com extremidade fosca para identificação; - lápis preto HB número 2; - caneta para marcar vidro; - luvas de procedimento; - álcool 70%; - algodão hidrófilo; - esparadrapo; - pinça Kelly de 14cm; - borracha de garrote de soro; - caixa de fósforos ou isqueiro; - invólucro para proteção da lâmina de vidro (plástico ou papel próprio). Após cuidadoso exame físico do paciente, seleciona-se a(s) área(s) de coleta, preferencialmente lesões, escolhendo-se as mais infiltradas e sempre nas bordas. Caso a lesão seja um nódulo, coleta-se no centro, embora nestes casos a baciloscopia de pontos índices também seja positiva (hanseníase virchowiana). Por motivos óbvios, para fins diagnósticos, não se coleta material de lesões reacionais, já que o diagnóstico de hanseníase MB normalmente já está confirmado por meio da avaliação clínica, a qual, geralmente, demonstrará presença de neurite associada. A técnica correta consiste nas seguintes etapas: marcam-se 4 círculos no verso da lâmina de vidro para orientação da colocação dos esfregaços. Identifica-se, em formulário próprio, os locais de coleta respectivos. Após a lavagem de mãos, calça-se as luvas, faz-se a antissepsia dos locais de coleta com álcool 70%. A isquemia do local da coleta pode ser feita por meio de pinçamento digital, distensão manual da pele, ou com auxílio da pinça, cujas pontas devem estar revestidas com a borracha de garrote (Foto 1). Com o bisturi, introduz-se o fio da lâmina até atingir o derma reticular superficial (2 a 3mm), o que gera uma incisão de 5 a 7mm de comprimento. Com a parte não cortante do bisturi, cureta-se o fundo da incisão para coleta das células parasitadas (Foto 2). Semeia-se na lâmina de vidro, espera-se secar ao ar ambiente por 10 a 15 minutos. Fixa-se em algodão totalmente 134

Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações

embebido em álcool 70% por 6 segundos, passando-se a parte inferior da lâmina sobre a chama. O material então está pronto para ser corado. Se a lâmina não for corada imediatamente, recomenda-se guardá-la em frasco próprio, ao abrigo da luz, sujeira e calor, por no máximo 1 semana. Quanto à coloração, em virtude da menor álcool-ácido-resistência da parede celular do M. leprae, deve-se utilizar fucsina fenicada de Ziehl a 1%, corando-se pelo método a frio (nunca a quente, como na tuberculose) por 20 minutos. Deve-se filtrar a fucsina sempre em papel filtro, sobre a lâmina, na hora da coloração, sob pena de haver depósito de cristais do corante, que podem ser interpretados erroneamente como bacilos íntegros. Escorre-se o excesso, e descora-se com álcool-ácido a 1% (nunca a 3%, como na tuberculose) por no máximo 10 segundos. Lava-se gentilmente em água para parar o processo. Contracora-se com azul de metileno 0,3% por 2 minutos. Espera-se secar ao ar ambiente para leitura em microscópio ótico em aumento 1000x. Para a quantificação de bacilos, utiliza-se a Escala Logarítmica de Ridley, que varia de zero a seis cruzes11. O Índice Baciloscópico (IB) será obtido pela média dos 4 campos. Se possível, o Índice Morfológico (IM) também deverá ser fornecido; este é obtido pela razão entre o número de bacilos aparentemente íntegros e o total.

Histopatologia Embora considerado o método mais sensível e específico para o diagnóstico de todas as doenças causadas por parasitas intracelulares obrigatórios, o exame anatomopatológico é caro, demorado e ainda pode gerar resultados falso-negativos por conta de três fatores: qualidade do material enviado e da histotécnica, representatividade da amostra e experiência do profissional avaliador. Não incomumente, material de biópsia de pele chega aos laboratórios mal fixado, esmagado ou sem informações que permitam ao patologista um diagnóstico acurado. Biópsia de lesão regressiva, ou do centro da lesão, também pode gerar um resultado incompatível com o diagnóstico correto. Particularmente nos casos de hanseníase com comprometimento preferencialmente neural, principalmente nos BT, pode haver baciloscopia rica dentro dos nervos e ausente ou escassa na pele9. Quando, então, deve ser solicitada a biópsia de pele? Em linhas gerais, nos seguintes casos: - quando não há possibilidade de avaliação adequada da sensibilidade cutânea, como em deficientes mentais e crianças, por exemplo; - para diferenciar quadros dimorfos iniciais de hanseníase indeterminada ou tuberculoide; - nos casos em que há dúvida entre hanseníase e outras doenças que cursam com hipoestesia local, como esclerodermia, necrobiose lipoídica e meralgia/notalgia parestésica; - nos pacientes que não querem se submeter à baciloscopia. 135

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

O espécime deve ser coletado pelo profissional médico apenas, e todo os materiais, bem como a técnica, utilizados no procedimento, deve ser estéril. Após cuidadoso exame dermatoneurológico, o(s) local(is) selecionado(s) deve(m) ser anestesiado(s) com xilocaína com epinefrina, com exceção de dedos ou pênis, onde não se utiliza vasoconstritor associado. Este tipo de anestésico, quando a biópsia é realizada com o auxílio de um punch número 5, dispensa a necessidade de sutura hemostática, com exceção de face e membros inferiores, onde o sangramento normalmente é mais profuso12. Se não houver disponibilidade de um punch número 5, pode ser realizada a biópsia em fuso por meio de bisturi, com pelo menos 5mm de largura por 1cm de comprimento, onde o tecido celular subcutâneo deve estar presente. Evitar lesões ulceradas ou com infecção secundária, que podem mascarar um quadro subjacente de hanseníase. Jamais pinçar o material, para evitar artefatos de esmagamento; na pior das hipóteses, admite-se a transfixação com agulha ou gancho. Colocar o material coletado em solução de formalina 10%, se possível formol tamponado. Jamais utilizar formol puro (formalina 37 a 40%), pois esta solução é muito ácida, causa ultrafixação, resseca o material e inviabiliza colorações especiais. Após homogeneização da solução saturada de formalina, obtida normalmente pelo aquecimento em banho-maria, deve-se diluir uma parte deste formol puro em 9 partes de água limpa, obtendo-se assim formol a 10%. Este último pode ser utilizado para biópsias de pele, ou até mesmo de nervos. A quantidade de formol a 10% deve ser de 5 a 10 vezes o volume da peça, ou seja, cerca de 5 a 10ml. O frasco a ser utilizado deve impedir o vazamento do formol, ou seja, deve ser preferencialmente de vidro com tampa de borracha, vedado com esparadrapo, e cada fragmento deve ser colocado em frasco isolado e identificado com o local da coleta. Os seguintes dados devem estar presentes na requisição: hipóteses clínicas; tempo de doença; número, forma (área de pele, máculas, placas, nódulos) e modo de aparecimento das lesões, se o paciente já tratou ou não e há quanto tempo12. Lembrar sempre que os resultados de qualquer exame laboratorial devem ser correlacionados com a clínica. Os resultados devem ser informados de acordo com a classificação de R&J, embora lesões regressivas possam ser laudadas como compatíveis com hanseníase MB ou PB. Biópsias de ramos nervosos superficiais, raramente necessárias, devem ser feitas em centros de referência e em último caso, conforme as Diretrizes da AMB para diagnóstico de HNP10.

Reação de Mitsuda e Sorologia A reação de Mitsuda, cujo antígeno é a mitsudina, é um preparado obtido a partir de hansenomas de pacientes virchowianos não tratados. O antígeno de Mitsuda é fabricado e fornecido por alguns centros de referência, e sua disponibilização é crucialmente dependente de material enviado para estes centros. Por este motivo, geralmente não é de fácil obtenção pela rede básica, ou mesmo centros de referência. Possui forte correlação negativa com a sorologia, e esta última apresenta forte correlação positiva com a baciloscopia. Indivíduos com reação de Mitsuda cujo diâmetro é maior que 10mm, ou ulcerada, são geralmente resistentes ao bacilo, e não adoecem, ou no máximo desenvolvem a forma TT, autolimitada. Quando a reação é maior que 5 e menor que 10mm, normalmente indica formas que cursam com rea136

Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações

ções tipo 1 (BT e TR). Entre 3 e 5mm, são indicativas de hanseníase dimorfa, e abaixo disso indicam anergia virtual ao bacilo, ou seja, indivíduos na faixa virchowiana2. A reação de Mitsuda, portanto, não serve para diagnóstico, mas sim para prognóstico. Segundo Bechelli, as crianças nascem com reação de Mitsuda negativa, mas a maioria delas é positiva até os 10 anos. A vacinação BCG pode abreviar esta conversão, porém não modifica a resposta já formada, ou seja, um dimorfo jamais terá um Mitsuda fortemente reator, nem um virchowiano apresentará conversão após ser vacinado13. Assim, a “proteção” pela vacinação com BCG talvez só ocorra em pacientes BT, ou nas formas indeterminadas que evoluiriam naturalmente para TT6. A sorologia para hanseníase já é conhecida desde a década de 1980, quando foi descoberta a parte mais imunológica e específica da parede celular do bacilo, do ponto de vista humoral: o glicolipídeo fenólico 1, ou PGL1. Níveis altos de IgM anti-PGL1 indicam doença MB não tratada ou recente, ou exposição intensa e recente ao M. leprae, com alto risco de adoecimento. A sorologia também é útil em indivíduos neurais puros MB, mas a técnica falha em detectar indivíduos PB ou alguns dimorfos recentes14. Mais recentemente, um teste rápido foi desenvolvido para ser utilizado em campo, denominado ML-Flow, que posteriormente foi sensibilizado pela adição de outro antígeno, chamado LID1. O teste atual possui aproximadamente 95% de sensibilidade para formas MBs, mas ainda assim falha em detectar indivíduos com hanseníase indeterminada e TT. Estes testes rápidos estão sendo testados em campo e deverão ser disponibilizados em breve.

Avanços e desafios sobre o diagnóstico e tratamento da hanseníase Quando a efetiva implantação da PQT ocorreu no Brasil, no início da década de 1990, houve muita resistência, por conta de hansenologistas de renome, em admitir a possibilidade de cura de uma doença até então considerada crônica. O problema maior era indicar, com segurança, quais os pacientes deveriam receber o esquema PB. Em princípio, este esquema de monoterapia diária com dapsona acrescido de rifampicina, uma vez por mês, deveria ser reservado apenas para os indivíduos TT, bem como para os indeterminados com reação de Mitsuda positiva, que tendem a se curar espontaneamente. Como o antígeno de Mitsuda, assim como a baciloscopia e biópsia são normalmente indisponíveis em campo, e a maioria dos indivíduos doentes pertence ao grupo dimorfo, que tem algum grau de imunidade celular, admitiu-se que todos os indeterminados poderiam ser tratados com o mesmo esquema (PB). Alguns especialistas, entretanto, postulavam que o esquema deveria ser único, ou seja, esquema MB por 1 ano para todos os casos, podendo ser estendido para os indivíduos virchowianos muito avançados. Hoje, sabe-se que a maioria dos casos MB, que são dimorfos, pode ser curada após 1 ano de PQT. Em alguns casos virchowianos, o tratamento deve ser estendido por 2 anos, já que a taxa de resistência múltipla a drogas é baixa. Em estudo recente realizado em área endêmica do Brasil, com quase 2000 pacientes tratados com PQT e seguidos por até 10 anos, a taxa de recidiva em pacientes tratados com PQT MB foi menor que 2%. Dentre 137

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

os indivíduos que recidivaram, metade deles era formada por pacientes que receberam o diagnóstico de hanseníase TT, foram tratados com PQT PB, mas na evolução observou-se que eram, de fato, BTs, ou seja, deveriam ter sido tratados como MBs. Como na tuberculose, uma alternativa prática seria se adotar um esquema único MB de 1 ano para todos os pacientes, já que os TT e indeterminados são raros na prática diária. Isto tornaria desnecessária a realização de baciloscopia, uma vez confirmado o diagnóstico clínico. Considerando-se que a dapsona é a principal droga associada a reações graves aos medicamentos da PQT, que estas reações ocorrem quase sempre no início do tratamento, e que a clofazimina possui, além de atividade antibacteriana, ação anti-inflamatória, a única “contraindicação” de tal esquema único seria o aumento da prevalência. Entretanto, as taxas de cura, certamente, seriam muito mais aceitáveis que as atuais, uma vez que as recidivas, na maioria das vezes, devem-se aos tratamentos insuficientes de pacientes dimorfos com esquemas PB. Figuras 1, 2 e 3: Coleta de baciloscopia de lesões e de pontos índices: onde não há possibilidade de se utilizar a pinça, deve-se fazer o pinçamento digital, ou distensão da lesão. Se houver inexperiência, orienta-se utilizar a pinça protegida por borracha de garrote de soro.



Figura 1



Figura 2

Figura 3

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Diagnóstico laboratorial da Hanseníase: indicações e limitações

Figuras 4 e 5: O material curetado das lesões deve ser colocado em uma lâmina previamente marcada. Espera-se secar ao ar ambiente, e em seguida, passa-se na chama de um algodão embebido em álcool 70% por 6 segundos. O material assim obtido pode ser facilmente corado e lido.



