Infectologia Kumate True Libro

Decimoséptima Edición

INFECTOLOGIA CLÍNICA K u m a t i- G u t iér r ei

Onofre Muñoz Hernández José Ignacio Santos Preciado Fortino Solórzano Santos Ma. Guadalupe Miranda Novales

MENDEZ EDITORES

INFECTOLOQÍA CLÍNICA KUMATE-QUTIÉRREZ Decimoséptima edición 2013

M é n d e z E d it o r e s Francisco M é n de z O te o - Francisco M é ndez Cervantes M éxico,

D.F

Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez Copyright© por los Dres. Jesús Kumate, Gonzalo Gutiérrez, Onofre Muñoz, Ignacio Santos, Fortino Solórzano y Guadalupe Miranda. M éndez Editores, S.A. de C.V. Arquitectura No.33, Col. Copilco-Universidad, Deleg. Coyoacán, C.P. 04360, México, D.F. Tels.: 5658-9267, 5658-7187. Fax: 5658-7355 Todos los derechos reservados conforme a la ley. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en sistema alguno de tarjetas perforadas o transmitida por otro medio—electrónico, mecánico, fotocopiador, registrador, etc.—sin permiso previo por escrito de los autores y de Méndez Editores, S.A. de C.V. All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or retransm itted, in any form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, w ithout the prior permission in w riting from the authors and the Publisher Méndez Editores, S.A. de C.V. Edición preparada por: Calli diseño ISBN: 968-5328-77-3 IMPRESO EN MÉXICO / PRINTED IN MEXICO

Primera edición, 1973 Segunda edición, 1974 Tercera edición, 1975 Cuarta edición, 1976 Quinta edición, 1977 Sexta edición, 1978 Reimpresión, 1979 Séptima edición, 1980 Octava edición, 1981 Reimpresión, 1982 Novena edición, 1983 Décima edición, 1984 Decimoprimera edición, 1985 Reimpresión, 1986 Reimpresión, 1987 Reimpresión, 1988 Reimpresión, 1989 Decimosegunda edición, 1990 Reimpresión, 1991 Decimotercera edición, 1992 Decimocuarta edición, 1994 Decimoquinta edición, 1998 Decimosexta edición, 2001 Decimoséptima edición, 2008 Reimpresión. 2009 Reimpresión, 2012 Reimpresión, 2013

EDITORES SENIOR Jesús Kumate

Gonzalo Gutiérrez

Pediatra Infectólogo; Investigador Nacional Emérito SNI; Miembro del Colegio Nacional; Presidente Fundación IMSS

Pediatra Infectólogo; Salubrista; Hospital Infantil de México “Federico Gómez”

EDITORES Onofre Muñoz

José Ignacio Santos Preciado

Pediatra Infectólogo; Director de Investigación Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Profesor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Pediatra Infectólogo; Director General del Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Profesor del Programa de Maestría y Doctorado en Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Miembro Titular de la Academia Nacional de Medicina, Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Fortino Solórzano Santos

Ma. Guadalupe Miranda Novales

Pediatra Infectólogo; Director Médico, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXI, IMSS; Tutor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Profesor Titular de Infectología, UNAM-IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Pediatra Infectóloga; Investigadora Titular "A", Unidad de Investigación en Epidemiología Hospitalaria, Hospital de Pediatría, CMN Siglo XXL IMSS; Tutor del Programa de Maestría y Doctorado de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

COAUTORES D. en C. Celia Alpuche Aranda

M. en C. Ernesto Krug Llamas

Pediatra-lnfectóloga, Instituto Nacional de Referencia Epidemiológica, CENAVECE, Subsecretaría de Prevención y Promoción de la Salud, Secretaría de Salud; Miembro Numerario de la Academia Nacional de Medicina, Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Epidemiólogo Gerontólogo Social; Profesor del Curso de Especialización en Epidemiología, Coordinación de Programas Integrados de Salud, Unidad de Salud Pública, IMsfe

M. en C. Antonio Arbo Sosa

M. en C. Noris Marlene del S. Pavía Ruz

Pediatra Infectólogo; Jefe del Departamento de Pediatría, Jefe del Departamento de Investigación y Docencia; Instituto de Medicina Tropical; Profesor Titular de Pediatría, Universidad de Asunción, Paraguay

Pediatra-lnfectóloga; Profesor Titular "A", Departamento de Medicina Experimental, Clínica para niños con VIH/SIDA Facultad de Medicina, UNAM

M. en C. Roberto Cedillo Rivera Pediatra-lnfectólogo; Jefe de la Unidad de Investigación Médica en Epidemiología Clínica, Hospital de Gineco-Pediatría "Dr. Carlos Urzai", IMSS; Profesor de Posgrado, Facultad de Medicina, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

M. en C. Gerardo Perdigón Villaseñor Pediatra Maestro en Salud Pública; Coordinador Médico Asistencial, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"

M. en C. Eduardo Rodríguez Noriega Dra. Rita Delia Díaz Ramos Pediatra Infectóloga; Jefa de área de Epidemiología Hospitalaria, Coordinación de UMAEs, IMSS

Dr. Humberto Díaz Ponce Pediatra Infectólogo; Jefe de la División de Pediatría Médica, UMAE, Hospital de Pediatría CMN SXXI, IMSS; Profesor de Postgrado UNAM

Internista Infectólogo; Jefe de Infectología del Hospital Civil de Guadalajara "Fray Antonio Alcalde"; Profesor Investigador Titular "C", Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara; Miembro Academia Nacional de Medicina;

M. en C. Héctor Guiscafré Gallardo

Dr. Javier Torres López

Pediatra Infectólogo; Investigador Titular "D", IMSS; Miembro Numerario de la Academia Nacional de Medicina, Profesor de la Maestría en Ciencias de la Salud área de Epidemiología, UNAM; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Doctor en Ciencias; Jefe de la División de Investigación Biomédica, Coordinación de Investigación en Salud, IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

CENAVECE: Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica y Control de Enfermedades CIBO.'Centro de Investigaciones Biomédicas de Occidente CMN: Centro Médico Nacional CONACYT: Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología

IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social SNI: Sistema Nacional de Investigadores UABC:üniversidad Autónoma de Baja California UMAE:Unidad Médica de Alta Especialidad UNAM: Universidad Nacional Autónoma de México

COLABORADORES Dra. Julia Dolores Estrada Guzmán

Dra. Rayo Morfín Otero

Infectóloga; Facultad de Medicina, UABC, Mexicali, Baja California

Directora, Instituto de Patología Infecciosa y Experimental, Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara; Profesor Investigador Titular "C^ Centro Universitario Ciencias de la Salud, Universidad de Guadalajara. Infectóloga, Hospital Civil de Guadalajara, "Fray Antonio Alcalde". Investigador Nacional SNI-CONACYT

Dr. Eric Moisés Flores Ruiz Pediatra Infectólogo; Maestro en Ciencias Médicas; Jefe del Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN, SXXI

Dr. Carlos Ernesto Franco Paredes Investigador en Ciencias Médicas “F”, Dirección General Hospital Infantil de México "Federico Gómez"; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Dra. Gloria Huerta García Pediatra Infectóloga; Maestra en Ciencias Médicas; Adscrita al Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN SXXI

Dr. Eduardo Liausas Magaña Jefe de Servicio del Departamento de Infectología, Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”, Culiacán, Sinaloa

Dr. Gerardo Martínez Aguilar Infectólogo Pediatra; Investigador Asociado "D", Unidad de Investigación Biomédica, IMSS, Durango; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Dra. Margarita Nava Frías Jefa de Departamento de Infectología, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"

Dr. en C. Oscar Alberto Newton Sánchez Facultad de Medicina, Universidad de Colima; Servicio de Pediatría, Hospital Regional Universitario, Secretaría de Salud, Colima, Colima

Dr. Leoncio Peregrino Bejarano Pediatra Infectólogo Adscrito al Departamento de Infectología de la UMAE, Hospital de Pediatría, CMN, SXXI

Dr. Luis Fernando Pérez González Profesor Investigador, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de San Luis Potosí; Jefe del Servicio de Infectología Pediátrica, Hospital Centra! “Dr. Ignacio Morones Prieto”, San Luis Potosí, San Luis Potosí

Dr. Jorge Méndez Galván Médico Especialista en Enfermedades Transmitidas por Vectores, Dirección de Investigación, Hospital Infantil de México "Federico Gómez"

Dr. Victor Manuel Pérez Pico Médico Adscrito del Departamento de Infectología, Hospital Pediátrico de Sinaloa “Dr. Rigoberto Aguilar Pico”, Culiacán, Sinaloa

M. en C. Carmen Gorety Soria Rodríguez

D. en C. Alberto Villaseñor Sierra

Pediatra Infectóloga; Profesor Ordinario de Carrera de Tiempo Completo Titular Nivel "A", Facultad de Medicina Mexicali, UABC, Mexicali, Baja California

Pediatra Infectólogo; Investigador Asociado “D”, CIBO, IMSS, Guadalajara, Jalisco; Investigador Nacional, SNI-CONACYT

Dr. José Guillermo Vázquez Rosales

M. en C. Rosa María Wong Chew

Pediatra Infectólogo; Maestro en Ciencias Médicas; Investigador Asociado "C", IMSS; Investigador Nacional, SNI-CONACYT; Profesor de Infectología, UNAM.

Pediatra Infectóloga; Profesor Asociado "C" Unidad de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM

Al Maestro

Federico Gómez Director Fundador del Hospital Infantil de México (1943) y del Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional del IMSS (1963)

PRÓLOGO

La 17a edición del “M anual de Infectología C línica” aparece en 2008 bajo el título de "Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez", cuando surgió la primera edición en 1973 otras eran las condiciones y las expectativas de M éxico y del m undo en m ateria de las enferm edades infectocontagiosas. Se respiraban aires de gran optimismo, el Cirujano General de Norteamérica William G. Stewart había declarado ante la Cámara de Diputados en 1967: “...llegó el tiempo de cerrar el libro de las enfermedades i n f e c c i o s a s se creía que la cantera de antibióticos era inagotable, aparecían nuevas vacunas y las pandemias de cólera, tifo, peste, difteria, tos ferina, sífilis se consideraban eventos desafortunados del pasado. La Organización Mundial de Salud fundada en 1948 había emprendido campañas globales contra el paludismo y la viruela, así como esfuerzos regionales contra la frambesia, y promovía vigorosamente la cobertura de vacunas en la primera infancia. El M éxico de 1973 era menos optimista, la Campaña N a c io n a l de E rra d ic a c ió n del P alu d ism o no había conseguido lo programado en 1955. Se cursaba el fin de un brote epidémico de fiebre tifoidea por S. typhi resistente al cloramfenicol en el altiplano central con más de 100,000 enfermos precedido por la aparición de Shigella dysenteriae d espués de v arias d écadas de au sen cia. En ese año fallecieron A l,112 niños menores de 5 años por diarreas y 54,033 por neumonías e influenza. En el lapso 1973-2007 en la situación epidemiológica de México y del mundo hubo cambios substanciales, nuestro país culminó la transición epidemiológica i. e.: la patología c ró n ico d e g e n e ra tiv a d esp lazó a las en fe rm ed ad e s infecciosas de las primeras causas de muerte. En conjunto las enferm edades transm isibles, com o por ciento de la mortalidad, pasaron de 57.3% en 1970 a 11.5% en el año 2006. En 1973 ocurrieron 71,916 defunciones por neumonías/ influenza (tasa 141.1) y 58,321 por diarreas (tasa 107.0); en 2006 las cifras fueron 14,055 (tasa 14.3) y 3,914 (tasa 5.7) respectivamente.

Lo acontecido durante el susodicho lapso en la morbilidad de etiología infecciosa fue de gran trascendencia, v gr.: 1. Se mantuvo la eliminación de la viruela desde 1951, y después de la erradicación mundial en 1977, hasta la fecha. 2. El último caso de poliomielitis paralizante se registró en octubre de 1990. 3. No hay difteria desde agosto de 1991. 4. Los 17,212 casos de tos ferina en 1973 pasaron a 588 (síndrome coqueluchoide, inclusive) en el 2007. 5. El tétanos con 595 casos en 1973 descendió a 39, (tétanos neonatal 0) en 2007. 6. El sarampión con 1,971 defunciones de 1973 evolucionó a 28 enfermos sin fallecimientos en 2007. 7. El paludismo cambió de 23,176 casos en 1973 a 2,514 en 2007. 8. No se informó de rabia humana en el año 2007. 9. En el 2007 cursa una epidemia con 40,569 casos de dengue y 7,897 cuadros hemorrágicos, el dengue no figuró en las estadísticas vitales en 1973. Los factores determinantes de la transición epidemiológica durante 1973-2000, fueron los avances en: I . La mejor condición nutricional de los niños por subsidios a maíz, leche y aceite, la administración de megadosis de vitam ina A, amén de programas como Niños en Solidaridad y Progresa, IM SS-O portunidades y los desayunos escolares. II. El abastecimiento de agua potable de 61% pasó a 88%. III. La extensión del drenaje del 41.5% a 75%. IV. La reducción de los pisos de tierra en las habitaciones de 41.1%) a menos de 10%. V. La disminución del analfabetismo de 25.0% a 8.0% VI. La electrificación de 98% conseguida en el 2000. A nivel asistencial destacaron: a) La mayor atención al primer nivel de atención en el m edio rural por el sistem a IMSS Coplam ar, IMSS Solidaridad e IMSS Oportunidades.

b) La in tro d u c c ió n /g e n e ra liz a c ió n de las sales para hidratación oral en el manejo de las diarreas. c) La extensión de la cobertura vacunal, del Programa Ampliado de Inmunizaciones de la OMS (sarampión, poliomielitis, difteria, tos ferina tétanos y tuberculosis) a las que se agregaron las de Haemophilus influenzae “b”, hepatitis viral B y la adición de parotiditis y rubéola a la vacuna del sarampión. d) Las cam pañas nacionales contra las enferm edades transm itidas por vector: paludism o, oncocercosis, geohelmintiasis, leishmaniosis y Chagas. e) La disponibilidad gratuita de medicamentos claves en el tra ta m ie n to /p re v e n c ió n de: lep ra (d a p so n a , rifampicina, clofazimina), oncocercosis (ivermectina) y cisticercosis (praziquantel, albendazol). f) Se dispone de vacunas de rotavirus atenuados, de papilom avirus con serotipos 6,11,16,18, de varicela zoster, de hepatitis viral A, pentavalente con DPT, Salk y Hib. g) El d escu b rim ien to de la etio lo g ía m icro b iana en patología otrora considerada no microbiana, algunos ejemplos: carcinoma hepático y HVB, úlcera péptica y H elico b a cter p v lo ri, en ferm edades de W hipple y Tropheryma w hippleli, sarcom a de Kaposi y VH8, linfoma de Burkitt y VH5 (mononucleosis infecciosa), clamidias en estenosis coronaria y aneurismas de la aorta y la varicela zoster en la esclerosis múltiple. Motivo de optimismo es la certeza de contar a mediano plazo con vacunas contra, los citomegalovirus, un BCG mejorado y probablemente las primeras vacunas contra el VIH. A más largo plazo se avizoran las vacunas contra el paludismo, el herpes simple y varias micosis. La transición epidem iológica se vio interrumpida por brotes epidémicos de enfermedades infecciosas nuevas, emergentes o reemergentes, casi siempre graves: amibiasis invasora con/sin absceso hepático entre 1970-1985, brotes de poliomielitis paralizante hasta 1990, aparición del SIDA en 1983, sarampión 1989 1991, dengue hemorrágico desde 1992 y cepas microbianas resistentes a uno o múltiples antibióticos en todos los años. En el 2005 la pandemia de SARS contenida en el año siguiente a su aparición en China mediante cuarentena, vigilancia epidem iológica, descubrim iento del virus y desarrollo de una vacuna. En años subsecuentes hay evidencias de murciélagos frugívoros como transmisores. La aparición de una mutante del virus de la Influenza A H.N,, de gran virulencia a las aves y en los casos humanos hasta ahora aislados es una amenaza latente. Las dos enfermedades infectocontagiosas responsables de la mayor morbilidad y mortalidad en México: las infecciones agudas del árbol respiratorio (IAAR) y las gastroenteritis agudas (GEA) han pasado del primer y segundo lugar al 9o y al 17° respectivamente en el 2006; siguen siendo la Ia y 2a como causas de morbilidad con 25 y 5 millones de casos anualmente, una subestimación de por lo menos la mitad.

En la declinación de la m ortalidad por enfermedades infecciosas la comparación 1973 y 2006 es ilustrativa de la aportación de las IAAR y de las GEA. 1973 Total

IAAR GEA

76,916 58,321

2006 Diferencia 14,055 62.861 3,941 54,380

Dism inución % 81.7 93.2

La contribución mayoritaria fue en los menores de 1 y 5 años.

1 año

1-4 años

2006 1,734 932

D iferencia 39,056 30,602

Disminución % 95.7 97.0

IAAR GEA

1973 40,790 31,514

IAAR

10,802

467

10,355

95.7

GEA

13,241

433

12,808

96.7

En lactantes el decremento en la mortalidad por IAAR fue responsable del 62.1% de la menor letalidad y del 56.2% en los GEA. En los preescolares la contribución fue de 16.4 y 23.2% para IAAR y GEA. Si bien en las encuestas de prevalencia de GEA el número de episodios de GEA ha disminuido de 5 6 a 2, en las IAAR el número se mantiene en 6 al año de donde el mote de “mocosos” a los menores de 5 años. Un problema adicional ha sido la menor competencia inmunológica originada en inmunodeficiencias primarias antes mortales en los primeros 2 años de la vida, los efectos inmunosupresores de coticoesteroides, quimioterápicos y radioterapia con el surgimiento de cuadros clínicos por microbios oportunistas. El siglo XXI planteará problemas de muy diversa índole d e p e n d ie n te s de: la m ayor esp eran za de vida y su consiguiente inmunodepresión, la aparición de microbios nuevos resultado de la globalización epidemiológica por la desaparición de barreras geográficas por el comercio, la industrialización de alimentos, el turismo y por la tecnología diagnóstica para encontrar m icrobios viables pero no cultivables. Se agregarán las dificultades de la resistencia antim icro b ian a de num erosos patógenos sin m uchas esperanzas de nuevas fam ilias de antibióticos que no aparecieron en los últimos 30 años del siglo XX. Los romanos abrían las puertas del templo de Jano y volteaban el basto bifronte del dios en tiempo de guerra y lo cerraban al concertarse la paz. Durante el siglo XXI la guerra contra las enferm edades infecciosas m antendrá abiertas las salas de enfermos infectantes, de los laboratorios diagnósticos, de los institutos de investigación y en activo al personal responsable de la salud pública. La apertura del templo de Jano será permanente, hace cerca de 3,000 años en el libro de Job se lee: “La vida del hombre en la tierra es m ilicia ” y en años recientes el profesor R. Krause declaraba en el senado norteamericano a la pregunta de cuál era el futuro de la posible pandemia de influenza: “Sólo podemos estar seguros de tres cosas: vamos a morir, seguiremos pagando impuestos y seguirá habiendo epidemias Dr. Jesús K um ate M éxico, junio 2008

INTRODUCCIÓN

La importancia de las enfermedades infecciosas en nuestro país es de primera magnitud, a pesar de que han dejado de ocupar los primeros lugares entre las causas de muerte, donde ahora aparecen las enfermedades del corazón, los tumores malignos, la diabetes y los accidentes. Sin embargo aún en el año de 2003. entre las 20 primeras causas de m uerte figuraban defunciones por neumonías, diarreas, SIDA y tuberculosis, cifra reveladora del enorme daño que a la salud ocasionan, aun en la época actual, de transición epidemiológica. El SIDA constituye uno de los más serios problemas sanitarios y sociales; el cólera se extiende por varios países del continente americano y cada año aparecen o se difunden nuevas enfermedades infecciosas. El paludismo bajo control en M éxico es una carga muy im portante en Centro y Sudamérica, hay programas a 20 años para desarrollar una vacuna efe c tiv a p recisam en te 100 años después del descubrimiento del vector por Ross en la India. El empleo de métodos diagnósticos novedosos con base en la Biología Molecular ha mejorado no sólo la sensibilidad y especificidad, sino que ha permitido reconocer microbios otrora ignorados, v gr.: los priones en las encefalitis espongiformes, los hantavirus de fiebres hemorrágicas, el parvovirus B19 en el eritem a infeccioso, el virus de la hepatitis G, el virus del herpes simple 1 en la parálisis facial; el Campvlobacter jejuni en el síndrome de Guillain Barré o el Coronavirus urbani en el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SARS). D esde 1994 se han p re se n ta d o ep id em ias en tres continentes por alimentos contaminados con Escherichia coli 0.157 B: 7, se ha calificado a un estreptococo toxigénico como bacteria carnívora y se teme, a mediano plazo, la extensión a las A m éricas de V. cholerae 0139 y una pandemia de influenza tan grave como la de 1918-1919. Lo anterior, aunado a la necesidad de conocer y difundir los numerosos y permanentes avances en el conocimiento, prevención, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades

infecciosas, nos han impulsado a publicar esta nueva edición del Manual de Infectología, la decimoséptima desde 1973, año en que apareció la primera, alentados por la favorable acogida otorgada las ediciones anteriores. Esta nueva edición continúa teniendo como base además del conocimiento universal del tema, la experiencia y las características de las enfermedades infecciosas en nuestro medio. Existen excelentes tratados de tales enfermedades en lenguas extranjeras o traducidos al español, que cubren el cam po en form a a u to riz a d a , pero son fru to de observaciones en países cuyos problem as infecciosos difieren fundamentalmente de los nuestros. La experiencia de dos hospitales de niños, el Hospital Infantil de México “ Federico Gómez” y el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional del Seguro Social, se agregan ahora las correspondientes del Hospital Civil de Guadalajara, del Hospital Universitario de Monterrey y del Instituto Nacional de la Nutrición “ Salvador Zubirán” los que nos brindaron la oportunidad de revisar los criterios de trabajo en los cap ítu lo s c o rre sp o n d ien te s a las e n ferm ed ad es m ás frecuentes en nuestro medio y en particular, el conocimiento de las características epidem iológicas que m atizan la patología infecciosa en nuestro país. Para ello fue necesario agregar otros y revisar o actualizar todos los anteriores. Nuevos antimicrobianos y cambios en sus indicaciones por la emergencia de cepas multirresistentes o de efectos adversos, están a la orden del día en prácticamente todas las enfermedades infecciosas. Los inhibidores de proteinasas en el V IH , el m ejor control del CMV, q u in o lo n a s, antiparasitarios, antimicóticos y vacunas novedosas son algunas de las aportaciones ocurridas en los últimos años. Una consecuencia de éste proceso es que el libro ha ido creciendo, en número de páginas y en número de capítulos, todavía dentro de los límites de lo que puede considerarse un manual, útil para el estudiante y de fácil consulta para el médico general y el pediatra.

En todos los capítulos se ha seguido el modelo descriptivo convencional adoptado en las ediciones anteriores. Sin em barg o siem p re que fue p o sib le , el ap a rta d o correspondiente a la prevención fue tratado con mayor amplitud que los otros, convencidos de que la solución de las enfermedades, y en especial de, las infecciones, no radica en el tratamiento, sino en su prevención, basada tanto en las cam pañas sanitarias y de vacunación, com o en la educación de la población y sobre todo en la mejoría de las co n d ic io n e s so c io e c o n ó m ic a s que p e rm ita n una alim entación suficiente, una habitación satisfactoria y condiciones de convivencia social dignas. La transición epidem iológica se refleja en la “nueva” patología infecciosa, le:, las infecciones de los ancianos, de los trasplantados, las micosis de los inmunodeprimidos, rabdovirosis de los habitantes en suburbios arbolados, de alimentos industrializados contaminados y las causadas por microbios oportunistas. Desde la duodécima edición se han incorporado otros cinco autores y varios colaboradores pertenecientes a las

nuevas generaciones de pediatras e infectólogos. Con esto, los dos primeros autores iniciaron “el cambio de estafeta” a fin de dar nuevo impulso a este manual y de permitir su continuidad a través de las generaciones que les siguen. En esta decim oséptim a edición se hizo una profunda revisión y actualización de todos los capítulos y de hecho algunos se escribieron nuevamente, pero además se mejoró el diseño editorial, y en esta tarea la participación de la diseñadora industrial Caridad Miriam Sánchez Alvarado, fue importante, le expresamos nuestro agradecimiento. En decimocuarta edición, se decidió cambiar el título por el de Manual de Infectología Clínica que describe mejor su propósito y su contenido. A partir de esta decimoséptima edición el título será Infectología Clínica Kumate-Gutiérrez.

Dr. G onzalo Gutiérrez Junio, 2008

CONTENIDO

SECCIÓN A: PRINCIPIOS GENERALES I. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.

RELACIÓN HUÉSPED-PARÁSITO

Origen y evolución de las enfermedades infecciosas..................................................................... Microbiota n orm al............................................................................................................................. Mecanismos patogénicos................................................................................................................... Mecanismos defensivos..................................................................................................................... Inmunodefíciencias e infecciones...................................................................................................... Nutrición, infección e inmunidad...................................................................................................... Síndrome febril.................................................................................................................................... El laboratorio en el diagnóstico de enfermedades infecciosas.....................................................

3 13 23 33 47 51 63 71

SECCIÓN B: INFECCIONES DE ÓRGANOS Y SISTEMAS i

II. APARATO RESPIRATORIO 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

Infecciones de las vías respiratorias superiores............................................................................... 83 Otitis m edia......................................................................................................................................... 91 Bronquitis aguda y crónica............................................................................................................... 97 N eum onías.......................................................................................................................................... 103 Tos fe rin a ............................................................................................................................................ 111 D ifteria.................................................................................................................................................119 Tuberculosis e infecciones por micobacterias atípicas.................................................................. 131 Infecciones respiratorias nuevas emergentes y reem ergentes...................................................... 149

III. APARATO DIGESTIVO 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.

Enfermedad diarreica......................................................................................................................... 161 Heücobacter pylori............................................................................................................................ 175 C ólera...................................................................................................................................................185 Fiebre tifoidea.....................................................................................................................................197 Amibiasis............................................................................................................................................. 209 Parasitosis intestinales........................................................................................................................ 223 Hepatitis v ira l......................................................................................................................................233 Sepsis abdominal.................................................................................................................................265

IV. SISTEMA NERVIOSO 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.

Meningoencefalitis bacteriana........................................................................................................... 273 Meningitis, encefalitis y meningoencefalitis v ira l...........................................................................285 Tétanos.................................................................................................................................................293 Poliomielitis......................................................................................................................................... 305 Síndrome de Guillain B arré.............................................................................................................. 317 Rabia......................................................................................................................................................325 Encefalitis espongiformes transmisibles. Enfermedad por priones.............................................. 337

V. APARATO GENITOURINARIO 32. 33.

Infecciones de vías urinarias............................................................................................................. 345 Enfermedades de transmisión sexual............................................................................................... 353

VI. APARATO CARDIOVASCULAR 34. 35.

Endocarditis infecciosa......................................................................................................................391 Miocarditis y pericarditis...................................................................................................................399

Vil. ENFERMEDAD FEBRIL EXANTEMÁTICA 36. 37. 3 8. 39.

Rubéola................................................................................................................................................407 Sarampión........................................................................................................................................... 413 Varicela zoster..................................................................................................................................... 421 Otras enfermedades exantemáticas...................................................................................................433

VIII. INFECCIONES DE LA PIEL Y TEJIDOS BLANDOS 40. 41. 42. 43.

Enfermedad de H ansen......................................................................................................................445 Infecciones de piel y tejidos blandos............................................................................................... 455 Micosis superficiales.......................................................................................................................... 469 Ectoparasitosis....................................................................................................................................475

IX. INFECCIONES OCULARES 44.

Infecciones oculares........................................................................................................................... 487

X. INFECCIONES OSTEOARTICULARES 45. 46.

Artritis piógena y artritis reactiva.....................................................................................................495 Osteomielitis....................................................................................................................................... 503

SECCIÓN C: INFECCIONES POR MICROORGANISMOS ESPECÍFICOS XI. INFECCIONES BACTERIANAS 47. 48. 49. 50.

Infecciones estreptocócicas.............................................................................................................. 511 Infecciones por estafilococos........................................................................................................... 519 Brucelosis............................................................................................................................................ 535 Infecciones por anaerobios............................................................................................................... 543

XII. INFECCIONES POR RICKETTSIAS 51.

Rickettsiosis........................................................................................................................................ 557

XIII. INFECCIONES POR TREPONEMAS 52. 53.

Borreliosis........................................................................................................................................... 567 Leptospirosis....................................................................................................................................... 577

XIV. INFECCIONES VIRALES 54. 55. 56. 57. 58. 59.

Influenza.............................................................................................................................................. 583 D engue................................................................................................................................................ 591 Infección por citomegalovirus.......................................................................................................... 603 Infecciones por herpes virus humanos 1 y 2 ................................................................................... 609 Mononucleosis infecciosa..................................................................................................................617 Parotiditis............................................................................................................................................ 625

XV. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA 60. Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida........................................................................................633

XVI. ENFERMEDADES MICÓTICAS 61. 62. 63. 64. 65.

Aspergilosis......................................................................................................................................... 655 Candidiasis.......................................................................................................................................... 661 Coccidioidomicosis............................................................................................................................ 667 Histoplasmosis....................................................................................................................................673 Mucormicosis...................................................................................................................................... 681

XVII. INFECCIONES PARASITARIAS 66. 67. 68.

Cisticercosis........................................................................................................................................ 689 Leishmaniosis......................................................................................................................................697 Oncocercosis.......................................................................................................................................709

69. 70. 71. 72.

Paludismo............................................................................................................................................ 717 Toxoplasmosis..................................................................................................................................... 731 Trypanosomosis americana (Enfermedad de Chagas)................................................................... 745 Trichinellosis.......................................................................................................................................751

XVIII. INFECCIONES DIVERSAS 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82.

Fiebres virales hemorrágicas............................................................................................................. 757 Infecciones en el adulto m ayor........................................................................................................771 Infecciones de la cavidad b u c a l........................................................................................................777 Infecciones en ginecoobstetricia.......................................................................................................783 Infecciones intrahospitalarias............................................................................................................ 789 Infecciones oportunistas....................................................................................................................797 Infecciones en el paciente trasplantado........................................................................................... 815 Infecciones perinatales....................................................................................................................... 831 Infecciones del sitio quirúrgico y asociadas a prótesis.................................................................. 843 Sepsis...................................................................................................................................................863

XIX. INFECCIONES NUEVAS, EMERGENTES Y REEMERGENTES 83.

Infecciones nuevas, emergentes y reemergentes............................................................................ 883

SECCIÓN D: AGENTES TERAPÉUTICOS XX. ANTIMICROBIANOS DE USO COMÚN: CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES

84.

Antimicrobianos de uso común: características principales..........................................................899

SECCIÓN

E: PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS XXI. INMUNOPROFILAXIS Y QUIMIOPROFILAXIS

85.

Inmunizaciones y vacunas..................................................................................................................917

ÍNDICE ALFABÉTICO índice alfabético

931

SECCIÓN A PRINCIPIOS GENERALES

I. RELACIÓN HUÉSPEDPARÁSITO

Capítulo 1 ORIGEN Y EVOLUCION DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS

Los m icrobios, en particular las bacterias, fueron las primeras formas de vida y han poblado la tierra desde hace más de 3.8 miles de millones de años. Habida cuenta de la actividad catalítica del ARN una posible primera forma de vida pudo ser un viroide, un ARN con cientos de bases, circular, con replicación autónoma. Cómo apareció otra expresión vital capaz de presentarle capacidad biosintética de proteínas por ahora es incierto. Desde entonces se han extendido a todos los hábitats del planeta, la evolución los ha transformado de procariotes auxotróficas a prototróficas, primero quimiosintéticas y fotosintéticas, luego eucariotes hace 1.5 miles de millones de años. A lo largo de la evolución que han generado la flora y fauna actuales, el universo microbiano ha estado presente en todos los nichos ecológicos, lo mismo en los casquetes polares que en las fuentes de agua termales y aún en los géysers, en las profundidades marinas, en los pantanos y en los altiplanos superiores a los 5,000 metros. La evolución en casi 4 mil millones de años ha resultado en una versatilidad metabólica tan grande que las bacterias pueden ser anaerobias estrictas, anaerobias facultativas, m icroaerofílicas y aerobias. Las hay quim iosintéticas, fotosintéticas, auxotróficas y auxotróficas nutricionalmente fastidiosas. La capacidad de adaptación prácticam ente ilim itada permite que los microbios existan en vida libre, que ocupen un ambiente sin relación metabólica (inquilinismo), que en o c a sio n e s u tilic e n fu en tes e n e rg é tic a s del huésp ed (c o m e n sa lism o y sa p ro fitis m o ), sean so cio s en la

transducción energética con provecho mutuo (simbiontes) o las variantes de la dependencia energética total que adoptan las formas de infecciones asintomáticas, latentes, clínicas, con cursos endém icos, hiperendém icos, epidém icos y pandémicos. El género Homo aparece hace casi 3 millones de años, la especie habilis después de un A ustralopithecus boisei bipedal, la evolución se asoció a un cambio del hábitat arbóreo y terráqueo restringido, al casi ilim itado del bipedalismo que cambió la dieta vegetariana a la omnívora, condicionante del carácter cazador-recolector de nuestros primeros ancestros. La organización de los homínidos, nómadas por necesidad, consistió en bandas restringidas en número que aún después del descubrimiento del fuego hace 100,000 años por el Homo erectus de Beijing no eran mayores de 50 miembros. En esos tiempos y ante aquellas condiciones las enfermedades infecciosas fueron las de sus primates antecesores, por ejemplo: infecciones con periodos de latencia prolongados y capacidad de transmisión muy elevada. Las posibilidades viables son el herpes sim ple, la v aricela -zo ste r, las treponem atosis y la hepatitis B. En su mayoría fueron asintom áticas o benignas perm anecían latentes y con tendencia en algunas a manifestar recurrencias. Los cambios ambientales en los periodos glaciales, la aparición del Homo sapiens y la colonización de Australia, Polinesia y las Américas, no modificaron substancialmente la naturaleza de las enfermedades infecciosas de los hombres, hasta el neolítico posterior a 10,000 años a.C. La condición

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

de los amerindios en la periferia de la cuenca amazónica a principios de la década de los años sesenta permitió conocer cuáles fueron las infecciones padecidas por nuestros antecesores durante el Pleistoceno desde hace 700,000 años hasta la invención de la agricultura y la domesticación de los animales. Black, en 1975, encontró comunidades de amerindios am a z ó n ic o s, sin c o n ta c to p rev io con h om bres contemporáneos, aislados por lo menos 200 kilómetros del poblado más cercano, sin conocimiento de la agricultura y el pastoreo. En su sangre se encontraron anticuerpos contra Herpesvirus sim plex, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum , citomegalovirus y hepatitis B. Con la domesticación de los animales hace 12 ó 13 mil años se acrecentaron y aparecieron las zoonosis: con los perros, vinieron la rabia y probablemente el sarampión; los gatos trajeron la toxoplasmosis; los caballos el muermo y tal vez los rinovirus; las cabras las brucelosis; los cerdos las teniosis, algunas salmonelosis y la influenza; los bovinos la tuberculosis, las teniosis y posiblem ente la difteria; del búfalo de agua se conjetura el origen de la lepra, y de los pericos la ornitosis. El cuadro 1-1 especifica algunas diferencias por el tipo de infecciones en el hombre. La agricultura y el consiguiente alm acenam iento de alimentos atrajeron roedores de toda índole, vectores, a través de sus parásitos (pulgas), de enfermedades infecciosas como el tifo murino y la peste. Algunas salmonelosis, las fiebres recurrentes por borrelias y la leptospirosis son otras zoonosis de origen murino. En tanto que los asentamientos humanos fueron rurales como resultado de la agricultura de temporal y el pastoreo, la población de los ranchos y villorrios no podía ser mayor de 600 a 800 habitantes. El desarrollo sistemas de irrigación en los valles del Indo, Mesopotamia y Egipto dio origen a las ciudades. Con el desarrollo urbano y el incremento en la densidad poblacional se hicieron evidentes las infecciones agudas de las vías respiratorias y las enfermedades transmisibles por el aire. El catarro común, las faringoamigdalitis, las laringitis y b ro n q u itis, las neum o n ías y b ro n co n eu m o n ías, la parotiditis, la viruela, el sarampión, la tuberculosis pulmonar, la difteria y la tos ferina aumentaron las tasas de morbilidad. La división del trabajo resultado de una organización social más com pleja, creó grupos especializados con riesgos mayores para ciertas infecciones, v. gr.: los soldados, los artistas y las prostitutas para las enfermedades de transmisión sexual, los mineros para la tuberculosis (vía silicosis), los m a ta rife s y los c a rn ic e ro s para las b ru c e lo sis y la toxoplasmosis, los curtidores para el ántrax y la fiebre Q. Las infecciones de la piel, remate obligado del hacinamiento y 1a promiscuidad, se hicieron más manifiestas al aumentar la magnitud poblacional; la sama, el impétigo. las micosis cutáneas, la erisipela y las dermatitis de origen microbiano fueron cargas adicionales al advenimiento del urbanismo. Los canales de riégo fueron factores decisivos en la aparición de la esquistosomiasis en Egipto y en China y los embalses de agua propiciaron el desarrollo del paludismo y

en parte la fa sc io lo sis. El p asto reo fa v o re ció las try p an o so m o sis african as, el quiste h id atíd ico y las cisticercosis. La acumulación de basura y la carencia o las deficiencias en el drenaje, un problema frecuente de las ciudades, resultó fuente constante de brotes epidém icos por m icrobios enteropatógenos. Al extenderse la colonización hum ana, ya fuera por conquista, comercio, exploración o proselitismo religioso, los visitantes y los visitados experimentaron los efectos de las floras microbianas indígenas y alienígenas. Los viajeros al Oriente Medio eran víctimas frecuentes de leishmaniosis, dracunculosis y paludismo. L os cru za d o s p a d e ciero n d ise n te ría s y p este; los exploradores de Africa fueron víctimas de esquistosomiasis, fiebre amarilla y la filariosis; a su vez los viajeros, casi siempre europeos, introdujeron enfermedades exantemáticas. El descubrimiento de América resultó en un intercambio desfavorable para los pobladores originales; a cambio de recibir el impacto devastador del sarampión, la viruela, el tifo, la lepra y la fiebre amarilla, en la dirección opuesta queda la dudosa exportación de la sífilis. La fragmentación del supercontinente Pangea iniciada hace 200 millones de años al ritmo de pocos centímetros por año separó a Eurasia Africa (Gondwana) de lo que sería América. La deriva continental se llevó a los huéspedes, parásitos y m icro b io s e x iste n te s para p ro se g u ir una ev o lu ció n independiente. Las leishm aniosis y las trypanosom osis africanas y americanas actuales derivan de ancestros comunes; la variante sudamericana de la leishmaniosis denominada uta por los incas está representada en la cerámica precolombina y la enfermedad de Chagas tiene un origen previo a la colonización humana del continente; hay tripanosomas indistinguibles del parásito humano T. cruzi en por lo menos siete órdenes animales. En vetas de arenas bitum inosas de C olorado se han encontrado especímenes de especies del género Glossina, vectores de la trypanosomosis africana. Es posible que haya existido la enfermedad animal al ocurrir la deriva continental y que no hubiera las condiciones am bientales para su continuidad. La b ú sq u ed a de p a rá sito s in te stin a le s en m om ias prehistóricas en Europa ha revelado la presencia de Ascaris siempre asociado con especies de Trichuris\ en América precolombina se han identificado especies de Enterobius, Trichuris y Ancylostoma. pero nunca Ascaris', se postula que Ascaris se adaptó al hombre después de los periodos glaciales durante los cuales se colonizó América a través del puente de Bering. El descubrimiento de la Polinesia y Australia en el siglo XVIII tuvo consecuencias morbosas en todo semejantes a lo acontecido en el siglo XVI. En nuestros días al integrarse a la civilización grupos amerindios aislados, el sarampión hace estragos y la aplicación de vacunas atenuadas produce reacciones adversas en m ayor proporción que en las poblaciones urbanas.

ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS El dengue se hace presente a principios del siglo XVIII y tal parece que el vector Aedes aegypti infectado por flavivirus africano hace la travesía marina y se establece en todo el litoral atlántico de las Américas para extenderse después a todo el continente. El vector asiático A albopictus llegó por el Pacífico como resultado del comercio de Japón a EE.UU. y Brasil. Si bien las enfermedades infecciosas, aún en la forma epidém ica, nunca han am enazado la continuidad de la existencia humana, existe registro histórico de los episodios cuyas consecuencias dem ográficas fueron en extrem o fimestas. En 1348 se inició en Europa, procedente de Crimea, una epidemia de peste que se calcula causó la muerte de 25% a 30% de la población. La Muerte Negra asoló a todos los países europeos y, amén de modificar la genética de la población (supervivencia de los resistentes), modificó el modo y concepción de la vida en el occidente. Entre 1521 y el término del siglo XVI, la población indígena de la Nueva España fue real y literalmente diezmada por epidemias; de 16 millones a la caída de Tenochtitlan quedaban sólo 1.5 millones al inicio del siglo XVII. Un evento similar en reversa y su consecuencia genética, ha sido documentado recientemente; a mediados del siglo pasado un grupo de emigrantes holandeses llegó al actual Surinam; en pocos años casi la mitad habían fallecido por enfermedades infecciosas, fundamentalmente tifoidea. Dado que se conocían las comunidades de origen, fue posible comparar los haplotipos HLA de los descendientes, tanto en los colonos como de los europeos actuales encontrándose d ife re n c ia s en la clase de los a n tíg en o s de histocompatibilidad, evidencia de selección por la presión microbiana ambiental. El crecim iento de las grandes urbes iniciado con la Revolución Industrial en Inglaterra a fines del siglo XVIII y continuada en los otros países europeos en el XIX trajo a p a re ja d a c o n d ic io n e s in sa lu b re s de v iv ien d a con h acin am ien to , v en tilació n inad ecu ad a, alim entación insuficiente y drenaje ausente. Los resultados no se hicieron esperar: tasa elevadísimas de mortalidad infantil (300 por m il n acid o s v iv o s) por e n fe rm e d ad es in fe c c io sa s, tuberculosis rampante, epidemias mortíferas de cólera (la primera pandemia en 1818) y las secuelas de disentería. Las guerras con la cauda obligada de movimientos humanos, carencias de alimentos, disrupción de servicios sanitarios, dificultades casi insuperables en la higiene personal han favorecido la aparición de enfermedades asociadas desde siem pre a los conflictos bélicos. Las más conspicuas: rickettsiosis, según Zinsser el tifo definía, hasta la Primera Guerra Mundial, a los vencedores y vencidos, la hepatitis A (ictericia de las guerras), el tétanos, las diarreas, disenterías, las enfermedades de transmisión sexual, amén de la patología regional. Hasta la guerra ruso japonesa en 1904-1905 había más muertos por enfermedad que por heridas; en 1864 el médico jefe del Cuerpo Expedicionario Francés escribió: “...en M éxico se m uere de fiebre am arilla en V eracruz, de

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disentería en Orizaba, de tifo en la .capital y de paludismo en la tierra caliente...” aunque nos dejaron, vía un batallón sudanés acantonado en Chiapas, el problema oncocercoso. En la segunda m itad del siglo XIX se conjuntan y contemplan la Revolución Sanitaria Inglesa de Chadwick y después por Simón para impulsar la limpieza y la promoción del sanitario sello de agua, la Sociomedicina representada por Virchow y la implantación de la Seguridad Social en Alemania, la teoría microbiana, la anestesia y la antisepsia, trajeron consigo mejorías en el saneamiento ambiental, condiciones de vida más favorables y servicios médicos más racionales y apropiados. Casi todas las enferm edades infecciosas declinaron tanto en morbilidad como en letalidad. Las enfermedades venéreas, las septicemias y las neumonías eran la excepción con tasas de ataque y de letalidad elevadísimas. La patogenicidad microbiana varía desde un cuadro agudo y grave resultante en inmovilidad/hospitalización/muerte del afectado con supervivencia microbiana limitada o generar enfermedad benigna, asinlomático o latente no letales que facilitan el contagio a otros susceptibles. El número de susceptibles infectados por un enfermo va desde 4 en la viruela, ~7 en la poliomielitis a > 15 en el sarampión, explicación de por qué se erradicó la viruela, estam os en p o sib ilid ad de elim in a r la p o lio m ie litis paralizante o tratamos de controlar al sarampión. Con el advenimiento de las vacunas efectivas contra la rabia, la disponibilidad de sueros antidiftérico, antitetánico y antirrábico, y el desarrollo de agentes quimioterápicos, el inicio del siglo XX prometía el control de las enfermedades infecciosas. Sin embargo, a fines de 1918 una pandemia de influenza: la gripe española, produjo 40 m illones de fallecimientos, más muertes que la Primera Guerra Mundial sin que se conociera el agente causal y en los años veintes hizo su aparición la encefalitis letárgica de Ecónomo que desapareció sin dejar rastro de su causa. A pesar de tales contratiempos, el desarrollo de los toxoides, de agentes quimioterápicos antiparasitarios, las vacunas antipertussis y de la fiebre amarilla y en especial de las sulfonamidas (“sulfamilagros” para algunos clínicos viejos), la década de los años treinta cierra con optimismo renovado respecto al dominio de las infecciones. Las décadas de los años cuarenta y cincuenta confirman y extienden el optim ism o precedente: la pen icilin a, la estreptomicina, el cloramfenicol, las tetraciclinas y otra legión de antibióticos, así como el desarrollo de vacunas con virus atenuados o inactivados, hacen pensar no sólo en el control, sino en la erradicación de varias enfermedades infecciosas. Se piensa al término de los años cincuentas que la viruela, la poliomielitis y el paludismo podrán eliminarse. Las esp e cia lid ad es de In fec to lo g ía, V enerología e In m unología se abandonan por o fre ce r un po rv en ir académico y muy escasa aplicación práctica; el Journal ofIm m unology se transforma durante un año en Journal o f ImmunoIog\’, Chemotherapy and Virai Diseases, temeroso de ofrecer material con escaso auditorio.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 1-1. Las infecciones del hombre: antroponosis, zoonosis y accidentes. Grupo Específicas del hombre (1) Zoonosis (II) Accidentes biológicos (III)

Formas subciínicas

Formas crónicas

Contagiosidad

M orbilidad

+ + +/+ + + +

++++

+ +++

+++

+ +++

++

+ ++

+

++ +++

0

0

0

+

M ortalidad 0

+

++++

0

+

Portadores

Reservorios animales

+++

0

0

+ 0

++++ 0

+

(I) Virales: poliomielitis, hepatitis, rubéola, sarampión, variceía-zoster, parotiditis, mononucleosis, etc. Bacterianas: infecciones piógenas, tuberculosis, fiebre tifoidea, difteria, tifos, etc. (II) Virales: fiebre amarilla, encefalitis, influenza, fiebres hemorrágicas, rabie. Bacterianas: brucelosis, peste, tularemia, toxoplasmosis, ornitosis, muermo. (III) Tétanos, botulismo, gangrena gaseosa, ántrax, rabia.

Desde mediados de siglo ocurren eventos preocupantes, la penicilina en pocos años se inutiliza ante los estafilococos, el bacilo tuberculoso se toma resistente a la estreptomicina, las tetraciclinas son inactivas frente a los neumococos y a principios de los sesentas se descubre resistencia de dos vectores del paludismo al DDT y de los plasmodios a la cloroquina. Se mantienen las tendencias que por una parte crean la resistencia de los microbios patógenos a los antibióticos y quimioterápicos, y por otra, la industria farmacéutica produce nuevos agentes antim icrobianos por exploración, por semisíntesis o por síntesis de novo. Sim ultáneam ente o com o resultado de los recursos antimicrobianos eficaces, la prolongación de la esperanza de vida, la aparición de las inmunodeficiencias primarias y secundarias aunada a los estados de m enor resistencia consecutivos a cirugía m ayor, cancerosos p o stradio/ quimioterapia o sobrevivientes de politraumatismos otrora mortales, se tom a cada vez más evidente e importante la participación de la flora “oportunista” que en otros tiempos y en individuos no debilitados, no pasarían de ser simples comensales o saprofitos. L as g a n g re n a s p o r c lo s trid ia en d ia b é tic o s , las bronconeum onías por P neum ocystis jiro vecii en niños prematuros, leucémicos y enfermos con SIDA, las sepsis por gramnegativos en pacientes radiados, las neumonías y bronconeumonías de los ancianos, las infecciones de los sometidos a corticoterapia prolongada, las neumonías de los traqueostomizados o las sepsis de cirróticos, asplénicos o de lactan tes e sp le n e c to m iz ad o s, son ejem p lo s de trastornos sin p osibilidad de prevención y m enos de evolución favorable.

LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Y LOS AVANCES MÉDICOS Los avances en la atención médica han pagado un precio casi siem p re de índole in feccio sa; el in tern am ien to hospitalario con frecuencia en condiciones de hacinamiento y contacto muy cercano con otros enferm os, propician infecciones por especies de Pseudomonas o la “podredumbre de hospital” y las endemias-epidemias de fiebre puerperal

entre las parturientas que dieron origen a los trabajos seminales de Semmelweiss en el Hospital General de Viena a mediados del siglo pasado. Aún en nuestros días a las infecciones nosocomiales son un p roblem a p rio rita rio que p ro lo n g a las esta n cia s intrahospitalarias, que aumenta el gasto en antibióticos y que o casio n a c o m p lic a c io n e s, ag rav a la ev o lu c ió n del padecim iento motivo del internam iento y en no pocas ocasiones produce la muerte de los pacientes. Desde principios del siglo hasta la fecha, las transfusiones de sangre o de sus derivados han sido fuente ocasional, pero significativa, de infecciones varias: sífilis, salmonelosis, bru celo sis, enferm edad de C hagas, h epatitis B y C, citomegalovirosis V más recientemente VIH. La práctica de VDRL, reacciones febriles, de HB Ags o de anticuerpos VIH son necesidades rutinarias mínimas, condicionadas por el uso de sangre o sus fracciones. Las vacunas de microbios vivos atenuados como el BCG, las vacunas Sabin (poliomielitis), sarampión, parotiditis, rubéola, varicela y de la fiebre amarilla pueden ocasionar diseminación microbiana en individuos inmunocomprometidos en forma primaria o secundaria. Resulta excepcional que la vacuna esté contaminada o mal inactivada con la consiguiente patología; un toxoide tetánico insuficientemente destoxificado puede producir tétanos vacunal. Las venoclisis y la colocación de catéteres endovenosos se asocian en proporciones de 1% ó más a flebitis local, b acterem ias, sep sis y en o casio n es tro m b o sis. La alimentación parenteral se complica en no raras ocasiones con candidemias. Las prótesis valvulares del corazón, las derivaciones ventrículo-peritoneales del líquido cefalorraquídeo y los m arcapasos son blanco de im plantación de bacterias circulantes en la sangre que en condiciones norm ales hubieran sido depuradas por el sistem a de fagocitos tisulares. Las precauciones para su colocación y la profilaxis antimicrobiana se extreman en todos los casos de prótesis internas. Algunas prácticas médicas y quirúrgicas necesarias o recomendables se pueden complicar con infecciones graves y con frecuencia mortales. Los lentes de contacto pueden

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ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS p ro p ic ia r q u eratitis p o r A c a n ta m o eb a ca stella n i. El trasplante de córnea ha producido encefalitis rábica en por lo menos cuatro casos; los donadores m urieron con un cuadro neurológico no diagnosticado como rabia. La córnea trasplantada ha sido también fuente de un síndrome de Creutzfeldt-Jakob; esta virosis lenta se ha atribuido en algunos casos a la inyección de hormona de crecimiento obtenida de hipófisis procedentes de individuos en los que no se diagnosticó en vida la enfermedad. Los dispositivos intrauterinos en boga creciente entre los m étodos anticonceptivos eficaces, pueden asociarse a micosis uterinas o de anexos y facilitar la diseminación de los gonococos a las trompas. L os e stilo s de la v id a m o d ern a han p ro p iciad o enfermedades infecciosas que no se hubieran presentado de no mediar el confort o las facilidades de la civilización actual. La industrialización de los alimentos ha propiciado que de cuando en cuando cárnicos, lacticinios, condimentos o jugos resulten contaminados con bacterias muy diversas. El uso de antibióticos en los alimentos “balanceados” para engorda de animales ha producido cuadros de salmonelosis por microbios multirresistentes a los antibióticos. Con el propósito de aumentar el rendimiento de carne por engorda en las vacas, los ganaderos ingleses agregaron a la pastura extractos de hueso y visceras de ovejas algunas de las cuales eran portadoras de scrapie, una encefalitis producida por priones, dando origen a la enfermedad de las “vacas locas”. El consumo de carne bovina en la fase subclínica llegó a infectar lentamente a más de 100 humanos en una variante clínica de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. El aire acondicionado producido en torres de enfriamiento fue el mecanismo causante de la neumonía de los legionarios: L e g io n e lla p n e u m o p h ila , una b a c te ria a típ ic a con requerimientos nutricionales mínimos, proliferó en el agua del sistema y fue esparcida en aerosol en las habitaciones de los asistentes a la reunión de la Legión Am ericana (veteranos de guerra) en donde la edad madura o avanzada y el alcohol consumido liberalmente se combinaron para producir cuadros graves de neumonía. Los norteamericanos de clase media superior prefieren vivir en suburbios que están en áreas rurales boscosas a veces hasta 80 km. de la ciudad; en tales condiciones entran en contacto con la fauna silvestre y sus ectoparásitos a través de los animales domésticos. La babesiosis y la enfermedad de Lyme se adquieren de las garrapatas infectadas con Babesia bigem ina y Borrelia burgdorferii de bovinos, venados o ratones. La d ro g a d ic c ió n p o r vía en d o v e n o sa es causa de endocarditis tricuspídea, de hepatitis B, de infección por V IH y de té ta n o s p o r el uso de ag u jas y je rin g a s contaminadas. Tales infecciones o la localización de la endocarditis en las cavidades del hemicardio derecho, no se hubieran presentado sin la vía parenteral.

Globalización y patología geográfica El poblamiento de la tierra a partir de Africa se extiende a Eurasia, después Polinesia y Australia 50,000 años, después a las Américas 30,000 años. El comercio, la migración pacífica o v io len ta en busca de “ espacio v ita l” , las exploraciones, las guerras de conquista y la propagación de credos religiosos impusieron movimientos poblacionales de gran magnitud. El estudio de las enfermedades infectocontagiosas dejó nombres del origen geográfico de su descubrimiento la brucelosis fue la fiebre de Malta, la coccidioidomicosis fiebre del valle de San Fernando, el tifo manchado se conoció como fiebre de las montañas rocallosas, persisten denominaciones como: encefalitis del Oeste delNilo, encefalitis venezolana, de San Luis, de Nipah, fiebre hemorrágica de Corea entre otras. La goblalización conducente al libre tránsito de personas, bienes y servicios ha repartido microbios patógenos a todo el mundo. Diariamente un millón de personas viajan por vía aérea, la peregrinación anual a la Meca moviliza dos millones de fieles y en M éxico las peregrinaciones a santuarios católicos supera anualmente 8 millones. La patología geográfica quedaría limitada por la ausencia de vectores intermediarios, v.g; las esquistosomiasis en América están localizadas en los países al oriente de los Andes debido a la ausencia de caracoles hospedantes en la región occidental. El cáncer de vías biliares seguirá endémico en los países que atraviesa el Mekong por la existencia exclusiva en esa área del parásito Opostorchis viverrini.

Envoi. Predicción e ignorancia La predicción siempre ha sido un ejercicio proclive a fracasos e in e x ac titu d e s que tratán d o se de las enferm edades infecciosas son más acentuados. Algunos ejemplos: • La Campaña Mundial de Erradicación del Paludismo se tra n sfo rm ó en c o n tro l que en a lg u n o s p aíses m odestam ente tra ta de e v itar d efu n ciones. Se ha pasado, como dice Martínez Palomo: “de la euforia al desencanto”. • En las enfermedades venéreas, sífilis y gonococcias a pesar de contar con antimicrobianos eficaces, inocuos, de aplicación sim ple y baratos, am bas infecciones estuvieron a la alza hasta principios de los años noventas y aunque declinantes se tienen todavía tasas muy elevadas, lejos de un control epidemiológico siquiera modesto. • Las pandemias de influenza son poco predecibles a pesar del conocimiento de la variación y deriva antigénicas de los antígenos H y N de los virus de la influenza A. La grav ed ad p re v ista , an u n c iad a y p ro te g id a por la vacunación de 50 millones de norteamericanos en 1978, no materializó. • Las ep id e m ia s del den g u e con m a n ife sta c io n es hemorrágicas no han sido previstas nunca, los casos de

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¡NFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ Cuba en 1981 y de Venezuela en 1989 fueron rayos en cielo despejado. La aparición del SIDA en 1981 fue totalmente inesperada y a pesar de los conocimientos acumulados no es posible determinar razonablemente su curso. Se va desde las predicciones catastrofistas hasta la negación de su existencia como entidad causada por los retrovirus VIH, pasando por todas las posturas intermedias. No tenemos explicación de por qué desapareció la lepra de Europa m uchísim o antes que se dispusiera de la dapsona (el primer antimicrobiano eficaz). Las pandemias de cólera, la primera en 1817 y la séptima con inicio en 1970 ha afectado a 90 países, no ha cesado, ignoramos cuando desaparecerá y no tenemos idea del inicio de la siguiente. El origen de V cholerae en las aguas estuarinas del Ganges se ha eliminado al constatar vibrios toxigénicos en el litoral del Golfo de México y en la Bahía de Chesapeake. Cowell ha encontrado formas viables de V cholerae en aguas estuarios donde la temperatura la salinidad y el desarrollo de zooplancton pueden mantener el bacilo del cólera durante años en fase latente pero factible de crecim iento si cam bian las condiciones ambientales; es una explicación de la aparición del brote de cólera en Perú en 1991 con propagación muy rápida en amplias zonas litorales. No hay explicación del por qué venturosam ente no ocurren casos de fiebre am arilla en el subcontinente índico a pesar de la existencia de especies de Aedes y de viajeros de zonas endémicas. La exigencia de vacuna antiamarílica vigente es reciente. No tenemos la menor idea del porqué en algunas bacterias toxigénicas hasta 10% de sus proteínas son toxinas de las que no conocemos función alguna. El que algunas de esas bacterias estén infectadas por virus en fase lisogénica se presta a especular que se trata de bacterias enfermas que se comportan atípicamente.

Habida cuenta de la situación actual y las tendencias históricas, es posible concluir: I. La ecumenicidad de las enfermedades infecciosas: N. gonorrhoeae penicilino-resistentes de origen filipino y senegalés se extendieron prácticamente a todo el mundo. Los plasmodios resistentes a la cloroquina de Vietnam pasaron a EE.UU. Los VIH africanos infectaron a todo el mundo “occidental”, es de preverse que la Perestroika pague ese precio. Los epidemiólogos están expectantes respecto a si la actitud numantina de Cuba la salvará de la extensión del SIDA II. C ontinuarán apareciendo enferm edades infecciosas “nuevas” y en otras consideradas no m icrobianas se reconocerá origen microbiano, v. gr.: la úlcera péptica y Helicobacter pylori, el carcinoma hepático y el virus B de la hepatitis, el linfoma de Burkitt y el virus de EpsteinBarr, las leucemiás por los HTL-VI y 2. La etiología m icrobiana de la aterosclerosis y de los trastornos mentales está en el tapete de la discusión.

III.La actividad humana, su inextinguible curiosidad y la adquisición de nuevos conocimientos, abrirá nuevamente áreas de trabajo, impondrá nuevas condiciones de vida y nos perm itirá ver m ás lejos que las generaciones precedentes; sin embargo, nunca se llegará a la última Thule. IV. Las modificaciones ambientales hasta mediados del siglo pasado transcurrieron a un ritmo parsimonioso de muchos siglos. A partir de la Revolución Industrial el consumo energético se aceleró enorm em ente, la urbanización concentró en grandes ciudades a inmigrantes de áreas rurales para vivir en habitaciones hacinadas y malas condiciones higiénicas. Consecuencia obligada fueron endemias y epidemias de enfermedades infectocontagiosas, las de transmisión sexual entre muchas otras. La gran plasticidad del genoma microbiano, en particular el de los virus ARN, originó y mantiene vigente su enorme e inagotable diversidad. Los m ecanism os operantes se identifican como: M u tacion es: el cam bio de una base m o d ific a un aminoácido del triplete codificante y el nuevo microbio puede alterar una función ligada a virulencia, metabolismo, resistencia antibiótica o adaptación ambiental. Los virus atenuados de una vacuna puede tornarse virulentos. La aparición del VIH se traza a mutaciones de los SIV en Africa. Los virus con ARN son cientos de miles o millones de veces más mutables que los virus con ADN. Recombinaciones: el genoma microbiano puede adquirir o donar segmentos de su ácido nucleico a otros microbios o del huésped eucariote. La operación de transformación, a través del ADN aislado, puede cam biar el serotipo de m icrobios “prom iscuos” como los neum ococos. En la transducción opera la modificación mediante un virus. La ad q u isició n de genes de eu cariotes resp o n sab les de capacidades enzimáticas nuevas se ha encontrado en el bacilo diftérico, el vibrión del cólera y el virus del herpes simple entre muchos. Rearreglos: en los virus con genoma segmentado como los de la influenza A pueden combinar tramos con uno o varios genes procedentes de virus originarios de especies diferentes, v. gr.: aves, equinos, porcinos y hum anos, responsables de las epidemias y pandemias de influenza. Hibridación: el virus de la encefalitis equina del oeste resulta de la fusión del virus de la encefalitis equina del este y del virus Sindbis. En el laboratorio se han creado virus que abren posibilidades al bioterrorism o y a la guerra biológica. Cambios antropogénicos: son con mucho la causa más frecuente de las “nuevas” expresiones clínicas en las enferm edades infectocontagiosas. Las m odificaciones am bientales ya sean cam inos, presas, desforestación, colonización de áreas vírgenes, pesticidas o introducción de animales extraños a la fauna indígena ponen en contacto a los recién llegados con la flora m icrobiana residente dándose la impresión de nuevas enfermedades que lo son

ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS para los visitantes-emigrantes que aportan sus microbios a los residentes autóctonos. El estilo de vida, los n uevos cu ltiv o s, los hábitos alim entarios y la explotación novedosa de los recursos naturales se conjuntan para la aparición de patología novedosa causada por microbios existentes en el nuevo hábitat para los alienígenas. Las enfermedades infecciosas pueden ser controladas, eliminadas, erradicadas o extinguidas de manera natural o artificial: C ontrol: las infecciones tienden naturalm ente a su atenuación: las epidemias de peste en el siglo XIV, la de sífilis en el X VI, las de tuberculosis en el XIX y las pandemias de cólera desde 1817 han declinado en morbilidad y en letalidad debido a la supervivencia de los huéspedes mejor dotados por sus HLA para controlar la agresión m ic ro b ia n a y tan to p o r las m ed id as h ig ién ico medicamentosas como por las adaptaciones de su genoma en los agentes causales. Eliminación: ocurre cuando se extingue la transmisión del microbio en una zona y en un tiempo definidos, v. gr.: la rabia humana en Australia desde 1867, hasta 1999 cuando se registró un caso por transmisión de murciélago. El cólera desapareció de América Latina desde finales del siglo XIX hasta 1991. No hay circulación de poliovirus salvajes en las Américas desde 1991. Erradicación: se declara cuando no se presentan casos en todo el orbe, no hay reservarios animales, no ocurren formas subclínicas ni hay portadores crónicos. Hasta ahora la única enfermedad erradicada es la viruela natural en 1977, dos casos por contagio en un laboratorio de investigación en 1978. Existen dos depósitos del virus en Estados Unidos y Rusia. Extinción: cuando después de la erradicación se destruyen los cu ltiv o s e x iste n te s en lab o rato rio s con fines de investigación o archivo para la posteridad. Los depósitos del virus de la viruela se planeó destruirlos en junio de 2002. Dado que se conocen las consecuencias nucleotídicas de varias cepas virales, es posible preservar la biodiversidad a base de su clonación. Una variante es la desaparición natural o espontánea, como en la encefalitis letárgica de Ecónomo presente en los años veintes del presente siglo y que no ha vuelto a presentarse hace más de 70 años. Se desconocen las causas, pero puede p o stu la rse si fue un v irus con ARN que un evento hipermutable dominante resultara en un error de catástrofe con la consiguiente elim inación de sus capacidades de adaptación y la pérdida de su identidad. La mejor esperanza, no predicción, es que el hombre, en especial los m édicos, aprenderán a convivir con los microbios tal como se ha logrado con las fermentaciones, la minería, la agricultura, la biotecnología y los antibióticos. Una actitud de convivencia vigilante, de estudio permanente sobre eluniverso microbiano, del sentido, si lo hay, de sus m ecanism os patogénicos y de cómo acrecentar nuestra capacidad defensiva-inmunitaria. Ya lo escribieron Job: “Vita

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hominis super térra militia est” y el autor del génesis, el hombre fue creado '‘ut operaretur” Las relaciones entre microbios, hospederos y el ambiente definen y matizan la índole y el espectro de las enfermedades infecciosas (figura 1-1). Las interacciones son de gran dinamismo con horizontes cronológicos muy diferentes en los tres determ inantes, v. gr.: el tiempo de duplicación microbiana varía entre minutos y semanas, en la especie humana puede ser de 20-40 años, y los cambios climáticos de la tierra llegan a ser de milenios. La naturaleza procariótica de los m icrobios los hace particularmente proclives a mutaciones, recombinaciones y rearreglos genéticos conducentes a una enorme variabilidad que los hace adaptables a cualquier hábitat, a resistir la acción de antimicrobianos, anticuerpos o desinfectantes. El crecimiento del cerebro condujo al H. sapiens desde 15.000 años al pastoreo, hace 10,000 años a la agricultura y desde luego a la creación de poblados cercanos a mil habitantes que al introducir la irrigación controlada aparecieron las unidades que cuando alcanzaron la masa crítica de 250,000 habitantes se mantuvo la transmisión continuada de enfermedades como el sarampión. Las emigraciones, el vestido, las nuevas tecnologías para conservar los alimentos, las variantes en las herramientas, incluso las anuas posibilitaron la colonización de todas las regiones del mundo. Los humanos se pusieron en contacto con ambientes novedosos del africano original. Las nuevas ecologías con clima, humedad, fauna, flora, y vectores diferentes, la naturaleza de los suelos, los cultivos de granos, la ganadería escogida y el dominio de los metales, definieron las civilizaciones históricas. De tales interacciones resulta la geografía m édica o p ato lo g ía regional. El comportamiento humano expresado en costumbres, hábitos, cre e n c ias re lig io sa s y c re a tiv id a d c o m p le taro n los ingredientes responsables del espectro clínico de las infecciones. La altitud, superior a 2,000 metros limita drásticamente la transmisión del dengue, los caracoles específicos definen si habrá o no esquistosomiasis, la existencia de Anopheles transmisores eficientes de P. falciparum para la ocurrencia del paludismo maligno. Que la existencia de vectores no es suficiente para la aparición de oncocercosis, leishmaniasis o Chagas lo demuestran su ausencia en áreas con abundancia de los parásitos y sus vectores. Nuestra especie acelera la evolución al m odificar el ambiente mediante presas, tala de bosques, uso de pesticidas, antibióticos en cantidades de 40,000 toneladas anuales, explosión demográfica, calentamiento y la globalización epidemiológica. Los hospedantes de microbios patógenos exhiben gran variabilidad biológica m anifiesta en el extraordinario polimorfismo de los sistemas de histocompatibilidad, la maduración de los mecanismos defensivos, la respuesta, inflamatoria inespecífica y su modificación por citocinas, las dicotomías coordinadas de las inmunidades humoral y

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

atenuación secular mutación: VIH, vacunas hibridación: EEE*+Sindbis=EEO** rearreglos: influenza A erradicación: viruela desaparición: encefalitis Economo

mimetismo antigénico latencia, esporas transformación, transducción auxotrofismo, toxinogénesis viroide, virusoide, RNA, DNA virus antibiosis

GEOGRAFÍA MÉDICA Paludismo, Chagas oncocercosis, leishmaniosis esquistosomiasis cisticercosis, hidatidosis bartonelosis, borreliosis pinto, frambesia dengue, fiebre amarilla encefalitis equinas * encefalitis equina del este ** encefalitis equina del oeste

sobrevivencia de los aptos despoblamiento de América SXVI África: tumba del hombre blanco intercambio de infecciones: viruela, sarampión, dengue, sífilis globalización epidemiológica aumento de la esperanza de vida

COEVOLUCION

genética, receptores, edad, nutrición, lactancia, inmunocompetencia, vacunas, guarderías, estilo de vida, trabajo, religión, viajes, guerras, ^irogadicción, asistencia médica

INFECCION ENFERMEDAD latente, emergente, reemergente, crónica, recurrente, epidemia, endemia, pandemia, RECUPERACIÓN, MALFORMACIONES CONGÉNITAS, DISCAPACIDAD, MUERTE

Humedad, temperatura-vectoresaltitud-latitud-pH, potencial redox, radiaciones-contaminación, antimicrobianos efecto invernadero-hoyo de ozono, ^caminos-agricultura-deforestación,j minería, presas-a'esastres, lEI Niño, La Niña, colonizacióninfraestructura sanitaria

ADAPTACIÓN pigmentos melánicos hiperglobulia de las alturas habitat hábitos higiénicos vestido socioeconomía exposición a los microbios protección de los vectores uso y abuso de antibióticos pesticidas

^MBIENfc FIGURA 1-1. Origen y evolución de las enfermedades. Esquema conceptual. celular, así como las respuestas linfocitarias auxiliares Th, y Th, se sum an a los estados de in m unodeficiencias primarias, amén de los tratamientos inmunosupresores para integrar un espectro muy amplio de manifestaciones clínicas con evolución y resolución muy disímbolas. Un factor modulante del espectro clínico de las infecciones es la antigüedad de la relación huésped microbio; las enfermedades propias del hombre las antroponosis como el herpes simple, la varicela-zoster, las citom egalovirosis, la mononucleosis infecciosa, la hepatitis B y la poliomielitis han acompañado a nuestra especie muy probablemente desde hace 3 millones de años. Se cuenta con vacunas y la letalidad es baja

La domesticación de los animales propició el contagio de infecciones extrañas al hombre, las zoonosis. El contacto permanente por el aprovechamiento de sus servicios, sus productos o su consumo alimentario introdujeron más de 150 enferm edades desde hace quince mil años. La reciente industrialización de los alimentos es causa frecuente de brotes epidémicos de gastroenteritis agravadas por el uso rutinario de antibióticos en los alimentos “balanceados” generadores de enterobacteriáceas con multirresistencia antimicrobiana. Son infecciones agudas, siempre con manifestaciones clínicas, con letalidad variable, vulnerables al control sanitario de alimentos y bebidas, así como a la higiene personal.

ORIGEN Y EVOLUCIÓN DE LAS ENFERMEDADES INFECCIOSAS Si los humanos somos diferentes entre sí. los microbios son más variables, los médicos, creemos en la individualidad de bacterias, virus y parásitos por el hecho de haberlos clasificado binariam ente, según Linneo con un nombre latino. La variación se manifestó inicialmente por serología, v. gr.: tres serotipos de poliovirus, docenas de neumococos, más de cien rinoviras, miles de salmonelas, etc. Al conocer la recombinación genética y la frecuencia de las mutaciones, particularmente en los ARN virus el concepto de especie se extendió a subespecie, luego a variedad para llegar a “enjambre de mutantes” y el ambiguo de 30/100,000 en los 1990’s. Otros países como Australia y Francia muestran tendencia a aumento en la aparción de casos de tos ferina entre adolescentes y adultos jóvenes. Es probable que el incremento de los casos en adolescentes y adultos se encuentre en relación con la disminución de inmunidad a largo plazo posterior a la vacunación tanto con DTwP como con DTaP.