Figura 4



Figura 5

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Referências 1 - Dharmendra. Classifications of leprosy. In: Hastings, RC, editor. Leprosy. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1994. 2 - Opromolla DVAO, editor. Noções de Hansenologia. Bauru: Centro de Estudos Dr Reynaldo Quagliato; 2000. 3 - Scollard DM, Adams LB, Gillis TP, Krahenbuhl JL, Truman RW, Williams DL. The continuing challenges of leprosy. Clin Microbiol Rev. 2006; 19(2):338-81. 4 - Fleury RN. Dificuldades no emprego da classificação de Ridley & Jopling – uma análise morfológica. Hansenol Int. 1989; 14(2):101-8. 5 - Ridley DS. La biópsia de piel en la lepra. 2nd ed. Suíça: CIBA:GEIGY; 1987. 6 - Ridley DS. Histological classification and the immunological spectrum of leprosy. Bull World Health Organ 1974; 5(5):451-65. 7 - Starzl TE,  Zinkernagel  RM. Antigen localization and migration in immunity and tolerance. N Engl J Med. 1998; 339(26):1905-13. 8 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde; 2010. Disponível em: http://portal.saude.gov.br/portal/arquivos/pdf/portaria_n_3125_hanseniase_2010.pdf. 9 - Barreto JA, Carvalho CV, Cury Filho M, Garbino JA, Nogueira MES, Soares CT. Hanseníase multibacilar com baciloscopia dos esfregaços negativa: a importância de se avaliar todos os critérios antes de se definir a forma clínica. Hansenol Int. 2007; 32(1):75-9. 10 - Garbino JA, Marques W Jr, Barreto JA, Heise CO, Rodrigues MM, Antunes SL, Soares CT, Floriano MC, Nery JA, Trindade MA, Carvalho NB, Andrada NC, Barreira AA, Virmond MCL. Primary Neural Leprosy: Systematic Review. Arq Neuropsiquiatr. 2013 Jun;71(6):397-404. 11 - Leiker DL, McDougall AC. Guia técnico baciloscopia da hanseníase. 2nd ed. Wurzburg: DAHW; 1987. 12 - Ura S, Barreto JA. Papel da biópsia cutânea no diagnóstico de hanseníase. Hansenol Int. 2004; 29(2):141-4. 13 - Arruda MS, Fleury RN, Nogueira ME, Ura S, Arruda OS. Assessment of the Mitsuda reaction in lepromatous patients inactive before and after immunotherapy. Rev Soc Bras Med Trop. 1995 Jul-Sep;28(3):233-6. 14 - Moura RS, Calado KL, Oliveira MLW, Buhrer-Sékula S. Leprosy serology using PGL-I: a systematic review. Rev Soc Bras Med Trop. 2008; 41(Suppl.2):11-8. 15 - Hastings RC, editor. Leprosy. 2nd ed. New York: Churchill Livingstone; 1994. 140

8.

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Sandra Lyon Maria Aparecida de Faria Grossi

Introdução A hanseníase é uma doença infectocontagiosa de evolução lenta, que se manifesta principalmente por sinais e sintomas dermatoneurológicos: lesões de pele e nos nervos periféricos, podendo levar a incapacidades1,2. O diagnóstico de caso de hanseníase é essencialmente clínico e epidemiológico, e é realizado por meio da análise da história e das condições de vida do paciente, do exame dermatoneurológico para identificar lesões ou áreas de pele com alteração de sensibilidade e/ou comprometimento de nervos periféricos, sensitivo, motor e/ou autonômico4,5. A escassez de sintomas no início da doença pode contribuir para a demora e erros no diagnóstico ou para subdiagnóstico3. O diagnóstico clínico baseia-se na presença de um ou mais dos três sinais cardinais da doença: lesão(ões) de pele com alteração de sensibilidade, acometimento de nervo(s) periférico(s), com ou sem espessamento, associado a alterações sensitivas e/ou motoras e/ou autonômicas; e baciloscopia positiva de esfregaço intradérmico. Esta definição não inclui os casos curados com sequelas. A baciloscopia negativa não afasta o diagnóstico de hanseníase4,6. A sensibilidade do diagnóstico de hanseníase quando os três sinais cardinais estão presentes vai até 97%. Quando se utiliza a quantificação das lesões anestésicas hipopigmentadas em pacientes multibacilares, cerca de 30% dos casos podem ser subdiagnosticados, em comparação com os paucibacilares, nos quais até 90% dos casos estas lesões são observadas7. Em crianças, o diagnóstico da hanseníase exige exame criterioso, diante da dificuldade de aplicação e interpretação dos testes de sensibilidade. Recomenda-se aplicar o Protocolo Complementar de Investigação Diagnóstica de Casos de Hanseníase em Menores de 15 anos - PCID < 15, conforme Portaria Ministerial n. 3.125/2010 e Guia de Vigilância Epidemiológica do Ministério da Saúde4,8. Não existe padrão-ouro de diagnóstico em hanseníase, pois seu agente etiológico não pode ser cultivado em meios sintéticos ou em culturas de células, e nem sempre é 141

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

encontrado em exames bacterioscópicos, como a baciloscopia de raspado dérmico e a histopatologia9. Assim, a hanseníase é considerada uma doença de diagnóstico eminentemente clínico10. Os critérios convencionais para confirmação laboratorial do diagnóstico são constituídos pelos exames baciloscópicos e histopatológicos, que, além das restrições de aspecto operacional, só revelam a doença já polarizada e, em geral, já identificável por suas características clínicas5,11. O exame anátomo-patológico, os testes sorológicos e a Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) não são usados na rotina dos serviços de atenção primária, e sim, nos serviços de referência e em pesquisas3,5. A Reação em Cadeia de Polimerase (PCR) é altamente específica e sensível, porém, o custo e a infraestrutura necessária impedem seu uso rotineiro nos serviços de saúde3,5. Trata-se de uma reação enzimá­tica que resulta em múltiplas cópias de um segmento específico de ácido desoxirribonucleico (DNA), mediante a amplificação dessa região por ciclos repetitivos de síntese da sequência-alvo se­lecionada. A vantagem dessa técnica consiste na amplificação em milhares de vezes de uma região específica de interesse contida no DNA, a partir de pouco material biológico, permitindo grande sensibili­dade na detecção. Assim, a reação em cadeia de polimerase possibilita obter, a partir de uma quantidade mí­nima de DNA do M. leprae, a amplificação das sequências específicas dos ácidos nucleicos. Pode-se detectar o M. leprae em casos de infec­ção subclínica ou nas diversas manifestações da hanseníase12. A hanseníase manifesta-se por meio de áreas ou lesões de pele com diminuição ou ausência de sensibilidade, em decorrência do acometimento dos ramos periféricos cutâneos. As principais manifestações clínicas da doença são aquelas relacionadas ao comprometimento neurológico periférico, o qual resulta em grande potencial para provocar incapacidades físicas que podem evoluir para deformidades13. O diagnóstico clínico da hanseníase baseia-se em sintomas e sinais clínicos característicos, geralmente na pele e/ou resultantes do comprometimento dos nervos periféricos ou do estado geral, nos episódios reacionais. Constituem os principais sinais da hanseníase: manchas hipocrômicas ou eritematosas, lesões infiltradas e avermelhadas em todo tegumento; diminuição ou perda de sensibilidade ao calor, ao frio, à dor e ao tato em lesões ou áreas cutâneas, sobretudo em mãos e pés; espessamento e dor em nervos dos membros superiores e inferiores; nódulos e infiltração principalmente na face e pavilhões auriculares, madarose supraciliar e ciliar, edema e dormência nos membros inferiores, obstrução nasal crônica14. As formas avançadas da hanseníase podem levar a comprometimento sistêmico, tais como mucosas, trato respiratório alto, olhos, linfonodos, medula óssea, vísceras abdominais e testículos15. 142

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

As lesões neurais na hanseníase são precoces e as manifestações clínicas resultantes geralmente antecedem os sinais cutâneos. Essas lesões são secundárias à invasão bacilar16. O dano neural ocorre exclusivamente no sistema nervoso periférico, estando presente em todas as formas clínicas. Na hanseníase indeterminada, é evidenciado pela presença de hipoestesia ou anestesia em determinada área do tegumento ou lesão cutânea17. Pacientes com suspeita de hanseníase neural primária, isto é, presença de comprometimento neural, sem lesão cutânea e aqueles que apresentam área com alteração sensitiva e/ou autonômica duvidosa e sem lesão cutânea evidente deverão ser encaminhados aos serviços de referência para confirmação diagnóstica. Recomenda-se que nessas unidades os casos sejam novamente submetidos ao exame dermatoneurológico, à avaliação neurológica, à coleta de material (baciloscopia ou histopatologia cutânea ou de nervo periférico sensitivo) e, sempre que possível, a exames eletrofisiológicos e/ou outros mais complexos para identificar comprometimento cutâneo ou neural discreto, avaliação pelo ortopedista, neurologista e outros especialistas para diagnóstico diferencial com outras neuropatias periféricas. Para a biopsia de nervos, são utilizados, principalmente, o cutâneo dorsal do ulnar, no dorso da mão, o sural ou ramos do fibular superficial, no dorso do pé4. O diagnóstico de hanseníase deve ser informado ao paciente de modo semelhante aos diagnósticos de outras doenças curáveis e se causar impacto psicológico, tanto a quem adoeceu quanto aos familiares ou pessoas de sua rede social, os profissionais de saúde devem abordar de modo apropriado a situação, para favorecer a aceitação do problema, a superação das dificuldades e a adesão ao tratamento. Esta abordagem deve ser oferecida no momento do diagnóstico, no decorrer do tratamento e se necessário após a alta por cura4. A hanseníase é uma doença de notificação compulsória em todo o território nacional. Ao diagnosticar um caso de hanseníase, o profissional deverá preencher a Ficha de Notificação, importante para estudos e análises epidemiológicas, por parte do próprio serviço local, distrito, município, região, estado, país e da Organização Mundial da Saúde, para propiciar o planejamento e avaliação das ações de controle4.

Diagnóstico clínico e laboratorial A anamnese deve ser conduzida considerando a história epidemiológica, familiar e a procedência. O exame clínico dermatoneurológico deve ser realizado em local com boa iluminação, se possível, natural e atingir toda a superfície corpórea. Além da inspeção da pele, testa-se a sensibilidade térmica, dolorosa e tátil das lesões suspeitas, verificando-se, ainda, a presença de alopécia e anidrose1,5. Devem ser examinados os nervos mais frequentemente acometidos pelo M. leprae: trigêmio, facial, auricular, radial, ulnar, mediano, fibular comum e tibial, verificando-se por meio da palpação a existência de dor, espessamento, forma, simetria, bem como alterações sensitivas, motoras e autonômicas na área inervada, por meio do mapeamento 143

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

da sensibilidade da córnea, mãos e pés, testes de força muscular, para monitoramento das lesões neurológicas1,5. O exame dermatoneurológico é complementado por outros procedimentos que visam verificar a integridade das terminações nervosas na pele: testes de sensibilidade, provas da histamina ou pilocarpina3.

Testes de sensibilidade cutânea O teste de sensibilidade é de execução simples podendo ser utilizado em todo ambulatório e consultório médico. Vários instrumentos podem ser usados para a pesquisa da sensibilidade cutânea em suas três modalidades: térmica, dolorosa e tátil. A ordem das alterações detectadas depende da sensibilidade e da especificidade do instrumento utilizado5,6. O paciente, com os olhos abertos, deve ser orientado sobre o procedimento, testando-se, aleatoriamente, a lesão ou área suspeita e áreas não afetadas. Em seguida, com os olhos fechados, o paciente é solicitado a responder sobre a sensibilidade térmica, dolorosa e tátil5. Existem vários testes de sensibilidade, serão aqui descritos os mais frequentemente utilizados. A sensibilidade térmica pode ser testada tocando-se a pele com tubos de ensaio contendo água fria (temperatura em torno de 25oC) e quente (temperatura entre 37 a 45°C). O paciente deve identificar as temperaturas se quente ou fria. Se houver hipoestesia térmica, o paciente será incapaz de diferenciar os dois tubos. Na impossibilidade de se fazer o teste com água quente e fria, pode ser usado um procedimento alternativo, com algodão embebido em éter que corresponderá à sensação de frio e outro seco5,6,18. A sensibilidade dolorosa pode ser pesquisada com alfinete ou agulha de injeção descartáveis e esterilizados, devendo o paciente identificar se é a ponta ou o fundo da agulha ou alfinete que está tocando a sua pele. Testa-se a percepção da ponta que causa dor, e da cabeça que provoca o estímulo proprioceptivo5,6. A sensibilidade tátil pode ser avaliada tocando-se as lesões levemente com uma fina mecha de algodão seco, solicitando ao paciente que aponte a área tocada5,6,18. Embora 70% das lesões de pele dos pacientes de hanseníase tenham diminuição da sensibilidade, as lesões cutâneas não anestésicas, cerca de 30%, ocorrem em pacientes MB que são infectantes e têm maior risco de disseminar a hanseníase para a comunidade, de desenvolver incapacidades e recidivas do que os PB19. A estesiometria de lesões cutâneas sugestivas de hanseníase e de áreas da pele para detecção de lesão neural, com os monofilamentos de Semmes-Weinstein, tem sido utilizada no campo, em serviços de atenção primária e centros de referência. É um método 144

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

quantitativo, de fácil aplicação, seguro, de baixo custo, com grande sensibilidade, especificidade e reprodutividade, quando comparado a outros métodos eletrofisiológicos5,18,20,21,22. O estesiômetro disponível no Brasil é composto por seis monofilamentos, que exercem sobre a pele pesos equivalentes a 0,05 gramas (verde); 0,2 gramas (azul); 2 gramas (violeta); 4 gramas (vermelho escuro); 10 gramas (laranja) e 300 gramas (vermelho magenta), conforme figura 1. O filamento verde de 0,05 gramas corresponde à sensibilidade tátil normal em qualquer área do corpo, exceto região plantar, onde o filamento azul de 0.2 gramas é considerado como padrão de normalidade18,20. O teste de sensibilidade tátil de lesões cutâneas utilizando-se do estesiômetro deve ser iniciado com o monofilamento mais fino, de cor verde (0,05 gramas), caso o paciente não seja capaz de senti-lo, passa-se sucessivamente aos monofilamentos de maior calibre. O teste é concluído quando o paciente sentir um dos monofilamentos ou até que se chegue ao mais calibroso, sem o sentir18,20. É necessário que o paciente seja orientado e compreenda bem a metodologia e a simplicidade do exame. Após as instruções, o campo de visão do paciente deve ser ocluído, aplicando-se os filamentos de 0,05 gramas (verde) e de 0,2 gramas (azul) com três toques seguidos sobre a pele a ser testada e, com os demais monofilamentos teste, somente com um toque. A pressão na pele deve ser feita até obter a curvatura do filamento sem permitir que ele deslize sobre a pele. Repita em caso de dúvidas. O paciente será orientado a responder “sim” sempre que sentir o toque do filamento18,20. Figura 1: Estesiômetro: conjunto de monofilamentos de Semmes-Weintein

Fonte: Sorri-Bauru.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Prova da histamina A prova da histamina baseia-se na integridade dos ramúsculos nervosos da pele, verificando se a tríplice reação de Lewis está completa em uma determinada área. Colocase uma gota de solução milesimal de cloridrato de histamina (1:1000) na pele normal e na área suspeita e perfura-se com uma agulha, sem sangrar, através da gota. Após 20 segundos, aparece um pequeno eritema pela ação direta da histamina sobre os pequenos vasos da pele. A seguir, surge halo eritematoso maior, denominado eritema reflexo secundário. Após 1 a 3 minutos, no local da punctura, surge pápula urticada devido à transudação do líquido do interior dos vasos3,5,6. Na hanseníase, a tríplice reação de Lewis é incompleta, não existindo o eritema reflexo secundário por haver o comprometimento das terminações nervosas3,5,6. Em pacientes melanodérmicos, a prova da histamina não contribui para o diagnóstico, pois a observação do eritema secundário fica prejudicada. Nesses casos, utiliza-se a prova da pilocarpina3,5.

Prova da Pilocarpina Na prova de pilocarpina, a pele a ser testada é pincelada com tintura de iodo; em seguida, injeta-se 0,1 a 0,2 ml de solução de pilocarpina a 0,5 ou 1% por via intradérmica e polvilha-se com amido. Onde houver integridade das fibras nervosas autonômicas, ocorrerá estímulo das glândulas sudoríparas e aparecimento do suor, que produzirá cor azulada resultante da reação do iodo com o amido misturados ao suor, o que não será evidenciado em caso de hanseníase3,5.

Baciloscopia A baciloscopia é o exame complementar mais útil no diagnóstico da hanseníase, de execução simples e de relativo baixo custo, porém, necessita de laboratório e de profissionais treinados, nem sempre existentes nos serviços de atenção básica. A baciloscopia, quando positiva, demonstra diretamente a presença do M. leprae, e indica o grupo de pacientes mais infectantes, com especificidade de 100%, entretanto, sua sensibilidade é baixa, pois, raramente, ocorre em mais de 50% dos casos novos diagnosticados e, algumas vezes, chega a 10%5. O raspado dérmico é coletado nas lesões suspeitas, nos lóbulos e nos cotovelos, sendo padronizado pelo Ministério da Saúde o exame direto dos esfregaços dérmicos em 4 sítios: de lesão cutânea, de cotovelo contralateral a essa lesão e dos lóbulos auriculares. A coloração da lâmina contendo os esfregaços é feita pelo método de Ziehl-Neelsen9,23. O índice baciloscópico (IB), proposto por Ridley em 1962, representa a escala logarítmica de cada esfregaço examinado, constituindo a média dos índices dos esfregaços e é o método de avaliação quantitativo mais correto e utilizado na leitura da baciloscopia em hanseníase24. Os bacilos observados em cada campo microscópico são contados, e o 146

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

número de campos examinados é anotado. O resultado é expresso conforme a escala logarítmica de Ridley, variando de 0 a 6+, conforme descrito a seguir24: IB= (0): não há bacilos em nenhum dos 100 campos examinados IB=(+1): um a 10 bacilos, em 100 campos examinados IB=(+2): um a 10 bacilos, em 10 campos examinados IB=(+3): um a 10 bacilos, em média, em cada campo examinado IB=(+4): 10 a 100 bacilos, em média, em cada campo examinado IB=(+5): 100 a 1000 bacilos, em média, em cada campo examinado IB=(+6): mais de 1000 bacilos, em média, em cada campo examinado A média do número de bacilos será o IB do esfregaço. O IB do paciente será a média dos índices dos esfregaços9,23,24. A baciloscopia tem importância no diagnostico e na classificação das diversas formas de hanseníase, mostra-se negativa nos pacientes PB, indeterminados e tuberculoides, fortemente positiva na forma virchowiana e de resultados variáveis nos dimorfos9,23. O Guia de Procedimentos Técnicos de Baciloscopia em Hanseníase do Ministério da Saúde23 pode ser encontrado no seguinte endereço eletrônico: .

Histopatologia Na rotina dos serviços básicos de saúde, o diagnóstico da hanseníase é clínico, baseado nos sinais cardinais da doença10. O exame histopatológico das lesões cutâneas ou de nervos, embora não seja essencial para o diagnóstico, é frequentemente realizado para confirmação de casos com dificuldade diagnóstica, na classificação espectral de RidleyJoppling, na avaliação dos episódios reacionais e no acompanhamento dos pacientes25. Na forma indeterminada, encontra-se infiltrado inflamatório de linfócitos e mononucleares ao redor dos vasos, anexos e filetes nervosos. O laudo histopatológico é apenas de compatibilidade com a clínica. Ocasionalmente, podem ser vistos raros bacilos10,25. Na forma tuberculoide, são encontrados granulomas ricos em células epitelioides, com células gigantes e halo linfocitário. O infiltrado inflamatório pode agredir a epiderme, os anexos e os filetes nervosos10,25. Na forma virchowiana, a epiderme encontra-se atrófica separada da derme por uma faixa livre de infiltrado inflamatório denominado faixa de Unna ou zona de Grenz. A derme e o tecido celular subcutâneo são tomados por histiócitos, muitos deles repletos de bacilos e em processo de degeneração lipoídica. Os histiócitos são denominados células de Virchow. É possível visualizar macrófagos com citoplasma eosinofílico abundante, contendo numerosos bacilos na sua maioria íntegros10,25. 147

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Na forma dimorfa, existem granulomas frouxos difusamente distribuídos e com células epitelióides de citoplasma claro. Os linfócitos são escassos, os filetes nervosos estão mais preservados. Há grande número de bacilos, tanto nas terminações quanto nas células epitelioides10,25.

Testes sorológicos Vários testes sorológicos para detecção de anticorpos anti-M. leprae foram desenvolvidos. A parede celular do M. leprae contém importantes componentes antigênicos da resposta imune do hospedeiro, incluindo o glicolipídio fenólico I (PGL-I), que estimula potente resposta de anticorpos IgM relacionada à carga bacilar dos pacientes26,27. A sorologia não pode ser usada como teste diagnóstico para hanseníase, pois a grande maioria dos pacientes PB é soronegativa. Há evidências de que o ML Flow pode ser útil como instrumento adicional para a correta classificação de casos novos de hanseníase em PB e MB e na identificação do contato com risco de desenvolver hanseníase no futuro, por detectar anticorpos IgM contra o M. leprae. É de fácil execução, podendo ser utilizado diretamente pelos profissionais de saúde, não necessitando de laboratório27,28,29,30.

Reação de Mitsuda O teste Mitsuda é uma reação que avalia a integridade da imunidade celular específica de um indivíduo ao M. leprae. O teste não é diagnóstico, tem valor prognóstico e pode auxiliar na classificação da doença. O teste positivo representa o amadureci­mento do sistema imunológico celular após o estímulo pelo próprio M. leprae ou por outras mi­ cobactérias, bem como a capacidade de defesa do hospedeiro5,31,32,33. As pessoas, ao nascimento, não têm resistência ao M. leprae e o teste Mitsuda é nega­tivo; à medida que são expostas ao M. leprae, a maioria desenvolve resistência, e o teste torna-se positivo. Apenas uma parcela da população per­manecerá negativa, o que indica tendência para formas multibacilares32,33. A técnica de aplicação consiste em injetar 0,1ml do antígeno integral de Mitsuda -Hayashi por via intradérmica, com uma seringa de in­sulina, na pele sã da face anterior do antebraço direito, a 3 cm abaixo da dobra antecubital. For­mar-se-á uma pápula de mais ou menos 1 cm no momento da inoculação, no local da picada32,33. A injeção intradérmica do antígeno de Mit­suda origina respostas independentes, conheci­das como reação precoce e reação tardia. A reação precoce, ou reação de Fernandez, é caracterizada por eritema e induração local 48 a 72 horas após a introdução do antígeno. São con­sideradas positivas indurações com diâmetros maiores que 10 mm. Se o diâmetro da induração for inferior, considerase como resposta aos an­tígenos comuns do M. leprae e outras micobacté­rias. A reação de Fernandez é considerada uma reação precoce, tipo tuberculínica, manifestan­do-se em organismos previamente sensibiliza­dos32,33. 148

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

A reação tardia, ou de Mitsuda, processa-se gradualmente e atinge a sua intensidade máxima por volta de 28 dias32,33. O critério adotado para leitura da reação de Mitsuda foi formulado no Congresso Internacio­nal em Tóquio, em 1948, como descrito: a) Negativo: ausência de resposta. b) Duvidoso: infiltração com diâmetro menor que 5mm. c) Positivo: infiltração com diâmetro maior ou igual a 5 mm3,31. Em 1953, no VI Congresso Internacional de Madri, a reação de Mitsuda foi definitivamente incorporada aos critérios de classificação da han­seníase. Assim, considera-se o resultado do teste Mitsuda negativo quando se observa ausência de qualquer sinal no ponto de inoculação ou a pre­sença de uma pápula ou nódulo com menos de 5 mm de diâmetro. A reação de Mitsuda é considerada positiva quando ocorre pápula ou nódulo maior ou igual a 5 mm de diâmetro3,31.

Eletroneuromiografia A eletroneuromiografia permite o estudo da função de nervos periféricos e músculos. É utilizada no território de cada nervo suspeito, permitindo a análise das medidas de velocidade de condução motora e sensitiva. É indicada nos casos com manifestação neurológica pura, quando a confirmação de alterações eletrofisiológicas orienta a biópsia de nervos e no diagnóstico diferencial com outras formas de neuropatias periféricas3.

Ultrassonografia A ultrassonografia foi introduzida na medicina em 1950, sendo aplicada na dermatologia desde 1979, contribuindo para caracterizar a localização, a extensão e a profundidade de lesões cutâneas. A ultrassonografia pode identificar as estruturas espessadas e as alterações que se processam na epiderme e derme na hanseníase, bem como indicar espessamento de nervos ou a regressão deste pela resposta terapêutica. As lesões nodulares sólidas são identificadas pelas áreas hipoecogênicas homogêneas circunscritas na derme e no tecido celular subcutâneo3.

Diagnóstico diferencial dermatológico As seguintes dermatoses podem se assemelhar a algumas das formas clínicas da hanseníase ou aos episódios reacionais dela e, portanto exigem segura diferenciação: eczemátides, nevo acrômico, pitiríase versicolor, vitiligo, pitiríase rósea de Gilbert, eritema solar, eritrodermias e eritemas difusos, psoríase, eritema polimorfo, eritema nodoso, eritema anular, granuloma anular, lúpus eritematoso, farmacodermias, fotodermatites polimorfas, pelagra, sífilis, alopécia areata (pelada), sarcoidose, tuberculose, xantomas, hemoblastoses, esclerodermias, neurofibromatose de Von Recklinghausen5,16,34. 149

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Diagnóstico diferencial Neurológico As principais neuropatias que fazem diagnóstico diferencial com hanseníase são: polineuropatias, com alterações sensitivas e motoras como no diabetes mellitus, alcoolismo, síndrome do túnel do carpo, traumas em nervos e intoxicações16,34. Doenças hereditárias como a camptodactilia, caracterizada por flexão congênita do dedo mínimo, sem alteração da sensibilidade e da força muscular, acropatia úlcero -mutilante de Thevenard, ausência congênita da dor, devem ser lembradas no diagnóstico diferencial16,34. Doenças inflamatórias como a artrite reumatoide, psoríase artropática, esclerodermia e Doença de Dupuytren podem levar a deformidades em mãos e pés, semelhantes às da hanseníase16,34. Síndrome de Bernhardt-Roth ou meralgia parestésica é descrita como uma disestesia ou anestesia na distribuição do nervo cutâneo femoral lateral. Trata-se de uma mononeuropatia compressiva deste nervo, mais comum nos homens e se caracteriza frequentemente por dor em queimação ou sensação de desconforto na face ântero-lateral da coxa, mas não se observam alterações motoras e/ou de força muscular16,34. Além da hanseníase, o espessamento de nervos periféricos é encontrado em neuropatias, muito pouco frequentes, como a de Charcot-Marie-Tooth, a doença de DéjérineSottas e a doença de Refsum, que devem ser consideradas no diagnóstico diferencial16,34.