Situación en México A pesar de ser una enfermedad de notificación obligatoria, al igual que otros países, existe un subregistro importante, reportándose tasas de incidencia de 3/100,000 habitantes en 1985 a 0.5 y 1/100,000 en 1993 y 1994. Datos de una encuesta serológica llevada a cabo en la Ciudad de México mostró evidencia de infección previa en 12.9%) de la población menor de 16 años, con variación de 7.8%» en el grupo de < de 1 año, hasta 20% entre los 11 y 15 años de edad. Los datos de la Dirección General de Epidemiología (DGE) y el Centro Nacional para la Salud de la Infancia y la Adolescencia (CENSIA) de la Secretaria de Salud muestran una reducción importante de casos, sobre todo en la ultima década (figura 13-1). Sin embargo según la experiencia de otros países seguramente existe un número mayor de casos no identificados, sobre todo en adolescentes y adultos jóvenes con presencia de formas clínicas atípicas.

PATOGENIA La tos ferina es primariamente una enfermedad mediada por toxinas, el actual conocimiento de los componentes de B. pertussis y sus acciones, permite construir una hipótesis razonable sobre su patogenia. La fuente de infección es la secreción respiratoria de las personas infectadas mediante contacto directo. La bacteria aerolizada, se adhiere y coloniza el epitelio nasofaríngeo donde prolifera y se disemina al epitelio traqueo-bronquial. El microorganismo se adhiere fuertemente a las células c ilia d a s m ed ian te v arias ad h esin as, p rin c ip a lm e n te Pertactina, BrkA, y fimbrias, aunque también participan TP y HFA. B ásicam ente el resultado es parálisis ciliar e interferencia con la depuración de secreciones bronquiales. B. pertussis no invade el epitelio pero TP actúa como una exotoxina y entra al torrente sanguíneo produciendo sus efectos biológicos en forma sistémica. Además TP, AC y BrkA tienen efecto sobre la función inmune. TP tiene efecto sobre quimiotaxis y fagocitosis. AC induce produción de AM P cíclico en células efectoras del sistem a inmune alterando su función y BrKA protege a B. pertussis de lisis mediada por la vía clásica del complemento. Finalmente

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TOS FERINA

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FIGURA 13-1. Casos notificados de tos ferina en México. CT y toxina termo lábil participan en el daño al epitelio traqueobronquial característico de esta enfermedad. Esta secuencia de eventos explican gran parte de las manifestaciones respiratorias de la enfermedad. Por otro lado la patogenia de com plicaciones com o la encefalopatía permanece no del todo explicada, algunos mecanismos patogénicos sugeridos incluyen: hipoxia secundaria a los p a ro x ism o s de to s; a lte ra c io n e s m e ta b ó lic a s com o hipoglucemia y microhemorragias cerebrales.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Se trata de una enfermedad que se presenta en forma variable, fuera de la etapa neonatal y hasta la pubertad se presenta el cuadro típico que consta de tres fases bien descritas: catarral, paroxística o de estado y convalecencia.

Fase catarral Posterior a un periodo de incubación de 7 a 10 días (rango de 4 a 21), inicia con rinorrea, estornudos, lagrim eo, generalmente sin fiebre o de poca intensidad, y tos leve que a través de los días aumenta en intensidad y frecuencia hasta que se torna paroxística, la duración es entre una y dos semanas y es el periodo de mayor contagiosidad.

Fase paroxística o de estado Es característico de la enfermedad, los accesos de tos son paroxísticos característicamente sin inspiración y suelen acompañarse de vómito y cianosis y terminar con un estridor

inspiratorio prolongado, que le da el nom bre de tos coqueluche. El número de accesos varía con la gravedad llegando hasta 15 a 20 por día. Después del acceso el paciente suele verse bien, pero si éstos son frecuentes puede presentarse sudación, lasitud y somnolencia. La mayoría de los accesos son de predominio nocturno y se desencadenan con cualquier estímulo, aumentan en intensidad y frecuencia durante una o dos sem anas y posteriorm ente declinan progresivamente hasta completar una duración en promedio de 4 a 6 semanas. Durante este periodo el paciente puede presentar edem a facial y petequias particularm ente en párpados.

Fase de convalecencia Inicia en el momento que los accesos de tos dejan de ser espasmódicos y se extiende durante varias semanas, durante esta fase los accesos pueden exacerbarse si el paciente presenta infección de vías aéreas superiores intercurrente. En recién nacidos y lactantes menores de tres meses, la presentación clínica puede ser similar a la de niños mayores, el signo inicial es la presencia de accesos de tos progresiva, paroxística, y emetizante, sin embargo el estridor inspiratorio final suele no presentarse a esta edad. En cuadros más severos predominan los datos de dificultad respiratoria, cianosis y apnea más que los accesos de tos. En adolescentes y adultos jóvenes se presenta un gran reto ya que existe la percepción generalizada de que la tos ferina es sólo una enfermedad de niños. A esta edad se puede presentar desde una forma asintomática hasta el cuadro típico

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

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descrito en pacientes pediátricos, sin embargo lo más frecuente es la presencia de tos de larga duración de varias semanas o hasta más de tres meses, en ocasiones emetizante pero sin estridor inspiratorio lo que fácilmente se confunde y se diagnostica como bronquitis o asma bronquial. Aun cuando la enfermedad sea leve o moderada los pacientes infectados pueden transmitir la enfermedad a personas susceptibles como son niños no inmunizados o parcialmente inmunizados.

COMPLICACIONES La más frecuente y que causa la mayoría de las muertes relacionadas con la tos ferina es la neumonía bacteriana secundaria, los niños pequeños tienen mayor riesgo, en los datos del CDC del año 2001 a 2003, la neumonía se presentó en cerca del 5% de los casos en todas las edades, pero representó complicación en el 12% de los casos en menores de 6 meses de edad. Otras complicaciones se presentan con mucha menor frecuencia e incluyen: crisis convulsivas en 0.7%) y e n c e fa lo p a tía en 0.1% , la n e c e sid ad de hospitalización fue del 16%. Adolescentes y adultos en forma frecuente requieren varias valoraciones médicas. De 2,472 casos en Massachussets, 35% de los pacientes requirieron tres o más visitas médicas. En Australia se reportaron un promedio de 3.7 visitas por paciente y en Québec 2.5. En cuánto a repercusiones laborales entre el 65 y 78% de los pacientes tuvieron en promedio entre 10 y 16 días de pérdida de días de trabajo

por cada caso. O tras com plicaciones reportadas son: neumonía en el 5%, fractura costal 4% y hospitalización en el 3%)., pérdida de la conciencia 3-6%, y como reportes anecdóticos: incontinencia urinaria, neumotorax, hernia inguinal, hemorragias subconjuntival y pérdida de peso.

DIAGNÓSTICO Debido a la heterogéneo de la expresión clínica de la tos ferina y a la aparición frecuente de formas atípicas, el diagnóstico está basado en criterios clínicos y confirmación por estudios de laboratorio. En la práctica clínica cotidiana donde es trascendente una intervención temprana para reducir la gravedad de la enfermedad y prevenir diseminación de la misma, el criterio diagnóstico aplicado debe ser muy sensible, aunque la especificidad sea comprometida, En cambio en situaciones diferentes como estudios epidemiológicos, o ensayos de eficacia de vacunas se requiere de criterios sensibles así como con alta especificidad. Con esta intención se han propuesto tanto por la OMS como por los CDC en las dos últimas décadas diferentes criterios de definición de caso (cuadro 13-1). Existen algunas lim itaciones en los m étodos para el diagnóstico de tos ferina, algunos factores afectan su especificidad, sensibilidad e interpretación, y que incluyen: el estadio de la enfermedad, la administración previa de antimicrobianos, la calidad de la técnica utilizada para la colección de muestras, así como las condiciones y experiencia de cada laboratorio.

CUADRO 13-1. Evolución de las definiciones de tos ferina desde 1991. Organización y año OMS, 1991

Objetivos

Definición

Evaluación de la eficacia en vacunas de tos ferina acelular

Definición de caso: Tos paroxística por 21 días o más y uno o más de los siguientes criterios: 1. Cultivo positivo de B. pertussis 2. Aumento significativo en los títulos áe anticuerpos específicos (IgG y IgA contra FHA, AGG 2 y 3 o PT) 3. Contacto probado con un caso con Cultivo positivo

CDC, 1997

Vigilancia tos ferina

Caso clínico: Tos por > 14 días y por lo menos uno áe los siguientes síntomas: 1. Tos paroxística 2. Estridor inspiratorio 3. Tos emetizante Caso confirm ado: Cultivo positivo o prueba positiva de PCR o paciente con definición de caso clínico de tos ferina más contacto directo con una persona con tos ferina confirm ado por laboratorio.

OMS, 2000

Vigilancia tos ferina

Definición clínica: Caso diagnosticado por un m édico; o una persona con Tos por más de dos semanas con al menos uno de los siguientes síntomas. 1. Tos paroxística 2. Estridor inspiratorio 3. Tos emetizante Definición de laboratorio: aislamiento de B. pertussis o detección de secuencias genómicas por PCR o serología positiva en muestras pareaáas. Caso clínico: caso que cum pla con la definición clínica, pero no está confirm ado por laboratorio. Caso confirm ado por laboratorio: un caso aue cum pla la definición de caso clínico y confirm ado por laboratorio

TOS FERINA Cultivo El aislamiento de B. pertussis es 100% específico, en cambio la sensibilidad es muy variable, alcanzando de 80 a 90% en condiciones óptimas, sin embargo en la práctica diaria el rango varía de 30 a 60% ya que la posibilidad de positividad declina en forma importante si la muestra se toma después de dos o más semanas del inicio de la sintomatología, si se toma posterior al inicio de antimicrobiano o si el paciente se encontraba parcialmente inmune por vacunación previa. Tres semanas posteriores al inicio la sensibilidad del cultivo es sólo de 1-3%) Para la toma de muestra es importante la utilización de torundas con dacrón o, alginato de calcio, no de algodón, y tomar la muestra de la nasofaringe posterior e inocular inmediatamente en medios especiales como el de Bordet-Gengou o de Regan-Lowe. Aunque B. pertussis puede mostrar crecimiento tan tempranamente como 72 hrs., se requiere dejar de una a dos semanas para descartarlo en forma definitiva como negativo.

Amplificación de DNA Mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR por sus iniciales en inglés) se ha incrementado la sensibilidad pero hasta ahora no se acepta como método exclusivo y no debe sustituir al cultivo ya que existen mucha variabilidad en los resultados y no existe hasta ahora un protocolo estandarizado y la clasificación definitiva de un caso PCR positivo y cultivo negativo no es posible distinguir si es un falso positivo o un verdadero positivo.

Detección de anticuerpos fluorescentes (DAF) Puede ser de utilidad como una prueba de detección rápida pero la sensibilidad es baja (10-50%) aunque la especificidad puede ser hasta de 90%, sin embargo la interpretación de la prueba es subjetiva y depende mucho de la experiencia del microbiólogo lo que puede resultar en baja especificidad. Debido a estas limitaciones no se considera como criterio de confirmación de laboratorio.

Serología Se requiere dem ostración de una elevación sustancial (4 veces) de los títulos de anticuerpos contra diferentes antígenos de B. pertussis, comparando la primera muestra en la fase aguda (< 2 semanas del inicio de los accesos de tos) y la segunda muestra 4 semanas después, por lo que el resultado está disponible tardíam ente en el curso de la enfermedad. La determinación de una sola muestra no se encuentra estandarizada para diferenciar la respuesta de anticuerpos a enferm edad actual, enferm edad previa o vacunación, por lo que actualmente la serología tampoco se considera criterio de confirmación de la enfermedad.

TRATAMIENTO Del 80 a 90% de los pacientes con tos ferina sin tratamiento, depurarán espontáneamente B. pertussis de nasofaringe en

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las 3 a 4 semanas del inicio de los accesos de tos. Sin embargo si se trata de pacientes no vacunados y sin tratamiento puede permanecer hasta por seis semanas. El manejo médico de la tos ferina es principalmente de soporte aunque el tratamiento antibiótico pude tener algún valor. La eritromicina ha sido considerado durante mucho tiempo el antibiótico de elección, preferentemente en forma de estolato a dosis de 40 mg/kg/día. Uno de los objetivos que se busca es la erradicación de la bacteria de las secreciones respiratorias para disminuir la posibilidad de transmisión. El segundo objetivo es acortar el curso de la enfermedad lo que se logra sólo si el manejo es iniciado en forma temprana, es decir en la fase catarral. Otros antibióticos como la claritromicina durante siete días han demostrado igual efectividad comparado con 14 días de eritromicina, con mucho mejor tolerancia. Azitromicina y sulfametoxazol-trimetoprim parecen producir los mismos efectos. En pacientes menores de un mes está contraindicada la utilización de eritromicina y claritromicina, por lo que se recomienda a esta edad la azitromicina.

Manejo de lo accesos de tos No existen medidas efectivas, el benzonatato por vía oral o rectal a dosis de 8 mg/kg/día puede dar resultados en algunos pacientes, algunos autores reportan resultados favorables con broncodilatadores adrenérgicos como salbutamol en nebulizador. Los pacientes con tos ferina, sobre todo los menores de seis meses, pueden cursar con apnea, cianosis y dificultad para la alimentación lo que amerita hospitalización y manejo de sostén con líquidos y soporte nutricional, así como monitorización continua, mantenimiento de la vía aérea, administración de oxógeno y si es necesario intubación endotraqueal.

Profilaxis postexposición Contactos asintomáticos de un caso índice que se encuentre dentro de los primeros 21 días del inicio de los accesos de tos, deberá recibir profilaxis para prevenir enfermedad sintomática, con los antibióticos descritos para tratamiento.

PREVENCIÓN Vacuna de células completas Se trata de una suspensión de células de B. pertussis, inactivada con formalina, y utilizada ampliamente desde la década de los 1940’s, en una preparación combinada con toxoide tetánico y toxoide diftérico (DPT). Diferentes estudios de eficacia con series primarias de cuatro dosis, han mostrado resultados de 70%) a 90% en prevenir enfermedad grave, la protección diminuye con el tiempo de tal manera que en un periodo de 10 a 12 años esta disminuye en un 50%, estos datos son consistentes con los datos epidem iológicos que sugieren un aum ento en la incidencia de tos ferina en adolescentes y adultos jóvenes.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

Existen suficientes evidencias del enorme beneficio de la utilización masiva de esta vacuna: la rápida declinación de morbilidad y mortalidad como resultado de implementación de programas de vacunación, la recurrencia de la enfermedad en lugares donde ha disminuido la cobertura de la vacuna y la correlación inversa entre la tasa de ataque de tos ferina y la proporción de niños inmunizados en comunidades donde se presenta una epidemia, además de la menor tasa de ataque en niños previamente inmunizados comparada con niños no inm unizados tanto en condiciones de endem ia com o epidemia. A pesar de sus beneficios es una vacuna en la que se reconocen frecuentes efectos adversos, prácticamente en la mitad de los recipientes de la vacuna se presentan reacciones menores como eritema, edema y dolor en el sitio de la aplicación, casi en la misma proporción se presenta fiebre e irritabilidad la cuál suele ser de poca intensidad y duración, estos efectos adversos se presentan hasta en 5 veces más frecuentes con la combinación DPT que con DT. Otros efectos descritos es la aparición de somnolencia y raramente la aparición de llanto persistente e incontrolable con duración de más de una hora, esto se ha descrito en menos del 3% de los recipientes de la vacuna y parece ser una respuesta única a DPT. Los efectos colaterales varían en frecuencia entre diferente manufactura y lotes, existen evidencias que el esquema de administración puede tener influencia en la aparición y severidad de alguno de estos efectos. En 1990 el esquema de DPT en el Reino Unido fue cambiado de 3, 5 y 10 meses de edad, a un esquema de 2, 3 y 4 meses de edad, este nuevo esquema ha sido asociado a una sustancial disminución en la aparición de fiebre y eritema en el sitio de aplicación. O tras m a n ife sta c io n es ad v ersas rep o rtad as excepcionalm ente incluye: crisis convulsivas febriles, síndrome de respuesta hipotónica en según las series; es la causa más frecuente de muerte en la difteria. En la serie de 1,433 casos observados en Los Ángeles, California, de 1940 a 1950, el porcentaje de mortalidad en las difterias complicadas con miocarditis fue de 52.5%. La mortalidad en el grupo menor de 10 años fue de 67.2%» vs. 26.9% en los enfermos con edades entre

DIFTERIA 10 y 30 años. El diagnóstico se hace por los tonos velados, bradicardia, cuando hay bloqueos, oliguria, mala perfusión periférica (extremidades frías). El dolor precordial y los vómitos se presentan en los casos muy graves. La aparición de la miocarditis ocurre en la tercera semana. Las a lte ra c io n e s e le c tro c a rd io g rá fic a s co n sisten en aplanamiento e inversión de la onda T y alargamiento de los intervalos P-R o Q-T. Cuando aparecen bloqueos completos o incompletos la mortalidad es mayor que cuando o cu rren a lte ra c io n e s sim p les de la c o n d u c ció n o modificaciones en la onda T. Si el paciente sobrevive la recuperación puede ser completa. Suárez y Hernández, en San Salvador, al estudiar 112 casos de miocarditis diftérica aguda en niños durante el lapso 1968-1970, proponen considerar dos situaciones, a saber: (1) m iocarditis benigna, con taquicardia, ruidos card iaco s y tran sam in asas norm ales, sin soplos, sin insuficiencia cardiaca, ni trastornos de la conducción intraventricular (bloqueos), con ondas T negativas de ramas simétricas de VI a V 5 o V 6 y mortalidad nula, 2) miocarditis grave, con ruidos cardiacos apagados, insuficiencia cardiaca, transaminasas elevadas, bloqueos y mortalidad de 80% ó más. Tahemia, en Irán, ha correlacionado la presencia o ausencia de m iocarditis con los niveles séricos de transaminasas glutámico-oxalacética (GO) y glutámico-pirúvica (GP) en niños con difteria. En los enfermos sin miocarditis los valores de las transaminasas fueron normales con promedios de 40 para la GO y 24 para la GP en 25 niños con difteria; en 11 pacientes con miocarditis y con alteraciones muy leves en el electrocardiograma, los promedios fueron de 114 para GO y de 56 para GP y en 10 casos con anormalidades en la formación y conducción del impulso, las cifras fueron de 262 y de 143 para GO y GP, respectivamente. El estado de choque casi siempre es consecuencia de una miocarditis grave o de lesiones de órganos como las glándulas suprarrenales o el endotelio vascular; en ocasiones el colapso vascular aparece en ausencia de miocarditis, casi siempre en los primeros 10 días de la enfermedad y se acompaña de hemorragias en la piel, dolor abdominal y vómitos.

Neurológicas Adoptan la forma de parálisis, ocurren en 5% y aparecen en más de la mitad de los casos después de los 30 días. El orden de aparición es: palatina, ocular, faríngea, laríngea, de los músculos respiratorios y periféricos. Las más frecuentes son las palatinas y faríngeas; el paciente no puede pronunciar los sonidos lab iales, los líq u id o s no son deglutidos correctamente y pueden escurrir por la nariz, no se puede elevar el paladar y la úvula se. desvía hacia el lado sano. Aparecen una o dos semanas después de las palatinas y pueden prolongarse hasta por cuatro a cinco semanas. La afección de los nervios respiratorios puede poner en peligro la vida en la fase de “convalecencia” cuando se ha superado la fase de toxemia y deben considerarse en la elaboración del pronóstico. Las parálisis periféricas ocurren en la séptijua o décima sem ana, cuando el enfermo se

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encuentra dado de alta en su casa, y en ocasiones se confunden con debilidad muscular por el reposo prolongado.

CORRELACIÓN CLÍNICA- BACTERIOLÓGICAINMUNOLÓGICA La diferenciación morfológica de C. diphtheriae es útil para juzgar en grupos numerosos la gravedad del cuadro clínico; en el trabajo clásico de Me Leod, de 1943, en 25,157 aislamientos de bacilo diftérico, la mortalidad en 6,858 casos de v ariedad m itis fue de 2.6% ; en 6,907 del grupo intermedius, resultó de 7.2%, y en 11,492gravis se encontró 8.1% . D entro de las com plicaciones, los fenóm enos hemorrágicos son más frecuentes en la variante intermedius; los fenómenos necróticos y las parálisis son más intensos en los casos de gravis, en tanto que los casos laríngeos ocurrieron más comúnmente en la variedad mitis. Las tres variedades de bacilo diftérico ocurren en todas las epidemias y no existen brotes ocasionados por una sola variante de C. diphtheriae. Hay bacilos diftéricos no toxigénicos que producen necrosis local más intensa que los productores de toxina; su virulencia no se neutraliza con antitoxina diftérica y son los causantes de los cuadros de difteria “poco tóxicos”. Se cree que el efecto patógeno está m ediado por las endotoxinas y que sean los que intervengan en la inmunidad “natural” de niños y adultos que son refractarios a la difteria a pesar de ser Schick positivos. El número de leucocitos y el de neutrófilos guardan una relación inversa con la gravedad de la difteria; en el grupo de 1,433 casos estudiados por Naiditch y Bower, en 274 casos con menos de 10,000 leucocitos por mm3 la mortalidad fue de 2.9%; en 820 cuyas cifras variaron entre 10,000 y 20,000 la m ortalidad fue de 8.3% ; cuando los valores estuvieron entre 20,000 y 30,000 la letalidad de 210 enfermos fue de 10.9% y en 49 pacientes con más de 30,000 leucocitos, la mortalidad alcanzó 34.7%. La oportunidad con que se administra la antitoxina diftérica es decisiva para el resultado final de la evolución clínica de la difteria; en el cuadro 14-1 se resume la recopilación de Russell, en 1943, sobre la evolución de la difteria en función del día de aplicación de la antitoxina, la de Naiditch y Bower, y las observaciones de Paschlau.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la difteria debe hacerse sobre bases clínicas y epidemiológicas; nunca debe supeditarse la administración de la antitoxina diftérica al aislamiento de C. diphtheriae; la p se u d o m e m b ra n a , au nque c a ra c te rístic a , no es patognomónica, y en la mayoría de los casos se plantea el d ia g n ó stic o d ife re n c ia l con a n g in a de V incent, farin g o am ig d alitis estreptocócica, candidiasis oral y mononucleosis infecciosa. La pseudomembrana diftérica es b lan q u e cin a, sangra al d e sp re n d erla, no se lo caliza únicamente en las amígdalas; se percibe mal olor en muchos casos y la adenitis cervical casi siempre es manifiesta.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 14-1. Día de la enfermedad en que se inició la aplicación de antitoxina y mortalidad (%). 1o

2°

3o

4°

5o

Ruseil, Inglaterra, 1903-1943 (6,187 casos)

0.0

4.2

11.1

17.3

18.7

Naiditch y Bower, Los Angeles 1940-1950 (1,433 casos)

4.2

5.2

9.2

10.8

Brainerd y Bruyn, San Francisco, 1942-1950 (273 casos)

0.0

4.0

16.1

17.6

ó°

7o

8o

13.4

12.3

12.5

20.2

20.0

21.4

29.9

CUADRO 14-2. Formas clínicas e inmunización con C. diphteriae toxigénicos en Estados Unidos de América, 1959-1970. Situación inmunitaria

No. de casos

Evolución clínica Benigna

Ordinaria

Grave

Mortal

No. (%)

No. (%)

No. (%)

No. (%)

Inmunización actualizada*

203

131 (64.5)

60 (29.6)

9 (4.4)

3 (1.5)

Inmunización incom pleta o vencida**

465

253 (54.4)

150 (32.3)

45 (9.7)

17(3.7)

Ninguna inmunización

1,300

51 7 (39.8)

422 (32.5)

194 (14.9)

167 (12.8)

* Tres o más dosis. ** Una a dos dosis o sin refuerzo en los últimos 10 años. Brooks, G. F., Bennet, J. V. y Feldman, R. A.: Diphteria in the United States of America, 1959-1970. J. Infecís. Dis., 129: 172; 1974.

En la mononucleosis infecciosa el estado general está poco afectado y ia membrana no se extiende más allá de las am ígdalas. En la candidiasis hay el antecedente de adm inistración prolongada de antim icrobianos. En la faringoam igdalitis estreptocócica el aspecto es pultáceo más que m embranoso y la adenitis cervical casi nunca alcanza las proporciones de la difteria. En la angina de V incentla localización no está circunscrita a las amígdalas, hay extensión a las encías, la garganta es muy dolorosa y la adenomegalia es muy blanda. La morfología del bacilo diftérico es característica a pesar de su pleom orfism o; la clasificación de gravis, mitis e intermedius se basa en la morfología de las colonias y en las reaccio n es b io q u ím icas. La d eterm in ació n de la capacidad toxigénica es más útil para correlacionar la gravedad del cuadro clínico con la cepa cultivada; sin embargo, en la práctica la determinación no es instantánea y nunca debe esperarse para iniciar la administración de la antitoxina.

Prueba de Shick Shick desarrolló en 1913 una prueba intradémiica en la que la inyección de una cantidad conocida de toxina diftérica provoca una reacción inflamatoria cuando no existe un nivel mínimo de antitoxina en la circulación (0.01 u./ml). La reacción de Schick positiva indica falta de inmunidad para la difteria y es negativa cuando la antitoxina circulante es

capaz de neutralizar el efecto dermotóxico, lo cual señala que en tal caso la persona es inmune a la difteria. Dado que la toxina se produce en medios de cultivo con p ro teín a s d ife re n tes a la toxina o en el p roceso de purificación no se pueden eliminar algunos contaminantes proteicos, queda la posibilidad de que la reacción cutánea fuese el resultado de una reacción de hipersensibilidad a los contaminantes y no a la toxina diftérica equivalente a 0,02 DML (dosis mínima letal para el cobayo) suspendida en albúmina sérica humana. El testigo para las reacciones alérgicas es de 0.1 mi de toxoide diftérico equivalente a 0.01 L f (unidades de floculación) suspendido en el mismo solvente que la toxina. Las reacciones se examinan a las 2448 horas y de nuevo al cuarto y al séptim o día. Las posibilidades reactivas son las siguientes;

Reacción positiva En el sitio de aplicación de la toxina aparece eritema en las primeras 24 horas, el cual llega al máximo de extensión en el séptimo día, en que puede tener un diámetro de 3 cm con induración moderada y dolorosa a la palpación. Es frecuente que el centro del área eritematosa sea de color rojo más oscuro y que descame finamente. En el sitio donde se aplicó el toxoide no hay signos de eritema. La interpretación de la prueba positiva es que el sujeto carece de antitoxina circulante y que es susceptible a la difteria.

DIFTERIA Reacción negativa No hay aparición de eritema en los sitios de inyección de la toxina y del toxoide; se interpreta como prueba de que el individuo tiene por lo menos 0.01 u./m l de antitoxina diftérica y que está inmune contra la difteria. Se dan casos en los que con antecedentes de inmunización antidiftérica y prueba de Schick negativa aparece difteria clínica: en esas ocasiones se trata de cuadros muy atenuados que en general exhiben una mortalidad 10 veces menor que en la difteria en sujetos no inmunizados y no aparecen complicaciones como miocarditis y parálisis. Es posible que la separación entre susceptibles e inmunes no sea tan definida y que existan individuos con inmunidad intermedia en quienes la prueba de Schick no discrimine con exactitud respecto a un estado inmunitario frente a la difteria.

Reacción falsa En los sitios donde se aplicaron la toxina y el toxoide aparece eritema temprano (12 horas) que alcanza el máximo en 48 a 72 horas y desaparece al tiempo en que una reacción de Schick positiva estaría en el acmé. Se trata de sujetos hipersensibles al toxoide pero que son inmunes a la difteria.

Reacción combinada En las primeras 48 a 72 horas evoluciona como la reacción falsa, pero en el lugar de inyección de la toxina, persiste y aumenta el área del eritema tal como en el caso de la reacción positiva. Se trata de individuos que son alérgicos al toxoide y que no tienen antitoxina circulante para im pedir el d e sa rro llo de una re a c c ió n p o sitiv a ; son p erso n as susceptibles a la difteria.

TRATAMIENTO El manejo de la difteria está dirigido a dar tratamiento con antitoxina diftérica, antibiótico y de sostén o sintomático. La indicación terapéutica fundamental es la aplicación de la antitoxina diftérica lo más pronto posible, en cantidades adecuadas y por vía intravenosa. Las dosis pueden fundarse en la extensión y signos concomitantes de gravedad. Si la antitoxina se aplica en los primeros dos días y las membranas están localizadas en las amígdalas, la dosis mínima es de 20,000 U. Si hay membranas en nariz y faringe, el mínimo son 40,000 U; después del segundo día, y en particular si hay cuello proconsular, la dosis mínima debe ser de 80,000 U. La antitoxina se produce en caballos y la IgM (fracción T) se refina por tratamiento con pepsina. Existe la posibilidad de reacciones de hipersensibilidad inmediata, por lo cual se debe practicar en todos los casos una prueba de sensibilidad intradérmica con 0.1 mi de antitoxina diluida l: 100 y lectura del sitio de la reacción en los siguientes 30 minutos; en caso de ser positiva es preciso desensibilizar (véase el Capítulo 26 Tétanos). No hay justificación para administrar por vía intramuscular la antitoxina, ya que en la saliva se encuentra toxina diftérica

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que puede adsorberse en las mucosas faríngeas e incrementar el estado tóxico. La aplicación intravenosa provee de niveles antitóxicos salivales a los 30 minutos que neutralizan esa fuente de toxina, en tanto que con la aplicación intramuscular el efecto en saliva se observa después de 24 horas. La antitoxina inyectada por vía intravenosa no se elimina más rápidamente que la aplicada por vía intramuscular. Existen form as de difteria hipertóxica en las que la antitoxina, aun cuando se aplique oportunamente, fracasa y los pacientes mueren en la mayoría de los casos. Se piensa que muchos de los sueros antitóxicos carecen de la avidez necesaria para neutralizar grandes cantidades de toxina en forma rápida. De acuerdo con una comunicación, el empleo de antitoxinas preparadas especialmente para mostrar avidez elevada, ha podido ofrecer neutralización conveniente y alivio de casos hipertóxicos de difteria. Tratándose de proteínas heterólogas, cabe esperar que en todos los sujetos que reciben antitoxina diftérica se presente la “enfermedad del suero” como resultado de la reacción de la antitoxina inyectada que actúa como antígeno y los anticuerpos desarrollados en el enfermo ante la introducción de proteínas extrañas. Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en los endotelios de diversas áreas vasculares y producen los fenómenos clínicos de erupciones eritematosas, artralgias, fie b re m o d erad a , p ro te in u ria y e o sin o filia . Las manifestaciones aparecen el séptimo día y persisten durante casi una sem ana. No adoptan cursos graves y pueden controlarse con antihistam ínicos y corticosteroides. La refinación de la antitoxina diftérica hace que la frecuencia de enfermedad del suero clínica no pase de 10%. El tratamiento antibiótico, que destruye al microorganismo, tiene tres beneficios: 1) la terminación de la producción de toxina, 2) la mejoría de la infección local y 3) la prevención de la diseminación del microorganismo a los contactos no infectados. Ya que C. diphtheriae es sensible a la penicilina en concentraciones del orden de 0.01 u./ml, se recomienda aplicar penicilina con objeto de eliminar a la mayor brevedad posible la fuente de producción de exotoxinas, 600,000 U de penicilina G procaínica cada 12 horas durante siete días; en niños menores de 5 años la dosis se reduce a 300,000 U. La alternativa es eritromicina intravenosa (lactobionato) o intramuscular (etilsuccinato) a 35 mg/kg divididos en tres dosis al día durante las primeras 72 horas y 1 g/día por vía oral (estearato) hasta completar siete días. Los portadores sanos deben recibir una dosis única de 600,000 U de penicilina G benzatínica por vía intramuscular; resulta eficaz en 89%o de los casos. En ningún caso los antibióticos pueden considerarse sustitutivos o alternativas de la antitoxina. Todos los enferm os diftéricos deben guardar reposo absoluto en cama durante tres a cuatro semanas, lapso durante el cual deberá vigilarse la función cardiaca. Un electrocardiograma debe practicarse en forma seriada 2 a 3 veces a la semana durante 4 a 6 semanas para detectar en forma oportuna una miocarditis. En caso de cardiomegalia, deberá establecerse manejo especifico, la digitalización es controversial ya que se ha documentado que el uso de digital

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podría acentuar la lentitud de la conducción por su acción estimulante sobre el vago lo cual exacerba la bradicardia existente. Se debe estar alerta a la aparición de parálisis o de obstrucción del árbol respiratorio al nivel laríngeo, traqueal y bronquial. Algunos pediatras recomiendan la administración de prednisona o equivalente, a dosis de 1 m g/kg/día durante dos sem anas, con la esperanza de d ism in u ir la m io c a rd itis. La d ieta debe ser rica en carbohidratos y contener suplementos de vitamina C. Los pacientes con miocarditis deben guardar reposo absoluto y recibir suero glucosado hipertónico; la prednisona parece ofrecer ventajas en la sobrevida de cobayos intoxicados. Se ha propuesto la administración de D-L camitina a 100 mg/' k/día, en 2-3 tomas durante 4 días y debe administrarse lo más precozmente posible para proteger el miocardio. La obstrucción de la laringe o la tráquea obligan a la traqueotomía para evitar la asfixia. Tan importantes como la intervención quirúrgica son: el am biente húm edo, la c o lo c a c ió n y el em pleo de una c á n u la ad ec u ad a (especialmente en los niños pequeños) y el cuidado en la aspiración de secreciones.

Aislamiento de los enfermos y sus contactos Los enfermos deberán aislarse hasta que los cultivos de garganta sean negativos para C. diphtheriae al igual que los contacto s no inm unizados; los con tacto s fam iliares, asintomáticos pero no inmunizados deben recibir: 1) 600,000 U de penicilina G benzatínica o siete días de tratamiento con eritromicina por vía oral (se prefiere la penicilina G a la eritromicina). 2) Una dosis de toxoide diftérico (regular o de adulto según la edad); y 3) Vigilancia diaria durante una semana para estar alerta a la posible aparición de difteria clínica. En caso de no poder realizar la vigilancia diaria, se debe administrar antitoxina diftérica (10,000 U).

PREVENCIÓN El desarrollo de los toxoides en 1923 por Ramón, ha hecho posible disponer de un medio eficiente y seguro para inducir la producción de antitoxina diftérica en todos los vacunados. En efecto, la adición de formol a la toxina diftérica suprime sus efectos tóxicos sin disminuir su inmunogenicidad, y cuando se mezcla el producto destoxificado (anatoxina o toxoide) con un alumbre, se obtiene una mezcla antigénica muy inmunogénica. Las recomendaciones para la inmunización con el toxoide diftérico son: 1) Iniciar la inmunización al segundo mes de vida, después que las antitoxinas de origen materno hayan desaparecido, con tres dosis de 5-10 L f por vía intram uscular, a intervalos de cuatro o seis semanas y una dosis de refuerzo un año después de la última aplicación; se recomienda

un segundo refuerzo antes de ingresar a la escuela y una dosis de refuerzo con 2.5 L f cada 10 años. 2) Cuando se trata de inmunizar a un adulto o un niño escolar mayor, la dosis de toxoide es de 2.5 Lf. Esta dosis para adulto generalmente se encuentra asociada al toxoide tetánico (toxoide doble DT). Se recomienda aplicar dos dosis a intervalos de uno a dos meses, y una tercera dosis seis a 12 meses después. Se sugiere una dosis de refuerzo cada 10 años. Un estudio realizado en Dinamarca reveló que de 403 personas con vacunación primaria 25-30 años antes, 19% tenían títulos no protectores de antitoxina diftérica. En los E.U.A., se estima que 50% de los adultos mayores de 60 años carecen de niveles de antitoxina p ro te c to re s; en M éxico una e n c u e sta sero ló g ic a p ra ctica d a en 1995 reveló n iv eles sem ejan tes de seropositividad a partir de los 15 años de edad, razón por la cual se intensificó la vacunación en adolescentes y adultos. 3) El toxoide debe estar siempre adsorbido con alumbre; no hay in d icación para los to x o id es fluidos. Las reacciones adversas a la inmunización activa de la difteria se presentan casi exclusivamente en los adultos y son el resultado de hipersensibilidad a contam inantes del toxoide. La práctica de la prueba de Schick puede alterar esas posibilidades en los adultos que van a ser vacunados. Un paciente con difteria no desarrolla inmunidad contra el microorganismo, por lo que se requiere inmunización activa después de la recuperación.