Tratamento O tratamento da uma pessoa com hanseníase deverá ser feito em regime ambulatorial, independente da forma clínica, sempre que possível, nos serviços de atenção primária à Saúde e, em caso de intercorrências clínicas e ou cirúrgicas, decorrentes ou não da hanseníase, o paciente deverá ser atendido em serviço especializado ambulatorial ou hospitalar dentro de uma rede de atenção integral1,4,5. A poliquimioterapia, recomendada pela OMS, padronizada e distribuída pelo Ministério da Saúde prevê a alta por cura após 6 doses mensais supervisionadas de rifampicina e doses diárias autoadministradas de dapsona, em até 9 meses, para os pacientes PB. e 12 doses mensais supervisionadas de rifampicina, clofazimina e dapsona e doses diárias autoadministradas de clofazimina e dapsona em até 18 meses, para os MB4. Os medicamentos são fornecidos em cartelas individuais, que contêm a dose mensal supervisionada e as doses diárias autoadministradas, existindo as cartelas para PB e MB, adulto e infantil4. A rifampicina é medicação com potente ação bactericida para o M. leprae, enquanto a dapsona e a clofazimina têm ação bacteriostática. Esta associação torna o esquema terapêutico eficaz com baixas taxas de recidiva4,35. São medicamentos, em geral, bem tolerados pelos pacientes e os efeitos adversos mais frequentes não impedem a continuidade do tratamento36. 150

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Os pacientes deverão ser bem orientados quanto à possibilidade da ocorrência dos efeitos adversos dos medicamentos específicos e antirreacionais e a procurar o serviço de saúde por ocasião de seu aparecimento4,36. Em caso de intolerância ou impossibilidade absoluta do uso do esquema padrão da poliquimioterapia, os pacientes deverão ser encaminhados para os Serviços de Referência, para serem avaliados e introduzidos os esquemas substitutivos, que utilizam medicamentos de segunda linha, como a ofloxacina e a minociclina4,35,36. Na indicação do esquema terapêutico, deve-se levar em conta toda a história clínica do paciente, com especial atenção para alergias a medicamentos, interação de drogas e doenças associadas35,36. Serão abordadas a seguir as principais características dos três fármacos componentes da poliquimioterapia: dapsona, rifampicina e cofazimina, bem como ofloxacina e minociclina, utilizados nos esquemas substitutivos36,37,38 .

Dapsona A Dapsona é bacteriostática para o M. leprae, estima-se que, após 3-4 meses de uso, 99,9% dos bacilos tornam-se inviáveis, por métodos habituais de pesquisa. A di-amino-difenil-sulfona, cuja apresentação é em comprimidos 50 e 100mg, é rapidamente absorvida pelo tubo gastrointestinal e quase completamente excretada por via urinária; tem vida média de cerca 28 horas. Seu mecanismo de ação compete com o ácido paraminobenzoico por uma enzima a di-hidropteroato sintetase, impedindo a formação de ácido fólico pela bactéria. Em geral, é bem tolerada, podendo ocorrer efeitos adversos, principalmente com doses acima de 100mg/dia. O efeito adverso mais comum é anemia hemolítica, em geral discreta e precoce, e, por isso, é aconselhável repetir o hemograma sempre que a clínica indicar. A metahemoglobinemia é relativamente comum e se caracteriza por cianose dos lábios e leito ungueal. Os indivíduos com deficiência de Glicose-6-Fostato Desidrogenase - G6PD fazem graves crises de metahemoglobinemia com as doses habituais ou menores, pois o organismo não consegue metabolizar a droga. A Síndrome da sulfona é um quadro raro, grave, cuja evolução pode ser fatal, que ocorre nas primeiras 4 a 6 semanas de iniciada a medicação e caracteriza-se por exantema papuloso ou esfoliativo acompanhado de febre, alteração do estado geral e sintomas como: hepatomegalia, dores abdominais, icterícia e adenomegalias5,36,37,38.

Principais efeitos adversos à Dapsona36,37 Cutâneos: fotodermatite, urticária, eritema pigmentar fixo, eritema polimorfo, síndrome de Stevens-Johnson, eritrodermia, dermatite esfoliativa, síndrome de hipersensibilidade à sulfona – não são frequentes.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, gastrite. Hepáticos: icterícia e hepatite. Hemolíticos: tremores, febre, náuseas, cefaleia, às vezes, choque, acrocianose, metahemoglobinemia, anemia hemolítica, agranulocitose, dispneia, taquicardia, fadiga, desmaios. Agranulocitose é rara, e seu diagnóstico é um grande desafio para o médico que acompanha o paciente. Sua ocorrência deve ser sempre uma hipótese em pacientes apresentando desequilíbrios hematológicos39. Outros efeitos colaterais raros podem ocorrer, tais como, insônia e neuropatia motora periférica.

Rifampicina A Rifampicina é bactericida para o M. leprae e, em poucos dias, não são encontrados bacilos viáveis nos exames de lesões cutâneas ou muco nasal. É apresentada em cápsulas de 150 e 300mg, rapidamente absorvida, principalmente, quando ingerida em jejum, eliminada pelo intestino, em sua maior parte e pela urina, possuindo vida média de 3 horas. Interfere com a síntese do RNA bacteriano. É uma droga bem tolerada e os seus efeitos mais graves ocorrem quando administrada de maneira intermitente. No tratamento da hanseníase, a rifampicina é administrada mensalmente, podendo ocorrer eventualmente a síndrome pseudogripal e insuficiência renal. Interfere com o efeito de outras medicações quando administrada concomitantemente, diminuindo os níveis plasmáticos do corticoide, quinidina, cetoconazol, propanolol, digitoxina, sulfonilureia, anticoagulantes cumarínicos e estrógeno, com redução da atividade de contraceptivos orais5,36,37,38.

Principais efeitos adversos à Rifampicina36,37 Cutâneos: rubor de face e pescoço, prurido e rash cutâneo generalizado e erupção acneiforme. Gastrointestinais: diminuição do apetite e náuseas. Ocasionalmente, podem ocorrer vômitos, diarreias e dor abdominal leve. Hepáticos: mal-estar, perda do apetite, náuseas, podendo ocorrer também icterícia. São descritos dois tipos de icterícias: a leve ou transitória e a grave, com repercussão hepática importante. A medicação deve ser suspensa e o paciente encaminhado à unidade de referência se as transaminases e/ou bilirrubinas aumentarem mais de duas vezes o valor normal. Hematológicos: eosinofilia, leucopenia, hemólise, anemia, trombocitopenia, púrpuras ou sangramentos anormais, como epistaxes. Podem também ocorrer hemorragias gengivais e uterinas. Nesses casos, o paciente deve ser encaminhado ao hospital. 152

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Síndrome Pseudogripal: Inicia-se com sintomas semelhantes aos da gripe: febre, calafrios, astenia, mialgias, cefaleia, dores ósseas. Esse quadro pode evoluir com eosinofilia, nefrite intersticial, necrose tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica e choque. Esta síndrome, muito rara, se manifesta a partir da 2ª ou 4ª dose supervisionada, devido à hipersensibilidade por formação de anticorpos antirrifampicina, quando o medicamento é utilizado em dose intermitente. A coloração avermelhada da urina não deve ser confundida com hematúria. A secreção pulmonar avermelhada não deve ser confundida com escarros hemoptoicos. A pigmentação conjuntival não deve ser confundida com icterícia.

Clofazimina É um corante rimino-fenazínico, apresentado em cápsulas de 50 e 100mg. 70% são absorvidos e sua excreção é feita pelo suor, glândulas sebáceas e fezes, sendo a eliminação pela urina muito pequena. Tem meia vida de 70 dias. Seu mecanismo de ação é desconhecido. É bacteriostática para o M. leprae e tem ação anti-inflamatória, podendo ser utilizada na reação tipo 2. Tem eficácia similar a da dapsona e, em cerca de 5 meses, elimina 99,9% dos bacilos. É lipossolúvel e altas concentrações são depositadas em mucosa intestinal, linfonodos mesentéricos e tecido gorduroso. É bem tolerada e deve ser administrada junto à refeição. É contraindicada na doença de Crohn, síndrome do intestino irritável e adenite mesentérica, tendo em vista exacerbar estes quadros por se depositar no epitélio intestinal5,36,37,38.

Principais efeitos adversos à Clofazimina36,37 Cutâneos: xerodermia ictiosiforme, hiperpigmentação da pele, mucosa e suor. Nas pessoas de pele escura, a cor pode se acentuar; nas pessoas claras, a pele pode ficar com uma coloração avermelhada ou adquirir um tom acinzentado, devido à impregnação e ao ressecamento. Esses efeitos ocorrem mais acentuadamente nas lesões específicas e regridem lentamente, após a suspensão do medicamento. Gastrointestinais: diminuição da peristalse e dor abdominal, devido ao depósito de cristais de clofazimina nas submucosas e linfonodos intestinais, resultando na inflamação da porção terminal do intestino delgado. Esses efeitos poderão ser encontrados, com maior frequência, na utilização de doses de 300mg/dia por períodos prolongados, superiores há 90 dias.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Ofloxacina A ofloxacina, potente fluoroquinolona de terceira geração, apresentada em comprimidos de 400 mg, tem ampla atividade bactericida contra a maioria dos micro-organismos gram-positivos e gram-negativos mais comuns, inclusive para o M. leprae, constituindo-se uma alternativa terapêutica na impossibilidade da utilização do esquema-padrão. Atua na inibição das enzimas sintetizadoras de DNA, observando-se lise bacteriana quando se usam as concentrações inibitórias mínimas. A atividade bacteriana das quinolonas tem sido atribuída à inibição da subunidade “A” da enzima DNA-girase, que controla o superenovelamento do DNA bacteriano. A ofloxacina pode ter também outro mecanismo de ação envolvendo a inibição da subunidade “B” desta enzima. Este fármaco não deve ser utilizado em indivíduos em fase de crescimento, pelo risco de lesão da cartilagem articular com retardo na ossificação. É ainda contraindicada em mulheres grávidas e em fase de amamentação. Deve ser administrada com cautela a paciente epiléptico ou com história de convulsão e em caso de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. Em pacientes idosos, acima de 65 anos de idade, pode levar à diminuição da filtração glomerular e da depuração renal. Os antiácidos diminuem a absorção de todas as quinolonas. Assim como os fármacos com radicais metálicos como o sulfato, sais de ferro ou zinco também podem reduzir a absorção36,37,38.

Principais efeitos adversos à Ofloxacina36,37 Dentre os efeitos adversos das quinolonas, os sintomas gastrointestinais são os mais comuns, seguidos de alteração do sistema nervoso e reação de fotossensibilidade, hipersensibilidade e dermatoses. Gastrointestinais: náuseas, vômitos, desconforto ou dor epigástrica e abdominal, anorexia e, mais raramente, pirose, dispepsia e estomatite. Sistema nervoso central: cefaleia, tontura, distúrbios do sono e agitação, distúrbios visuais com diplopia e escotomas visuais, distúrbios gustativos e olfatórios. Cutâneos: vasculite, prurido, dermatoses, fotossensibilidade, sinais e sintomas sugestivos de anafilaxia. Hepáticos: elevação transitória das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubinas. Renais: elevação da ureia e creatinina séricas. Hematológicos: redução transitória da contagem de leucócitos, eritrócitos e plaquetas, redução da hemoglobina e eosinofilia.

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Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Minociclina O cloridrato de minociclina é um derivado semissintético da tetraciclina, apresentado em comprimidos de 100 mg, com atividade antibacteriana para micro-organismos gram-positivos e gram-negativos, incluindo o M. leprae. As tetraciclinas são principalmente bacteriostáticas, e acredita-se que exerçam sua ação inibindo a síntese de proteínas. A vida média sérica varia de 11 a 17 horas. A absorção é reduzida e retardada quando a minociclina é administrada com uma refeição que contém leite. A eliminação se dá pelas vias urinárias e pelas fezes. A minociclina é a única tetraciclina com ação bactericida para o M. leprae, superior à da claritromicina, porém, menor que a da rifampicina36,37,38.

Principais efeitos adversos à Minociclina36,37 Gastrointestinais: anorexia, náusea, vômitos, diarreia, glossite, disfagia, enterocolite e lesões inflamatórias da região anogenital, provavelmente pelo favorecimento de candidose. Antiácidos que contenham alumínio, cálcio ou magnésio e preparações que contenham ferro prejudicam a absorção e não devem ser administrados a pacientes em uso de minociclina. Assim como há redução da eficácia e aumento da incidência de sangramento intermenstrual com uso concomitante desse fármaco e contraceptivos orais. Cutâneos: eritema multiforme, erupções maculosas, azuladas ou acinzentadas no tegumento e mucosa e, ainda, nos dentes. Sistema nervoso central: visão turva, cefaleia, tonturas e vertigens. Dentários e ósseos: pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas, provocando manchas permanentes nos dentes (amarelo-cinza-castanho) e hipoplasia do esmalte dentário. Age também sobre o tecido ósseo em formação, levando à diminuição do crescimento da fíbula em prematuros. Hematopoiéticos: pode deprimir a atividade da protrombina plasmática. Assim, os pacientes sob terapia anticoagulante podem requerer redução posológica da mesma. A poliquimioterapia vem sendo utilizada há mais de 30 anos, e milhões de pacientes já se beneficiaram dela sem relatos quantitativamente expressivos que inviabilizassem sua utilização em saúde pública. Sabe-se, porém, que nenhum medicamento é inócuo, e por isto, os pacientes deverão ser cuidadosamente orientados sobre a possibilidade da eventual ocorrência dos efeitos adversos dos medicamentos específicos e antirreacionais e a procurar o serviço de saúde por ocasião de seu aparecimento4,36.37.38. Os profissionais de saúde devem estar sempre atentos para a possibilidade de ocorrência de efeitos adversos e realizar imediatamente a conduta adequada para cada caso, como sugerida a seguir6. 155

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Conduta no caso de náuseas e vômitos incontroláveis: Suspender o tratamento; encaminhar o paciente para a unidade de referência; solicitar exames complementares, para realizar diagnóstico diferencial com outras causas e investigar e informar à unidade de referência se os efeitos ocorrem após a ingestão da dose supervisionada de rifampicina, ou após as doses autoadministradas de dapsona.

Conduta no caso de icterícia: Suspender o tratamento se houver alteração das provas de função hepática, com valores superiores a duas vezes os normais; encaminhar o paciente à unidade de referência; fazer a avaliação da história pregressa: alcoolismo, hepatite e outras doenças hepáticas; solicitar exames complementares necessários para realizar diagnóstico diferencial e investigar se a ocorrência deste efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina ou com as doses autoadministradas de dapsona.

Conduta no caso de anemia hemolítica: Suspender o tratamento; encaminhar o paciente à unidade de referência ou ao hematologista para avaliação e conduta e investigar se a ocorrência desse efeito está relacionada com a dose supervisionada de rifampicina ou com as doses autoadministradas de dapsona.

Conduta no caso de metaemoglobinemia: Leve: suspender o medicamento e encaminhar o paciente para unidade de referência; observar, pois geralmente ela desaparece, gradualmente, com a suspensão do medicamento. Grave: encaminhar para internação hospitalar.

Conduta no caso de síndrome pseudogripal: Suspender a rifampicina imediatamente, encaminhar o paciente para unidade de referência e avaliar a gravidade do quadro. Nos quadros leves, administrar anti-histamínico, antitérmico e deixar o paciente sob observação por, pelo menos, 6 horas. Nos casos moderados e graves, encaminhar o paciente à unidade de referência para administrar corticosteroides (hidrocortisona, 500mg/250ml de soro fisiológico – 30 gotas/minuto, via intravenosa) e, em seguida, prednisona via oral, com redução progressiva da dose até a retirada completa. 156

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Conduta no caso de efeitos cutâneos secundários à clofazimina: Prescrever a aplicação diária de óleo mineral ou creme de ureia, após o banho, e orientar para evitar a exposição solar, a fim de minimizar esses efeitos. Conduta no caso de farmacodermia, síndrome de Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa ou eritrodermia secundários ao uso da dapsona: Interromper definitivamente o tratamento com a dapsona e encaminhar o paciente à unidade de referência ou para internação hospitalar.

Esquemas terapêuticos Os esquemas terapêuticos são padronizados de acordo com a classificação operacional4,35. A gravidez e o aleitamento não contraindicam o tratamento PQT padrão. Em mulheres em idade reprodutiva, deve-se atentar ao fato de que a rifampicina pode interagir com anticoncepcionais orais, diminuindo a sua ação4,35. Quando disponíveis, os exames laboratoriais complementares como hemograma, TGO, TGP e creatinina poderão ser solicitados no início do tratamento para acompanhamento dos pacientes. A análise dos resultados desses exames não deverá retardar o início da PQT, exceto nos casos em que a avaliação clínica sugerir doenças que contraindiquem o início do tratamento4,35. O critério de alta por cura não depende da negativação da baciloscopia do raspado intradérmico. O paciente deve ser orientado a não tomar a dose autoadministrada no dia da dose supervisionada4,35. Nos casos de hanseníase neural primária, faz-se o tratamento com PQT de acordo com a classificação (PB ou MB) definida pelo serviço de referência e o tratamento adequado do dano neural. Os pacientes deverão ser orientados para retorno imediato à unidade de saúde, em caso de aparecimento de lesões de pele e/ou de dores nos trajetos dos nervos periféricos e/ou piora da função sensitiva e/ou motora, mesmo após a alta por cura4,35.

1. Esquema terapêutico padrão4 No esquema terapêutico padrão, os medicamentos são fornecidos em cartelas individuais, que contêm a dose mensal supervisionada e as doses diárias autoadministradas, existindo cartelas para PB e MB, adulto e infantil, com as seguintes apresentações:

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Faixa

Adulto

Criança

Cartela PB

Cartela MB

Rifampicina (RFM): 2 cápsulas de 300 mg

Rifampicina (RFM): 2 cápsulas de 300 mg

Dapsona (DDS): 28 com primidos de 100 mg

Dapsona (DDS): 28 comprimidos de 100 mg

-

Clofazimina (CFZ): 3 cápsulas de 100 mg e 27 cápsulas de 50 mg

Rifampicina (RFM): 1 cápsula de 150 mg e 1 cápsula de 300 mg

Rifampicina (RFM): 1 cápsula de 150 mg e 1 cápsula de 300 mg

Dapsona (DDS): 28 comprimidos de 50 mg

Dapsona (DDS): 28 comprimidos de 50 mg

-

Clofazimina (CFZ): 16 cápsulas de 50 mg

Esquema terapêutico padrão para casos PAUCIBACILARES: 6 cartelas Adulto

Criança

Rifampicina (RFM): dose mensal de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) com administração supervisionada. Dapsona (DDS): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada. Rifampicina (RFM): dose mensal de 450 mg (1 cápsula de 150 mg e 1 cápsula de 300 mg) com administração supervisionada. Dapsona (DDS): dose mensal de 50 mg supervisionada e dose diária de 50 mg autoadministrada.

Duração: 6 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada. Critério de alta: o tratamento estará concluído com seis (6) doses supervisionadas em até 9 meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

158

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Esquema terapêutico padrão para casos MULTIBACILARES: 12 cartelas Rifampicina (RFM): dose mensal de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) com administração supervisionada. Adulto

Dapsona (DDS): dose mensal de 100 mg supervisionada e uma dose diária de 100 mg autoadministrada. Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg (3 cápsulas de 100mg) com administração supervisionada e uma dose diária de 50 mg autoadministrada. Rifampicina (RFM): dose mensal de 450 mg (1 cápsula de 150 mg e 1 cápsula de 300 mg) com administração supervisionada.

Criança

Dapsona (DDS): dose mensal de 50 mg supervisionada e uma dose diária de 50 mg autoadministrada. Clofazimina (CFZ): dose mensal de 150 mg (3 cápsulas de 50 mg) com administração supervisionada e uma dose de 50 mg autoadministrada em dias alternados.

Duração: 12 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada. Critério de alta: o tratamento estará concluído com doze (12) doses supervisionadas em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura. Os pacientes MB que excepcionalmente não apresentarem melhora clínica, com presença de lesões ativas da doença, no final do tratamento preconizado, de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para avaliação em serviço de referência (municipal, regional, estadual ou nacional) para verificar a conduta mais adequada para o caso.

Em crianças ou adulto com peso inferior a 30 kg, deve ser ajustada a dose de acordo com o peso conforme o quadro a seguir: Dose mensal

Dose diária

Rifampicina (RFM) - 10 a 20 mg/kg

-

Dapsona (DDS) - 1,5 mg/kg

Dapsona (DDS) - 1,5 mg/kg

Clofazimina (CFZ) - 5 mg/kg

Clofazimina (CFZ) - 1 mg/kg

2. Esquema terapêutico substitutivo4 Os esquemas substitutivos deverão ser utilizados nos casos de intolerância grave ou contraindicação a uma ou mais drogas do esquema-padrão PQT/OMS e serão disponibilizados apenas nos serviços de referência. 159

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

As seguintes observações deverão ser seguidas na utilização dos esquemas substitutivos: a) Em crianças MB menores de 8 anos de idade: quando houver necessidade de retirada da Dapsona, mantém-se o esquema terapêutico apenas com Rifampicina e Clofazimina. b) Em crianças menores de 8 anos de idade, tanto MB quanto PB, quando houver necessidade de retirada da Rifampicina, este medicamento deverá ser substituído pelo Ofloxacina na dose de 10 mg/kg/dia, e não pela Minociclina que implica riscos para esta faixa etária. c) Em gestantes, MB ou PB, com intolerância à Dapsona, o esquema terapêutico recomendado é a associação da Rifampicina com a Clofazimina, pelo risco para o feto do uso da Ofloxacina e da Minociclina.

Esquema terapêutico substitutivo em casos de intolerância à Dapsona PAUCIBACILARES

MULTIBACILARES

Rifampicina (RFM): dose mensal de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) com administração supervisionada + Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg (3 cápsulas de 100 mg) com administração supervisionada + Clofazimina (CFZ): dose diária de 50 mg autoadministrada.

Rifampicina (RFM): dose mensal de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) com administração supervisionada +Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg (3 cápsulas de 100 mg) com administração supervisionada +Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400mg supervisionada e dose diária de 400 mg autoadministrada +Clofazimina (CFZ): dose diária de 50 mg, autoadministrada OU Minociclina (MNC) dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada.

Duração: 6 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada. Critério de alta: o tratamento estará concluído com 6 (seis) doses supervisionadas em até 9 (nove) meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

Duração: 12 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada. Critério de alta: o tratamento estará concluído com doze (12) doses supervisionadas (12 cartelas MB sem dapsona) + ofloxacina (ou minociclina) em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura. Os pacientes MB que excepcionalmente não apresentarem melhora clínica e com presença de lesões ativas da doença, no final do tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para avaliação em serviço de referência (municipal, regional, estadual ou nacional) para verificar a conduta mais adequada para o caso.

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Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Esquema terapêutico substitutivo em casos de intolerância à Clofazimina Os efeitos adversos da clofazimina, geralmente, são toleráveis e deve-se evitar a suspensão da droga por queixa de pigmentação cutânea. PAUCIBACILARES Não previsto.

MULTIBACILARES Rifampicina (RFM): dose mensal de 600 mg (2 cápsulas de 300 mg) com administração supervisionada. +Dapsona (DDS): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada (28 dias). + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400 mg supervisionada e dose diária de 400 mg autoadministrada OU Minociclina (MNC) dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada. Duração: 12 meses Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada. Critério de Alta: O tratamento estará concluído com 12 doses supervisionadas (12 cartelas MB sem clofazimina) + ofloxacina (ou minociclina) em até 18 meses. Na 12ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

Os pacientes MB que excepcionalmente não apresentarem melhora clínica e com presença de lesões ativas da doença, no final do tratamento preconizado de 12 doses (cartelas), deverão ser encaminhados para avaliação aos serviços de referência (municipal, regional, estadual ou nacional) para verificar a conduta mais adequada para o caso.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Esquema terapêutico substitutivo em casos de intolerância à Rifampicina PAUCIBACILARES Dapsona (DDS): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400 mg supervisionada e dose diária de 400 mg autoadministrada OU Minociclina (MNC) dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada.

MULTIBACILARES Dapsona (DDS): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada + Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg (3 cápsulas de 100 mg) com administração supervisionada + Clofazimina (CFZ): dose diária de 50 mg, autoadministrada + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400 mg supervisionada e dose diária de 400mg autoadministrada OU Minociclina (MNC) dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100mg autoadministrada.

Duração: 6 doses.

Duração: 24 doses.

Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e exame dermatoneurológico.

Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e realização de exame dermatoneurológico e baciloscópico na 12ª e 24ª doses.

Critério de alta: o tratamento estará concluído com 06 doses supervisionadas (6 cartelas PB sem rifampicina) + ofloxacina (ou minociclina) em até 9 meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

Critério de alta: o tratamento estará concluído com 24 doses supervisionadas de clofazimina e dapsona (24 cartelas MB sem rifampicina) + ofloxacina (ou minociclina) em até 36 meses. Na 24ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico e baciloscópico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

162

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Esquema terapêutico substitutivo em casos de intolerância à Rifampicina e à Dapsona PAUCIBACILARES Clofazimina (CFZ): dose mensal supervisionada 300mg, e dose diária de 50mg autoadministrada. + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400mg supervisionada e dose diária de 400mg autoadministrada OU Minociclina (MNC) dose mensal de 100mg supervisionada e dose diária de 100mg autoadministrada. Duração: 06 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e exame dermatoneurológico. Critério de alta: o tratamento estará concluído com seis (6) doses supervisionadas em até nove (9) meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

MULTIBACILARES Nos 06 primeiros meses: Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg supervisionada e dose diária de 50mg, autoadministrada. + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400 mg supervisionada e dose diária de 400mg, autoadministrada. + Minociclina (MNC): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100mg autoadministrada. Nos 18 meses subsequentes: Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg supervisionada e dose diária de 50mg autoadministrada. + Ofloxacina (OFX): dose mensal de 400mg supervisionada e dose diária de 400 mg autoadministrada OU Clofazimina (CFZ): dose mensal de 300 mg supervisionada e dose diária de 50 mg autoadministrada +Minociclina (MNC): dose mensal de 100 mg supervisionada e dose diária de 100 mg autoadministrada. Duração: 24 doses em até 36 meses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e realização de exame dermatoneurológico e baciloscópico na 12ª e na 24ª dose. Critério de alta: o tratamento estará concluído com 6 (seis) doses supervisionadas e autoadministradas de clofazimina + minociclina + ofloxacino e 18 (dezoito) doses supervisionadas e autoadministradas de clofazimina + ofloxacino ou clofazimina + minociclina. Na 24ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico e baciloscópico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

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HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Esquema terapêutico substitutivo em casos especiais: Situações Extremas Em situações extremas: transtornos mentais, uso abusivo de álcool e de outras drogas, entre outras situações; principalmente de casos multibacilares, que não se enquadram nos esquemas acima, recomenda-se a administração mensal supervisionada do esquema ROM, conforme quadro a seguir: FAIXA Adulto

CASOS PAUCIBACILARES

CASOS MULTIBACILARES

Rifampicina (RFM): cápsula de 300 mg (2)

Rifampicina (RFM): cápsula de 300 mg (2)

Ofloxacina (OFX): comprimido de 400 mg (1)

Ofloxacina (OFX): comprimido de 400 mg (1)

Minociclina (MNC): comprimido de 100 mg (01)

Minociclina (MNC): comprimido de 100 mg (01)

Duração: 06 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e exame dermatoneurológico.