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Capítulo 15 TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS

Lesiones causadas por m icroorganism os del género Mycobacterium han sido descritas desde la era precristiana. Se han descrito lesiones tuberculosas en momias humanas de Egipto y Mesopotamia. Esta enfermedad se transformó en un problema de salud pública en la era de la Revolución Industrial, asociada a sobrepoblación, condiciones de trabajo, desnutrición y diseminación del alcoholismo. En la actualidad la infección por M. tuberculosis y por las llamadas “micobacterias atípicas” continúa siendo un serio problema de salud pública a nivel mundial a causa de los factores antes mencionados, además de un incremento en la sobrevida de pacientes con enfermedades que producen alteración del sistema inmunitario, por ejemplo, enfermos de cáncer que reciben quimioterapia y la aparición y diseminación de la epidem ia m undial de SIDA, así como la aparición de resistencia a drogas antituberculosas.

ETIOLOGÍA El género M ycobacterium com prende m icroorganismos bacilares, inmóviles, no capsulados, aerobios estrictos, que se tiñen con dificultad, pero una vez teñidos resisten la decoloración con ácidos fuertes y alcohol. La tinción más usada para observarlos es la de Ziehl-Neelsen. El complejo M. tuberculosis se compone de M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum , M. m icroti y M. canetti. De ellos los principales tipos de bacilos tuberculosos patógenos para el hombre son: M. tuberculosis, que también puede infectar a monos, cerdos, perros, loros y es el agente causal de la tuberculosis del ser humano en más de 95% de los casos;

M. bovis, infecta ganado vacuno, cerdos, caballos y ocasionalmente perros, gatos y ovejas y puede ser causa de enfermedad para el hombre en las comunidades en donde no existe control de la tuberculosis bovina; y M. africanum, que sólo se ha encontrado en Africa. Además de Mycobacterium tuberculosis, principal agente etiológico de la tuberculosis en el hombre, descrito por R. Koch en 1882, existen otras especies m icobacterianas, algunas de las cuales también son patógenas para el hombre. De éstas, M. leprae, M. bovis, M. paratuberculosis y M. a vium , ag en tes e tio ló g ic o s de la lep ra h u m an a, la tuberculosis bovina, la enfermedad de Johne y la tuberculosis aviar, respectivamente, son las que se conocen mejor y desde hace más tiempo. Menos del 1% de los casos de tuberculosis humana en los Estados Unidos se han debido a M. bovis; sin embargo, esta bacteria causa aún pequeños brotes en ganado vacuno con un potencial riesgo de enferm edad hum an a m o rtal a trav é s del consum o de leche no pasteurizada principalmente. M. tuberculosis y M. bovis son c o n sid e ra d a s m ic o b a c te ria s no fo to c ro m ó g e n a s de crecimiento lento, ya que la visualización de las colonias requiere de dos a seis semanas. Hay otras especies que han recibido la denominación conjunta de “atípicas” o no tuberculosas (actualmente se reconocen más de 100), si bien este calificativo no es correcto, ya que cada una de ellas es típica dentro de su especie, y en la actualidad se recomienda denominarlas micobacterias no tuberculosas. Su principal interés radica en que su morfología microscópica es indistinguible de M.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

tuberculosis. Algunas de ellas pueden provocar enfermedad clínica similar a la tuberculosis y en general son resistentes a los fármacos empleados para este padecimiento. Se les ha aislado de pulm ón, úlceras cutáneas, huesos, ganglios linfáticos, riñones, etc., y en 1959, E. Runyon las clasificó en cuatro grupos de acuerdo con el tiempo de crecimiento y la pigmentación de las colonias, mismos que no incluyen las especies típicas y no cultivables: Grupo I. Fotocrom ógenas de crecim iento lento. Son colonias no pigmentadas cuando crecen en la oscuridad, pero adquieren color amarillo al exponerlas a la luz. De este grupo son potencialmente patógenas para el hombre M. kansasii, M marinum, M. simiae y M. asiaticum. Grupo II. E scotocrom ógenas de crecim iento lento. Producen colonias pigmentadas aunque se cultiven en la oscuridad. M. scrofulaceum, M. szulgai y M. xertopi se han relacionado con enfermedad en el hombre. De este grupo M. gordonae y M. fla v e sc e n s se han considerado no patógenas, aunque la última ha sido aislada ocasionalmente en pacientes inmunosuprimidos o con enfermedad pulmonar subyacente. Grupo III. No cromógenas de crecimiento lento. Colonias generalmente no cromógenas. M. intracellulare (bacilo de Batey), M. avium, M. malmoense, M. haemophilum y M. ulcerans, se consideran patógenas para el hombre. M. terrae, M. gastri y M. triviale son consideradas no patógenas. Grupo IV. De crecimiento rápido. Las colonias maduras son visibles en un térm ino de menos de siete días. M. fortuitum, M. chelonei son patógenas potenciales en este grupo. En 1974, Runyon publicó la lista de “m icobacterias patógenas” para el hombre, algunas de ellas agrupadas en “ c o m p le jo s” p o r la sim ilitu d en sus c a ra c terísticas

bioquímicas, de crecimiento y de patogenicidad: M. leprae, M. ulcerans, com plejo M. tuberculosis-M . bovis- M. africanum, M kansasii, M. marinum, M. simiae, M. szulgai, com plejo M A IS (M. avium -M . in tra cellu la re-M . scrofulaceum), M. xenopi, complejo M. foríuitum-M. chelonei. Recientemente se han descrito otras dos especies que pueden ser patógenas para el hombre: M. malmoense que produce enfermedad pulmonar, y M. haemophillum, aislada de lesiones dérmicas. Entre las m icobacterias saprofitas, las especies que excepcionalmente causan lesiones en el hombre son: M. gordonae y M. flavescens (Grupo II); M. gastri y complejo M. terrae (Grupo III); y M. smegmatis, M. p h le iy M. vaccae (Grupo IV). En México, las especies de micobacterias atípicas aisladas con más frecuencia son del com plejo M. fo rtu itu m M. chelonei, M. ka n sa sii y del com plejo M. avium M. intracellullare M. scrofulaceum (MAIS).

EPIDEMIOLOGÍA La distribución de la tuberculosis es mundial. En el 2005 la Organización Mundial de la Salud (OMS, por sus siglas en español) refiere que hubo 8.8 millones de casos nuevos de tuberculosis, de los cuales 7.4 millones en Asia y Africa subsahariana. Esta enferm edad causó la muerte de 1.6 millones de personas, entre ellas 195,000 infectadas con VIH (WHO Report 2007). En la figura 15-1 se muestra la magnitud del problema de la tuberculosis en el mundo para tiempos pasados, en donde se aprecia que 25% de la población mundial ha sido infectada en alguna etapa de su vida y cada año mueren por este problema 3 millones de personas. Es la causa más frecuente de mortalidad a nivel mundial producida por un solo agente

FIGURA 15-1. Magnitud y dinámica del problema de la tuberculosis en el mundo (Snider, D.: Research towards global control and prevention of tuberculosis with an emphasis on vaccine development. Introducction. Rev. Infect. Dis., (Suppl. 2): S339; 1989).

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS infeccioso. Esto hizo que en 1993 la Organización Mundial de la Salud (OMS) declarara a la tuberculosis como una emergencia en salud pública global. La enfermedad predomina en países pobres, mal saneados y con desnutrición prevalente. En ciertas regiones, la quimioterapia, el mejoramiento de las condiciones de salud y p ro b a b le m e n te la v ac u n a c ió n con BCG lo graron reducciones significativas en su incidencia, prevalencia y mortalidad. En Europa y los Estados Unidos la tuberculosis es una enfermedad principalmente de ancianos, alcohólicos, drogadictos, inmigrantes de países con alta prevalencia de tuberculosis (asiáticos, latinos, africanos) y pacientes con SIDA. En México para el año 2005 la tasa de incidencia por 100,000 habitantes para la población general fue mayor para la forma respiratoria (14.33) en comparación para las otras form as (2.31) y la m eníngea (0.19) m anteniendo una distribución semejante a años anteriores (figura 15-2). Al observar la distribución de casos nuevos de enfermedad tuberculosa por grupo de edad, para el mismo año, se puede apreciar que la forma respiratoria aumenta conforme lo hace la edad de la población con relación a las otras formas y a la meníngea. Hallando como grupo más afectados, al de edad productiva, es decir mayores de 15 años (figura 15-3/A). En México, la tasa de mortalidad general (tasa por 100,000 habitantes) ha descendido gradualm ente en los últimos decenios, de 13.15 (1955), 6.43 (1980), 4.62 (1993) hasta 4.45 (2002). Con relación al lugar que ocupa la tuberculosis

133

entre las principales causas de mortalidad en edad productiva (de 15 a 64 años) nacional en los últimos cinco años se desplazó del lugar décimo sexto (año 2000) al vigésimo en el año 2005. Probablem ente reflejando la intervención sostenida del Programa Nacional de Tuberculosis para el diagnóstico oportuno y control de esta enfermedad (figura 15-3/B). Asimismo al conocer las tasas de mortalidad nacional de la tuberculosis pulmonar de acuerdo al género se observa que para los dos grupos (hombres y mujeres) desde el año 2000 al 2005 disminuyó. Manteniendo la diferencia inicial de ser mayor para los hombres con relación a las mujeres (figura 15-3/C). M. tuberculosis es m uy infeccioso y puede causar enfermedad en gente de todas las edades, razas y nivel socioeconómico. Sin embargo, la razón por la cual solamente 3% a 5% de los adultos expuestos desarrollan enfermedad pulmonar activa, constituye uno de los aspectos que continúa sien d o o b jeto de in v e stig a c ió n en el cam po de la tuberculosis. La declinación en m ortalidad y m orbilidad de esta enfermedad obedece a un incremento en la capacidad de diagnóstico oportuno, procedimientos de salud pública para prevención y control de contactos, introducción de leche pasteurizada y programas de vacunación infantil con BCG (bacilo de Calmette-Guerin). A esto se suma un cambio en los estándares de vida, como mejor nivel de educación a través de los medios de comunicación, y mejoras en las

16

14 O c 12 O 'ñ o 10 _c

o o o o o

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8 ------

6

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4 2

TB meníngea

TB otras formas

TB respiratoria

Forma de la enfermedad

FIGURA 15-2. Comparación de tasas de ¡ncidencia/100,000 habitantes para las distintas formas de tuberculosis. Población general. Fuente: SUIVE/DGE/Secretaría de salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

Edad ■ TB m eníngea

■ TB otras formas

□ TB respiratoria

FIGURA 15-3/A. Incidencia de casos nuevos de enfermedad por grupo de edad. Población general. Fuente: SUIVE/DGE/Secretaría de salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.

FIGURA 15-3/B. Posición de la tuberculosis entre las principales causas de mortalidad en edad reproductiva (15 a 64 años). Nacional. Fuente: Elaborado a partir de la base de datos de defunciones INEGI/Secretaría de salud. Dirección General de Información en Salud /Estados Unidos Mexicanos-2005.

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS

135

7 -1

Q) c

O n o

6 5 -

sz o o o o o

4 ~ 3 -

o

Q.

o presentará la enfermedad en estados tardíos de su vida (lo que se conoce como TB de reactivación o post primaria). A diferencia de los sujetos con VIH donde se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuberculosis acabará padeciendo TB activa en algún momento de su vida. Adicionalmente del 35% a 55% de los pacientes con SIDA manifiestan alguna forma de infección tuberculosa durante el transcurso de su enfermedad y en éstos sólo 5% de las micobacterias aisladas son M. tuberculosis, 90% M. avium serovar 1, 4 y 8 y m enos de 5% son otras especies, p rin c ip a lm e n te M. ka n sa sii, M. in tra c ellu la re y M.

scrofulaceum . Estas últim as han sido las especies de micobacterias aisladas hasta en 45% en otro tipo de pacientes inmunosuprimidos: los que tienen cáncer o los sometidos a trasplantes. Estas micobacterias oportunistas existen en forma natural en el am biente (agua, polvo, entre otros) y aunque se c o n sid e ra n no p a to g é n ic a s para ad u lto s no inmunosuprimidos, pueden colonizar temporalmente las vías respiratorias superiores y las mucosas intestinales y producir una linfadenitis autolimitada. La mayoría de los aislamientos de M. tuberculosis en casos de SIDA se han realizado en individuos expuestos a tuberculosis antes de haberse detectado positivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Todos los individuos con SIDA originarios de áreas g e o g ráfic as con alta in c id e n cia deben c o n sid e ra rse potencialmente tuberculosos. El periodo de incubación es muy variable y parece más adecuado expresarlo como el tiempo transcurrido entre la infección y la aparición de la sensibilidad cutánea a la tuberculina. Cuando los microorganismos son inoculados directamente en los tejidos, como ocurre con la vacunación con BCG, este periodo es de tres a 12 semanas. En el accidente de Lübeck, Alemania, cuando se administraron bacilos tuberculosos viables por vía oral a 251 niños, en 72 de los que desarrollaron la enferm edad, el periodo de incubación fue de cuatro a ocho semanas, con valores

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

extremos de dos a 17 semanas. La información sobre el periodo de incubación que sigue a la infección por vías respiratorias es menos precisa y varió de uno a tres meses en dos experiencias europeas de la década de 1940, en las que dos grupos de nuevos estudiantes estuvieron en contacto estrecho con enfermos de tuberculosis pulmonar. La mayor parte de los casos de tuberculosis en el hombre son causados por M. tuberculosis y la infección ocurre como resultado de la inhalación del microorganismo. Las gotitas de flitgge que contienen organismos viables son expulsadas como consecuencia de la tos o el estornudo, se diseminan a muy corta distancia y son demasiado grandes para penetrar hasta los pulmones; cuando estas gotas se evaporan dejan un pequeño residuo: el “núcleo de la gota”, que puede permanecer suspendido en el aire durante tiempo prolongado y es lo suficientemente pequeño para alcanzar los alvéolos pulmonares. La probabilidad de adquirir una infección tuberculosa se relaciona con la densidad de microorganismos en el ambiente y está determinada por tres factores: 1) Factores del paciente. La excreción de microorganismos al ambiente es mayor en los pacientes con frotis de esputo positivo, que en los que únicamente tienen cultivo positivo o que son negativos por ambos métodos. Se ha calculado que un caso de baciloscopía positiva no tratado puede contagiar como promedio a 10-20 personas por año. 2) Factores ambientales. Los ambientes con ventilación inadecuada que impiden la dilución de las gotas con microorganismos, tienen un mayor potencial infectante. 3) Factores relacionados con las drogas antituberculosas. El estado bacteriológico del esputo antes de la quimioterapia se correlaciona m ejor con la infectividad y una vez empezado el tratamiento, la presencia de microorganismos en el frotis disminuye rápidamente en las primeras dos semanas. El mayor riesgo para los contactos existe antes del inicio de la quimioterapia, lo que se demuestra por el hecho de que el desarrollo de tuberculosis en los contactos es semejante si el paciente es aislado durante un año o si continúa el tratamiento domiciliario. Otro de los problemas epidemiológicos graves es la aparición de resistencia a las drogas antituberculosas. En general, los niños con tuberculosis pulmonar primaria no progresiva, no deben considerarse contagiosos. Las enfermedades crónicas y la desnutrición incrementan la susceptibilidad a este padecimiento. Algunas infecciones virales como sarampión y varicela, la tos ferina, el estrés condicionado por procedimientos quirúrgicos, la vacunación con virus vivos, las infecciones pulmonares virales graves y el uso de esteroides, favorecen la activación de un foco tuberculoso antiguo. La tecnología molecular específicamente el análisis por epidemiología molecular como es el caso de determinación de huella digital gerrómica por electroforesis por campos pulsados o análisis del polimorfismo de fragmentos con restricción por endonucleasas, ha sido m uy útil en la

evaluación de la diseminación de cepas por área geográfica o si los pacientes que tienen recaídas se deben verdaderamente a la misma cepa o se trata de una reinfección por otra clona.

PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La lesión primaria ocurre en el parénquima pulmonar en más de 95% de los casos, en razón de que la inhalación es el principal mecanismo de transmisión; pero puede ocurrir en cualquier parte del organismo. En el sujeto que se expone por primera vez al bacilo tuberculoso hay una acumulación inicial de polimorfonucleares seguida de proliferación de células epitelioides y macrófagos que integran el típico tubérculo. A parecen células gigantes y toda el área es rodeada por linfocitos. Los bacilos tuberculosos son transportados por ios macrófagos, a partir del foco primario hacia los ganglios linfáticos regionales, broncopulmonares cuando el foco primario está en el parénquima pulmonar, y paratraqueales cuando el foco está en el vértice pulmonar. El complejo primario está integrado por la lesión pulmonar (neumonitis) y la lesión linfática (linfangitis y linfadenitis). La lesión primaria progresa durante el periodo prealérgico, que varía de dos a 12 semanas, en el que se desarrolla la hipersensibilidad de los tejidos al microorganismo. Al aparecer ésta, la reacción perifocal se acentúa y los ganglios linfáticos regionales crecen, pero la lesión tiende a localizarse. La lesión de la tuberculosis pulmonar primaria evoluciona generalmente a la curación, con caseificación y calcificación ulterior; sin em bargo, puede haber pro g resió n del foco prim ario parenquim atoso. La lesión pulm onar puede continuar crecien d o y o casio n ar neum onía en el parénquim a circundante, así como extenderse hacia la pleura. El centro caseoso puede licuarse y vaciarse hacia el bronquio, determ inando la formación de una caverna (cavitación primaria) y de nuevas áreas neumónicas. La diseminación hematógena ocurre con mayor frecuencia durante la fase de caseificación y produce lesiones miliares diseminadas que pueden afectar ojos, pulmones, huesos, cerebro, riñón, hígado o bazo. También puede haber focos tuberculosos en órganos aislados como consecuencia de bacilem ia antes que se desarrolle la hipersensibilidad y que pueden diseminarse directamente o a través de los ganglios linfáticos regionales y el conducto torácico. Se ha señalado la progresión tardía de siembras hematógenas previas como el principal mecanismo patogénico en la meningitis tuberculosa como resultado de la progresión de un tuberculoma contiguo a las meninges. Los ganglios linfáticos regionales .afectados en la lesión primaria tienen la tendencia a cicatrizar espontáneamente, pero los bacilos tuberculosos pueden persistir durante años en las zonas de calcificación. La lesión ganglionar, por su lo calizació n , puede con d icio n ar estados p atológicos diferentes: compresión bronquial extrínseca con atelectasia; fistu liz a c ió n h acia la luz b ro n q u ia l que d ete rm in a en d o b ro n q u itis, neum onía y atelectasia; obstrucción b ro n q u ial in co m p leta con m ecanism o de v álv u la y atrapamiento de aire.

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS La mayor parte de las complicaciones de la tuberculosis primaria aparecen durante el primer año que sigue al inicio de la infección; después son poco frecuentes y es en la etapa de la adolescencia o en el adulto joven cuando se presenta la tuberculosis de tipo adulto o de reinfección. Esta es más frecuente en las mujeres que en los hombres y probablemente se deba a la activación de una lesión primaria que había curado aparentem ente (reinfección endógena) o a una reinfección exógena, ya que la inmunidad que deja una infección tuberculosa no protege por completo al individuo (figura 15-4). Datos clínicos y anatomopatológicos en los pacientes infectados con SIDA e infección con complejo de M. avium sugieren una ruta de infección intragástrica y algunos estudios en modelos animales apoyan esta ruta de infección. En primer lugar la deficiencia de células T es factor determinante para la colonización local de la mucosa intestinal y bronquial. El crecimiento de diferentes serovares del complejo MAIS en pulmón y bazo de ratones atímicos, así como su capacidad letal, son sustancialmente mayores que en ratones inmunocompetentes. Con el advenim iento de los estudios m oleculares en patogenia se han descrito algunos aspectos importantes sobre in fecció n tu b e rc u lo sa . Se sabe que la p e rm an en cia intracelular del bacilo tuberculoso en macrófagos es muy importante para su virulencia. Se ha descrito que esta bacteria p enetra al m acrófago a través de lipoarabinom ana y receptores de mañosa así como por CR1/CR3 y una vez en el interior produce inhibición de la acidificación de la vacuola fagocítica y algunos estudios sugieren que esta

C uración

---------------- -A * ---------------- 1

137

vacuola no tiene una maduración típica. También se ha propuesto que la producción de am onia por el bacilo tuberculoso puede dism inuir el efecto de los productos intermedios de nitrógeno y que esto ayude a evitar la fusión fagolisosómica. Se ha propuesto también que además de una respuesta pro-inflamatoria M. tuberculosis puede inducir citocinas inhibitorias y de esta forma suprime una respuesta de células CD4 y esto pudiera contribuir a la progresión de la enfermedad. El gen conocido como bcg, nram pl o locus ity codifica para la resistencia natural a infecciones intracelulares, entre estas M. tuberculosis, en un modelo bien definido en ratones. Se ha descrito que un homólogo de este gen en humanos (estudio epidemiológico en Africa) puede ser importante para la progresión de la enfermedad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Tuberculosis pulmonar primaria La tuberculosis primaria incluye el complejo primario o de Ranke (neumonitis, linfangitis y adenitis) y la progresión de cualquiera de sus componentes. Es asintomática en la mayoría de los casos, o bien, la sintomatología es muy pobre y se puede con fu n d ir con una infecció n de las vías respiratorias superiores. Cuando hay síntomas, se presenta fiebre de predominio vespertino de una a dos semanas de duración, asociada a signos de infección de vías respiratorias superiores, anorexia y astenia; la exploración física de los cam pos pulm onares rara vez revela alteraciones y en ocasiones se aprecia disminución de los ruidos respiratorios.

Muerte

Muerte

c

-------------- ) -------------- , Tuberculosis secundaria o de reinfección

----- .. .. r 7 _____ Muerte

FIGURA 15-4. Eventos posibles en la infección tuberculosa.

------------- AA-------------- l C uración

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

En los casos avanzados puede encontrarse neum onía, bronquitis, derrame pleural y atelectasia. La tuberculosis extrapulmonar inicial es poco frecuente y se adquiere por ingestión del bacilo tuberculoso bovino, el cual se localiza en la mucosa bucal o en el intestino. La piel y la conjuntiva también pueden ser sitios de infección primaria.

Tuberculosis pulmonar crónica Es la forma más frecuente de tuberculosis en el adolescente y en el adulto. Los mecanismos patogénicos más aceptados son la reinfección endógena a partir de un foco tuberculoso previam ente establecido y la reinfección exógena. La expresión tisular es diferente a la descrita en la forma primaria ya que ocurre en un sujeto que ha desarrollado hipersensibilidad; la respuesta inflamatoria tiende a localizar al bacilo, evitando su diseminación a través de los linfáticos. El paciente manifiesta anorexia, pérdida de peso, fiebre vespertina poco importante y tos; el examen clínico de los campos pulmonares puede ser normal o revelar estertores alveolares en las zonas apicales. La hemoptisis del adulto rara vez ocurre en el niño y el adolescente. En la radiografía de tórax se aprecia una pequeña zona neumónica apical o zonas neumónicas lobares o segmentadas.

COMPLICACIONES Las com plicaciones más frecuentes de la tuberculosis pulm onar primaria son las inmediatas o tempranas, que suelen presentarse en los primeros seis meses consecutivos al inicio de la infección: linfadenitis periférica, derrame pleural y tuberculosis miliar y meníngea. Las complicaciones tardías son m enos frecuentes: tuberculosis ósea, renal, cutánea, peritoneal, ocular, genital, de mastoides y oído medio. La tuberculosis pulm onar crónica generalmente permanece localizada como una enfermedad pulmonar.

Derrame pleural Se presenta en 5% a 8% de los pacientes con tuberculosis, principalm ente en los escolares y adolescentes y está d eterm inado por la ex ten sió n directa de una lesión parenquimatosa, si bien, cuando acompaña a la forma miliar resulta de diseminación hematógena. El inicio puede ser insidioso, pero generalmente es agudo, con fiebre elevada, dolor torácico que se increm enta con los movim ientos respiratorios y en ocasiones dolor abdominal. Al examen físico se encuentra síndrom e de derram e pleural. La toracocentesis es útil para aliviar los síntomas, así como para cultivar el bacilo, lo cual se logra en más del 50%) de los casos; la biopsia de la pleura parietal muestra tubérculos en más de 80% de los casos. El pronóstico es bueno en la mayoría de los casos y la decorticación debe considerarse en los caso s con p ro b le m as re stric tiv o s p o r gran engrosamiento pleural. Otras pruebas de ayuda diagnóstica son Adenosina desaminasa (ADA) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) son útiles en más del 90% de los casos.

Linfadenitis periférica Es la complicación más frecuente de la tuberculosis primaria en los niños. La localización más frecuente es la cervical y se presenta sobre todo en preescolares y escolares. Se caracteriza por una tumoración cervical, principalmente del lado derecho, que después se transforma en absceso, se fistuliza, se calcifica y se acompaña de fiebre moderada; sólo en 50% de los casos se observan lesiones pulmonares. La biopsia ganglionar proporciona material para estudio histológico y bacteriológico, ya que es necesario diferenciarlo de las lesiones producidas por bacilo tuberculosis y en ocasiones de la enfermedad de H odgkin y la actin o m ico sis. En algunos casos es recomendable la extirpación quirúrgica del tejido necrótico y de los nodulos caseosos junto con el tratamiento específico, lo cual permite acortar la duración del tratamiento y obtener mejores resultados estéticos.

Tuberculosis miliar Es una de las complicaciones más frecuentes y graves de la tuberculosis primaria; por lo general aparece en los primeros seis meses que siguen al inicio de la infección tuberculosa; se presenta principalmente en los lactantes y se sospecha en los casos de tu b e rc u lo sis con ag rav am ien to súbito, acompañado de fiebre elevada, sintomatología respiratoria y hepatosplenomegalia. A la exploración física se encuentra ataque al estado general, decaim iento, fiebre y signos m oderados o severos de insuficiencia respiratoria. El diagnóstico oportuno requiere un alto índice de sospecha. El antecedente de exposición a un adulto con tuberculosis infecciosa es muy importante, la radiografía de tórax muestra un moteado difuso bilateral, la prueba tuberculínica es positiva solamente en 65% de los casos. También pueden observarse tubérculos en las coroides y granulomas en la biopsia de hígado. El cultivo para M. tuberculosis resulta positivo en 70%> de los casos, según nuestra experiencia. Se asocia a meningoencefalitis en 25% de los casos.

Meningitis tuberculosa Es la complicación más grave de la tuberculosis primaria y la causa más frecuente de muerte por tuberculosis en los niños, sin embargo su incidencia ha disminuido paulatinamente a través de los años (figura 15-5). Se presenta sobre todo en menores de 4 años y su letalidad oscila entre 20% y 40%, a pesar de los recursos terapéuticos con los que se cuenta en la actualidad. Esto se debe más que nada al diagnóstico tardío. M. tuberculosis puede llegar a las meninges y al cerebro por vía linfohematógena a partir de la infección primaria, por diseminación hematógena de una lesión primaria situada en el pulmón o en el abdomen o por extensión directa de espondilitis u otitis tuberculosa. La teoría patogénica más aceptada es la de Rich y McCordock, quienes sugieren que la enfermedad se origina al romperse pequeños tubérculos caseosos en el espacio subaracnoideo, los cuales se implantan en el cerebro y las meninges, durante la bacilemia temprana que acompaña a la primoinfección respiratoria.

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS

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1990 1991

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

2002 2003 2004

Año

FIGURA 15-5. Casos de tuberculosis meníngea en México en los últimos 10 anos. Fuente: Dirección General de Epidemiología. Los cambios anatom opatológicos más im portantes se encuentran en la base del cerebro, en la cual las cisternas están llenas de exudado gelatinoso, grisáceo y las meninges se observan turbias, con fenóm enos inflamatorios. Hay adem ás inflam ación de los plexos coroides, dilatación ventricular y, con cierta frecuencia, lesión de los nervios craneanos y espinales. El exudado gelatinoso de las cisternas está formado por fibrina, linfocitos, histiocitos y células plasmáticas y por los tubérculos con necrosis caseosa central rodeada de células epitelioides y de células gigantes tipo Langhans, que contienen a menudo bacilos tuberculosos. La angeítis incluye todas las capas y puede progresar a la necrosis caseosa o fibrinoide, acompañada de infarto. Las manifestaciones clínicas comienzan generalmente en forma insidiosa, con aumento gradual de la sintomatología, pero en los niños menores de 2 años la signología puede aparecer en forma brusca con crisis convulsivas. Para fines prácticos se divide el cuadro clínico en tres estadios. El primer estadio o temprano, se caracteriza por fiebre moderada continua, irritabilidad, anorexia, estreñimiento y vómito ocasional. No hay signos evidentes de ataque al sistema nervioso central. En el segundo estadio o intermedio aparecen signos de irritación meníngea o de hipertensión intracraneana, o de ambas a la vez, crisis convulsivas, cefalea, vómitos en proyectil, somnolencia con buena respuesta a estímulos y signos neurofógicos de localización debidos a la aracnoiditis basal (parálisis de los nervios II, III, IV y VI) o lesiones cerebrovasculares (parálisis de extremidades).

En el tercer estadio o tardío se observa además de lo anterior, pérdida de la conciencia, débil respuesta a estímulos, movimientos involuntarios y acentuación de los signos neurológicos de localización. En la práctica clínica no siempre se observa la secuencia antes señalada y no es raro encontrar que del primer estadio se pase al tercero o que éste aparezca súbitamente. El diagnóstico definitivo se establece por el cultivo de Mycobacterium tuberculosis en el líquido cefalorraquídeo, lo cual se logra hasta en 80% de los casos. En la actualidad se cuenta con un método inmunoenzimático (ELISA) para d etectar antígeno y anticuerpos contra éste. A nte la sospecha clínica debe practicarse exam en de líquido cefalorraquídeo, el cual suele ser cristalino, opalino o xantocrómico, con aumento de las proteínas, disminución de la glucosa y de los cloruros, así como pleocitosis variable de 20 a 500 células/mm3 o más con predominio de linfocitos. La in v estig ac ió n de tu b e rcu lo sis en los con tacto s frecuentemente es positiva. La prueba tuberculínica resulta positiva en 75% de los casos; cuando es negativa, constituye un signo de mal pronóstico. En 80% hay anormalidades en la radiografía de tórax, fundamentalmente infiltrado de tipo miliar en los lactantes. En 50% hemos visto separación de las suturas en la radiografía de cráneo. También pueden verse tubérculos en las coroides al explorar fondo de ojo. Las anormalidades en el electroencefalograma son similares a las de cualquier infección m eningoencefálica, pero su recuperación es más lenta que en las virales o purulentas. Es importante destacar la utilidad que tiene la tomografía

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

computada para el diagnóstico de una de las complicaciones más frecuentes: la hidrocefalia por bloqueo de la circulación del LCR. Debe efectuarse este estudio ante la presencia, persistencia o empeoramiento de signos de hipertensión intracraneana, ya que el diagnóstico oportuno de esta complicación modificará sustancialmente el pronóstico. El diagnóstico diferencial debe establecerse con meningitis purulenta modificada, encefalitis viral, encefalopatía por plomo, toxoplasmosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, criptococosis, cisticercosis, listeriosis, tifoidea, absceso cerebral y mononucleosis infecciosa principalmente (véanse ca p ítu lo s c o rre sp o n d ie n te s). En el c a p ítu lo sobre m eningoencefalitis purulenta se presenta un cuadro de diagnóstico diferencial basado en las características del líquido cefalorraquídeo. El tratamiento es el mismo que para la tuberculosis en general; sin em bargo, en este caso su inicio se debe considerar como una urgencia, pues el pronóstico depende fundam entalm ente de su oportunidad. A nte la sim ple sospecha diagnóstica, se debe iniciar alguno de los esquemas recomendados. Para evitar el bloqueo basal se administra prednisona a razón de 1 a 2 mg/kg/día durante 45 a 60 días. Fase inicial: Dexametasona a dosis de 0.25 mg/kg/dosis cada 8 h luego prednisona de 0.5 a 1 mg /kg /día a completar de 3 a 6 semanas. El descenso de la prednisona es paulatino cada 2 sem anas hasta el retiro del m edicam ento. Si al momento de hacer el diagnóstico ya existe bloqueo basal. lo que sucede con frecuencia, se efectuará derivación quirúrgica del líquido cefalorraquídeo al peritoneo. Se debe instaurar además tratam iento sintomático y general que incluye corrección del desequilibrio hidroelectrolítico, control del edema cerebral con diuréticos tipo manitol y furosemida, tratamiento de las crisis convulsivas con drogas como difenilhidantoinato sódico y diacepam y tratamiento de las complicaciones. El pronóstico guarda relación directa con tres factores fundamentales: 1) La edad del paciente. A menor edad, mayores son las secuelas psicomotoras. 2) El estadio evolutivo de la enfermedad en el momento de iniciar el tratamiento. Cuando se inicia éste en los estadios iniciales, las secuelas son mínimas, no así cuando se instaura en etapas avanzadas, ya que en estos casos las secuelas graves aumentan hasta en 75%. 3) La severidad de la h ipertensión intracraneana. La hipertensión intracraneana ocurre en m enor o mayor grado en todos los casos, y llega a ser grave hasta en 30% de ellos. La mayoría de éstos requieren derivación quirúrgica del líquido cefalorraquídeo.

Complicaciones y secuelas Tempranas La más frecuente e inmediata es la aracnoiditis basal obstructiva, que provoca hipertensión intracraneana e hidrocefalia y que se puede descubrir tem pranam ente porque en el líquido

cefalorraquídeo hay elevación de las proteínas en un momento en que las células van dism inuyendo (disociación albuminocitológica). También pueden observarse lesiones de los nervios craneanos y alteraciones motoras o sensoriales secundarias a la arteritis y al infarto isquémico, tales como hemiplejías, crisis convulsivas, amaurosis y sordera. Tardías Las más frecuentes son el retraso mental, déficit intelectual y los trastornos de la conducta. Con menos frecuencia se presenta diabetes insípida, obesidad y ataxia.

Tuberculosis ósea, de articulaciones, piel y tejidos blandos La incidencia de tuberculosis ósea y de articulaciones ha descendido en forma impresionante en los últimos 40 años. Sin embargo, en países donde esta enfermedad es endémica aún pueden detectarse casos aislados. De todos los casos de tuberculosis ósea, 50% a 60% afectan la columna vertebral y producen espondilitis, aunque puede afectarse cualquier estructura ósea; se han comunicado casos de mastoiditis e inclusive tuberculosis mandibular. Esta forma de enfermedad tu berculosa se ha encontrado en m om ias egipcias, e Hipócrates fue el primero en describir el síndrome clínico. En 1790, Percival Pott describió los cambios microscópicos observados y el primer tratamiento quirúrgico asociado a paraplejía secundaria a absceso paravertebral tuberculoso. En 1911, A lbee d escrib ió la fusión verteb ral com o tratam iento de este padecim iento. El área de m ayor afectación es la región toracolumbar (cuerpos vertebrales). Las manifestaciones clínicas son predominantemente: dolor en el área afectada, un absceso frío, y dependiendo del grado de avance, se puede encontrar deform idad xifoidea y síntomas neurológicos. Entre los casos de artritis tuberculosa es im portante recordar la afectación de la cadera y la tenosinovitis de la mano dentro del diagnóstico diferencial de artritis crónica en zonas con alta p rev alen cia de tuberculosis. Otras formas de tuberculosis han sido descritas en piel, la cual puede presentarse como úlceras tuberculosas o como una rara m anifestación de tuberculosis m iliar llamada “tuberculosis cutis milliaris diseminata”. Prácticamente se han descrito infecciones tuberculosas en cualquier parte anatómica: aparato genitourinario (riñón, próstata, vesícula seminal, salpinge), orofaringe, laringe y ojos, entre otras.

Infecciones por “micobacterias no tuberculosas” (micobacteriosis) Las micobacterias no tuberculosas si bien, en su mayoría han sido aisladas del medio ambiente, pueden provocar enferm edad en el humano, por lo que para efectuar el diagnóstico de m icobacteriosis se deben cum plir los siguientes requisitos:

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS • Obtención de varios cultivos de la misma cepa de un mismo sujeto, en ausencia de M. tuberculosis. • Su desarrollo en el cultivo debe ser confluente. • Debe existir enfermedad comprobada. • Mala respuesta al tratamiento antituberculoso convencional. • Obtención de un cultivo puro a partir de una lesión cerrada. A co n tin u ació n se enuncian las “ m icobacterias no tuberculosas” que causan enfermedad en el humano. M. kansasii

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fistulizan y drenan al exterior. También se le ha relacionado con enfermedad pulmonar. Estas micobacterias son resistentes a la mayor parte de los antifímicos. El tratamiento debe basarse en las pruebas de sensibilidad in vitro y complementarse con escisión quirúrgica. Este grupo complejo en la actualidad tiene importancia por afectar principalmente a individuos inmunocomprometidos como son los individuos con SIDA, lo que empeora su pronóstico, ya que en general el tratamiento es difícil por su resistencia a las drogas antituberculosas. M. xenopi

Produce enfermedad indistinguible de la tuberculosis, tanto clínica como radiográficamente; también puede producir adenitis cervical en los niños. Aunque la fuente natural de la infección no está bien determinada, se ha logrado aislar del agua. Es sensible a las drogas antituberculosas primarias.