Duração: 24 doses. Seguimento dos casos: comparecimento mensal para dose supervisionada e exame dermatoneurológico.

Critério de alta: o tratamento estará concluído com 6 (seis) doses supervisionadas em até 9 (nove) meses. Na 6ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

Critério de alta: o tratamento estará concluído com 24 (vinte e quatro) doses supervisionadas em até 36 (trinta e seis) meses. Na 24ª dose, os pacientes deverão ser submetidos ao exame dermatológico e baciloscópico, às avaliações neurológica simplificada e do grau de incapacidade física e receber alta por cura.

Perspectivas Terapêuticas Poucas medicações têm sido estudadas para o tratamento futuro da hanseníase, e o mesmo é verdade para muitas doenças causadas por outras mycobacterias38,40,41. Dentre as novas drogas estudadas com ação sobre o M. leprae, destacam-se a sparfloxacina sem, no entanto, evidenciar vantagem sobre a ofloxacina37, a perfloxacina, a moxifloxacina e a rifapentina38,40,41. A diarylquinolona, com atividade bactericida comparável à da moxifloxacina e rifapentine, pode ser uma interessante opção para o futuro38,40,41.

164

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Considerações Finais As autoras vivenciaram as diferentes políticas de controle de hanseníase propostas pela Organização Mundial da Saúde e pelo Ministério da Saúde do Brasil, ao longo das últimas três décadas, e podem testemunhar o avanço na abordagem da doença nos aspectos biopsicossocial e terapêutico, ao lado do pequeno progresso prático com relação ao diagnóstico, que persiste essencialmente clínico e epidemiológico. A integração das ações de controle de hanseníase na atenção primária tem ocorrido de modo gradual e progressivo, embora lento, desde os anos 70 do século passado. A descentralização da assistência às pessoas com hanseníase e/ou suas sequelas passou da responsabilidade do nível federal, para a competência estadual e, a partir dos anos 90, para o nível municipal42. A descentralização das ações de controle de hanseníase para a atenção primária tem ocorrido de modo mais consistente nas últimas duas décadas com o desenvolvimento do Sistema Único de Saúde, especialmente, com a implantação e aprimoramento da Estratégia do Programa de Saúde da Família, no entanto, ainda é observada concentração da atenção à pessoa com hanseníase e/ou suas sequelas, nos serviços de referência42,43. Nos últimos anos, a descentralização das ações de controle de hanseníase avançou no país. Em 2010, cerca de 90% dos serviços com pacientes em tratamento de hanseníase estavam na atenção primária, sendo esta responsável por aproximadamente 74% dos casos em tratamento de hanseníase. No mesmo ano, a atenção especializada ambulatorial contava com 4% dos serviços e 14% dos pacientes em tratamento e a atenção especializada hospitalar, com 6% dos serviços e 12% dos casos em tratamento, indicando ainda, concentração da atenção nos serviços de referência secundária e terciária44. Todavia, ainda são necessários esforços para que os serviços de referência passem a atender prioritariamente casos de difícil diagnóstico, as complicações e todas as situações que requerem cuidados além da competência e recursos da atenção primária42,44. O principal aspecto que tem facilitado a integração das ações de controle de hanseníase na atenção primária, sem dúvida, é a ampliação da cobertura da Estratégia do Programa de Saúde da Família, que aproximou a pessoa com hanseníase da assistência necessária42,43. Outros fatores a serem considerados como facilitadores desta integração foram as inúmeras capacitações de profissionais de saúde realizadas por iniciativas dos diversos níveis de gestão; a garantia da distribuição gratuita dos medicamentos e os avanços científicos, que permitiram a diminuição do tempo de tratamento, a perspectiva da cura e a desmistificação da doença com consequente redução do estigma42. A poliquimioterapia trouxe na prática a perspectiva da cura da doença, tão desejada e temida no passado e a diminuição do tempo de tratamento, facilitando a adesão ao tratamento. 165

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Por outro lado, os fatores que têm dificultado esta integração são, dentre outros, o despreparo e a desinformação dos gestores municipais quanto à situação epidemiológica da hanseníase, ainda grave no Brasil; a visão antiga de que o controle dessa doença é de responsabilidade de centros especializados e não da atenção primária; a dificuldade do serviço de referência de entender e incorporar o seu novo papel de repassar experiência e apoiar a atenção primária, e não mais assumir integralmente o tratamento; a formação dos profissionais de saúde voltada para a especialização e ainda, a falta de informação atualizada sobre hanseníase mantendo, entre os profissionais de saúde, o preconceito contra o doente42. Necessária se faz a efetivação da rede de assistência, com a porta de entrada do sistema na atenção primária, priorizando e valorizando o papel da equipe de saúde da família, a existência de referências municipais, microrregionais, regionais, estaduais e nacionais, com competências bem definidas e conhecidas, sistema de monitoramento e avaliação bem estabelecido e supervisão sistemática e periódica das ações de controle da hanseníase em todos os níveis, assegurando a atenção integral à pessoa com hanseníase e/ ou suas sequelas42. Os avanços científicos na área de sorologia, biologia molecular e genética, ainda não repercutiram na prática para facilitar o diagnóstico precoce das formas paucibacilares. A hanseníase é uma condição crônica, e como tal, exige ações de cuidado continuado e gerenciamento de problemas por longo prazo; reorganização das redes de atenção e inclusão de pontos de atenção externos ao sistema de saúde; melhoria da comunicação entre todos os pontos de atenção à saúde; implementação de linhas de cuidado integral que garantam atenção primária e especializada, ambulatorial e hospitalar, sob coordenação da atenção primária à saúde44. A atenção integral à pessoa com hanseníase vai além das ações de saúde e requer a articulação e integração de todas as políticas sociais, sendo atribuição de todas as esferas gestoras do Sistema Único de Saúde buscar a articulação e integração das políticas de saúde com as políticas de assistência social, previdência, trabalho e direitos humanos. Nesse processo, é fundamental a participação de usuários e movimentos sociais no processo de decisão, planejamento e implementação das políticas44.

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Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

Referências 1- Grossi MAF. Noções de Hansenologia. Informe Técnico de Hanseníase, FHEMIG; 1987. 2 - Lyon S, Lyon LFP. A doença hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase, Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 3 - Lyon S, Lyon-Moreira H. Marcadores Biológicos na Hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase, Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 4 - Brasil. Ministério da Saúde. Portaria n. 3.125, de 7 de outubro de 2010. 5 - Rodrigues MM, Galindo JCS, Silva PG; Grossi MAF, Penna GO. Hanseníase in Dermatologia: do Nascer ao Envelhecer. Rodrigues MM. 1a ed. Rio de Janeiro: Medbook; 2012. 6 - Brasil. Ministério da Saúde. Guia para o controle da hanseníase. Brasília, 2002. (Cadernos de Atenção Básica, nº10) 7 - Moschella SL. An update on the diagnosis and treatment of leprosy. J Am Acad Dermatol. 2004; 51:417-26. 8 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Guia de Vigilância Epidemiológica. 7a ed. (Série A. Normas e Manuais Técnicos). Brasília: Ministério da Saúde; 2009. 816 p. 9 - Sarubi JC, Marcello-Júnior HB. Baciloscopia. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 10 - Lyon-Moura A.C.; Pedrosa, M.S. Histopatologia da Hanseníase. In: Lyon S; Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 11 - Barros RPL, Oliveira MLWR. Detecção de anticorpos específicos para o antígeno glicolípide fenólico-1 do M. leprae (anti PGL-1 IgM): aplicações e limitações. Anais brasileiros de Dermatologia. 2000 nov./dez.; 75(6): 745-53. Rio de Janeiro; 2000. 12 - Santos AR, Miranda AB, Sarno EN, Suffys PN, Degrave WM. Use of PCR-mediated amplification of Mycobacterium leprae DNA in different types of clinical samples for the diagnosis of leprosy. J Med Microbiol. 1993; 39:298-304. 13 - Lyon S. Manifestações cutâneas da hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 14 - Oliveira MLW. Infecção por micobactérias. In: Ramos-e-Silva M, Castro MCR. Fundamentos de Dermatologia. Rio de Janeiro: Atheneu, 2010. 15 - Klioze AM, Ramos-Caro, Francisco, A. Visceral leprosy. International Journal of Dermatology. 2000; 39(9); 641-58. 167

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

16 - Sarubi JC, Shibuya MD. Neuropatia na hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 17 - Duerksen F. Comprometimento neural em hanseníase. In: Duerksen F, Virmond M. Cirurgia Reparadora e Reabilitação em Hanseníase. 1nd ed. Greenvile (SE): ALM International; 1997. 18 - Rodrigues Júnior IA, Gresta LT. Testes de sensibilidade cutânea. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 19 - Britton, WJ, Lockwood DNJ. Seminar leprosy. The Lancet. 2004 Apr. 10; 363:1209-19. 20 - Brasil. Ministério da Saúde. Manual de Prevenção de Incapacidades. Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. 3a ed. Brasília (DF), MS; 2008. 21 - Villarroel MF, Orsini MB, Grossi MAF, Antunes CM. Impaired warm and cold perception thresholds in leprosy skin lesions. Leprosy Review. 2007; 78: 110-121. 22 - Villarroel MF, Orsini MBP, Lima RC, Antunes CMF. Comparative study of the cutaneous sensation of leprosy-suspected lesions using Semmes –Weinstein monofilaments and quantitative thermal testing. Leprosy Review. 2007; 78: 102-109. 23 - Brasil. Ministério da Saúde. Guia de procedimentos técnicos: Baciloscopia em hanseníase. Série A: Normas e manuais técnicos. Brasília; 2010. 24 - Ridley, DS; Jopling WH. Classification of leprosy according to immunity. A five-group system. Int. J. Lepr. 1966; 34:255-73. 25 - Bogliolo L. Patologia. 5th ed. Rio de Janeiro. Guanabara Koogan; 1994. p. 788-9,1057-60. 26 - Breman PJ; Barrow WW. Evidence for species lipid antigens in Mycobacterium leprae. Paris, France, Int. J. Lepr. Other micobact Dis 1980; 48: 382-7. 27 - Bührer-Sékula S, Visschedijk J, Grossi MAF, Dhakal KP, Namadi AU. Flow test as a point of care test for leprosy control programmes: potential effects on classification of leprosy patients. Leprosy Review. 2007; 78:70-9. 28 - Castorina-Silva, R. Sorologia na Hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 29 - Grossi MAF, Leboeuf MAA, Andrade ARC, Lyon S, Antunes CMF, Bührer-Sékula S. The influence of ML Flow test in leprosy classification. Rev Soc Bras Med Trop. 2008; 41;34-8. 30 - Lyon S, Castorina-Silva R, Lyon-Moura AC, Grossi MAF, Lyon SH, Azevedo ML, Bührer-Sékula S, Rocha MOC, et al. Association of the ML Flow serological test with slit skin smear. Rev Soc Bras Med Trop 2008; 41: 23-6. 31 - Eichelmann K, et al. Lepra: puesta al día. Definición, patogénesis, clasificación, diagnóstico y tratamiento. Actas Dermosifiliogr; 2012. Disponível em: http://dx.doi. org/10.1016/j.ad.2012.03.003. 168

Diagnóstico e tratamento da Hanseníase

32 - Mitsuda K. On the value of a skin reaction to a suspension of leprous nodules. JAP, J. Dermatol Urol. 1919; 19: 698-708 (Republicado em Inst Lepr 1953; 21: 347-58). 33 - E Hayashi Y. On a pure culture of leprosy bacilli skin reac­tion by means of the pure culture suspensions. J Bacte­roil. 1918; 272:51-3 (Republicado em Int. J. Leprosy 1933; 1:31-8). 34 - Oliveira SG, Talhari S, Neves RG, Talhari AC. Manifestações Neurológicas e Diagnóstico Diferencial. In: Talhari S, Neves RG, Penna GO, Oliveira MLW. Hanseníase. Dermatologia Tropical. 4a ed. Manaus; 2006. 35 - Castorina-Silva R. Tratamento da hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 36 - Castorina-Silva R. Efeitos adversos dos medicamentos utilizados no tratamento da hanseníase. In: Lyon S, Grossi MAF. Hanseníase. Rio de Janeiro: Medbook; 2013. 37 - Gonçalves HS, Penna GO, Oliveira MLW, Neves RG, Talhari S. Tratamento. In: Talhari S, Neves RG, Penna GO, Oliveira MLW. Hanseníase. Dermatologia Tropical. 4a ed. Manaus; 2006. 38 - Davey P, Legendre, Pharm D, Christina A, Muzny MD, Edwin Swiatlo MD. Reviews of Therapeutics. Hansen’s Disease (Leprosy): Current and Future Pharmacotherapy and Treatment of Disease-Related Immunologic Reactions. Pharmacotherapy. 2012; 32(1):27-37. 39 - Silva IMCB, Oliveira CAP, Guedes WRCA, Oliveira BB, Oliveira DAP, Guedes Filho G. Agranulocytosis Induced by Multidrug Therapy in Leprosy Treatment: A Case Report. The Brazilian Journal of Infectious Diseases. 2009; 13(1):158-160. 40 - Ji B, Chauffour A, Andries K, Jarlier V. Bacterial activities of R207910 and other newer antimicrobial agents against Mycobacterium leprae in mice. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50:1558-60. 41 - Andries K, Verhasselt P, Guillemont J. A diarylquinoline drug active on ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis. Science 2005; 307-7. 42 - Grossi MAF. Vigilância da hanseníase no estado de Minas Gerais. Brasília Rev Bras Enferm 2008; 61(Esp):781. 43 - Penna MLF, Oliveira MLW, Carmo EH, Penna GO, Temporão JG. Influência do aumento do acesso à atenção básica no comportamento da taxa de detecção de hanseníase de 1980 a 2006. Rev Soc Bras Med Trop Uberaba. 2008; 41(Supl. 2):6-10. 44 - Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Departamento de Vigilância Epidemiológica. Relatório de gestão da Coordenação Geral do Programa Nacional de Controle da Hanseníase – CGPNCH: janeiro de 2009 a dezembro de 2010 /Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde Departamento de Vigilância Epidemiológica. Brasília: Ministério da Saúde; 2011. 169

9.

Monitoramento e avaliação em Hanseníase: desafios e perspectivas para gestão de qualidade Olga Maria de Alencar

O contexto da hanseníase: uma análise necessária Antes de adentrarmos propriamente no tema Monitoramento e Avaliação (M&A) em hanseníase, cabe aqui contextualizar o cenário de prática das ações de controle no âmbito politico, epidemiológico e técnico-administrativo dos serviços de saúde. Sob o prisma político, o programa de controle da hanseníase (PCH) instituído enquanto agravo vem modificando seu perfil sócio histórico à medida que novas tecnologias em saúde se incorporam para o controle da doença. A política de saúde do Brasil traz como elemento primordial para o controle efetivo da hanseníase a integralidade da atenção baseada no cuidado do sujeito a partir da articulação de ações de promoção, prevenção, tratamento e reabilitação. Para garantia do cuidado integral e humanizado, a descentralização das ações de controle para a rede de atenção básica é elemento-chave1. Sob o prisma epidemiológico, a hanseníase, apesar da tendência de estabilização dos coeficientes de incidência nos últimos 10 anos, ainda se configura como um sério problema de saúde pública por vários fatores2. Dentre eles, destacamos as discrepâncias verificadas nos coeficientes de incidência entre as regiões e os estados brasileiras1 2 3 4, o poder incapacitante da endemia 5 6 e o estigma e preconceito ainda persistente em nossa sociedade 6 7 8 9 10. O Brasil é considerado o segundo país mais endêmico do mundo, em média, com 40 mil casos novos ao ano e com uma proporção considerável de pessoas com incapacidade instalada irreversível11. O quadro brasileiro vem provocando ao longo da história atitude preconceituosa de rejeição e discriminação da pessoa acometida pela hanseníase, bem como seus familiares. Durante muitos anos, foi considerado pelo Estado como uma doença em que o tratamento consistia no isolamento compulsório do indivíduo, que teve como consequências, dentre tantas, a exclusão social de muitos e a institucionalização do preconceito. Diante de sua magnitude, a hanseníase começou a ser encarada como um problema de saúde pública e a descoberta do tratamento poliquimioterápico (PQT) passou a ser fundamental para a cura, fechando fontes de infecção e interrompendo a cadeia de transmissão da doença, pontos considerados estratégicos para o controle enquanto problema de saúde pública. 171

HANSENÍASE – AVANÇOS E DESAFIOS

Outro olhar necessário ao se pensar em M&A é sob o prisma técnico administrativo. O Programa Nacional de Controle da Hanseníase (PNCH), em consonância com a estratégia global para reduzir a carga da hanseníase preconizada pela Organização Mundial da Saúde, tem como um de seus componentes o monitoramento e avaliação11 12. As ações desenvolvidas pelo PNCH têm como uma de suas prioridades, desde 2007, a implementação do M&A na gestão do programa de hanseníase em todo o país, buscando promover uma uniformização da linguagem no que concerne ao plano de ação e ao discurso dos diversos sujeitos envolvidos neste processo, motivando e buscando acelerar sua concretização na esfera política e técnica. Diante disto, o monitoramento e avaliação são ferramentas indispensáveis à gestão do programa de hanseníase, que tem como objetivo implementar e consolidar as ações de controle da hanseníase no âmbito dos serviços de saúde do SUS. Partindo da premissa de que o grande desafio para a consolidação das ações de controle da hanseníase tem como eixo norteador o compromisso político da institucionalização das ações de monitoramento e avaliação em todos os níveis de atenção, portanto, o debate em torno do tema é imprescindível.

Monitoramento & Avaliação (M&A): resgate histórico conceitual Ao pensar em avaliação, imediatamente vem a nossa mente uma infinidade de conceitos, desde a avaliação do senso comum presente na vida cotidiana quando, por exemplo, dizemos que a campanha de detecção de casos de hanseníase foi “boa” porque compareceram muitas pessoas, ao outro extremo, representado pelas chamadas pesquisas avaliativas, que consiste na formulação de um desenho prévio com método cientificamente validado. No campo da saúde, as práticas que têm sido mais frequentemente objeto de avaliação são aquelas resultantes de uma ação planejada, tais como política, programa ou um serviço13. Os programas, os serviços e as ações constituem-se em objeto de avaliação englobando as mais diversas dimensões, desde a avaliação, por exemplo, do atendimento à população, por meio de avaliação de satisfação de usuário, a avaliações mais complexas, como implantação de uma intervenção. A necessidade de processos de avaliação em saúde na atualidade tem sido uma das preocupações de gestores do setor público, ainda que se apresente de forma muito incipiente e marginal nos processos de decisão14. Na área da avalição e monitoramento do programa de hanseníase, algumas experiências locais têm buscado mecanismo para institucionalização na prática cotidiano dos serviços de saúde, ainda que não reconhecida no cenário nacional, a exemplo da coordenação estadual de hanseníase de Tocantins, que implantou a estratégia de supervisão do programa como ferramenta de monitoramento 172

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das ações. Outra experiência inovadora e premiada nacionalmente foi a avaliação desenvolvida pela coordenação estadual do programa de hanseníase de Pernambuco em 2005 para avaliar a qualidade do uso e aplicabilidade do Sistema de Informação de agravos de notificação (SINAN) no monitoramento da hanseníase, com vista à incorporação da estratégia de monitoramento do Sinan na prática dos serviços de saúde15. Os movimentos direcionados à institucionalização da avaliação, como prática inerente às ações e às organizações de saúde, são cada vez mais necessários, apesar da diversidade de concepções e do intenso debate técnico-científico que acompanha o tema14. Neste sentido e dada à polissemia conceitual que gira em torno da avaliação, parece-nos prudente demarcar alguns conceitos os quais ideologicamente nos afiliamos. A primeira demarcação que gostaríamos de colocar é a compreensão de que a avaliação como componente de gestão ultrapassa a questão do conceito de avaliação surgido após a Segunda Guerra Mundial focada em avaliar os custos decorrentes do uso de tecnologia e práticas de saúde aplicada (avaliação de eficiência). O segundo ponto é a compreensão da avaliação para além de meros procedimentos técnicos burocratizados e com ênfase punitivista referidos por alguns teóricos e reproduzidos de forma mecanicista e acrítica pelo setor saúde. Como por exemplo, a massificação da avaliação de indicadores pactuados nas três esferas de governo, em que cabe ao município a execução das ações na maioria das vezes sem reflexão. E por último demarcar que a avaliação a que nos referimos diz respeito à busca pela melhoria do programa, serviço ou ação e tem como eixo norteador a necessidade de institucionalizar a prática avaliativa. Posto isto, cabe agora elucidar o conceito ou conceitos que melhor se adeque à realidade em que as ações de controle da hanseníase se operam e aqui especificamente no cenário do Sistema Único de Saúde (SUS). A avaliação como componente da gestão em saúde tem hoje um reconhecimento que se traduz na existência de múltiplas iniciativas voltadas para sua implementação nas diversas dimensões do Sistema Único de Saúde, tendo como propósitos fundamentais:

• dar suporte aos processos decisórios no âmbito do sistema de saúde; • subsidiar a identificação de problemas e a reorientação de ações e serviços desenvolvidos;

• avaliar a incorporação de novas práticas sanitárias na rotina dos profissionais; • mensurar o impacto das ações implementadas pelos serviços e programas sobre o estado de saúde da população.

No Brasil, o fortalecimento de uma política de avaliação específica no âmbito do Programa Nacional de Controle da Hanseníase (PCH) ocorre definindo a esfera 173

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municipal como responsável pela sua execução, estabelecendo novos papéis para os gestores das secretarias estaduais e do Ministério da Saúde que passaram a assumir, cada vez mais, atribuições normativas e reguladoras, ressaltando-se a função de avaliação do sistema de saúde14. Se, por um lado, o debate sobre avaliação de serviços, programas e políticas públicas tem sido uma prioridade, por outro, existem fortes indícios e evidências sobre a necessidade de se investir na sua institucionalização, como tem sido enfatizado por vários autores nacionais e internacionais1516. Comungamos com a concepção de Lima & Silva, ao referir a institucionalização entendida como uma estratégia presente em diversas ações/ atividades do setor saúde. Portanto, institucionalizar a avaliação e o monitoramento requer, além de melhorar a interação entre avaliar e tomar decisões, estratégias e recursos com vistas à produção de conhecimento17. Nas últimas décadas, diversas pesquisas acadêmicas vêm sendo realizadas, com vistas à avaliação de serviços de saúde, até a incorporação, pelo Ministério da Saúde, da necessidade de pesquisas avaliativas com vistas a subsidiar a elaboração de políticas e programas setoriais e a difusão de seus resultados, propondo a institucionalização da avaliação no sistema de saúde18. Acompanhando a política setorial do Ministério da Saúde, o PNCH delineou em sua estrutura organizacional o eixo Monitoramento & Avaliação como ferramenta de gestão compartilhada nas três esferas de governo19 20 9, sendo uma das estratégias utilizadas a adoção de política de educação permanente em M&A, em que foi instituído o programa de formação de multiplicadores no âmbito local21, experiência inovadora que permitiu colocar em prática um novo olhar sobre o processo de monitoramento e avaliação. A avaliação em saúde é um processo crítico-reflexivo sobre práticas e processos desenvolvidos no âmbito dos serviços de saúde. É um processo contínuo e sistemático cuja temporalidade é definida em função do âmbito em que ela se estabelece. A avaliação não é exclusivamente um procedimento de natureza técnica, embora essa dimensão esteja presente, devendo ser entendida como processo de negociação entre atores sociais. Deve constituir-se, portanto, em um processo de negociação e pactuação entre sujeitos que partilham corresponsabilidades. O campo da avaliação vem passando por mudanças significativas quer seja no desenho avaliativo quer seja no método utilizado, sendo que seu percurso histórico nos últimos anos pode ser divido em quatro gerações22: Avaliação de primeira geração - caracterizaria pela mensuração. Dois fatores influenciaram o desenvolvimento desta primeira geração: a ascensão das ciências sociais (imbuídas do paradigma das ciências físicas) e o surgimento do gerenciamento científico nas indústrias. Na avaliação de primeira geração, os termos “avaliação” e “mensuração” tornaram-se intercambiáveis e o avaliador é essencialmente um técnico que deve construir e usar instrumentos que meçam, entre outros, resultados. No campo da saúde e aqui 174

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especificamente no programa da hanseníase, a avaliação ainda é pensada sob a perspectiva de avaliação externa e normalmente cabem ao Ministério da Saúde e às secretarias estaduais sua execução. Avaliação de segunda geração - caracterizada pela descrição, nasce a chamada avaliação de programas: trata-se de identificar e descrever o processo e como a atividade atinge (ou não) seus resultados e não somente de medir resultados. No setor saúde, a avaliação de segunda geração é a denominada avaliação de processo, em que usualmente são utilizadas abordagens qualitativas para descrever as atividades e percepções relacionadas a um dado programa. Avaliação de terceira geração - caracterizada pelo julgamento e tem seu marco inicial a partir do final dos anos 50. O avaliador continua a exercer a função de descrever e mensurar, agora acrescida daquela de estabelecer os méritos do programa avaliado, baseando-se em referenciais externos. Avaliação de Quarta Geração - caracterizada por ser inclusiva e participativa, na qual envolve todos os componentes participantes do processo: gestores, profissionais e usuários. Nesta perspectiva, a avalição, além de incluir a visão do contexto, é também participativa, uma vez que não privilegia apenas a validação dos resultados, mas a inserção dos diferentes atores envolvidos no processo avaliativo23. No âmbito do programa da hanseníase, dada complexidade do cuidado à pessoa acometida por doença de caráter crônica e a pluralidade dos serviços de saúde para atender as necessidades dos usuários, a avaliação de quarta geração parece ser a que melhor se adequa, uma vez que tem como foco avaliar a efetividade do programa. A efetividade refere-se ao resultado de uma intervenção aplicada sob as condições habituais da prática sanitária, que incluem as imperfeições de implementação que caracterizam o mundo do trabalho dos serviços de saúde24. No entanto, cabe lembrar que a proposta aqui não é defender uma ou outra abordagem avaliativa, uma vez que o que varia entre as gerações é a posição do avaliador diante da avaliação, o uso preferencial da avaliação, o modo de entender e produzir os parâmetros e critérios e o envolvimento ou não de atores na construção de processos avaliativo25. A avaliação no campo da saúde assume, grosso modo, no plano dos discursos e das práticas, um sentido consensual associado à atribuição de valor, mérito e de julgamento26. Neste sentido, o conceito de avalição é entendido enquanto “um conjunto de procedimentos sistemáticos que busca dar visibilidade aos efeitos com respeito ao interesse, efetividade, operacionalidade e qualidade das ações, tecnologias, serviços ou programas”27. O esforço de classificação das abordagens possíveis para a avaliação em saúde que mais se aproxima das necessidades e prática do programa de hanseníase foi desenvolvida por Donabedian, na década de 80, que concebeu a tríade “estrutura-processo-resultados” a partir do referencial teórico sistêmico28. 175