Está relacionada con enfermedad pulmonar crónica y más raramente con enfermedad del aparato genitourinario. Es resistente a la mayor parte de las drogas antituberculosas.

M. marinum

Causa una ulceración granulomatosa crónica y extensa en la piel de las extremidades. El tratamiento con drogas es poco eficaz y se recomienda la resección quirúrgica del área afectada con colocación de injertos cutáneos.

Produce úlceras o nodulos granulomatosos crónicos en la piel y tejido subcutáneo. Se ha descrito principalmente en niños que sufren excoriaciones en los codos durante su estancia en balnearios. La lesión se inicia como pápula, que crece formando un nodulo; varias semanas después se ulcera y secreta un líquido viscoso y grumoso. Puede cicatrizar en forma espontánea o persistir durante uno o dos años. Es parcialmente resistente a las drogas primarias y sensibles a cicloserina y rifampicina. M. malmoense Recién reconocida como potencialmente patógena para el hombre. Se le relaciona con enfermedad pulmonar. M. szulgai Produce enfermedad pulmonar, adenitis cervical y bursitis.

M. ulcerans (M. buruli)

M. haemophillum Se relaciona con lesiones dérm icas en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor. Complejo M. fortuitum-chelonae Estas dos especies también se han agrupado así por compartir características bioquímicas y de crecimiento muy similares. Existen pruebas específicas para su diferenciación. Ambas se han relacionado con enfermedad pulmonar, abscesos, infecciones de heridas quirúrgicas, infecciones de prótesis, endocarditis, meningitis y osteomielitis. Son resistentes a los esquemas antituberculosos usuales.

M. simiae

CLASIFICACIÓN

Se le relaciona con enfermedad pulmonar.

La clasificació n de la tu b ercu lo sis de la A sociación Americana de Tórax (1984), considera la historia natural de la enfermedad, registra el tratamiento antituberculoso y las pruebas bacteriológicas.

C o m p le jo M A IS : scrofulaceum

M.

a v iu m -in tra c e llu la re -

Estas tres especies se han agrupado así para fines prácticos, ya que tienen m ucha sim ilitud entre ellas en cuanto a características bioquímicas, de crecimiento y de sensibilidad a drogas, y en muchas ocasiones es difícil diferenciarlas entre sí con los métodos habituales de laboratorio. M. avium causa enfermedad en las aves y en ocasiones se le ha relacionado con enfermedad pulmonar en el hombre. M. intracellulare causa una enfermedad pulmonar semejante a tuberculosis, que en Europa corresponde a 1% ó 2% de los casos. M. scrofulaceum se relaciona con la adenitis cervical en los niños. Es más frecuente en los mayores de 7 años y afecta sobre todo los ganglios submaxilares, los que frecuentemente se

kiuu

0. Sin exposición a tuberculosis, sin infección, sin historia de exposición, PPD negativa o no significativo. 1. Exposición a tuberculosis (Combe +), sin evidencia de infección. Historia de exposición, PPD negativa o no significativo. 2. Infección por tuberculosis sin enfermedad. Reacción significativa al PPD. Estudios bacteriológicos negativos (si fu e ro n re a liz a d o s), sin e v id e n cia c lín ic a s o radiológicas. E stado de la q u im io p ro fila x is: n in g u n a. En q u im io p ro fila x is desde (fech a). Q uim io p ro filax is terminada (fecha); completa, incompleta.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

3. Tuberculosis enfermedad activa. M. tuberculosis por cultivo (si fue hecho), otro método, PPD significativo; cuadro clínico y examen radiológico de la enfermedad actual. L ocalización de la enferm edad: pulm onar, pleural, nodulos linfáticos, huesos y articulaciones, genito­ urinaria, miliar y meníngea, peritoneal y otras. Estado bacteriológico: positivo por BAAR (fecha), cultivo (fecha) negativo (fecha), no realizado. E stado de la q u im io te ra p ia : con m e d ic a m en to s antituberculosos desde (fecha). Tratamiento incompleto (fecha). La sig u ien te in fo rm ació n es n ec e sa ria en ciertas circunstancias. Hallazgos radiológicos: normal, anormal, cavitado, no cavitado, estable, empeorado, mejorado. Estado del PPD: significativo no significativo. 4. Tuberculosis sin enfermedad activa; historia o episodios previos de tuberculosis o hallazgos radiológicos en una radiografía catalogada como estable en la persona con PPD significativo; estudios bacteriológicos negativos (si fueron hechos), sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad activa. E stad o de la q u im io te ra p ia : con tra ta m ie n to antituberculoso desde (fecha), tratam iento terminado (fecha), completo incompleto. 5. Sospecha de tuberculosis (diagnóstico pendiente). Estado de la quimioterapia: ninguno. En tratamiento antituberculoso desde (fecha). Probable tuberculosis. Este término puede utilizarse hasta la terminación de los estudios diagnósticos, pero no por más de tres meses.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de certeza de tuberculosis sólo puede hacerse mediante el cultivo de M. tuberculosis, utilizando material biológico diverso: exudado traqueal, jugo gástrico, líquido pleural, peritoneal o cefalorraquídeo, orina, médula ósea y en biopsia de tejidos entre otros. Aún utilizando el medio de agar-ácido oleico de Middlebrook y una incubadora de CO„ se requieren de dos a tres semanas para obtener un cultivo positivo; este tiem po es m ayor si se utiliza el tradicional medio de Lowenstein-Jensen. La p ru e b a tu b e rc u lín ic a es el p ro to tip o de la hipersensibilidad retardada producida por una respuesta inmunitaria mediada por células (alergia tipo IV) y es de gran ayuda para el diagnóstico, ya que una reacción positiva indica infección tuberculosa. Existen dos formas de presentación de PPD (Derivado Proteico Purificado) adoptadas por la OMS como referencia in te rn a c io n a l. E llas son PPD -S (D e riv a d o P ro teico Purificado Estándar) y PPD-RT23 (D erivado Proteico Purificado del Instituto Serológico de Copenhague) que presentan la m ism a,b io d isp o n ib ilid ad entre ellas. La aplicación de la prueba es de 0.1 mi, intradérmica en la cara externa del antebrazo con lectura posterior a las 72 h por

induración (expresada en mm del diámetro transverso). La interpretación general de la prueba propone diferentes puntos de corte en la in terp retació n del resu ltad o del PPD considerando antecedentes epidemiológicos y estado inmune de la persona (CDC, ATS, AAP). En términos generales se ha demostrado que el 90% de los individuos con induración de 10 mm y prácticam ente todos los individuos con induración de 15 mm o más tienen infección tuberculosa. La Norma Mexicana para la Prevención y Control para la Tuberculosis define como reactor al PPD en la población general a toda persona con induración intradérm ica de 10 mm o más a las 72 horas de aplicación de PPD 2UT RT23. En recién nacidos, desnutridos, personas infectadas por VIH y personas con inmunocompromiso una induración de 5 mm o más del diámetro transverso es aceptada como reactor. En menores de 5 años reactores a PPD, se requiere precisar el diagnóstico y de acuerdo con el resultado, decidir si se administra quimioprofilaxis o tratamiento. El uso de PPD preparado con los subgrupos de Runyon I, II, III, y IV es poco útil y poco específico, de tal forma que sólo la identificación mediante el cultivo proporciona un diagnóstico definitivo. En 13%) a 19% de los casos con enfermedad tuberculosa, la prueba tuberculínica puede dar una reacción falsa negativa, relacionada principalmente con las formas graves o diseminadas y con meningitis tuberculosa. Otras causas reconocidas de reacción falsa negativa son: utilización de antígeno deteriorado ya que el PPD se absorbe a la pared de recipientes de vidrio o plástico, por técnica defectuosa de aplicación, desn u trició n , saram pión o vacunación con virus vivos (antisaram pión, varicela, influenza), m ononucleosis infecciosa, neumonía atípica primaria, sarcoidosis, uso de esteroides o lectura inadecuada. En individuos con SIDA la reactividad a tuberculina disminuye conforme disminuyen los CD4 y en ellos 5 mm de induración es suficiente para iniciar quimioprofilaxis. Otros datos de ayuda para el diagnóstico lo constituyen el antecedente epidem iológico de contacto con enferm o tuberculoso (conocido como estudio de Combe), debiéndose realizar el estudio exhaustivo del núcleo fam iliar; las manifestaciones clínicas sugestivas de la enfermedad: fiebre prolongada, dificultad para ganar de peso y sintomatología respiratoria; las alteraciones radiográficas y la baciloscopia positiva. Los principales datos radiográficos pulmonares son los infiltrados neumónicos, las adenopatías mediastinales, las cavernas, los infiltrados miliares, el derrame pleural, las calcificaciones y la atelectasia. La inoculación al cobayo es una de las pruebas más sensibles, pero sólo se emplea en casos especiales. Están en evaluación algunas técnicas serológicas como el ensayo inmunoenzimático (ELISA), por medio del cual es posible determinar antígeno de M. tuberculosis, así como anticuerpos contra el mismo, ya sea en suero o en otros líquidos corporales, como el cefalorraquídeo. Los resultados hasta el momento son promisorios, especialmente en el caso de la tuberculosis meníngea. En México el 72% de los casos de infección tuberculosa en 1999 y hasta junio del 2000 se

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS d ia g n o stic a ro n p o r b a c ilo sc o p ía . E x isten m éto d o s moleculares para identificación directa de micobacterias en m uestras clínicas o para iden tificació n específica de aislamientos en cultivo. En Estados Unidos de América se han aprobado una técnica de amplificación de ADN por PCR que se conoce con el nombre de Amplicor (Roche, Sistema de Diagnóstico) y otro conocido como Prueba Directa de Amplificación de M. tuberculosis (GenProbe). Estas pruebas demuestran una sensibilidad y especificidad > del 95% en muestras con tinción de ZN positiva pero en las muestras negativas a la tinción estas pruebas varían en su sensibilidad y especificidad entre 60 a 90%. No obstante estas pruebas son un fuerte apoyo diagnóstico a tiempo más corto de lo que tomaría el cultivo.

TRATAMIENTO Bases de la quimioterapia para la tuberculosis La tuberculosis se localiza primariamente en el pulmón y la lesión principal en el adulto son las cavidades pulmonares (cavernas), que contienen un gran número de micobacterias: alrededor de 100 millones de unidades formadoras de colonias (UFC). Entre estos organismos, que suelen ser sensibles a las drogas antituberculosas, aparecen mutantes farmacorresistentes con una frecuencia de 1 en un millón. En la cavidad pulmonar, un gran número de bacilos se localiza en la delgada capa líquida caseosa que cubre la pared interna de la cavidad. Estos bacilos son extracelulares y se multiplican con rapidez, ya que la tensión de oxígeno y la cantidad de nutrimentos son favorables. Además de esta gran población bacilar, existen cuando menos otros dos tipos de poblaciones, una de ellas en el interior de las macrófagos y la otra en el interior de las lesiones caseosas sólidas. En ambas condiciones, el número de los bacilos es pequeño ya que el ambiente es desfavorable para su desarrollo. C uando se da tra ta m ie n to con una sola droga, se seleccionan mutantes resistentes, lo que condiciona fracaso

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del tratamiento. Es raro que exista resistencia en forma natural a más de un medicamento y es por eso que los esquemas actuales de tratamiento incluyen más drogas. Para que el tratam iento tenga éxito, no sólo se debe prevenir la resistencia a las drogas, sino además emplear aquéllas que sean bactericidas para los microorganismos en los tres diferentes tipos de poblaciones señaladas, a fin de evitar las recaídas. La Estreptomicina (S) es activa contra los organismos que están en las lesiones abiertas y que se están multiplicando rápidamente; la Isoniazida (H) actúa en lesiones abiertas y cerradas; la Pirazinamida (Z) es una droga muy potente, especialmente contra los organismos que se encuentran en el interior de los macrófagos, también es esterilizante y la R ifam picina (R) es bactericida para los tres tipos de población bacilar señalados también con acción esterilizante. E stas c u atro d ro g as, adem ás del E tam b u to l (E) bacteriostático intra y extracelular, constituyen la base de los esquemas de tratamiento más eficaces en la actualidad y se les considera como drogas primarias (cuadro 15-1). Las drogas secundarias de acuerdo a la Norma Oficial Mexicana: Ofloxacinay Pirazinamida, Amikacina, Kanamicina, Capreomicina, Ciprofloxacina, Etionamida y Proteonamida. Están indicadas cuando se dem uestra resisten cia del microorganismo a las drogas primarias, de tal forma que pueda tratarse con una com binación adecuada de las drogas secundarias. En algunos países se emplea la tiacetazona como una droga de primera elección, pero por razones de costos, ya que es más económica que las otras drogas.

Tratamiento de la tuberculosis Tratam iento de acuerdo a la N orm a O ficial M exicana (NOM-006-SSA2-1993) Para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria a la salud. Refiere que el tratamiento se prescribe por el personal de salud para

CUADRO 15-1. Fármacos antituberculosis de primera línea. Dosis diaria Adultos mg/kg peso 5-10

Dosis máxima /díd 300 mg

15

10

600 mg

Comprimido 500 mg Frasco ámpula 1 g

25-30

20-30

1.5 - 2 g

50

2.5 g

20-30

15

ig

18

ig

Comprimido 400 mg

20-30

15-25

1,200 mg

50

2,400 mg

Fármacos

Presentación

Isoniazida (H)

Comprimido 100 mg Cápsulas 300 mg Jarabe 100 mg x 5 mi

Rifampicina (R)

Pirazinamida (Z) Estreptomicina jgj ** *** Etambutol (E) ****

Dosis intermitentes* Adultos Niños dosis total mg/kg máxima peso 15-20 600-800 mg 600 mg 15-20

Niños mg/kg peso 5-10

Reacciones adversas Neuropatía periférica Hepatitis Hepatitis Hipersensibilidad Interacciones medicamentosas Gota Hepatitis Vértigo Hipoacusia Dermatosis Alteración ae la visión

* 3 veces por remana, según la tabla de referencia. ** Enfermos con menos de 50 kg de peso y mayores de 50 años, la mitad de la dosis. *** No utilizar durante el embarazo. **** En niños menores de 8 años, debe ser usado con precaución, ocasionalmente se puede asociar a neuritis óptica,

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

cualquier tipo de localización de la enfermedad. Existen cuatro tipos de tratamientos: • Primario acortado: es el esquema de tratamiento que se instituye a todos los casos nuevos. Duración aproximada 25 semanas, hasta cumplir 105 dosis. Dividido en dos etapas: fase intensiva, 60 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE) y fase de sostén: 45 dosis intermitente, (3 veces por semana con HR). Duración total seis meses. • Retratamiento primario: es el esquema de tratamiento que se instituye a los pacientes con recaída, fracaso o abandono de un tratamiento primario acortado. Contiene Isoniazida (I), R ifam picina (R), Pirazinam ida (Z), Etambutol (E) y Estreptomicina (S) hasta completar 150 dosis, dividido en tres fases: fase intensiva 60 dosis (diario de lunes a sábado con HRZES), fase intermedia 30 dosis (diario de lunes a sábado con HRZE) y fase de sostén 60 dosis (interm itente tres veces a la semana con HR). Duración total ocho meses. • R e tra ta m ie n to e s ta n d a riz a d o : es el e sq u em a de tratamiento que se instituye a un enfermo con fracaso a un esquema de retratamiento primario o con tuberculosis multifarmacorresitente (TBMFR), y es avalado por el Comité Estatal de Fármaco Resistencia correspondiente. Duración total dieciocho meses. • R etratam ien to in d iv id u alizad o , es el esquem a de tratamiento que se instituye a un enfermo con TBMFR multitratado o con fracaso a un esquema de retratamiento estandarizado, fundamentado en el resultado del estudio de su sc e p tib ilid a d an tim icro b ian a. C om prende la administración de un tratamiento con fármaco de segunda línea, la com binación y el número de fármacos será definido por el grupo de expertos en TBMFR. El soporte bacteriológico en usar más de un medicamento y del tiempo prolongado de tratamiento radica en que la asociación de fármacos evita la selección de resistencias y la segunda característica en permitir que le tratamiento actúe en las diferentes poblaciones bacilares. T érm in o s u tiliz a d o s con re fe re n cia a los tipos de tratamientos en la NOM-OO6-SS A 2-1993 para la prevención y control de la tuberculosis en la atención primaria de salud A bandono: la interrupción del tratam iento contra la tuberculosis, durante 30 días o más.

Fracaso de tratamiento: a la persistencia de bacilos en la expectoración, o en otros especím enes al térm ino de tratamiento confirmado por cultivo, o a quien después de un periodo de negativización durante el tratamiento, tiene baciloscopia positiva confirmada por cultivo. R ecaída: a la presen cia de signos o síntom as con reaparición de bacilos en la expectoración, o en otros especímenes, después de haber egresado del tratamiento por curación. Cuadro 15-2.

Soporte del tratamiento acortado Uno de los principales problem as en el control de la tuberculosis, es el fracaso por abandono del tratamiento, lo cual se debe, entre otros factores, a que el paciente una vez que se siente m ejor considera innecesario continuar adm inistrándose los m edicam entos. Esta situación ha obligado a diseñar esquem as de m ás corta duración, igualmente eficaces y que permitan la supervisión directa, es decir, que el personal de salud verifique la ingestión o administre el medicamento. El uso inicial de un régimen con cuatro drogas se recomienda para prevenir el desarrollo de tuberculosis multirresistente en áreas donde la resistencia primaria a isoniazida es mayor a 4% o con tasas de abandono de tratam iento m ayores al 5%. En M éxico, la tasa de abandono del tratamiento en pacientes con tuberculosis pu lm o n ar para 1995 fue del 12% (C o o rd in ació n de Vigilancia Epidemiológica de la SSA). Es importante señalar que la base de los esquemas cortos es la pirazinamida, precisamente porque permite eliminar aquellos bacilos que se encuentran en el interior de los macrófagos (esterilizante). Una estrategia para asegurar la adherencia al tratamiento en pacientes ambulatorios es la im plementación de los p ro g ram as de tra ta m ie n to a co rtad o e stric ta m e n te supervisado (TAES), en donde el personal de salud supervisa la toma de los antifímicos. Las ventajas de la quimioterapia de corta duración son obvias: cuanto menor sea la duración del tratamiento, tanto más conveniente resultará para el paciente y habrá más probabilidades de que éste coopere; además de que conllevan un menor riesgo de toxicidad crónica, m enores necesidades de dinero, instalaciones terapéuticas y personal de salud.

CUADRO 15-2. Tipos de tratamiento. Tipo de medicamentos Duración del tratamiento Condición del paciente Nombre del tratamiento 2HRZE /4H3R3 ó meses Casos nuevos Primario acortado* 2HRZES/1HRZE/5H3R3E3 8 meses Retratamlento primario Abandono, fracaso o recaída a tratamiento primarlo acortado 30fl Z Pth Cp /15 Ofl Z Pth 18 meses Retratamiento estandarizaáo Abandono, fracaso o ó recaída a retratamlento 3Cip Z Pth Kn/15 Cip Z Pth primario Retratamiento individualizado Abandono, fracaso o recaída a retratamiento estandarizado. ' Excepto formas graves: meníngeas, óseas y miliar (diseminada). En estas formas debe ser de 1 año: Fase Intensiva (2 meses diario de lunes a sábado HRZE) y Fase de sostén 10 meses (intermitente 3 veces a la semana con HR)

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS A ctu alm en te los esq u em as co rto s que tienen más posibilidades de éxito son de seis meses; se han intentado esquemas de cuatro meses; sin embargo, el porcentaje de fracasos y recaídas con estos esquemas tan cortos aún es muy alto. El tratamiento en niños y adultos básicamente es el mismo, sólo ajustando las dosis de acuerdo con el peso corporal; el tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar se basa en los mismos esquemas que el de la tuberculosis pulmonar; sin embargo, en caso de localización meníngea, miliar y ósea, se recomienda prolongar el tratamiento hasta 12 meses. A u nque se ha m e n c io n a d o que el tra ta m ie n to antituberculoso es básicamente el mismo para niños que para adultos, son importantes algunas consideraciones al respecto. Debido a que las muestras de expectoración son más difíciles de obtener en los niños, el examen bacteriológico como evaluación de respuesta al tratamiento es poco útil en este grupo de ed ad , en q u ien es los d atos c lín ico s y los radiográficos son de mayor importancia. El tratamiento debe iniciarse de manera inmediata, ya que la tuberculosis en la edad pediátrica tiene más posibilidades de diseminación. Un recién nacido de m adre tu b ercu lo sa con o sin tratamiento debe ser valorado por un neumólogo pediatra para identificar si el niño padece o no la enfermedad. Si un niño nace durante el periodo que su m adre recibe el tratam ien to para tu b ercu lo sis debe recib ir la BCG e Isoniazida 10 m g/kg/día por 6 m eses si no padece la enfermedad. Si la madre ya recibió el tratamiento en su fase intensiva no es necesario que se separe al niño de ella. Esta situación es diferente para el caso de que la madre curse con tuberculosis activa sin tratamiento ya que se recomienda separar al recién nacido de la madre hasta que ésta tenga baciloscopia negativa. En ambas situaciones si se identifica al recién nacido con enfermedad debe iniciarse tratamiento.

Infección y enfermedad tuberculosa en los pacientes con SIDA Los pacientes infectados con el virus de inmunodefíciencia hum ano (VIH) presentan m ayor posibilidad a padecer tuberculosis. Se estima que el 50-60% de los infectados por M. tuberculosis acabará padeciendo TB activa en algún momento de su vida. A todo paciente VIH que presente tos con flema debe investigarse con baciloscopia y cultivo de esputo para tuberculosis. Asimismo se les debe realizar una prueba de PPD y evaluarlos de acuerdo al resultado de la misma y su situación clínica. Si la PPD es positiva (> 5 mm) pero sin evidencia clínica de tuberculosis activa se le debe administrar profilaxis con Isoniazida (I) con dosis de 5-10 mg/kg (máximo 300 mg día) por 12 meses. Si la PPD es negativa con recuento de CD4 m enor de 200 células/m m 3 debe valorarse clínicamente. Si el paciente presenta enfermedad tuberculosa debe ser tratado con el mismo tratamiento de un paciente rio coinfectado Hay que recordar que los inhibidores de proteasas o inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos tienen

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interacción extensa con rifamicinas y por lo tanto si los pacientes están recibiendo antirretrovirales de este tipo no se podrá usar rifampicina en el esquema antituberculoso. Para infecciones por el complejo M. avium-intracellulare, aún no existe un esquema completamente eficaz; se considera tratamiento con etambutol y claritromicina o azitromicina, más una tercera droga como clofazimina, rifabutina, ciprofloxacina o am ikacina. Las dosis recom endadas son etam butol 15 m g^g en una dosis al día (máximo 2.5 g), claritromicina 15 m g/kg^ía en dos dosis, azitromicina 10-12 mg/kg/día en una dosis, amikacina en dosis de 7.5 mg/kg/día, ciprofloxacina, 750 mg por vía oral, dos veces al día. Para M. kansasii, isoniazida, rifampicina, y etambutol y com o a lte rn a tiv a s c o m b in a cio n e s que in clu y a n estreptomicina, etionamida, cicloserina y amikacina. En caso de M. a b scessu s en la form a pu lm o n ar y disem inada se puede usar am ikacina m ás cefoxitina endovenosa y claritromicina. La forma cutánea localizada con claritromicina. M. marinum forma cutánea claritromicina o minociclina o rifampicina más etambutol. Se desconoce aún el tiempo óptimo de tratamiento para estas infecciones.

Resistencia a drogas-antituberculosas Se ha docum entado entre los factores de riesgo para resistencia a drogas antituberculosas el antecedente de tratam iento para tuberculosis activa con tratam ientos inadecuados (incom pletos o incorrectos), contacto con pacientes infectados con bacterias resistentes, en Estados Unidos de América se considera también ser nativo de país extranjero con alta prevalencia y pacientes en quienes la fuente de contacto continúe p o sitivos los cultivos o baciloscopia luego de 2 meses de tratamiento. Es importante recordar las definiciones de los distintos tipos de resistencias: Resistencia primaria es la que presentan los bacilos en un paciente que no usó medicación antituberculosa. Incluye resistencia a cepas salvajes las cuales nunca estuvieron en contacto con medicación antituberculosa y la resistencia que ocurre como resultado de la exposición de las cepas a drogas antituberculosas pero en otros pacientes (es decir que estos p a cien te s fuero n in fe c ta d o s p o r b ac ilo s re siste n te s provenientes de otros pacientes). Este tipo de resistencia manifiesta deficiencias del tratamiento en el pasado. Resistencia inicial es la resistencia en un paciente que refiere no haber tomado nunca medicación antituberculosa. Incluye resistencia primaria y resistencia por tratamiento oculto o desconocido por el paciente. Resistencia adquirida (secundaria) es la que se desarrolla debido a la exposición de las cepas a drogas antituberculosas con la consecuente selección bacilos mutantes resistentes. Refleja problemas actuales en el tratamiento. Fármacorresistencia: es el concepto microbiológico en el cual un microorganismo del complejo M. tuberculosis, aislado en un enfermo, no es susceptible a la acción de uno o varios fármacos antituberculosos.

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Multirresistencia es la resistencia simultánea del bacilo tuberculoso a isoniazida y Rifampicina con o sin resistencia a otras drogas. A este tipo de resistencia se la conoce en ing lés con las sig las M D R -TB (M u ltid ru g -re sista n t tu b e rc u lo sis) y en e sp a ñ o l T B M F R (T u b e rc u lo sis multifarmacorresistencia). Este tipo de resistencia es crítica porque hace que el tratamiento del paciente deba efectuarse con drogas de segunda línea que lo hacen más costoso, prolongado y tóxico. Entre las drogas de segunda línea están: Am ikacina, Kanamicina, Capreomicina, Ciprofloxacina. Ofloxacina, Etionamida, Pirazinamida y Protionamida. Se estima que en el mundo cerca del 3% de los pacientes con diagnóstico nuevo de tuberculosis pueden tener MDRTB. Existen referencias de 0% de este tipo de resistencia (Kenia) a 54.4% en Latvia. Asimismo varios países en el mundo han identificado este problema como son: Estonia. Latvia, Costa de Marfil y Argentina entre otros. La prevalencia de resistencia adquirida para alguna droga antituberculosa tiene un rango de 5.3% en Nueva Zelanda y 100%) en Ivanovo Oblast (Federación Rusa) con una cifra media del 36%. La XDR-TB (extensively drug-resistant-tuberculosis) es un nuevo tipo de resistencia del bacilo tuberculoso a isoniazida, rifampicina, a alguna fluoroquinolona y al menos a alguno de los tres siguientes inyectables: capreomicina, kanamicina y amikacina. Existen publicaciones que refieren que en Estados U nidos, República de Corea y Latvia mostraron que 4%, 15% y 19% de los MDR-TB aislados fueron cepas XDR-TB. En México se realizaron en los últimos años diferentes tipos de estudios con la intención de conocer la resistencia a fármacos tuberculosos. En 1995 un grupo de investigadores del Instituto Nacional de Nutrición refirió que para pacientes sin tratamiento previo la tasa de resistencia primaria fue: iso n ia z id a 9% , rifa m p ic in a 6% , e stre p to m ic in a 2% etambutol 2%, PAS 6% y multirresistencia 6%. Para el grupo de pacientes con tratamiento previo, la tasa de resistencia se c u n d a ria fue: iso n ia z id a 44% , rifa m p ic in a 35% , e stre p to m ic in a 24% , eta m b u to l 19% , PAS 12% y m u ltirresisten cia 35% . En 1997 el InD R E evaluó la sensibilidad a fármacos antituberculosos en muestras de esputos procedentes de tres estados de la república (Baja California, Oaxaca y Sinaloa). Refirió que los niveles de resistencia en casos nuevos y de retratamiento para una o más de las tres drogas de primera línea usadas en México (isoniazida, rifampicina y pirazinamida) fueron del 12.9% y 50.5%) respectivamente; para el grupo correspondiente a m ultifarm acorresistencia en tuberculosis fue de 2.4% y 22.4%). En el 2001, otro grupo de investigadores (Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias) realizó un estudio comparativo del comportamiento de resistencia revisando la información disponible en dos periodos. Mostró que la prevalencia de farmacorresistencia para el período 19972000 fue del 15.8% mayor a la que se obtuvo durante el período 1994-1996 del 13%.

Otro estudio en el sureste de M éxico se detectó una resistencia global de 28.4% en 238 aislamientos y 10% de ellos tuvieron multirresistencia. Esto sugiere fuertemente la necesidad de m ayor control en el tratam iento de estos pacientes y la necesidad de implementar vigilancia del patrón de susceptibilidad a las drogas antituberculosas en las diferentes áreas geográficas en nuestro país. El tratamiento en estos pacientes se ha descrito previamente.

PREVENCIÓN Quimioprofilaxis El concepto de quim ioprofilaxis no está correctam ente aplicado en el caso de la tuberculosis, ya que no se trata de prevenir la infección, sino de evitar el desarrollo de la enfermedad en los sujetos que han sido infectados. La única droga antituberculosa que ha demostrado eficacia en este tipo de profilaxis es la isoniazida, a la dosis de 10 mg/kg/ día en hasta una dosis máxima de 300 mg/día. En los adultos la duración es de 6 meses. Los grupos de población con mayor riesgo de desarrollar tuberculosis activa, de acuerdo con los Centros para el Control de las Enfermedades Infecciosas de los EE.UU. son: los in d iv id u o s tu b e rc u lin a -p o sitiv o s re c ie n te s, con conversión de la prueba en el último año (1 en 30); los contactos domiciliarios tuberculina-positivos de un caso de tuberculosis recién diagnosticada (1 en 37); los individuos con tuberculosis previa, cultivo de esputo negativo y tratamiento inadecuado (1 en 79); los individuos tuberculinapositivos con radiografía de tórax anormal (1 en 125) y los adolescentes tuberculina-positivos con radiografía de tórax normal o con calcificaciones parenquimatosas (1 en 490). Los grupos de población con prioridad para recibir tratamiento preventivo con isoniazida, son los que tienen mayor riesgo de desarrollar tuberculosis; a saber: 1) Contactos familiares intradomiciliarios y otras personas que llevan relación estrecha con un individuo con enfermedad tuberculosa recién diagnosticada. 2) Individuos tu b ercu lin a -p o sitiv o s con alteracio n es radiográficas sugestivas de enfermedad tuberculosa no p ro g re siv a y en quienes no haya an te ce d en te de bacteriología positiva o tratamiento inadecuado. 3) Individuos recién infectados, lo cual se haya determinado mediante conversión a reacción positiva a la tuberculina en el último año. 4) Personas con reacción positiva a la tuberculina en situaciones clínicas especiales: tratamiento prolongado con esteroides, terapéutica inm unosupresora, SIDA, leucemia, enfermedad de Hodgkin, diabetes mellitus, silicosis, gastrectom izados, saram pión o vacunación contra esta enfermedad. 5) El personal tu b erculina-negativo que se expone a contagio durante sus labores. La isoniazida a la dosis recomendada para prevención puede producir hepatitis; la posibilidad de que esto ocurra está relacionada con la edad, ya que en los menores de 35

TUBERCULOSIS E INFECCIONES POR MICOBACTERIAS ATÍPICAS años tiene una frecuencia de 0.3%, en el grupo de 35 a 49 años, de 1.2%», y en los mayores de 50 años, de 2.3%». Tam bién guarda relación con el alcoholism o, con la asociación con fenobarbital y con una característica fenotípica de los individuos, siendo más frecuente en quienes la acetilación de la isoniazida es rápida e hidrolizan la droga con una mayor formación de acetilhidrazina. En casos de resistencia a la isoniazida, la rifampicina es la alternativa. La Norm a Oficial M exicana (N O M -006-SSA2-1993) refiere que la quimioprofilaxis se llevará a cabo con el fármaco isoniazida a dosis de 5 a 10 mg/kg/día, sin exceder 300 mg/día vía oral, estrictamente supervisado. Se ofrecerán los siguientes esquemas: Se administrará durante 6 meses: • A los contactos menores de 5 años, con o sin antecedentes de vacunación con BCG en quienes se haya descartado tuberculosis. • A los contactos de 5 a 14 años de edad, no vacunados con BCG, en quienes se haya descartado tuberculosis. Se administrará durante 12 meses: • A los contactos de 15 años o más, con infección por VIH o con otra causa de inmunocompromiso, descartando previamente tuberculosis.

Vacunación con BCG Los investigadores Albert Calmette y Camilla Guérin, en el siglo pasado, obtuvieron la vacuna contra la tuberculosis a partir del Mycobacterium bovis aislada de una vaca con mastitis tuberculosa. Realizaron 227 siembras para conseguir la cepa atenuada que se conoce como BCG (Bacilo de Calm ette y Guérin). Existen 4 cepas de BCG: Pasteur 1173P2, Danesa 1331, Glaxo 1077 y la Tokio 172. En México se le aplica a todo recién nacido para favorecer la protección contra las formas graves. Se aplica por vía intradérmica en la parte inferior del músculo deltoides derecho y por arriba de su inserción inferior. La complicación más común es la linfadenitis La cobertura de vacunación en los menores de 5 años de edad se mantiene alrededor del 95%». Existen datos que demuestran que la vacuna es útil para prevenir la forma meníngea y miliar entre un 65 y 85%» y 50%» para la forma pulmonar.

Vacunas a futuro Recientes avances en tecnología de ADN recombinante han hecho posible la clonación de genes de M. tuberculosis que intervienen en la producción de antígenos protectores. Estos genes pueden ser transferidos a vectores (plásmidos) que se introducen en bacterias como E. coli o Salmonella atenuadas, también mediante técnicas de ingeniería genética, y de esta manera estos genes son reproducidos dentro de las bacterias y m ás aúñ son a c a rrea d o s d e n tro de célu las com o macrófagos, para que estos antígenos sean presentados de una manera más apropiada y específica para el desarrollo

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de una inmunidad celular. Esta tecnología permite utilizar an tíg e n o s e sp e c ífic o s en a u se n cia to tal del bacilo tuberculoso. Aun cuando se dispone de una gran cantidad de e v id en c ia ex p e rim e n ta l en fav o r de estas bases moleculares para el desarrollo de nuevas vacunas, éstas todavía no se encuentran al alcance. Adicionalmente la tecnología molecular al haber permitido conocer la secuencia total del genoma permitirá entender las interacciones patógeno-huésped, proveer información valiosa para el desarrollo nuevos fármacos antituberculosos, desarrollo de nuevas vacunas e identificación rápida de resistencia al permitir determinar los genes que median esta resistencia obviado la necesidad es esperar semanas para la realización de pruebas de susceptibilidad por los métodos convencionales.

PRONÓSTICO Depende del diagnóstico y tratamiento oportunos, del tipo de lesió n , lo c aliza ció n , ex ten sió n , ap arició n de farmacorresistencia, de la asociación con otros padecimientos infecciosos como sarampión y tos ferina o con padecimientos que alteran la inmunidad como SIDA, agamaglobulinemia, linfomas y tratamiento con esteroides e inmunosupresores. Los pacientes diagnosticados y tratados en forma adecuada en las etapas iniciales de la enfermedad, prácticamente no requieren de la ayuda quirúrgica. Curan con el tratamiento médico 95%» a 97% de los casos, aproximadamente, y sólo 3%» a 5%> requieren intervención quirúrgica por lesiones residuales. La letalidad es muy baja en los casos tratados, excepto en la tuberculosis miliar y la meníngea.