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Revisitando alguns teóricos, encontramos o conceito de avaliação a partir do olhar da estrutura-processo-resultado (efeito). A avaliação de estrutura é aquela voltada à análise dos recursos, constituída por instalações físicas, tais como equipamentos (unidade de saúde), tecnologias (tratamento com PQT, vacina BCG), instrumentos (estesiometro, oftalmoscópio) e ainda o próprio homem enquanto força de trabalho, considerado como recurso humano para a maioria dos teóricos em avaliação. A avaliação de processo geralmente é usada para um único programa e usualmente utilizam-se abordagens qualitativas, uma vez que se busca descrever as ações, as atividades e as percepções sobre programa. A avaliação de resultados enfoca a relação da estrutura e do processo para o alcance do esperado de uma intervenção: política, programa, ou ação. Considerando a complexidade e multiplicidade no que concerne à avaliação de programa, trazemos à discussão a classificação tipológica da avaliação29, que coaduna com a tríade proposta por Donabedian28. tem como foco verificar o êxito técnico, ou seja, destinada a prover os gestores ou usuário julgamento sobre a conformidade de um programa às normas estabelecidas. Determina se o padrão recomendado foi seguido à “risca”. Responde à questão avaliativa do tipo: o programa segue as normas estabelecidas? Um exemplo deste tipo de avaliação na prática dos serviços de hanseníase é avaliar se os médicos seguem a prescrição do esquema padrão de PQT conforme preconizado pela OMS. Avaliação somativa: é aquela conduzida após o término do programa ou ação e tem como objetivo prestar contas a uma instituição ou órgão externo, geralmente o financiador ou gestor. Relaciona-se com o efeito das ações, quanto à eficácia, à efetividade e ao impacto. Realizada para prover os gestores sobre a pertinência ou mérito de uma intervenção. Respondem às questões: o programa é efetivo? O programa deve continuar? Por que os resultados planejados não foram alcançados? Avaliação formativa: usualmente, é utilizada para avaliar o processo e a execução do programa. Também denominada avaliação de processo ou de implementação. Responde às questões: como a intervenção pode ser modificada para atingir seus objetivos? Que estratégias são consideradas pertinentes?

Monitoramento e Avaliação do Programa Controle da Hanseníase – conceitos e aplicabilidade O Processo de adoecimento da hanseníase constitui-se num fenômeno complexo, que envolve determinações de ordem biológica, econômica, social, cultural e psicológica. Associadas à magnitude da doença e sua complexidade no campo da assistência, somamse questões de ordem gerenciais como o processo de avaliação e monitoramento das ações desenvolvidas. Ao iniciarmos uma reflexão sobre avaliação de políticas de saúde na contemporaneidade, o convite é apenas para uma aproximação com o tema sem nenhuma pretensão 176

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de esgotá-lo, nem de afiliação a uma teoria específica. O intuito é de trazer para discussão alguns aspectos teóricos e metodológicos do campo da avaliação na prática dos serviços de saúde, e, mais especificamente, das ações do programa de controle da hanseníase, no âmbito nacional, estadual e municipal. O grande desafio dos serviços de hanseníase é a institucionalização da prática do M&A como ferramenta de gestão. Neste sentido, cabe não só conceituar avaliação e monitoramento como também entender como elas se inserem no processo de trabalho. A avaliação com foco para utilização traz em sua definição dois aspectos: a) o método, que consiste na coleta de dados e informações sobre as atividades e os resultados de um programa; b) e o propósito ou finalidade, que consiste em fazer julgamento sobre o programa para subsidiar o planejamento30. A avaliação é o julgamento que se faz sobre uma intervenção ou sobre qualquer dos seus componentes, tendo como objetivo auxiliar na tomada de decisões. Este julgamento pode ser resultado da aplicação de critérios e de normas, denominado de avaliação normativa, ou pode ser elaborado a partir de um procedimento científico, conhecido como pesquisa avaliativa31. A avaliação consiste na coleta sistemática de dados sobre atividades, características e efeitos esperados de um programa com o objetivo de reduzir incertezas, melhorar a efetividade e contribuir para tomada de decisão30. Neste sentido, a avaliação entendida como técnica e estratégia é um processo sistemático de fazer perguntas sobre o mérito e a relevância de determinada ação ou programa32. Avaliação será usada aqui num sentido amplo que diz respeito a um julgamento sobre ações, práticas ou objetos, podendo variar desde uma apreciação norteada pelo senso comum e assistemática até uma investigação avaliativa orientada por métodos e técnicas científicas, podendo ser pontual e localizada ou pode corresponder a um acompanhamento sistemático, denominado por alguns autores de monitoramento33. Neste sentido, Silva postula a distinção entre monitoramento e avaliação pontual. Para autora, o monitoramento corresponde ao acompanhamento sistemático e organizado sobre as características dos serviços enquanto a avaliação pontual refere-se ao julgamento sobre eles em um determinado tempo34.

Monitoramento & avaliação das ações de controle da hanseníase – quando e por quê? Na prática cotidiana dos serviços de saúde no Brasil, em especial os programas de controle da hanseníase (PCH), a avaliação não é feita rotineiramente ou, pelo menos, enfrenta dificuldades metodológicas e operacionais não respondidas completamente no plano da investigação35 16 36. Corroborando com o pensamento de vários autores, trazemos à tona a questão de como operacionar os processos avaliativos no cotidiano dos serviços 177

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de hanseníase. Questões como: o processo de avaliação é uma ação planejada? Ou mera reprodução? Ou ainda a avaliação está incorporada no processo de planejamento? O conceito de avaliação é polissêmico e multifacetado, uma vez que consiste numa atividade que acompanha o percurso da história da humanidade. Para alguns autores, a avaliação é tida como inerente ao próprio processo de aprendizagem e, na atualidade, assume cada vez mais um caráter polissêmico em sua conceituação, abrigando múltiplas realidades e múltiplos referenciais de análise. Na literatura recente, observa-se um alargamento da concepção de avaliação de intervenções em saúde, mesmo sem se deixar de reconhecer os diversos limites conceituais e de sua operacionalização no âmbito dos serviços37. No âmbito dos serviços de hanseníase, o monitoramento entendido como elemento prévio à avaliação consiste num processo para gestão do programa e deve ser incorporado como prática para melhoria da qualidade. Compreende-se monitoramento como parte do processo avaliativo, que envolve coleta, processamento e análise sistemática e periódica de informações e indicadores de saúde selecionados com o objetivo de observar se as atividades e ações estão sendo executadas conforme o planejado e se estão tendo os resultados esperados14. As atividades de monitoramento, aqui abordadas, relacionam-se com outras de diversas áreas no âmbito do SUS que, atuando integrada e complementarmente, contribuem para o propósito maior de institucionalizar a avaliação em saúde no país, tais como as que desenvolvem ações de auditoria, regulação e controle. No âmbito da vigilância e controle da hanseníase, as ações de monitoramento e avaliação desempenhadas na esfera municipal do Programa apresentam limitações e têm uma configuração assistemática, conforme apontado no estudo realizado em uma capital do nordeste brasileiro38, limitando, desta forma, a adoção de tomada de decisão com base nos resultados do M&A. É consenso na literatura que o monitoramento não é uma atividade contemplativa, portanto, monitora-se para tomar decisões baseadas nos resultados alcançados e com vista a melhorar a efetividade do programa. O monitoramento consiste numa análise regular dos dados e ampla disseminação a todos que deles necessitarem. Entende-se, portanto, que, para o alcance das metas pactuadas no plano de ação, é imprescindível não só determinar a periodicidade do monitoramento, mas, sobretudo, garantir que o ele ocorra39. Dentre algumas dificuldades apontadas para o não monitoramento das ações de controle da hanseníase do plano de ação são: insuficiente número de profissionais nas coordenações, multiplicidade de atribuições dos técnicos, falta de transporte para as supervisões, não definição de recursos para as atividades programadas, entre outras40. Acreditamos que a falta de monitoramento vai além de questões operacionais perpassando desde a pouca habilidade dos gestores locais para desenvolver esta ação, a não 178

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cultura do monitoramento, como também a falta de prioridade para atividades de Monitoramento. Na prática, constatamos que as atividades de monitoramento limitam-se ao acompanhamento dos indicadores pactuados nas instâncias de gestão.

Monitoramento e avaliação de Indicadores Pactuados – polissemia descontinuada O processo de gestão no âmbito da saúde tem como indicativo a adoção de indicadores de saúde como mecanismo de mensurar as ações desenvolvidas em um dado serviço ou setor. Os indicadores são medidas-síntese que contêm informação relevante sobre dimensões do estado de saúde, bem como do desempenho do sistema de saúde. São instrumentos projetados e utilizados para avaliar a consecução de objetivos e metas; variáveis que permitem quantificar os resultados de ações, obter uma quantificação inicial para termos de avaliação no momento ou comparação posterior41. Segundo a OMS, indicadores, como o próprio nome designa, “são somente uma indicação sobre determinada situação, ou reflexo dessa situação”, e são usados para medir alterações, efeitos e resultados de uma situação social ou projeto específico. Indicadores de saúde são parâmetros utilizados internacionalmente com o objetivo de avaliar, sob o ponto de vista sanitário, a higidez de agregados humanos, bem como fornecer subsídios aos planejamentos de saúde, permitindo o acompanhamento das flutuações e tendências históricas do padrão sanitário de diferentes coletividades consideradas à mesma época ou da mesma coletividade em diversos períodos de tempo46-62. 

Comumente na prática da gestão do SUS, a título de orientar as ações de vigilância e controle da hanseníase, os indicadores são classificados em epidemiológico e operacional. Os indicadores epidemiológicos medem a magnitude ou transcendência, ou seja, mensura a gravidade do problema de saúde, bem como sua distribuição nos coletivos humanos. Por exemplo, o coeficiente de incidência é um indicador epidemiológico que demonstra a força da transmissão da hanseníase, uma vez que mede o número de casos novos45. Outra atividade importante para o controle da hanseníase é o monitoramento do indicador coeficiente de incidência em menores de 15 anos, uma vez que demostra circulação recente do bacilo na comunidade. Ações como práticas educativas e campanhas de divulgação em escola em parceria com o Programa Saúde na Escola são excelentes estratégias de monitoramento47. Os indicadores operacionais são indicados para mensurar as ações, tanto em função de qualidade quanto de quantidade, possibilitando avaliar em que medida uma intervenção é capaz de contribuir para o sucesso de um dado programa. Por exemplo, a 179

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proporção de contatos examinados é um indicador operacional que demonstra o nível de compromisso da gestão em garantir que todo comunicante de caso de hanseníase seja examinado. A proporção de contatos avaliados no Brasil na série histórica analisada não ultrapassa 50%, fato este que fez com que o PNCH adotasse como parâmetro mínimo para estados e municípios pactuarem este indicador em no mínimo 50%, ficando a critério de cada estado definir o parâmetro mínimo, desde que superior ao recomendado pela área técnica do PNCH. Para cumprir o pacto internacional de eliminação da hanseníase como problema de saúde pública, o Ministério da Saúde tem o compromisso de eliminação da hanseníase como problema de saúde pública até 201547, ou seja, alcançar menos de 1 caso por 10.000 habitantes. Para tanto, o Brasil pactuou com estados e municípios, para o período 2011 -2015, as seguintes metas:

• alcançar prevalência de menos de um caso para 10.000 habitantes; • alcançar e manter o percentual de 90% de cura nas coortes de casos novos de hanseníase;

• aumentar a cobertura de exames de contatos intradomiciliares para ≥ 80% dos casos novos de hanseníase;

• reduzir em 26,9% o coeficiente de detecção de casos novos de hanseníase em menores de 15 anos.

No quadro 1, apresentamos os indicadores epidemiológicos e operacionais pactuados nas três esferas de governo para o controle da hanseníase48.

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Monitoramento e avaliação em Hanseníase: desafios e perspectivas para gestão de qualidade

Quadro 1: indicadores recomendados para o monitoramento e avaliação do Programa de Hanseníase. Indicadores epidemiológicos Indicador

Parâmetro/mérito

Coeficiente de detecção anual de casos novos de hanseníase na população menor de 15 anos

Hiperendêmico - ≥10,00/100 mil hab. Muito alto - 5,00 a 9,99/100 mil hab. Alto - 2,50 a 4,99/100 mil hab. Médio - 0,50 a 2,49/100 mil hab. Baixo -