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Capítulo 16 INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES

Introducción En las últimas décadas hemos sido testigos de la emergencia de varios nuevos virus capaces de producir infección de las vías resp irato rias bajas con p ro g resió n rápida hacia in s u fic ie n c ia re s p ira to ria d eb id o al pro ceso necroinflamatorio ocasionado. La historia reciente de la emergencia de infecciones virales capaces de ocasionar importante morbilidad y mortalidad al inflingir daño en el aparato respiratorio en humanos es actualmente considerado com o una p rio rid a d de salud p ú b lica m undial y de investigación biomédica. Quizás el caso más ilustrativo ha sido el de la influenza aviar en humanos. Desde 1997 y más recientemente, la diseminación en varias áreas del mundo de la cepa H5N1 de la influenza aviar a través de ciclos de migración entre aves silvestres y la epizoonosis consecuente en aves domésticas. La aparición de casos de neumonía severa en humanos en personas que han tenido contacto directo con aves enfermas, ha demostrado que algunos de los virus causantes de la influenza aviar tienen la capacidad de brincar la barrera humana sin la necesidad de desarrollar grandes mutaciones para infectar y ocasionar enfermedad severa en poblaciones humanas susceptibles. Sin embargo, el riesgo radica en la capacidad potencial de estas cepas virales de ocasionar una pandemia. Este fenómeno puede ocurrir a través de dos posibles mecanismos: adaptación molecular viral al epitelio respiratorio humano o por recombinación genética del virus H 5N 1 con cepas de influenza que circulan entre humanos (H 3N 2) y por lo tan to a d q u irir la cap acid ad de ser

transmisible entre humanos. Conviene recordar también que la carga de enfermedad de la influenza estacional en México y otros países en Latinoamérica ocasionan año con año gran m orbilidad y m ortalidad en los grupos de alto riesgo, independientemente del riesgo potencial de una pandemia asociada al virus de la influenza aviar. Es por lo anterior, que la carga de la enfermedad asociada a la influenza debe medirse en dos grandes áreas, el impacto de la influenza estacional y el riesgo potencial de una posible pandemia. En forma similar el Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) ocasionado por infección por un nuevo Coronavirus también demostró la habilidad de un virus de transmisión respiratorio de diseminarse a varios continentes en plazo de unas cuantas horas gracias al fenómeno de la globalización. A pesar que el brote de SARS fue capaz de ocasionar alta morbilidad y mortalidad, también evidenció ser un evento en la historia de salud pública mundial que demostró que la cooperación internacional es una herramienta fundamental en el control de enfermedades infecciosas altamente contagiosas. La investigación epidem iológica en com binación con nuevas técnicas moleculares y microbiológicas desarrolladas en los últimos años, han brindado la oportunidad de la tipificación de nuevas cepas virales y de la identificación de virus em ergentes asociados a entid ad es nosológicas respiratorias. En particular, la alta sensibilidad de nuevas técnicas de amplificación nucleica han permitido un mejor entendimiento de la importancia de algunas infecciones virales respiratorias y de la identificación del Coronavirus causante del SARS, o de los metaneumovirus humano, los cuales han

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sido recientemente implicados como virus causales de varios cuadros clínicos respiratorios de trascendencia clínica.

Influenza aviar Los virus asociados a la influenza humana son tres ARN virus miembros de la familia Orthomyxoviridae (Influenza A, B, y C). Los virus de la influenza A se clasifican en su b tip o s de acu erd o a dos a n tíg en o s de su p erficie: H em aglutinina (H) y N euram inidasa (N). Estudios de epidemiología molecular han demostrado que los subtipos HjNr H,N2, y H3N2 son los que han circulado en los últimos años, mientras que el subtipo H2N 2 circuló en humanos en la década de los noventas. Sin embargo, se han aislado subtipos de influenza A en aves que contienen alguno de los 15 posibles subtipos de hemaglutininas y de los 9 subtipos de neuraminidasas. Es por lo cual, que las aves constituyen un reservorio potencial de intercambio genético para los virus de la influenza y cuyo impacto a nivel poblacional radica el riesgo latente de pandemias. Nuevas variantes de los virus de influenza resultan por cambios antigénicos debido a mutaciones puntuales que ocurren durante la replicación del virus en sus dos antígenos de superficie. Este dinámico proceso de variaciones antigénicas asegura la renovación constante de huéspedes susceptibles en las poblaciones y constituye también la base virológica para las epidemias. Esta es la razón para la incorporación de tres cepas diferentes en la vacuna correspondiente a cada período de actividad de influenza. La presencia de inmunidad en las poblaciones a los antígenos de superficie reduce el riesgo de infección y en el caso de que se establezca la infección, disminuye la severidad de la enfermedad. En ocasiones p u ed en o c u rrir v a ria c io n e s a n tig é n ic a s m ay o res o sustituciones antigénicas que implica el cambio total del antígeno H o el antígeno N, o ambos. Estos cambios dan lugar a un subtipo de in flu en za que no ha afectado previam ente a las poblaciones y para el cual no existe inmunidad poblacional. Estas variaciones mayores se han asociado a pandemias. La transmisión entre especies de los virus de la influenza ha sido documentada y puede ocasionar cuadros graves de influenza en humanos como la reportada en 1997 con la transmisión de influenza A (H.N,) en Hong Kong y más recientemente por otra cepa de la influenza A (H.N ) desde principios del 2004 hasta el momento con múltiples casos y una mortalidad arriba del 50%. La aparición repentina de esta variante entre finales del 2003 y principios del 2004 en pollos y patos que ha continuado hasta principios del 2005, constituye un evento sin p reced en te en el su reste asiático . Sorpresivamente, este virus ha sido capaz de cruzar la barrera humana y ha dado lugar a más de 200 casos humanos de influenza aviaria con una letalidad de más del 50%. Las repercusiones económicas de la infección de aves en el sureste asiático y en Europa Oriental son incalculables, ocasionando el sacrificio de más de 200 millones de aves domésticas como principal medida de control de la epizoonosis.

El riesgo del virus de la influenza aviar radica en su habilidad para cruzar la barrera de especies y ocasionar casos en humanos como ya ha ocurrido en los múltiples casos descritos en esta región con elevada letalidad. No obstante, el mayor riesgo reside en el riesgo de que esta cepa viral se recombine ya con cepas humanas (H3N,) ya sea en el humano o en un huésped intermedio como en los cerdos y genere híbridos virales con potencial de diseminación global por su transmisibilidad de persona a persona y probablemente con elevada patogenicidad por la ausencia de inmunidad previa en las poblaciones. Afortunadamente la eficiencia de la transmisión de humano a humano en los casos descritos hasta el momento de influenza aviaria, si existe, es mínima. Sin embargo, el principal temor es la posible generación de nuevas variantes híbridas de cepas aviarias (H.N,) con cepas que circulan entre humanos (H,N,) y lo cual puede ocurrir en huéspedes intermedios como pueden ser los cerdos y/o algunas aves domésticas. Una vez que se generen y circulen estas nuevas variantes podrían diseminarse a poblaciones humanas susceptibles mediante la transmisión de persona a persona. U no de los factores que se han considerado relevantes en la generación de estos brotes ha sido el incremento poblacional en zonas urbanas y la expansión en la industria productora de pollos y sus derivados a escala mundial, principalmente en el sureste asiático. En los últimos años 6 especies de virus de influenza aviar han afectado a diversas poblaciones humanas desde 1997 y d em u estran la e lev ad a v a ria b ilid a d gen ética de los reservorios y su potencial latente de afectar a poblaciones humanas susceptibles: • Hong Kong 1997 (H5N1) que ocasionó 18 casos de enfermedad y 6 muertes. • Hong Kong 1999 (H9N2) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Hong Kong 2003 (H5N1) que ocasionó 2 casos y 1 muerte. • Países Bajos 2003 (H7N7) que ocasionó 83 casos y 1 muerte. • Canadá 2004 (H7N no definida) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Egipto 2004 (H 10N7) que ocasionó 2 casos y 0 muertes. • Brote 2004 al presente en el sureste asiático con más de 220 casos y asociándose a más de 50% de mortalidad. Recientemente se ha identificado la secuencia nucleotídica del virus causante de la pandemia de influenza de 1918 en tejidos preservados de personal militar de los Estados Unidos de América y también en tejido pulmonar de un cadáver congelado en Alaska. El análisis filogenético del virus ha demostrado que derivó completamente de un reservorio aviar sin la necesidad de sufrir eventos de recombinación genética con cepas previamente existentes. Esto demuestra que el virus H1N1 se introdujo en la población humana por mecanismos diferentes a los de los virus causantes de las pandemias de 1957 (H2N2) y de 1968 (H3N2). Más aun, en estos estudios

INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES fue posible identificar que la hemaglutinina del virus H1N1 tiene la capacidad de liberar viriones sin un proceso enzim ático complejo ocasionando la liberación de una elevada concentración de viriones de una célula epitelial infectada. En un modelo animal de ratones, el virus produjo 39.000 veces m ás v irio n es en célu las infectadas en comparación con otros virus de la influenza y fue capaz de producir cambios patológicos severos en pulmón de ratón, como bronquiolitis necrotizante, edema alveolar severo, así como importante inflamación pulmonar. El virus de la influenza aviar (H 5N 1) ha cumplido dos de los tres criterio s para p o ten cialm en te ocasionar una pandemia: elevada mortalidad, amplia susceptibilidad de la población, pero no ha demostrado ser un virus con capacidad de transmisión de persona a persona afortunadamente hasta el momento. No obstante, estimaciones actuales del impacto de una pandemia de influenza en la población civil en E.U.A. provocaría aproximadamente 89,000 a 207,000 muertes, 314.000 a 734,000 hospitalizaciones, 18-42 millones de v is ita s m é d ic a s, y 2 0 -4 7 m illo n e s de casos. E stas predicciones igualan o sobrepasan el impacto de un incidente de bioteiTorismo con viruela. Los planes de respuesta para contener una pandemia de influenza abarcan cinco áreas p rio rita ria s : v ig ila n c ia e p id e m io ló g ic a , cap acid ad diagnóstica de laboratorio, manejo médico de los casos, reserva y distribución de vacuna y comunicación social. El impacto económico que se ha estimado preliminarmente en E.U.A. por una pandemia de influenza sería de 71 a 150 mil millones de dólares. Modelos matemáticos recientes que comparan el impacto que tendrían las características actuales del viaje en aerolíneas en la diseminación geográfica de influenza aviar, como ocurrió con el brote de SARS y los resultados que arrojan estos análisis son preocupantes: se ha calculado que el impacto en comparación con la pandemia de 1968 sería un 176% mayor y el número cumulativo de casos sería de 188%) m ay o r con una d ise m in a c ió n n o rte -su r en aproximadamente 100 días. Los avisos de la naturaleza son constantes del riesgo inminente de algunas infecciones emergentes que tienen el riesgo potencial de diseminarse m u n d ialm en te y ten er un im pacto a e scala m undial devastadora. Hoy más que nunca los brotes que han ocurrido de influenza aviaria en aves y en humanos constituyen un claro recordatorio para los sistemas de salud pública de la importancia de estar preparados para responder a una posible pandemia de influenza.

Síndrome Agudo Respiratorio Severo (SARS) El Síndrome Agudo Respiratorio Severo o Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) por sus siglas en inglés es una infección emergente en la cual se ha identificado a una nueva variedad del Coronavirus como el agente etiológico. Este síndrome se manifiesta clínicamente desde un síndrome febril asociado a síntomas respiratorios leves hasta una neum onía rápidam ente progresiva hacia insuficiencia

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respiratoria, asociada a una tasa de letalidad del 3-4%. Esta epidemia se considera que se originó en la Provincia de Guandong en el Sur de China y la cual se ha diseminado hasta el momento a otros países en Asia, y hacia otros continentes como Australia, Norteamérica, Sudamérica, Sudáfrica y Europa. A pesar de que los prim eros reportes que recibió la Organización Mundial de la Salud (OMS) de este síndrome, ocurrieron a principios de febrero del 2003, se sabe que los primeros casos ocurrieron a finales de noviembre en la ciudad de Guangzhou, Provincia de Guandong, China. El Gobierno Chino decidió no reportar estos casos a tiempo y por lo cual se considera que la epidemia se ha expandido a otras regiones dentro del territorio chino, así como a otros países. La OMS que rara vez confronta a sus países miembros, reclamó oficialmente al gobierno chino por el ocultamiento de los casos. Debido a estas acciones, el ministro de Salud de China y el gobernador de Beijing fueron destituidos de sus puestos a principios de abril. Así mismo, el gobierno de Beijing ante el reclamo de la OMS ha permitido la colaboración de miembros de la OMS en hospitales de Guangzhou y en Beijing, en donde inclusive algunos hospitales han tenido que cerrar su acceso al público. El costo económico y social del SARS ha sido muy elevado; se calcula que el crecimiento económico de China y la región asiática puede disminuir hasta en un 50%» en este año. Casos de SARS y notas de actualización de la epidemia en el mundo son reportados diariamente. Más aun, el número de casos en China, Hong Kong, Taiwán y N orteam érica, incluyendo Canadá y Estados Unidos se incrementa día con día. Hasta finales de mayo, más de 8,295 casos en más de 20 países con 750 muertes descritas entre el primero de febrero y el 30 de mayo del 2003 han sido reportados a la OMS. En este momento no se puede predecir el número de casos que ocurrirán, sin embargo, se espera que el número se incremente importantemente y se disemine a otros países. Es probable que la transmisión de SARS evolucione para imitar las pandemias de influenza, para lo cual la ausencia de vacuna d isp o n ib le h asta el m om ento y de c aracteriz ac ió n epidemiológica precisa representa enormes obstáculos para un adecuado control. Por lo anterior, resulta como prioridad el establecimiento de un plan que contenga medidas de control para la prevención e identificación temprana de casos de SARS en México y América Latina. Aunado a las medidas de control epidemiológico es fundamental el proporcionar información pertinente para el personal de salud para la identificación clínica de casos, prevención de casos secundarios, y el tratamiento de casos sospechosos y casos probables con aislamiento respiratorio y tratamiento médico de apoyo. El origen de esta epidemia aparentemente comienza en la provincia de Guandong en el sur de China. Ha habido casos en China, Hong Kong, Taiwán, Vietnam, Singapur, Canadá y en otros países descritos ocasionando un total de 8,295 casos con 750 muertes. Los casos de SARS se han asociado primordialmente a la transm isión a contactos cercanos (cara a cara). Existe

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evidencia que algunos casos son particularmente infecciosos y a los cuales se ha denominado “super-diseminador”. En Canadá los brotes se han caracterizado por afectar a trabajadores de la salud que han atendido a pacientes con SARS y en contactos intradom icilarios y transm isión intrafamiliar; en Taiwán la transmisión se ha limitado a contactos cercanos sin afectar al personal de salud y en EU la mayoría de los casos han ocurrido en personas que han viajado a zonas de alto riesgo y sus contactos; y en personal de salud. El inicio del brote aparece el 15 de febrero de 2003 un paciente masculino de 64 años quien viaja de la Provincia de Guandong en el sur de China hacia Hong Kong a visitar a su familia. La cadena de transmisión y los casos se originan a partir de este caso índice, quien estuvo alojado como huésped en el Hotel Metropolitan en Hong Kong, y por otro lado también da lugar a la cadena de transmisión en personal de salud que atendió a este paciente y a los contactos del hotel. Los casos secundarios identificados como contactos del caso inicial incluyeron: 4 trabajadores de la salud, 2 de sus familiares y 12 pacientes que fueron huéspedes durante su e sta n c ia en el m ism o h o te l y 2 h u é sp e d e s que permanecieron después de su salida del hotel. El paciente, y uno de sus fam iliares m urieron a los pocos días de insuficiencia respiratoria progresiva. Sin em bargo, en investigaciones epidemiológicas subsecuentes, múltiples casos fueron asociados a este brote en Hong Kong. De uno de los huéspedes de ese hotel se originaron aproximadamente 34 casos en trabajadores de la salud y 37 contactos cercanos en Singapur. Eventos sim ilares ocurrieron en Vietnam, C anadá, Irlanda, y EU de p acien tes que tam bién se hospedaron en el mismo hotel. En forma similar, pacientes de este hotel fueron asociados, epidemiológicamente a la diseminación de casos en diversos hospitales en Hong Kong, dando origen a múltiples casos en trabajadores de la salud. Hasta principios de abril, Hong Kong es el segundo país después de China con el mayor número de casos y de muertes asociadas a SARS. El análisis inicial de los brotes de SARS descritos en Canadá, Estados Unidos de América (EUA) y en Hong Kong han sugerido la posibilidad de una variedad nueva de Coronavirus. Con el cumplimiento de los postulados de Koch en el modelo animal de primate no humano (M acaca fascicularis) se considera al Coronavirus como el agente causal definitivo del SARS. Peiris y colaboradores demostraron la presencia del Coronavirus en especímenes respiratorios y suero en 45 de 50 pacientes, provenientes de 5 diferentes brotes de SARS en Hong Kong. Adicionalmente, se aisló el Coronavirus en dos de estos pacientes a través de cultivos virales. El grupo del CDC (Centro para Control de las Enferm edades de Atlanta, GA, EUA) ha propuesto la utilización del nombre Coronavirus Urbani-SARS para designar a esta nueva variedad de Coronavirus, en reconocimiento al Dr. Cario Urbani, infectólogo italiano de la OMS cuyas observaciones de los casos de Vietnam a fines de febrero y principios de marzo, permitió describir este síndrome y dimensionar la

im p o rtan cia de esta ap aren te, n u eva enferm edad. Lamentablemente, el Dr. Urbani se contagió y falleció de la enfermedad que él describió y alertó sobre su severidad antes de morir. Se han descrito los genomas virales completos de 5 cepas del Coronavirus que varían únicamente en secuencias genómicas que codifican para la proteína de la nucleocápside, tres en muestras de Singapur, una por el CDC ( Urbani-SARS), y la últim a por el grupo de Canadá ( Tor2). La familia Coronaviridae incluye a los géneros Coronavirus y Toravirus. Estos son virus ARN que poseen una cubierta y que causan enfermedades en humanos y en animales. El m ecanism o de transm isión no ha sido totalm ente esclarecido, sin embargo, los reportes de contactos cercanos de pacientes con SARS sugieren que la diseminación ocurre a través de contacto y/o secreciones respiratorias. Así mismo, la cadena de transmisión que ocurrió en un hotel en Hong Kong a través de un paciente que viajó de la Provincia de Guandong a Hong Kong, es quizás, la cadena de transmisión hasta el momento mejor descrita, la cual sugiere que ésta ocurre a través de aerosoles respiratorios o por medio de fomites. Se ha implicado a las civetas, especies de gatos asiáticos, y a ciertas especies de murciélagos, como posibles hospederos, debido a la identificación de cepas virales similares al Coronavirus asociado a SARS en heces fecales en las civetas y de ciertas especies de murciélagos. En la descripción clínica y epidemiológica de 10 casos de SARS ocurridos en Hong Kong, el rango de edad varió de 35 a 72 años, siendo 5 de ellos mujeres y 5 hombres. Las m anifestaciones clínicas en estos pacientes incluyeron: fiebre, disnea, tos no-productiva, cefalea y escalofríos. En el examen físico, se describió la presencia de estertores alveolares y matidez a la percusión. Linfopenia y elevación leve de transaminasas hepáticas fueron encontrados en los laboratorios. En todos los pacientes se encontraron infiltrados neumónicos en placas de tórax. Dos de los 10 pacientes descritos en esta serie de casos de Hong Kong, murieron y en estudios de autopsia se halló evidencia de hemorragia alveolar difusa. La prim era serie de casos de SARS en Canadá, descritos en las ciudades de Toronto y Vancouver e identificados a principios de marzo, se encontró que 60% de los casos ocurrieron en hombres, y el rango de edad de los pacientes afectados fue de 24 a 78 años, ningún caso fue descrito en niños. Los síntomas de presentación identificados incluyeron: fiebre, astenia, tos no-productiva y disnea, todos estos síntom as asociados a la presencia de infiltrados neumónicos en placa de tórax en 100%) de los casos. En estudios de lab o rato rio se dem ostró la p resen cia de lin fo p e n ia, e le v ac ió n de la d e sh id ro g e n a sa láctica, transam inasas hepáticas y de creatinin-fosfocinasa. Se re q u irió de in tu b a c ió n y v e n tila c ió n m e cán ica por insuficiencia respiratoria progresiva en 5/10 (50%>) de los pacientes. El periodo de incubación del SARS es típicamente de 1-10 días con un promedio de 5 días. Mientras más largo es el periodo de incubación más se facilita la transmisión a casos secundarios antes de la aparición de síntomas. La

INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES en fe rm e d ad in ic ia , g e n e ra lm e n te , con un p erio d o p ro d ró m ie o de fie b re m ay o r a 38° C. La fie b re es frecuentemente elevada, en ocasiones asociada a escalofríos y se puede acompañar de cefalea, astenia y mialgias. Algunas personas presentan síntomas respiratorios al inicio de la enfermedad. Algunos pacientes pueden presentar diarrea durante el periodo prodróm ieo. Después de 3 a 7 días, comienza una fase de síntomas respiratorios con tos seca no productiva y disnea, que puede progresar a disnea severa con hipoxemia. En ocasiones la presencia de insuficiencia respiratoria asociada a la neum onía atípica requiere de intubación endotraqueal con ventilación mecánica en 10 a 20% de los casos. En 3 series clínicas diferentes, del 6-20%» de los pacientes presentan atípicamente con diarrea, lo cual puede asociarse a una mayor transmisibilidad. La radiografía de tórax puede ser normal durante el periodo prodróm ieo e inclusive durante el curso clínico de la enferm edad. En la m ayoría de los p acientes, la fase respiratoria coincide con infiltrados focales intersticiales que evolucionan a infiltrados intersticiales generalizados. En fases tardías pueden encontrarse áreas de consolidación alveolar. En estudios de laboratorio, en fases tempranas se puede encontrar una disminución significativa en la cuenta total de linfocitos, mientras que la cuenta total leucocitaria es normal o se encuentra disminuida. Coincidiendo con el pico de la fase de síntomas respiratorios, aproximadamente 50%) de los p a c ie n te s d e sa rro lla n le u c o p en ia y trombocitopenia (plaquetas entre 50,000 y 150,000//xL. Existe tam bién elevación de los niveles de creatininafosfokinasa y de transaminasas hepáticas (dos a seis veces del límite superior normal). El algoritmo diagnóstico utilizado en casos que pudieran sugerir SARS, debe incluir radiografía de tórax, oximetría de pulso, hemocultivos, tinción de Gram de muestras de esputo, pru eb as d iag n ó sticas para pató g enos virales (influenza A, virus sincicial respiratorio). A dem ás de especímenes clínicos (respiratorios, sangre y suero) deben de enviarse a laboratorios de referencia como InDRE (In s titu to N a c io n a l de D ia g n ó stic o y R e fe re n c ia Epidemiológica, SSA) en México y otros como el CDC, para ser evaluados y confirmar el diagnóstico. A la fecha se cuenta con ensayos serológicos y de d ia g n ó stic o m o le c u la r (PC R ) p ara la c o n firm ac ió n diagnóstica en muestras de pacientes con SARS. Las pruebas de PCR pueden detectar la presencia del Coronavims en diversos especím enes clínicos (sangre, heces fecales, secreciones respiratorias y otras secreciones corporales). Las secuencias genómicas para la realización de la prueba de PCR se encuentran disponibles a través de la red de laboratorios de la OMS. Sin embargo, ensayos diagnósticos con c o n tro le s p o sitiv o s y n e g a tiv o s están tam b ién comercialmente disponibles. La técnica de PCR para la detección d e l «Coronavirus es poco sensible pero muy específica, por lo cual una prueba negativa no descarta la posibilidad de la presencia del virus en muestras clínicas.

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Las pruebas serológicas disponibles para la identificación de anticuerpos IgM e IgG producidos en respuesta la infección por Coronavirus se realizan a través del método de ELISA y por pruebas de inm unofluorescencia que detectan IgM en suero después de diez días de la enfermedad. Finalmente, el cultivo celular está siendo realizado en los laboratorios de la red de referencia de la OMS. La evolución clínica del síndrome es variable y puede m anifestarse com o una form a leve o severa. M uchos pacientes requieren ser ingresados a las unidades de terapia intensiva, en 21% de los casos en Toronto, y en 38% en Hong Kong; y requerir asistencia mecánica ventilatoria en 14%> de los casos en Toronto y en 14 a 38% en Hong Kong. La tasa de letalidad al principio de la epidemia se consideró únicamente del 3 al 4%. Sin embargo, hasta el 21 de mayo, la tasa de fatalidad global ha ido incrementándose hasta una tasa global de 5.6%. No obstante, esta tasa ha variado desde un 3% hasta un 16%> dependiendo de la región afectada. Taiwán, Hong Kong y Toronto se han asociado a las mayores tasas de le ta lid a d con un 12%), 14.8%), y un 16%, respectivamente. Así mismo, un modelo matemático reciente ha su g e rid o que to m an d o en c u en ta d e te rm in a n te s epidemiológicas de la transmisión del Coronavirus, se ha asociado a diversos cofactores, principalmente la edad, la cual es quizás, hasta el momento el factor determinante más importante asociado a una mayor tasa de letalidad (13.2% en pacientes menores de 60 años y de 43.3% en personas mayores de 60 años). Se ha observado que el SARS no solamente ocurre rara vez durante la infancia, sino que llega a manifestarse clínicamente con cuadros clínicos menos agresivos que en adultos. Algunos de los contactos cercanos a casos de SARS desarrollan fiebre sin síntomas respiratorios, sugiriendo que en muchos de los casos la enfermedad no progresa hacia la fase de síntomas respiratorios. En una serie de casos de Hong Kong, recientem ente publicada, los factores de riesgo asociados a m ayor m orbim ortalidad fueron, la presencia de edad mayor de 50 años, linfopenia y elevación de transaminasas. Los criterios para la definición de casos sospechosos se muestran en el cuadro 16-1. El tratamiento empírico ha incluido diversos esquemas con antibióticos de amplio espectro para cubrir agentes que ocasionan neumonías bacterianas típicas y atípicas. En muchas ocasiones se han utilizado, en forma empírica, agentes a n tiv irales tales com o in h ib id o res de la neuraminidasa como el oseltamivir y otros agentes como la ribavirina, asociados a esteroides orales o intravenosos. La eficacia de estos tratamientos empíricos en las series de Canadá y Hong Kong no se ha establecido con precisión. Hasta el momento no existe un tratamiento específico para este síndrome. Sin embargo, Peiris y colaboradores sugieren, con base a su serie de 50 pacientes en Hong Kong que la utilización de ribavirina y glucocorticoides intravenosos demostraron cierta eficacia clínica. Sin embargo, debido a la falta de evidencia clínica y de laboratorio en diversas series, además de una elevada toxicidad (en 76% de los casos)

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CUADRO 16-1. Criterios para la definición de casos sospechosos. A. Temperatura > 38°C B. Uno o más de los siguientes síntomas y signos respiratorios: tos, disnea, hipoxia, raáiografía de tórax con hallazgos característicos de neumonía o SIRPA C. Historia de viaje a un área consiaeraáa com o de riesgo*, con casos sospechosos o confirmados de SARS o con cadenas de transmisión local (excluyendo casos en áreas de casos secundarios limitados a trabajadores de la salud o contactos cercanos de casos) Centro úe los 10 aías de la aparición áe síntomas o un contacto cercano dentro de un m arco de 10 días de aparición de síntomas con un caso de SARS, con una persona con síntomas respiratorios gue haya viajado a zonas de alto riesgo o de casos sospechosos de SARS____________________________________________ * Hong Kong, República Popular de China, Taiwán. Nota: La OMS considera a los casos sospechosos com o casos probables, cuando se cum plen uno de los siguientes 3 criterios: (1) caso sospechoso con hallazgos radiográficos de neumonía o SIRPA; (2) caso sospechoso con evidencia de SIRPA en necropsia; (3) caso sospechoso con una o más pruebas de laboratorio positivas para la presencia del Coronavirus.

las autoridades canadienses no están recom endando ni autorizando el empleo de ribavirina. No obstante, la ausencia de controles en el estudio de Peiris y cois, ante la imposibilidad de desarrollar ensayos clínicos controlados hasta este momento, sugerimos que se documente cuidadosamente la experiencia clínica cuando se decida utilizar empíricamente estos medicamentos para poder trazar conclusiones más esp ecíficas acerca de la u tiliz a c ió n clín ica de estos medicamentos. E l tra ta m ie n to es fu n d a m e n ta lm e n te de apoyo hem odinám ico, ventilatorio y de cuidados intensivos cuando esto se requiera. Reportes recientes en el modelo anim al de infección por el C oronavirus causante de hepatitis en ratones, sugieren que el bloqueo de la proteínacinasa activadora de mitosis p38, podría resultar un sitio de bloqueo molecular ideal en el desarrollo de antivirales efectivos contra el Coronavirus causante del SARS. El hallazgo molecular de que los salicilatos pueden inducir la activación de la MAP-kinasa p38, es evidencia suficiente para recomendar la no-utilización de estas sustancias en pacientes con SARS. Con base en lo anterior, también consideram os que no obstante que no existe ninguna evidencia clínica de la posible asociación entre el uso de salicilatos en pacientes con SARS y un desenlace más severo, sería conveniente evitar el uso de salicilatos en estos pacientes. El hallazgo del bloqueo de la replicación viral a través del fármaco AG7088, por medio de reprimir a la proteinasa principal del virus (3Clpro), ofrece quizás una esperanza del posible desarrollo cercano de antivirales efectivos contra el Coronavirus. Se ha descrito recientemente que en estudios de replicación in vitro el interferón alfa resulta también altamente efectivo, lo cual no ha sido hasta el momento probado clínicamente. El papel de los esteroides en el tratam iento de esta enfermedad no está bien esclarecido. Sin embargo, su uso en diversas series se ha asociado a un mejor pronóstico, especialmente cuando han sido utilizados entre los días 6-8 de la enfermedad. Nichols et al. realizaron estudios post mortem en 6 pacientes que fallecieron debido a SARS, y encontraron proliferación hiperplásica epitelial asociada a

hem ofagocitosis. La presencia de este fenómeno se ha asociado clínicamente a una regulación alterada de la cascada inflamatoria de las citocinas, lo cual pudiera considerarse como un marcador que sugiere que la utilización clínica de esteroides pudiera ser de gran importancia. Las medidas de control de infecciones incluyen: a) Precauciones estándar (por ejemplo, lavado de manos); adicionalmente el personal de salud debe utilizar lentes de protección. b) Precauciones de contacto (por ejemplo, la utilización de batas desechables y guantes). c) Precauciones respiratorias, si se cuenta con cuartos de aislamiento respiratorio y la utilización de máscaras protectoras N-95. Si las medidas respiratorias no pueden aplicarse con estos estándares, los pacientes deben de colocarse en cuartos individuales no compartidos y todas las personas que entran al cuarto deben de utilizar cubrebocas quirúrgico. En casos de procedimientos de alto riesgo, como son aquellos generadores de aerosol com o broncoscopía e intubación endotraqueal, las autoridades de salud pública de Canadá han recomendado la utilización de doble guante y máscara respiratoria e inclusive doble protección conjuntival. Los casos sospechosos de SARS que se encuentren médicamente estables y son enviados a domicilio deberán ser instruidos en la utilización de cubrebocas quirúrgicos para evitar contagios intra domiciliarios. Las personas que comparten el mismo domicilio deben de lavarse las manos frecuentemente. Información adicional sobre el tema y sobre lincamientos de reporte y manejo de caso sospechoso en todo territorio Nacional se puede consultar en el portal de la Dirección General de Epidemiología de la Secretaría de Salud: http://www.dgepi.salud.gob.mx. Otros Coronavirus emergentes causantes de infecciones respiratorias: Un nuevo Coronavirus (HCoVs) ha sido detectado recientemente en niños con infecciones del tracto re sp ira to rio bajo. El C o ronavirus H C oV -N L63 fue identificado en Holanda en un niño con bronquiolitis. Este caso índice ha demostrado que en realidad existen múltiples casos de enfermedad respiratoria en niños atribuibles a este

INFECCIONES RESPIRATORIAS NUEVAS EMERGENTES Y REEMERGENTES Coronavirus a nivel mundial principalmente durante los meses de invierno. Estudios recientes han reportado que este Coronavirus ha sido identificado en 2 a 9% de enfermedades respiratorias agudas en niños y en adultos. Este agente es capaz de ocasionar bronquiolitis, neum onías, catarros comunes, pero principalmente cuadros de laringotraqueítis en infantes.

Metaneumovirus Es bien reconocido que muchas de las infecciones respiratorias que ocurren en la edad pediátrica son causadas por patógenos virales. En este contexto, el virus sincicial respiratorio es el virus más frecuentemente implicado, seguido de los virus de parain flu en za, am bos virus p erten ecientes la fam ilia P aram yxoviridae. A sí m ism o, varios adenovirus son responsable de otra im portante proporción de casos de infecciones virales respiratorios en niños. En la a c tu a lid a d tam b ién se ha re c o n o c id o al metaneumovirus humano como una importante causa de infecciones respiratorias de origen viral que ocurren durante la infancia. Este virus fue inicialmente reportado en el 2001 en niños en Holanda que padecían cuadros respiratorias similar a los inducidos por el virus sincicial respiratorio. Existe evidencia que este virus tiene una distribución mundial, produciendo cuadros respiratorios durante la época de invierno y los meses de primavera en los países con clima templado. En cuanto a la virología, la familia Paramyxoviridae tiene dos subfamilias que incluye, la subfamilia Pneumovirinae y P a ra m yxo virin a e. A n álisis filo g en ético s virales han demostrado que el metaneumovirus humano pertenece a la familia Pneumovirinae junto al otro importante miembro de esta subfamilia, el virus sincicial respiratorio. Es un virus cubierto con un genoma de ARN con sentido-negativo con parecido filogenético al metaneumovirus aviar. El genoma completo del virus ha sido recientemente secuenciado y actualm ente se reconocen que existen dos grupos de m etaneum ovirus, el grupo y el grupo B que circulan concurrentemente en poblaciones humanas. Su transmisión ocurre por contacto directo o por secreciones contaminadas e involucra partículas grandes de aerosoles, por gotas, o fomites. Así mismo, se han reportado varias series de casos de transmisión por gotas a nivel intrahospitalario. El metaneumovirus humano ha sido implicado como agente causal de diversos síndromes clínicos en pacientes inmunocompetetentes que incluyen: resfriado común; bronquiolitis; exacerbaciones de asma bronquial, de bronquitis crónica, y de enfisem a bronquial; neum onías, y ocasionalm ente neumonías severas en pacientes con diversos estados de inmunsupresión como en pacientes transplantados o en pacientes que reciben tratamientos de inmunosupresión. La mayoría de los casos descritos en la literatura de síndromes respiratorios asociados a infección por el metaneumovirus humano ocurren en niños menores de 5 años, aunque pueden ocurrir a cualquier edad.

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En varias series clín icas se ha dem ostrado que la coinfección por el m etaneum ovirus hum ano y el virus sincicial respiratorio ocasionan cuadros de bronquiolitis severa o de neum onías severas. Las infecciones por el metaneumovirus en aquellos pacientes con trasplantes de malignidades hematológica o trasplantados de médula ósea ocasionan cuadros de afectación de las vías respiratorias bajas y también tienden a padecer infecciones virales mixtas. Estudios clínicos prospectivos recientes han tam bién demostrado el aislamiento del metaneumovirus o de su identificación por PCR en 9 de 26 (35%) de pacientes hospitalizados receptores de trasplante de pulm ón en muestras obtenidas por lavado bronquioalveolar. En estos nueve pacientes, cuatro de ellos desarrollaron rechazo del trasplante, dos más desarrollaron bronquiolitis obliterante y otro falleció de falla orgánica múltiple. En comparación los otros 17 pacientes trasplantados sin evidencia de infección por el metaneumovirus no se registraron complicaciones o mortalidad hasta el momento de la publicación del estudio. Este y otros estudios han demostrado que el metaneumovirus se ha considerado com o un factor en la aparición de fenómenos de rechazo agudo o crónico en pacientes con transplante de pulmón. El diagnóstico puede realizarse por el aislamiento en cultivo del virus o también puede confirmarse por serología (ELISA). Las técnicas de ELISA han sido desarrolladas utilizando la nucleoproteína con antígeno. En forma similar, también se puede confirmar el diagnóstico por técnica de PCR en m uestras obtenidas por aspirados traqueales o lavados bronquioalveolares. En cuanto al tratamiento, no existe mucha información clínica al respecto, sin em bargo, se reconoce que el metaneumovirus humano, al igual que el virus sincicial respiratorio, es susceptible a la acción antiviral de la ribavirina. Sin embargo, no existe una recomendación oficial hasta el momento para su utilización y el manejo de estos casos se resum e a tratam iento de apoyo com o otras infecciones respiratorias virales. Así mismo, no se ha definido el riesgo del desarrollo de neumonías bacterianas secundarias posterior a infección por metaneumovirus humano, por lo tan to no se reco m ien d a el uso em pírico de agentes antibacterianos en casos de infección por este virus.

Bocavirus humano En el 2005, se identificó una nueva clase de parvovirus humano aislado del tracto respiratorio de individuos con manifestaciones clínicas respiratorias. Esta nueva clase de virus fue descubierta por técnicas genomitas de secuencias virales de amplificación no específica. Estos virus fueron clasificados dentro de los Bocavirus (familia Parvoviridae). Esta familia incluye a parvovirus bovinos o caninos, y por ello los prefijos Bo (bovino) y Ca (canino) y se ha designado actualmente como Bocavirus humano (HBoV). Hasta el momento se encuentran más de 20 reportes en la literatura de E u ropa, N o rte a m é ric a , M edio O rien te, y A frica

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

docum entando la detección de HBoV en secreciones respiratorias de individuos con enfermedades del tracto respiratorio, principalm ente en niños y niñas. No se ha podido docum entar la causalidad de estos virus en la etiología de enfermedad del tracto respiratorio y su presencia podría corresponder a su frecuente asociación a otros virus patogénicos que afectan la vía aérea hum ana como los rinovirus o el VSR. Hasta el momento la identificación de esta clase de virus y su significancia clínica no ha sido del todo definida.

Otros nuevos virus Se han descrito otros virus como el PARV4, otro parvovirus filogenéticamente diferente a los HBoV en pacientes con infección por VIH, o pacientes con hepatitis B crónica, así como 2 TT (torqueteno) virus en suero humano que pudieran estar asociados a infecciones respiratorias. De la misma form a, dos p o lio m a v iru s fuero n aislad o s del tracto respiratorio humano, los cuales se han sugerido pudieran tener cierta asociación con neoplasias pulmonares. En conclusión, varios virus respiratorios humanos han sido re c ie n te m e n te d e sc rito s. Q u eda cla ro que los m e ta n e u m o v iru s hum ano se aso cian c au salm en te a enfermedad respiratoria, particularmente en personas en los extremos de edad y en aquellos individuos con algún grado de inmunosupresión. El espectro de la enfermedad asociado con los HboV requiere de ser definido.

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ALLS ÜIG OlVUVdV III 3

Capítulo 17 ENFERMEDAD DIARREICA

La en fe rm e d ad d ia rre ic a , ta m b ié n d en o m in ad a gastroenteritis infecciosa, es una entidad clínica que se manifiesta por evacuaciones líquidas o acuosas. Desde el punto de vista fisiopatológico corresponde a un proceso de secreción activa intestinal en el que se conserva la capacidad de absorción. La mayor parte de las veces, la enfermedad diarreica es de origen infeccioso. Es más frecuente en los niños menores de 5 años. La enfermedad casi siempre cede en forma espontánea y la mortalidad se relaciona con las com plicaciones, de las cuales la m ás frecuente es la deshidratación. El tratamiento actual se basa en el uso de la hidratación oral, la alimentación con la dieta habitual y la educación de los pacientes o sus fam iliares sobre el reconocim iento temprano de los signos de deshidratación y otros signos de alarma. Con la atención eficaz a los pacientes se logra, a un costo mínimo, evitar más de 90% de las muertes. Aunque el cólera corresponde también a una enfermedad d ia rre ic a, p o r su im p o rtan cia e p id e m io ló g ica y sus características peculiares será tratado en otro capítulo.

ETIOLOGÍA Se han identificado diversos m icroorganism os -virus, bacterias y parásitos- como causantes de la enfermedad diarreica. Hasta hace pocos años, sólo se lograba identificar el agente causante en 25%) de los casos. En la actualidad, en '.os laboratorios de investigación, utilizando nuevas técnicas de laboratorio y con personal experimentado, es posible identificar microorganismos patógenos en aproximadamente

más del 80% de los pacientes que acuden a solicitar atención médica y en alrededor de 50% de los estudios de comunidad. Sin embargo, como veremos más adelante, en la mayoría de los casos no es necesario el aislamiento del agente etiológico para poder otorgar el tratamiento adecuado a los pacientes. En el cuadro 17-1 se resumen los resultados de varios estudios en Estados Unidos, Brasil y México, efectuados en niños con diarrea aguda. Como se puede observar, en México, el agente etiológico que individualmente es la causa más frecuente de diarrea en niños menores de dos años es el Rotavirus. Otros virus tales como Adenovirus y N o r w a lk (incluido en este grupo el virus México, llamado así por haber sido identificado en niños mexicanos) son responsables de una proporción baja de casos. Otros agentes son menos comunes y se han reportado en algunas poblaciones, como las cepas: Hawaii y Montgomery, Calicivirus y Astrovirus. Las b acterias -E sch e rich ia co li to x ig én ica (E T E C ), Escherichia coli enteropatógena (EPEC), Campylobacter je ju n i, S h ig e lla , S a lm o n e lla e n te ritid is y Yersinia enterocolítica- ocasionan, en conjunto, entre 40 y 50% de las diarreas; sin embargo, es conveniente hacer énfasis desde ahora en que, con la excepción de la shigellosis, las demás infecciones bacterian as no req u ieren de tratam iento an tim ic ro b iano específico. En nuesTro~mé 2 signos) Inspección Estado general

Alerta

Inquieto o irritable

Inconsciente, hipotónico

Ojos

Normales: llora con lágrimas

HunOidos: llora sin lágrimas

Muy hundidos

Boca y lengua

Flúmedos

Seca, saliva espesa

Muy secas

Respiración

Normal

Rápiáa

Acelerada y profunda

Sed

Normal

Aumentaáa, bebe con avidez

No puede beber

Elasticidad de la piel

Normal

El pliegue se deshace con lentitud

Pulso

Normal

Rápido

El pliegue se deshace muy lentamente (> 2 seg) Débil o ausente

Llenado capilar

< 2 segunaos

3 a 5 segundos

> 5 segundos

Fontanela (lactantes)

Normal

Hunaiaa

Muy hundida

A

B

C

Exploración

Plan de tratamiento

restricciones dietéticas durante episodios de diarrea aguda. Por muchos años se consideró a la diarrea prolongada o persistente como secundaria a factores relacionados con el agente etiológico y se trataba de com batir mediante la id en tificació n de estos ag en tes y su tratam ien to correspondiente. Ahora sabemos que la desarrollarán cáncer gástrico y menos del l%o presentarán maltomas. Una de las evidencias más fuertes del papel etiológico de H. pylori en úlcera péptica es el hecho de que la eliminación de la infección con tratamiento antimicrobiano resulta en cura de la úlcera y en prevención de recaídas. De manera similar, en la mayoría de los casos de maltomas, después de la erradicación de la bacteria hay remisión del linfoma; la resolución completa de la lesión ocurre en 6 a 12 meses. D esafortunadam ente, el adenocarcinom a gástrico no se puede curar elim inando la infección por H. pylori', sin embargo hay estudios que sugieren que una dieta rica en antioxidantes, puede reducir la frecuencia de cáncer gástrico en países de alta incidencia. El daño a la mucosa gástrica causado por la inflamación crónica puede provocar hipoclorhidria, lo que incrementaría el riesgo de infecciones entéricas y reduciría la absorción de nutrientes como fierro y vitamina B 12; de hecho, se ha propuesto que la infección en niños es causa de algunos casos de anemia. La fuerza de la asociación de la infección con las diferentes enfermedades se ilustra en la figura 18-1.

PATOGÉNESIS Para lograr colonizar con éxito la mucosa gástrica, H. pylori tiene que ser capaz de resistir el pH ácido del lumen, atravesar la capa de moco y adherirse a las células epiteliales. Para contrarrestar el ambiente ácido, la bacteria produce ureasa que es una enzima que degrada urea y produce amonio y CO.,. El amonio forma una nube alcalina alrededor de la bacteria que le permite neutralizar el ácido. Cuando la ureasa se produce en exceso, su actividad es tóxica para la mucosa ya que es capas de activar fagocitos y de inducir la liberación de mediadores de inflamación como IL-1, IL-6, IL-8 y T N F -a. Mucho amonio también es tóxico para las células gástricas.

HELICOBACTER PYLORI

177

Fenómeno primario

Fenómeno secundario

Diagnóstico clínico

Asociación con ---------- v ---------- b 2-8 H. pylori (OR)

---------- v -----------U 3-6

--------- V ----------- L 6-20

-----------v ---------- k 0.3-0.6

FIGURA 18-1. Enfermedades asociadas con la infección por H. pylori.

H. pylori atraviesa la capa de moco gracias a su gran movilidad dada por sus 4 a 8 flagelos unipolares y a su forma helicoidal. Tanto la ureasa como los flagelos son esenciales para que se logre la colonización, como lo demuestra el hecho de que todas las cepas tienen estos genes y de que mutaciones en cualquiera de ellos resulta en cepas incapaces de infectar. Es capaz de degradar el moco y de obtener nutrientes gracias a enzimas como mucinasas, proteasas o fosfolipasas; esta actividad destruye también la propiedad protectora de la capa de moco sobre el epitelio gástrico. Una vez que atraviesa el moco, la bacteria se adhiere específicamente a receptores sobre la superficie de células epiteliales como antígenos de grupo sanguíneo, utilizando algunas proteínas de membrana externa como adhesinas. Una vez alcanzada la proximidad del epitelio, la bacteria logra colonizar un sitio protegido de la acidez por la capa de moco y rico en nutrientes por su cercanía con las células gástricas. Los genes de ureasa, flagelares y de algunas enzimas están p re se n te s en to d as las cepas p o r lo que no pueden considerarse como m arcadores de virulencia. Como lo señalam os anteriorm ente, la m ayoría de los individuos infectados no desarrollan enfermedad y sólo un 10 a 20% de los casos presentará úlcera péptica y menos del 1% cáncer gástrico. Los factores que determinan quien enferma o no, son múltiples y pueden ser relacionados con el paciente, con la dieta, con el ambiente, o con la virulencia de la bacteria.

A lg u n o s genes de H. p y lo r i se han a so c iad o con enfermedad. La isla de patogenicidad cag (ipa) es un locus de aproximadamente 40 kb que codifica para 31 genes, relacionados con la síntesis, exportación y actividad de proteínas asociadas a daño tisular, principalmente la proteína CagA y compuestos oligosacáridos, que son capaces de inducir una respuesta inflamatoria en la mucosa gástrica. Las cepas ipa positivas se han encontrado asociadas a úlcera péptica, cáncer gástrico y a linfoma primario; aunque esta asociación no es constante en todas las regiones del mundo. Por ejemplo, en países asiáticos las cepas ipa positivas son muy frecuentes aun en población sana y no tienen asociación con úlcera o cáncer. Sin embargo, cepas ipa positivas inducen la liberación de IL-8 de células epiteliales gástricas. IL-8 es un potente m ediador de inflam ación que atrae células inflamatorias al sitio de inducción y las activa; además de que induce la liberación de gastrina de células G, lo que contribuye a la hipergastrinémia y a la hipersecreción de ácido en algunos pacientes. También se ha encontrado que cepas ipa positivas colonizan el estómago más eficientemente que cepas negativas. Estas observaciones de laboratorio confirman la virulencia de este tipo de cepas. VacA es una proteína que causa vacuolización de células, por lo que también se le conoce como citotoxina; aunque también se le considera inm unosupresor pues inhibe la presentación de antígenos por linfocitos T. Aproximadamente el 50%o de las cepas de H. pylori expresan esta actividad. El

178

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

gen vacA está presente en todas las cepas, pero presenta variación alélica en la región señal (s) y en la región media (m), dando lugar a un mosaicismo genético. Los alelos si y m i de vacA se han asociado a úlcera péptica y a atrofia de la m u co sa g á stric a , así com o a una m ay o r a c tiv id a d inflamatoria. Mientras que los alelos s2 y m2 no presentan esta asociación. Las cepas d e //, pylori que son ipa positivos y presentan alelo de vacA si m i se les conoce como cepas tipo I o virulentas, mientras que las que son negativas para ipa y tienen alelos s2m2 se les conoce como tipo II o de poca virulencia. En el genoma de H. pylori se identificó un grupo de 32 proteínas de membrana externa, algunas de ellas han sido clasificadas como adhesinas y dentro de este grupo se encuentran: BabA y OipA. BabA. Participa en la adhesión de H. pylori a antígenos Lewisb (Leb) de grupos sanguíneos en humanos. Se ha reportado que la presencia de babA está sig n ific a tiv a m e n te aso ciad o al d e sa rro llo de úlcera duodenal y de cáncer gástrico. La proteína OipA pertenece a la familia de proteínas de membrana externa y se considera un factor de virulencia m uy im portante asociado a la secreción de IL-8. Además de la producción de IL-8, las cepas que expresan O ipA se e n cu en tra fu ertem en te relacionadas a úlcera duodenal y cáncer gástrico. H. pylori posee una proteína activadora de neutrófilos (NAP) que juega un papel fundamental en la respuesta inflamatoria a la infección por la bacteria, está codificada por el gen napA; actúa como quimiotáctico de neutrófilos y monolitos, donde se activa el metabolismo oxidativo de células inflamatorias responsables de liberar reactivos de oxígeno, los cuales generan especies m utagénicas que contribuyen a la patogénesis de H. pylori. La colonización en las cercanías del epitelio gástrico por cepas tipo I más el exceso de amonio producido por ureasa y la actividad de enzimas como proteasas y Iipasas destruyen las células epiteliales y dejan expuesto el tejido subepitelial y la matriz extracelular. El lipopolisacárido (LPS) de H. pylori posee características que le favorecen la persistencia en el huésped y que quizá contribuyan a daño tisular; aunque se ha reportado que tiene una capacidad disminuida para activar receptores tipo TOLL, si se compara con LPS de otras bacterias Gram (-). La bacteria sintetiza y expresa en su LPS antígenos Lewis x y Lewis y; al expresar antígenos del huésped en su superficie, Helicobacter puede evadir respuesta inmune y permanecer por más tiempo en los tejidos del paciente. Este cruce an tig én ico tam b ién p uede in d u c ir la p ro d u cció n de anticuerpos que reconocen células del huésped y originar daño por respuesta autoinmune. El LPS de H. pylori también estimula la liberación de histamina, lo que incrementa la liberación de ácido. Una vez que la infección ocurre, una interacción multifactorial entre los factores del huésped, la bacteria y del medio ambiente (hábito tabáquico y dieta) pueden determinar la enfermedad resultante. Estos factores incluyen marcadores genéticos de HLA, edad de adquisición, anticuerpos y otras

CUADR018-1. Factores de virulencia expresados por cepas de Helicobacter pylori. Presentes en todas las cepos

Presentes en cepas asociadas a enferm edad

Ureasa

Isla de patogenicidad, ipa (más de 30 genes) Toxina vacuolizante, VacA (alelos si) Adhesina BabA

Flagelos Adhesinas Lipopolisacárido Proteínas de choque térmico

Proteína de membrana externa, OipA Proteina pro-inflamatoria, NAP

respuestas inmunes, control y producción de ácido gástrico adem ás del sitio de la infección. La am pliación del conocimiento en los determinantes de la enfermedad resultante permitirá focalizar el grupo objetivo de tratamiento del total de sujetos infectados.

INFLAMACIÓN Y FISIOLOGÍA GÁSTRICA En todos los pacientes infectados por H. pylori hay desarrollo de inflamación o gastritis. Una vez que la bacteria coloniza la vecindad del epitelio, produce y libera diferentes factores que inducen la liberación de IL-8 por células epiteliales. Esta interleucina atrae y activa neutrófilos, quienes a su vez liberan otros mediadores de inflamación que atraen macrófagos y células plasmáticas. En la mucosa de individuos infectados se detectan niveles altos de citocinas, como T N F -a que es citotóxico o como IL-6 ó IL-80 que son pro-inflamatorios. Esta respuesta inflamatoria provoca cambios importantes en la fisiología del estómago y duodeno, por daño directo a las células o porque algunas de estas citocinas pueden actuar sobre células que regulan la producción de ácido. La cronicidad, intensidad y sitio de la inflamación son factores muy importantes porque puede determinar que tipo de enferm edad se presentará. Pacientes con gastritis predominantemente antral tienden a tener una secreción alta de ácido y presentan un riesgo mayor de desarrollar úlcera duodenal. El péptido gastrina es una hormona producida por células G, que se localizan en el antro del estómago. La gastrina estimula la liberación de ácido por las células parietales que se encuentran en el cuerpo del estómago. Se ha propuesto que una prolongada hipergastrinem ia, secundaria a la infección por H. pylori resulta en un incremento en el número de células parietales y por lo tanto en una mayor capacidad de secreción de ácido. La síntesis y liberación de gastrina por células G está bajo control paracrino por somatostatina, que es producida por células D en el antro y que inhibe la liberación de gastrina. La infección por H. pylori en el antro disminuye la producción de somatostatina por células D, disminuyendo el control sobre la producción de gastrina, lo que resulta en niveles mayores de esta hormona. También se ha documentado que la infección en el antro activa células cebadas para que liberen histamina. Tanto gastrina como

HELICOBACTER PYLORI histamina activan a células parietales para que produzcan más ácido. El exceso de ácido llega al duodeno donde neutraliza las sales biliares que normalmente inhiben a H.pylori; la carga de ácido también induce metaplasia gástrica en duodeno. Helicobacter coloniza este tejido m etaplásico e induce inflamación ahora en el duodeno. La inflamación y el exceso de ácido dañan la integridad de la m ucosa duodenal y favorecen el desarrollo de úlcera. Una de las evidencias fuertes del papel causal de H. pylori en úlcera duodenal es el hecho de que la erradicación de la infección con un tratamiento adecuado (ver más adelante) resulta en cicatrización de la úlcera, hay resolución de la inflamación, la gastrina baja a niveles normales, y hay un incremento en la densidad de células D y en la concentración de somatostatina. En cambio, pacientes con gastritis predominante en el cuerpo, tienden a tener una producción baja de ácido y a desarrollar atrofia gástrica, que puede progresar a úlcera gástrica o a cáncer gástrico distal. Una inflamación crónica prolongada puede term inar en atrofia y daño a células parietales, lo que origina una disminución en la secreción de ácido y desarrollo de aclorhidria. La baja concentración de ácido, sumada a el daño ocasionado por una constante inflamación, favorecen metaplasia intestinal y esta a su vez a displasia; una vez que se presenta displasia, el desarrollo de cáncer gástrico es muy probable. Hay otros factores que influyen en el proceso; H. pylori causa una disminución significativa de los niveles de ascorbato enjugo gástrico, un antioxidante que protege contra agentes mutagénicos. Se ha sugerido que entre más temprano se adquiere la infección, mayor será el riesgo de desarrollar cáncer gástrico. En niños con deficiencia vitamínica o con dieta pobre en frutas y vegetales, la infección por H. pylori puede resultar en gastritis del cu erp o , que com o lo señ alam o s a n terio rm e n te, predispone al desarrollo de atrofia gástrica, presentándose a edad temprana un factor predisponente de cáncer. Recientemente, a las evidencias clínicas y epidemiológicas se sumó la evidencia experimental sobre el desarrollo de adenocarcinoma gástrico en jerbos mongolianos infectados con H. pylori. Se observó que después de 62 semanas de infección, el 37% de los animales infectados evolucionaban a adenocarcinoma gástrico. Esta importante observación apoya la hipótesis de que H. pylori induce cáncer gástrico. En el caso de linfoma gástrico primario (maltoma) poco se sabe de su génesis: la mucosa del estómago normalmente carece de tejido linfoide; sin embargo, después de la infección por H. pylori aparece tejido linfoide, quizá debido a la continua estimulación antigénica por productos de H. pylori. Este tejido linfoide puede sufrir daño genético y transformarse en linfoma gástrico. Estos maltomas son linfomas de bajo grado de proliferaciones monoclonales de células B.

DIAGNÓSTICO Las pruebas diagnósticas existentes se dividen en dos tipos, invasivas que detectan la bacteria en biopsias obtenidas por

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endoscopia, y no invasivas, que no requieren de endoscopia. Las invasivas demuestran directamente la presencia de la bacteria; mientras que las no invasivas son una evidencia indirecta de la infección, a excepción de la prueba en heces (cuadro 18-2).

Pruebas invasivas Considerando que la infección puede ser en “parches”, es recomendable tomar biopsias de al menos dos sitios, de antro y de cuerpo. H. pylori no coloniza donde hay metaplasia intestinal o donde la atrofia del tejido es muy intensa, por lo que es re co m e n d a b le b u sca r áreas con ap a rie n c ia endoscópica normal. La muestra debe permanecer húmeda m ientras se transporta al laboratorio; se recom ienda transportarla en solución salina y procesarla en menos de dos horas. Si esto no es posible, entonces debe transportarse en caldo de cultivo y glicerol para congelarse hasta su uso. Histología La sensibilidad y especificidad de esta prueba depende de la experiencia del patólogo, pero generalmente es mayor al 90%. La tinción más usada es la de hematoxilina-eosina, pero es recomendable realizar una segunda tinción como Giem sa o Warthin-Starry. Para uniform ar el reporte es recom endable hacerlo usando el sistem a propuesto por Sydney. La histología tiene la ventaja de ofrecer información adicional sobre el estado del tejido en cuanto a inflamación, o presencia de atrofia, metaplasia o displasia. Las desventajas son que el resultado depende de la habilidad del endoscopista para tomar una buena muestra y luego de la experiencia del patólogo para procesar y observar la preparación. Cultivo Para obtener un mejor resultado se debe inocular la biopsia en m enos de dos horas en m edio de c u ltiv o . El homogeneizado se siembra en medios de gelosa sangre con o sin a n tib ió tic o y se in c u b a en una a tm ó sfe ra de microaerofilia (5-10%> de CO?) con alta humedad y a 37°C. Las placas se observan para crecim iento de colonias características por hasta 10 días antes de descartarse. La prueba es 100% específica pero su sensibilidad varía mucho dependiendo de la experiencia del laboratorio. En niños la sensibilidad puede ser menor si la infección se adquirió

CUADR018-2. Pruebas que se usan en el diagnóstico de la infección por H. pylori. P ru e b a s invasivas_____________ P ru e b a s no-invasivas________

Cultivo Histología Prueba rápida de la ureasa (PRU) Examen de impronta PCR

Serología Prueba de aliento de la ureasa Detección de antígeno en heces Prueba del hilo

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

recientemente. El cultivo es una prueba relativamente cara, difícil y que toma mucho tiempo; solo es recomendable para conocer la sensibilidad de las cepas a antibióticos en caso de falla al tratamiento. Es importante cultivar la bacteria en laboratorios de investigación para realizar estudios de caracterización fenotípica y genotípica e identificar factores de virulencia asociados a enferm edad; o para estudiar antígenos que potencialmente puedan ser útiles en el diseño de vacunas. Prueba rápida de la ureasa

está restringido a laboratorios de investigación. Dado que con este ensayo se detecta DNA de la bacteria, puede dar resultados falsos positivos cuando H. pylori no está viable. También pueden ocurrir falsos positivos por contaminación del espécimen con otra muestra positiva, como resultado de una mala descontaminación o limpieza del endoscopio o de las pinzas para biopsia.

Pruebas no invasivas Prueba del aliento de la urea

Esta prueba se basa en la actividad de la enzima ureasa que está presente en todas las cepas de H. pylori. La biopsia se coloca en un medio con urea y un indicador de pH. Si la bacteria está presente, la urea se parte en amonio y CO.,; el amonio sube el pH y el indicador cambia de color. Existen en el mercado varias marcas disponibles; sin embargo el caldo urea es fácil de preparar y cualquier laboratorio de microbiología puede hacerlo. La sensibilidad y especificidad de la p rueba varía entre 90 y 95% y depende de la co n ce n tra ció n de H. p y lo r i en la b io p sia ; a m ayor concentración la reacción es más rápida y la especificidad es mayor, mientras que a menor concentración la reacción es más lenta y la especificidad es menor, porque otras bacterias presentes en la muestra pueden dar positiva la reac c ió n . Es la p ru e b a que m ás se usa p o r los g a stro e n te ró lo g o s p o rq u e se a p lic a en el cu arto de endosco p ia, es m uy fácil y su lectu ra es rápida. Se recomienda que esta prueba sea la de elección inicial y en caso de ser positiva ya no es necesario hacer otras pruebas como cultivo o histología, aunque si el resultado es negativo, entonces debe confirmarse con una segunda prueba. Sin embargo no es una prueba útil para probar erradicación después de tratamiento.

Este método se basa también en la actividad de la ureasa; el paciente ingiere urea marcada con !3C o con l4C y se colectan dos muestras de aliento, una al tiempo 0 y otra 30 min después de ingerir la urea marcada. La ureasa rompe la urea en amonio y C 0 2 y el CO„ marcado se absorbe, pasa a circulación y es exhalado en el aliento. La prueba tiene valores de sensibilidad y especificidad mayores al 95%>. Sin embargo puede dar resultados falsos negativos si en la última semana el paciente tomó inhibidores de la bomba de protones (como omeprazol o pantoprazol), bismuto o antibióticos. La prueba con 14C es más económica que con l3C pero es radioactiva y aunque las dosis son mínimas, sólo se ha autorizado su uso en adultos. La prueba con 13C no es radioactiva y no tiene limitaciones para usarse en niños o mujeres embarazadas. Este método es el más recomendado para verificar erradicación después de tratamiento pero debe realizarse de 4 a 6 semanas después de finalizado el tratamiento y el resultado deberá confirmarse con una segunda prueba dos semanas después de la primera. Sin embargo, para la prueba con I3C se requiere de un espectrómetro de masas, que es un equipo extremadamente costoso, por lo que el uso de este método está muy limitado a centros de referencia o investigación. Por otro lado, las pruebas pueden tomarse en cualquier consultorio y enviarse por correo a algún centro.

Examen de impronta

Serología

Algunos laboratorios usan una muestra de biopsia para hacer una preparación y observarla directam ente en cam po obscuro, o después de una tinción de Gram. La sensibilidad puede ser m ayor al 75%> si la cantidad de bacteria es suficiente. La prueba es sencilla, económica y rápida y puede usarse como método de selección inicial.

Con este m étodo se detectan anticuerpos IgG contra antígenos de H. pylori, generalmente usando un ensayo inm uno-enzim ático en placa (ELISA). Sus valores de se n sib ilid a d y e sp e c ific id a d están en tre 85 y 95%o dependiendo del antígeno que se usa y de la edad del paciente. Funciona mejor en adultos ya que en niños con infección reciente la respuesta inmune puede no ser suficiente para dar un resultado positivo. La prueba indica infección activ a o p asad a p o r lo que alg u n o s in v e stig a d o re s recomiendan limitar su uso a estudios epidemiológicos. Sin em bargo, por su sencillez, costo y por no requerir de endoscopia, es la prueba más popular entre los clínicos. Dadas las variaciones en respuesta inmune entre poblaciones, es recomendable que cualquier prueba que se use se valide prim ero en la com unidad donde se va a aplicar, para determinar el mejor valor de corte; eso es especialmente importante cuando se va a usar en niños. Después de eliminar

PCR La detección de material genético de H. pylori por la prueba de la reacción en cadena de la polimerasa puede ser muy sensible y específica. Generalmente se usan oligonucleótidos iniciadores de genes que son conservados en todas las cepas, como ureasa o RNA ribosomal. Como en otras pruebas donde se usa material biológico, la presencia de inhibidores de la DNA polimerasa puede reducir la eficiencia de la prueba. Este método requiere de personal especializado y de equipos especiales por lo que no se usa en laboratorios clínicos y

HELICOBACTER PYLORI la infección con tratam iento, los niveles de anticuerpo disminuyen muy lentamente hasta aproximadamente un 50% después de 6 meses, por lo que serología no se recomienda para co n firm ar e rra d ic ac ió n . R ecien tem en te se han desarrollado pruebas rápidas “de oficina” que pueden realizarse con una pequeña muestra de sangre total; sin embargo, todavía no alcanzan suficiente sensibilidad y especificidad para poder recomendarse. Detección de antígeno en heces Algunos estudios han demostrado que en ciertas condiciones es posible aislar//, pylori de heces. Aunque esta observación no es constante en diferentes poblaciones, lo que sí parece constante es la excreción de antígeno en pacientes con infección activa. Basados en estos hechos, se ha desarrollado un método que detecta antígeno de H. pylori en heces por un en say o in m u n o -e n z im á tic o . La se n sib ilid a d y especificidad del método es mayor al 90% y su eficacia es similar, para diagnóstico antes y después de tratamiento. Esta prueba tam bién prom ete ser m uy útil en estudios epidemiológicos, sobre todo en niños. Prueba del hilo En este método es útil para recuperar cepas de H. pylori a partir de jugo gástrico sin la necesidad de endoscopia. Se utiliza una cápsula entérica que tiene enrollado un hilo de nylon cubierto de una superficie altamente absorbente. El paciente ingiere la cápsula, fijando el extremo del hilo en el cachete y tragando con ayuda de agua. Después de permanecer en reposo, se recupera el hilo y se exprime lo absorbido para inocularse en medio de crecimiento. Es útil para determinar resistencia en cepas o presencia de genes de virulencia.

TRATAMIENTO Como se m encionó antes, H. p ylo ri tiene relación con diversas enfermedades gastroduodenales y existe mucha confusión acerca de que pacientes deben recibir tratamiento de erradicación, con que deben ser tratados y por cuanto tiempo. Por estas razones se han efectuado varias reuniones de consenso para tratar de aclarar estas dudas y establecer los lincamientos tanto de diagnóstico como de tratamiento. Internacionalmente se acepta que el tratamiento ideal es el que cura a más del 90% de los sujetos infectados, que causa efectos colaterales graves en menos del 5% y con resistencias secundarias en la minoría de los pacientes. En la actualidad no se recomiendan los esquemas que utilizan un solo antimicrobiano. En la reunión de consenso que se efectúo en noviembre de 2007 co n v o cad a p o r la A so ciació n M exicana de Gastroenterología y basándose en lo publicado por otros dos consensos; el del grupo europeo para el estudio de Helicobacter pylori y el de los Institutos Nacionales de Salud de los E stad o s U n id o s se lle g a ro n a las sig u ien te s conclusiones:

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¿A quién tratar? • Personas sintomáticas o asintomáticas positivas para Helicobacter ya sea por serología o prueba de aliento, con antecedentes o evidencia de úlcera péptica o bien gastritis folicular demostrada por radiología, endoscopia o histología. • Pacientes sintomáticos con úlcera duodenal demostrada, ya sea inicial, recurrente o en los casos de hemorragia una vez que esta se ha controlado. • Pacientes con úlcera gástrica inicial o recurrente, o en los casos que se ha complicado con hemorragia, una vez que esta ha cesado, siempre y cuando se haya descartado neoplasia por medio de estudio histológico. • Enfermos con linfoma gástrico de tipo linfoide asociado a mucosa de tipo B de zona marginal (maltoma), con vigilancia oncológica estricta. • Pacientes a quienes se les ha resecado un carcinoma gástrico incipiente. No se recomienda tratamiento • A pacientes con sintomatología de enfermedad ácido péptica en ausencia de lesión demostrada (dispepsia no ulcerosa). • P a cien te s con tratam ie n to p ro lo n g ad o a b ase de inhibidores de bomba de protones. • Personas sintom áticas positivas para H. p ylo ri por serología o por prueba de aliento, con familiares positivos para H. pylori, o con antecedentes familiares de cáncer gástrico. • No hay evidencias que justifiquen la erradicación en pacientes que reciben o van a recibir antiinflamatorios no esteroideos, (AINES); aunque recientemente se ha sugerido que aquellos que tienen úlcera y recibirán AINES deberían recibir tratam iento de erradicación para H. pylori. ¿Con qué tratar? Los que han demostrado mayor índice de erradicación son: Un inhibidor de la bomba de protones, dos dosis diarias por dos semanas y después una dosis por dos semanas mas; o un bloqueador de receptores H, al doble de la dosis habitual por dos semanas; cualquiera de ellos asociando con una combinación de los siguientes antim icrobianos por dos semanas: Claritromicina 500 mg dos veces al día + amoxicilina 1 gr dos veces al día, o 500 mg. cuatro veces al día, o letraciclinas 500 mg cuatro veces al día . Se puede utilizar subcitrato de bismuto, una tableta de 110 mg, cuatro veces al día o subsalicilato de Bismuto, dos tabletas de 125 mg cuatro veces al día. Si el paciente tiene una úlcera gástrica, deberá continuarse el tratamiento con un inhibidor de bomba de protones o con bloqueador de receptor Hn, a la dosis habitual hasta completar 8 semanas de tratamiento. En el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional SXXI se efectuó un trabajo para investigar el porcentaje de erradicación de H. pylori en pacientes con

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

úlcera duodenal activa e infectados con H. pylori. La infección se demostró por medio de cultivo, histología, prueba de aliento con urea marcada con ,4C, y prueba de ureasa rápida. Los esquemas que se utilizaron fueron, un grupo con p a n to p ra z o l 40 m g dos v eces al día, en com binación con claritrom icina 500 mg tres veces y amoxicilina 1 g. dos veces al día (esquema triple PAC); el otro grupo recibió pan to p razo l en com b in ación con claritromicina y placebo (esquema doble PC), durante 14 días. La erradicación se probó con prueba de aliento con urea marcada con 14C. Los índices de erradicación fueron 93.5% con PAC vs. 54.3% con PC (p y a metronidazol + claritromicina de 16.7%o. Con este estudio se demuestra la alta resistencia de las cepas mexicanas a metronidazol, y que hay un bajo porcentaje de erradicación cuando se incluye en los esquem as an tim ic ro b ia n o s, por lo que no se recomienda su uso en nuestro país. Recientemente se han descrito también cepas resistente a amoxicilina. Se ha sugerido que a pesar de que las cepas son resistentes a metronidazol se puede utilizar otro derivado, como puede ser el secnidazol al que no son resistentes. Por otro lado se ha demostrado que no hay diferencias si se utiliza cualquiera de los inhibidores de bomba que tenemos en nuestro país ta le s com o o m e p ra z o l, p a n to p ra z o l, la n z o p ra z o l o rabeprazol. Con lo anterior podemos concluir lo siguiente: el mejor esquema para erradicar H. pylori en nuestro medio parece ser la combinación de un inhibidor de bomba de protones + am oxicilina + claritromicina durante 14 días aunque es posible que un esquema de siete días sea útil. Definitivamente no se debe de utilizar metronidazol en los esquemas de erradicación. Agradecemos la colaboración de la Dra. Margarita Dehesa Violante del Departamento de Gastroenterología del Hospital de Especialidades del CMN Siglo XXL IMSS en la sección de Tratamiento.

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Capítulo 19 CÓLERA

El cólera es una enfermedad diarreica aguda, causada por la toxina de Vibrio cholerae, que puede tener un curso grave relacionado con la pérdida excesiva de líquidos y electrólitos. Es el ejemplo clásico de la diarrea de origen toxigénico. En México, antes de la epidemia actual, los últimos casos que se tenían registrados datan de 1883 y correspondían a la quinta pandemia. En junio de 1991 se detectó en el Estado de México el primer brote epidémico que posteriormente se ha extendido a diferentes estados del país, formando parte de la séptima pandemia y de la primera causada por el biotipo El Tor. Como en otras enfermedades diarreicas, las fuentes de infección son el agua y los alimentos contaminados con materia fecal, lo que es reflejo de condiciones y hábitos higiénicos deficientes. Las medidas más simples como el lavado de manos, el consumo de alimentos sometidos a cocción y de agua hervida o clorada, son las que pueden tener mayor impacto en el control de esta enfermedad.

ETIOLOGÍA El cólera es causado por Vibrio cholerae 01, clasificado en la familia Vibrionaceae. Es un bacilo curvo, gramnegativo, móvil y flagelado. En preparaciones no fijadas adquiere el aspecto de “coma”. Puede crecer en los medios de cultivo utilizados habitualmente en la mayoría de los laboratorios para la identificación de enterobacterias (agar EM B, M acC o n k e^, S a lm o n e lla -S h ig e lla , e tc .), no es un microorganismo considerado “fastidioso” para cultivarse en el laboratorio; sin embargo, es recomendable el empleo de

medios con pH alcalino, como agua peptonada (pH 8.5) o medio selectivo tiosulfato-citratobilis-sacarosa TCBS (pH 8.6) que facilitan el crecim iento y aislam iento de esta bacteria. Pueden identificarse dos grandes serogrupos de Vibrio cholerae: el V cholerae 01, en el cual están englobados todos los aislamientos clínicos de pacientes con cólera, y más de 60 serogrupos que son designados como V cholerae no 01, que pueden causar cuadros de diarrea (sin la gravedad que caracteriza al cólera) y otras formas de infección extraintestinal. En el serogrupo de V cholerae se han demostrado por aglutinación tres serotipos: Ogawa, Inaba e Hikojima y se reconocen dos biotipos: el denominado biotipo clásico y el biotipo El Tor (recibe este nombre por haberse aislado en 1906 en la estación de El Tor, Sinaí). Los casos identificados en el brote epidémico de la República Mexicana corresponden a V cholerae serogrupo 01, serotipo Inaba, biotipo El Tor. En marzo de 1993 se notificaron brotes epidémicos de cólera en dos países del sureste asiático, causados por V cholerae no 01. Se trata de un serogrupo designado por los investigadores como 0139, capaz de producir cuadros clínicos y brotes epidémicos idénticos a los causados por V ch o lera e 01. Lo a n te rio r p la n te a un n uevo reto epidemiológico y sanitario que puede extenderse a otros países y acabar por convertirse en una nueva pandemia cuyas características no es posible predecir. V.cholerae ejerce su efecto patógeno a través de una poderosa enterotoxina de naturaleza proteica con peso molecular de 84,000 Dalton, constituida por una subunidad

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

A (porción activa) y una subunidad B. El biotipo El Tor tiene m enor capacidad de producción de la toxina en comparación con el biotipo clásico. La sobrevida del V. cholerae es variable dependiendo del producto biológico infectado. Su sobrevida en medios fríos (refrigeración) es mayor que a temperatura ambiente y es co rta a te m p e ra tu ra s su p e rio re s a los 6 0°C ; el microorganismo es fácilmente destruido con la ebullición. Dada la gran capacidad filtrante de agua que poseen los ostiones u ostras en general, la cantidad de vibrios que pueden ser contenidos en este marisco es muy alta, por lo que representan un mayor riesgo, ya que a menudo son consumidos crudos y desde su extracción del mar hasta el momento de ser consumidos se mantienen en congelación o refrigeración, lo que garantiza una sobrevida de varios días a semanas (7 a 21 días).

EPIDEMIOLOGÍA En la historia del cólera se tienen registradas siete pandemias, iniciadas en los años 1816, 1829, 1852, 1863, 1881, 1889 y la actual, iniciada en 1961. El últim o brote epidémico registrado en nuestro país, antes del brote epidémico actual, data de 1882, y los últimos casos aparecieron en Juchitán, Oaxaca, que por cronología pertenecieron a la quinta pandemia; en esa época la letalidad varió de 30 a 80%. En enero de 1961 se inició la séptima pandemia en Silawesi, Indonesia, por V cholerae 01 biotipo El Tor. Se ha extendido

a los cinco continentes, ha afectado más de cien países y no muestra signos de remisión. En 2004 fueron reportados 101,383 casos de cólera en 56 países, el número de países que notifican cólera declinó en 9%> con respecto al año previo (figura 19-1), sin em bargo el núm ero de defunciones aumentó 24%, se registraron 2,345 defunciones y una tasa de letalidad de 2.3%. En América Latina la epidemia se inició en Perú en enero de 1991 y para 1992 se había extendido a 19 de los 21 países que la integran (figura 19-2). En este año se notificaron 354,039 casos con 2,401 defunciones. Los países más afectados han sido Perú, Bolivia, Guatemala y El Salvador. En México el primer brote de cólera apareció en el mes de junio de 1991 en una población rural del Estado de México, San Miguel Totolmaloya; ese año se extendió a 17 estados, se confirmaron 2 690 casos y 34 defunciones (1.3%). Entre 1991 y 1995 se extendió en todo el país, con tendencia ascendente del número total de casos; los estados de la costa del Golfo de M éxico, C hiapas y Guerrero registraron las tasas de morbilidad más elevadas (figura 193). Entre 1995 y 1999 la tendencia ha sido francamente descendente y en el año 2000 sólo se registraron 5 casos en todo el país y en octubre de 2001 en el estado de Jalisco fue reportado el último caso (figura 19-3).Después de 1991 la letalidad ha sido inferior a 1.0% y desde 1998 no se registran defunciones. El grupo de edad más atacado fue el de mayores de 25 años, donde se concentraron 60%> de los casos y 70% de las defunciones; sin embargo, en países donde el cólera es

ÜBÉ Casos autóctonos O

Casos importados

FIGURA 19-1. Países que notificaron cólera a la OMS en el año 2004. Fuente: WHO Wkly Epidem. Rec., 31: 262, 2005.

COLERA

187

FIGURA 19-2. Cólera en Latinoamérica; propagación de la epidemia, 1991 -1993. Fuente: Kumate, J. ,Sepúlveda, J. y Gutiérrez, G. Cholera epidemiology in Latin America and perspectives for eradication. Bull. Inst. Pasteur, 1998, 96; 217-226.

1991

1995

1999

Número de casos= 2,690

Número de casos= 16,430

Número de casos= 9

|

| 0.01-0.46

F~~l 0.47-8.81 8.82-25.53 >25.53 Tasa por 100,000 habitantes

2000 Número de casos = 5 (Campeche1, Hidalgo', Tamaulipas2y Tlaxcala1)

FIGURA 19-3. Morbilidad del cólera. México 1991, 1995, 1999, 2000 y 2001. Fuente: Anuario de Morbilidad. SSA.

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

188

±



0.4% Se ignora

53.1% Masculino

46.9% Femenino

2.3% Se ignora .4% Hospitalizado

40.2% < de cinco evacuaciones

64.6% No hospitalizado

57.5% > de cinco evacuaciones

FIGURA 19-4. Epidemiología del cólera en México. Caracterización global de los casos. Fuente: Dirección General de Epidemiología. S.S.A., 1996.

189

COLÉRA

los que se neutraliza el ácido gástrico. La infección natural por consumo de alimentos requiere una dosis infectante menor (lxlO 3). La acidez gástrica representa el factor de resistencia principal ante diferentes inóculos bacterianos: cuanto más alcalino es el pH, tanto m enor es la dosis infectante requerida. El periodo de incubación es de dos horas a cuatro días. El periodo de contagiosidad puede prolongarse hasta tres semanas, lapso durante el cual, el sujeto excreta V cholerae en heces, si no recibe tratamiento. En los casos tratados con tetraciclina el periodo de contagiosidad se acorta hasta un promedio de 2.7 días. Sin embargo, aun, en sujetos tratados es conveniente extremar las medidas higiénicas durante una semana.

endémico, la frecuencia es mayor en los niños. En relación al sexo, el padecimiento predominó en el masculino, donde se registraron 53% de los casos (figura 19-4). La curva epidémica, al igual que en otras regiones, tiene una franca variación estacional con m ayor incidencia en los meses cálidos y lluviosos. Las áreas más afectadas han sido las rurales y las urbanas marginadas, con deficiencias en los servicios sanitarios básicos (abastecim iento de agua y eliminación de excretas) y donde reside población con altos índices de analfabetismo y hábitos higiénicos defectuosos. A partir de 1995 en México como en otros países de A m érica Latina la tendencia de la m orbilidad ha sido francam ente descendente (figura 19-5). Lo anterior se relaciona con las cam pañas de prevención orientadas a mejorar el saneamiento básico y los hábitos higiénicos, pero también con cambios epidemiológicos naturales aún no bien conocidos; sólo así se explica la desaparición del cólera en México en el siglo XIX. El hombre es el reservorio natural de V cholerae, si bien observaciones recientes en Estados Unidos y en Australia sugieren la existencia de reservorios en el ambiente. El vehículo es la materia fecal y \as fuentes de infección más frecuentes son el agua contaminada de pozos, riachuelos y ciste rn a s, así com o los a lim e n to s c o n tam in a d o s, principalmente las hortalizas y los mariscos. Eventualmente pueden también contaminarse las redes de agua entubada, lo que ha dado origen a brotes epidémicos de gran magnitud y de ahí la enorme im portancia de la cloración de este líquido. Se requiere un inoculo bacteriano de lxlO 8 a lx lO 10 para producir enfermedad en 50% (DL0) de voluntarios a

PATOGENIA Una vez que el Vibrio pasa la cavidad gástrica, coloniza el intestino donde inicia su replicación; experimentalmente se ha demostrado un factor de adherencia, que parece favorecer su v iru le n c ia . Los m ecan ism o s de d e fe n sa lo cales (anticuerpos secretores, peristalsis, etc.) pueden eliminar la infección en la fase de colonización e impedir la aparición de signos clínicos; cuando esto no sucede, V. cholerae se multiplica y produce una exotoxina (enterotoxina, toxina colérica) que se une a los receptores (GM1) de las células epiteliales del intestino a través de su subunidad B, lo que facilita la entrada de la subunidad A en el citoplasma. Se requiere un período de exposición intestinal a la toxina muy corto (5 a 10 minutos) para causar hipersecreción intestinal

900 800 700 600 500

O O

400

Año

Número de Casos

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001

2,690 8,162 11,091 4,075 16,430 1,088 2,356 71 9 5 1

300 200

100

U

0

1991

1992

I L jJ u . , ...Ú 1993

1994

1995

1996

1997

1998

1999

FIGURA 19-5. Curva epidemiológica del cólera por semana de inicio. México 1991-2001.

2000

2001

190

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

por varias horas. Dentro de la célula la toxina colérica estim ula la producción de AMP cíclico que condiciona hipersecreción de agua y pérdida de electrólitos (figura 19-6). Rápidamente el volumen de líquido intraluminal supera la capacidad de absorción de las células epiteliales dando como resultado evacuaciones líquidas abundantes; se pierde potasio (alrededor de 15 a 25 mEq/1 de evacuación) y bicarbonato (20 a 30 mEq/1 de evacuación) lo que en las formas graves conduce a hipopotasemia y acidosis graves. Si no se repone oportunamente la pérdida de líquidos, el enferm o lleg ará a estad o de ch oque de p red o m in io hipovolémico.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Actualmente se reconoce que la mucosa intestinal, desde el punto de v ista h isto ló g ico , no p resen ta alteracio n es morfológicas en los pacientes sometidos a biopsia intestinal. Las observaciones realizadas en estudios p o st mortem, re fe rid a s com o d e n u d a c ió n del e p ite lio in te stin a l, vacuolización y necrosis renal, se relacionan con alteraciones secundarias al estado de choque.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La principal manifestación en el cólera es la diarrea, cuya gravedad varía dependiendo del biotipo infectante: con el biotipo clásico la infección es asintomática en 59%, hay diarrea leve en 15%, diarrea moderada en 15 % y grave en 11 %>; con el biotipo El Tor la infección es asintomática en

75%o, diarrea leve en 18%>, moderada en 5% y grave en 2% (figura 19-7). En 1996 de los casos de cólera reportados, han requerido hospitalización 35.5% de los pacientes con diarrea de moderada a grave; la hidratación oportuna ha logrado m antener una baja letalidad (0.46%>). De los pacientes que acudieron en form a espontánea a algún hospital se observó que 65% presentaban evacuaciones líquidas y 4.6% pastosas. Lo anterior contrasta con los casos de infección con Vibrio cholerae que fueron detectados durante la pesquisa epidemiológica donde menos del 30% de los p acien tes p resen taro n ev acu aciones líquidas, requiriendo atención hospitalarias solo el 5%. En los casos de diarrea moderada a grave las evacuaciones son líquidas, abundantes, y en las fases iniciales sin alguna característica particular. Algunas horas después, la diarrea puede tener el aspecto típico de color blanquecino (como agua de coco o agua de arroz), se toma fétida (olor a pescado) con contenido variable de moco y en la mayoría de los casos sin sangre. De los pacientes atendidos durante el actual brote epidém ico en n uestro m edio, en m enos de 50% las evacuaciones tuvieron las características típicas, por lo que en un área donde se tengan documentados casos de cólera en forma epidémica el aspecto de las evacuaciones no permite descartar la causa. La diarrea se acompaña de vómito; en los adultos no hay fiebre, la cual es una manifestación que se observa más frecuentemente en los niños. En los casos graves los pacientes adultos pueden llegar a perder de 1 a 2 litros de agua por evacuación; se ha calculado que los niños pueden tener pérdidas de aproximadamente 10-15 ml/kg/h,

b ica rb o n a to

n=í> Luz intestinal Sodio

FIGURA 19-6. Mecanismo de acción de ia toxina colérica.

191

COLERA

El Tor

C lá s ic o

Severos

. y¿]

Moderados

Leves

Asintomático

FIGURA 19-7. Espectro de la infección por cólera según biotipo. lo que explica la rápida depleción de volumen circulante y, en co n secu en cia, todas las m an ifestacio n es clínicas agregadas. Cuando no se reponen las pérdidas de líquido se presenta d eshidratación grave m anifestada por: ojos hundidos, mucosas secas, pérdida de la turgencia de la piel, disminución del pulso, hipotensión y polipnea; en los casos extremos, estado de choque y acidosis (polipnea e hiperpnea, respiración de K ussm aul). A lgunos pacientes refieren calambres musculares (de predominio abdominal) y en ellos pu ed en d e te c ta rse a rritm ia s y a lte ra c io n e s electrocardiográficas secundarias a hipopotasemia. Como com plicación por reposición tardía de líquidos puede presentarse insuficiencia renal orgánica. En el cuadro 19-1 se presentan algunas manifestaciones clínicas, agrupadas de acuerdo con las condiciones de hidratación, con el fin de que sirvan de guía y orientación para la evaluación del enfermo y la selección del plan terapéutico.

COMPLICACIONES

espasmos de músculo estriado, íleo, arritmias cardiacas y alteraciones electrocardiográficas. Prácticamente todos los pacientes con diarrea grave cursan con hipopotasemia.

Acidosis metabólica E sta es sec u n d a ria tanto a la p érd id a e x ag erad a de bicarbonato com o al estado de choque. Puede ten er expresión bioquímica grave; sin embargo, a diferencia de otras enferm edades bacterianas, la adm inistración de líquidos y bicarbonato corrigen con rapidez esta alteración.

Insuficiencia renal Aunque es una complicación poco frecuente, su presentación está estrechamente relacionada con el tratamiento tardío. Durante el estado de deshidratación grave, en la etapa inicial el enfermo cursa con insuficiencia prerrenal; sin embargo, al prolongarse el periodo de deshidratación y sobre todo si se produce estado de choque se presenta daño orgánico renal (necrosis tubular).

Estado de choque DIAGNÓSTICO Su característica principal es ser de tipo hipovolémico. No participan endotoxinas. Lo anterior facilita su atención ya que sólo se requerirá reposición de volumen.

Desequilibrio electrolítico En las formas graves, debido a la gran pérdida de potasio, hay m anifestaciones variables de hipopotasem ia, como

Sólo el aislamiento de V cholerae 01 permite establecer el diagnóstico de cólera; sin em bargo, durante un brote epidém ico los casos con las m anifestaciones clínicas previamente descritas deben considerarse como cólera y recibir la atención correspondiente, hasta no descartar este padecimiento. Fuera de brote epidémico es conveniente investigar en grupos seleccionados esta posibilidad, en zonas

192

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 19-1. Evaluación del estado de hidratación. Dato clínico

Bien hídrataao

Deshidratación

Choque hipovolém ico

Orina

Normal

Oiiguria color oscuro

Ausente por más de 6 horas

Estado general

Normal, alerta

Intranquilo, irritable

Inconsciente

Ojos

Normales

Hundidos

Muy hundidos

Lágrimas

Presentes

Ausentes

Ausentes

Boca y lengua

Normales

Secas

Muy secas

Sed

Sin sed

Sediento

Bebe mal o no es capaz de beber

Respiración

Normal

Acelerada

Acelerada y profunda

Pliegue cutáneo

Normal

Desaparece lentamente

Desaparece muy lentamente (> 2 segundos)

Pulso

Normal

Rápido

Débil o ausente

Plan terapéutico

A

B

C

de alto riesgo, sin dejar de considerar otros microorganismos productores de exotoxinas que causan m anifestaciones clínicas semejantes. Los estudios de laboratorio útiles son el coprocultivo y el cultivo de vómito. Para una mejor recuperación del germen se recomienda utilizar hisopos de rayón para la toma de la muestra, ya que los ácidos grasos del algodón pueden afectar a los vibrios. Para el coprocultivo la muestra debe obtenerse introduciendo un hisopo en el recto e inm ediatam ente colocarla en medio de transporte Cary-Blair, el cual se hará llegar al laboratorio. De m anera ideal la m uestra debe sembrarse en medio TCBS o Monsur, lo que facilita su identificación; en caso de no contarse con estos medios pueden utilizarse agar MacConkey o EAM (eosina-azul de metileno) aunque en éstos se requiere mayor experiencia del químico o laboratorista para la identificación de las colonias. Una vez identificada la cepa como Vibrio cholerae se procederá a establecer el serogrupo y el biotipo al que pertenece. La detección de anticuerpos vibrocidas es útil sólo con fines de investigación epidemiológica. No se deben solicitar de manera sistemática.

TRATAMIENTO El tratamiento del cólera es, en la mayoría de los casos, de fácil comprensión y aplicación. Permite la curación en 97 a 99% de los casos, en muy pocos días. Ha dejado de ser, por tanto, el temible azote de épocas pasadas, cuando la letalidad llegaba hasta 60%. Sin embargo, el éxito terapéutico depende del cumplimiento de varios requisitos, de los cuales los más importantes son el diagnóstico y el tratamiento oportunos, circunstancias críticas en los pacientes con esta enfermedad, que acusa una muy rápida evolución.

Prevención y tratamiento de la deshidratación La acción terapéutica más importante es la prevención y el tratamiento de la deshidratación, única que puede evitar la muerte y disminuir la letalidad.

En la experiencia de México, son benignos más de 60% de los casos y cursan con diarrea moderada; en éstos, prevenir la deshidratación es fundam ental. En el otro extremo se encuentran los pacientes con deshidratación y estado de choque hipovolémico, en tanto que en el grupo intermedio están los deshidratados sin choque. Por ello, la decisión terapéutica deberá basarse en la evaluación del estado de hidratación del paciente y en la selección del plan terapéutico, como antes se mencionó. Plan terapéutico A Este consiste en prevenir la deshidratación (tratamiento am bulatorio). En los pacientes sin deshidratación, la prevención de ésta se basa en las siguientes recomendaciones: Ofrecer sales de hidratación oral según la fórmula de la OMS, cuya composición por unidad es la siguiente: Cloruro de sodio Citrato de sodio Cloruro de potasio Glucosa

3.5 2.9 1.5 20.0

g g g g

Una alternativa es la fórmula hiposmolar (245 mmol/1). En México, el Sistema Nacional de Salud las distribuye en sobres con el nombre de VIDA SUERO ORAL, para disolver el contenido de un sobre en un litro de agua. Existen diversos preparados com erciales equivalentes. Se debe ofrecer a libre demanda, después de cada evacuación. En los niños se calcula entre 75 mi (media taza) y 150 mi (una taza), también después de cada evacuación, o en mayor cantidad si lo desean. Es importante capacitar prácticamente a la madre o al familiar en la preparación y la administración del suero, que en los niños debe hacerse con taza y cucharita o gotero. La sola explicación no basta, dada la baja escolaridad y los patrones culturales de la mayoría de los pacientes con cólera. • Continuar con la dieta normal y aumentar la ingestión de líquidos caseros: leche, pecho materno, atoles e infusiones suaves (tés), principalmente.

193

COLERA • Evitar el uso de líquidos azucarados, sobre todo de bebidas gaseosas, ya que agravan la diarrea. • Capacitar a la madre o al familiar en el reconocimiento de los signos de deshidratación o de alarma: aumento en el número de evacuaciones, vóm itos frecuentes, sed intensa, disminución de la orina, cambios en la conducta (irritabilidad o somnolencia), desaparición de las lágrimas y sequedad de mucosas. Si aparecieran estos síntomas, el paciente debe llevarse inmediatamente a la unidad médica más cercana. Las recomendaciones anteriores se mantendrán mientras dure la diarrea.

Este plan terapéutico tiene por objetivo principal expandir rápidamente el volumen intravascular en un periodo de dos a cuatro horas, y convertir una deshidratación grave en una moderada. En esta forma se puede pasar sucesivamente al plan B y al A. La oportunidad para iniciar el tratamiento y la rapidez con que se corrija el estado de choque son fundamentales para evitar la muerte del paciente. Por ello, en la unidad más cercana se deberán canalizar una o dos venas para instalar sendas venoclisis y, por medio de infusión rápida, adm inistrar so lución de R in g er-lactato (H artm ann) o solución polielectrolítica, de acuerdo con la siguiente fórmula: Solución de glucosa a 5% Solución salina a 0.9 % Bicarbonato de sodio a 7.5% Cloruro de potasio a 14.9 %

Plan terapéutico B Este corresponde al tratamiento de la deshidratación sin choque, en el consultorio, en el área de hidratación oral o de hospitalización, con la participación activa de la madre o del familiar. Comprende los siguientes aspectos: • Hidratación oral con fórmula de la OMS (VIDA SUERO ORAL) a dosis de 100 mi por kilogramo de peso en cuatro horas, evaluando al paciente cada 20 minutos. Si fuera necesario, se aumentará la dosis a libre demanda. • Si el paciente no mejora o si se agrava antes de las cuatro horas, debe iniciarse la hidratación por vía intravenosa (Plan C). Además del estado de hidratación, es necesario vigilar la frecuencia y el volumen de las evacuaciones, las características de los vóm itos y la aparición de distensión abdominal o de oliguria. • Si el paciente mejora y se corrige la deshidratación, re a n u d a rá la d ie ta n o rm al y c o n tin u a rá con las recomendaciones del Plan A, hasta que ceda la diarrea. Bajo esas circunstancias, habrá de observarse al paciente otras cuatro horas y asegurar la capacitación de la madre o del familiar antes de enviarlos a su domicilio. Plan terapéutico C Este corresponde al tratamiento de la deshidratación con choque, en el hospital o en la unidad médica más cercana.

500 mi 500 mi 20 mi 10 mi

La dosis se calcula a 50 ml/kg de peso durante la primera hora y 50 ml/kg durante las dos horas siguientes. Una recomendación práctica es ‘‘pasar a chorro” la solución, hasta lograr la recuperación del pulso y de la presión arterial. Es necesario evaluar al paciente cada 15 minutos. Si al térm ino de las prim eras tres horas p e rsiste la deshidratación grave, se repite el tratamiento. Si mejora, se inicia VIDA SUERO ORAL a dosis de 25 ml/kg de peso y por hora, o más de acuerdo con la sed del paciente. Si no hay vómitos y disminuye la deshidratación, se retira la venoclisis, se continúa con el Plan B y posteriormente con el A (cuadro 19-2).

Alimentación Con el fin de evitar o limitar los daños nutricionales que ocasiona el cólera, no se deben recomendar restricciones dietéticas de tipo alguno. La alimentación normal permite, al igual que en cualquier enfermedad diarreica aguda, una rápida recuperación clínica y nutricional. Está plenamente dem ostrado que las dietas restrictivas no m ejoran la evolución de la diarrea y, en cambio, sí deterioran el estado nutricional.

CUADRO 19-2. Tratamiento de la deshidratación. Plan A

Plan B

Plan C

OMS

OMS

Ringer lactato polielectrolítica

Vía

Oral

Oral

Endovenosa

Dosis

Libre dem anda

100 mi / kg / 4h Repetir si es necesario

100 mi / kg / 3h Repetir si es necesario

Alimentación

Normal Aumentar ingesta de líquidos

Normal al corregir deshidratación

Normal al corregir deshidratación

Evaluación clínica

Familiar capacitado: Hidratación oral Evaluación clínica

Personal m édico: Familiar ca p a cita d o C ada 30 min.

Personal médico: C ada 15 min.

Lugar de tratamiento

Domicilio

Área o sala de hidratación oral

Hospitalización

Acción Hidratación Solución

194

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

Tratamiento con antibióticos La te tra c ic lin a es el an tib ió tico de elecció n para el tratamiento del cólera; reduce la duración de la diarrea, la frecuencia de recaídas, el volumen de las evacuaciones, los requerim ientos de líquidos endovenosos y el tiempo de eliminación de V. cholerae en las heces. La doxiciclina, una form a de tetraciclina de acción prolongada, se administra en dosis única, con resultados semejantes a los obtenidos con la tetraciclina; por lo tanto, es preferible cuando se dispone de ella. Debido a que en los niños está contraindicado el uso de tetraciclina, se utilizan otros antibióticos, como furazolidona, eritromicina, trimetoprimsulfametoxazol o cloranfenicol. En México, el esquema terapéutico recomendado es el que se indica en el cuadro 19-3. Cuando aparecen cepas resistentes a la tetraciclina, se pueden utilizar los mismos antibióticos señalados para el tratamiento en niños, así como el cloranfenicol, la ampicilina o las quinolonas. Está dem ostrado que la quim ioprofilaxis no limita la extensión de los brotes epidémicos y en cambio sí propicia la aparición de cepas resistentes. Sin embargo, debido a la presión que en este sentido ejerce la población, está justificado el uso de antim icrobianos en los contactos intrafamiliares de casos confirmados de cólera.

Uso de otros medicamentos No deberán emplearse otros m edicam entos, tales como antieméticos, antidiarreicos (caolín pectina, difenoxilato, loperamida, etc.) o atropínicos, ya que además de no haberse demostrado su utilidad, pueden ser causa de complicaciones muy graves.

PREVENCIÓN El saneamiento básico constituye la condición fundamental para la prevención de la enfermedad e incluye principalmente los siguientes aspectos:

• Dotación de agua potable, con vigilancia permanente de los niveles de cloro (0.5 partes por millón). • Eliminación correcta de excretas, mediante drenaje, fosas sépticas o letrinas. 0 Higiene escrupulosa de los alimentos, lo que comprende la imperiosa necesidad de prohibir el uso de aguas negras para riego de sembradíos de hortalizas y legumbres de consumo humano. Ante un brote epidémico, las medidas de prevención inmediatas son: 1. Informar a la población sobre la existencia del brote y las medidas de control. 2. Consumo de agua hervida o clorada. 3. Lavado de manos con agua y jabón antes de consumir o preparar los alimentos y después de defecar. 4. Evitar el consumo de alimentos en la vía pública. 5. Lavar adecuadamente con agua y jabón frutas y verduras. 6. Consumir calientes los alimentos cocidos o fritos. Evitar el consumo de alimentos “cocidos” en frío (ceviche, carne tártara, etc.). Los pescados y mariscos pueden consumirse fritos o cocidos. 7. Evitar el fecalismo al aire libre. 8. En los casos de diarrea líquida abundante, acudir de inmediato a un servicio médico. Como medidas de prevención durante la atención a un paciente con cólera, en el domicilio o en el hospital, se recomienda: 1. Lavarse las manos antes y después de atender a cada paciente. 2. Depositar las excretas en recipientes destinados para tal fin, a los que se agregarán 50 a 100 mi de solución de hipoclorito de sodio casero que se dejará actuar durante 30 minutos antes que las evacuaciones sean eliminadas hacia el drenaje. En los casos de fecalismo al ras del suelo o cuando se usan pozos negros, conviene depositar cal después de cada evacuación.

CUADRO 19-3. Tratamiento con antibióticos en el cólera. Edad

Antibiótico

Dosis

Adulto

Doxiciclina O Tetraciclina O Azitromicina

300 mg dosis única

10-15 años

500 mg c a d a 6 horas durante 3 días 1 g dosis única

Doxiciclina O Tetraciclina

200 mg dosis única

5-9 años

Doxiciclina O Eritromicina

100 mg dosis única

< 5 años

Eritromicina O Trimetoprim-sulfametoxazol [relación 1-5)

»

250 mg ca d a 6 horas durante 3 días

250 mg cada 8 horas durante 3 días 30 mg / kg / día en dosis c a d a 8 horas durante 3 días 10 mg / kg / día (trimetoprim) en dosis c a d a 12 horas durante 3 días

195

COLERA 3. La ropa de cama y la ropa del enfermo deberán colocarse en cubetas con soluciones de hipoclorito de sodio antes de su lavado normal. En los hospitales la ropa se colocará en una bolsa membretada, para que en la sala de lavado se cum pla con las norm as de lavado de m aterial “infectado”. 4. Los utensilios, pisos, cabeceras de las camas y picaportes de las puertas deberán limpiarse periódicamente con soluciones de hipoclorito de sodio. 5. En caso de fallecimiento, deberá impedirse que los cuerpos permanezcan en sus domicilios y evitar aglomeraciones (velorios) para disminuir el riesgo de contagio. Se han hecho múltiples intentos por desarrollar una vacuna eficaz, pero hasta ahora sin éxito. Las primeras vacunas se administraban por vía parenteral, producían elevación de a n tic u e rp o s v ib ro cid as en alre d e d o r de 60% de los vacunados, pero de ellos sólo 30% tenían protección cuando eran retados con diferentes inóculos de V cholerae. Vacunas orales elaboradas a partir de extractos crudos de V cholerae o de cepas vivas atenuadas han logrado proteger entre 30% y 60% de los sujetos, por periodos hasta de tres años. Se han empleado cepas mutágenas de S. typhi o E. coli Kl2 com o transportadores de fracciones antigénicas de V cholerae, también administradas por vía oral. En un estudio piloto se logró una buena estimulación de la inmunidad local intestinal; sin embargo, esto no disminuyó el riesgo de sufrir enfermedad en los voluntarios que posteriormente fueron retados con dosis de l X 107 de V. cholerae biotipo clásico. Los intentos actuales están enfocados a emplear fragmentos peptídicos ensamblados genéticamente a S. typhi o E. coli como transportadores; se ha logrado una buena estimulación de anticuerpos vibrocidas (75%> de los vacunados) pero aún no se tiene información respecto a protección contra la enfermedad natural. Las vacunas administradas por vía oral han producido una mejor respuesta de anticuerpos locales en comparación con anticuerpos séricos, que persisten por períodos más largos que con las vacunas parenterales. Sin embargo, no existe hasta ahora una vacuna que garantice una protección adecuada a la población durante un brote epidémico o en áreas endémicas.

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Capítulo 20 FIEBRE TIFOIDEA

La fiebre tifoidea es la enfermedad debida a la infección por Salmonella typhi. La bacteria penetra en la mucosa intestinal, invade la sangre y conduce a una infección generalizada con manifestaciones clínicas de fiebre, ataque al estado general, lesiones ulcerosas del intestino y balance nitrogenado negativo que afectan seriam ente al estado nutricional. La infección muestra notable tendencia a recidivar, a producir complicaciones graves del aparato digestivo y a la eliminación fecal prolongada de la bacteria. La enfermedad se puede presentar con características endémico-epidémicas relacionadas con deficiencias en el saneamiento ambiental y el aprovisionamiento de agua potable.

ETIOLOGÍA S. typhi es un bacilo gramnegativo móvil, perteneciente a la tribu Salmonellae de la fam ilia Enterobacteriaceae; es una Salmonella adaptada al hombre y en mucho menor grado al chimpancé. Es una bacteria resistente a las bajas temperaturas (puede sobrevivir un invierno en terrenos congelados) y permanece viable durante varias semanas en el agua de pozos o depósitos; es destruida por el calentamiento de 60 a 100° C durante 15 a 20 minutos. El problema actual estriba en que la clasificación de Salm onella ha sido por mucho tiempo controversial y fuente de confusión. En la mayoría de los laboratorios se han identificado mediante pruebas bioquímicas tres “especies” de Salmonella: S. choleraesuis, S. typhi y S. enteritidis pero hay una propuesta formal para un nuevo nom bre, Salm onella enterica, que sustituya al nom bre

Salmonella choleraesuis como la “especie” que representa al mayor número de serotipos de Salmonella. Esta propuesta no ha sido aceptada por la comisión judicial del “International Committee on Systematic Bacteriology” de manera que el nombre Salmonella choleraesuis sigue siendo el correcto; no obstante, algunas publicaciones en la literatura y el Centro Internacional para Salmonella de la Organización Mundial de la Salud (OMS), están utilizando el nombre Salmonella enterica. Otra de las clasificaciones utiliza pruebas de serolipificación y ha permitido conocer el número de serotipos; S. typhi y 5. choleraesuis tienen uno, pero S. enteritidis tiene más de 2000. Los nombres de los serotipos pueden provocar confusión con los de las “especies” por lo que se ha propuesto que se escriban sin itálicas, precedidos o no, por la palabra ser. o serovar, por ejemplo en lugar de Salmonella typhi sería Salmonella ser. typhi o Salmonella serovar typhi. Otra clasificación conocida y am pliam ente utilizada en los laboratorios clínicos de rutina es la de Kaufmann-White que categoriza los diferentes serotipos de Salm onella en serogrupos (A, B, C,, C,, C3, D,, D,, E,, E2, E,, E4). Los diferentes serogrupos son determinados mediante los antígenos somático “O”, flagelar “H” y capsular “Vi”. S. typhi pertenece al grupo D de esta clasificación y comparte con 96 especies de ese grupo, los antígenos somáticos 9, 12; los flagelos contienen el antígeno “d” y en la superficie posee el antígeno “Vi” . La fórmula: 9,12,d,Vi denota a S. typhi en forma abreviada. El análisis del ADN de Salmonella ha llevado a un tercer esquema de clasificación de estas bacterias y se han propuesto seis subgrupos. La mayoría de los 2000 serotipos y

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

casi todos los serotipos importantes que causan enfermedad en humanos y en animales de sangre caliente pertenecen al subgrupo I. Además de la clasificación bioquímica y molecular Salmonella también se ha clasificado por su susceptibilidad a bacteriófagos y así encontramos 97 tipos. Esta clasificación ha sido más usada en S. typhi ya que la fagotipia presta servicios muy útiles en la epidemiología de la fiebre tifoidea, porque los tipos fágicos son característicos de cada región y permiten rastrear el origen de una infección. En México los tipos más frecuentes son: el A y el E. La diferencia en tipificación por fagos refleja, principalm ente, eventos evolutivos recientes ya que los bacteriófagos y otros elementos genéticos transferibles pueden producir cambios en el genoma de S. typhi que resultan en modificaciones de sus características biológicas. En particular son im portantes los llamados p lásm id o s R, frag m en to s de D N A rep licab les extracromosómicamente y que pueden conferir propiedades resultantes en una mayor virulencia o en resistencia ante agentes antimicrobianos a los que eran sensibles anteriormente. En el modelo murino de fiebre tifoidea por S. typhimurium se ha demostrado que la inducción, por tratamientos estándar o en presencia de peróxido de hidrógeno, de profagos conocidos como Gifsy-1 y Gifsy-2 contribuyen a la virulencia.

EPIDEMIOLOGÍA La infección tifoídica tiene origen en la ingestión de comida o agua contaminada con excretas humanas que contienen a S. typhi procedente de un enfermo o de un portador. No hay reservorios animales como ocurre con las otras especies de Salmonella. La transmisión persona-persona es rara. Se ha docum entado tran sm isió n an al-o ral, tran sm isión por accidentes en laboratorios donde trabajan con esta bacteria, o personal médico que se ha contagiado de pacientes por falta de lavado de manos pero indudablemente la transmisión de la enferm edad a partir de los pacientes a familiares cercanos, al personal médico y paramédico es poco frecuente (alrededor de 5%) y ciertamente puede eliminarse mediante la limpieza de las manos. La capacidad del bacilo tífico para permanecer viable en el suelo, en los depósitos de agua, en las corrientes de agua contaminadas y en las aguas negras, permite que el agua de beber, la utilizada para el riego de hortalizas y la que desemboca en los bancos de mariscos y ostras pueda llevar S. typhi capaz de infectar a los que beben esa agua o consumen tales alimentos. La facilidad para contaminar las manos después de la defecación, hace que un portador del bacilo tífico pueda producir epidemias de centenares de casos si maneja alimentos. La historia de la cocinera “María Tifoidea” en EE.UU. es la primera de una larga serie en todas partes del mundo. El agua de mar no es favorable para la infección de los bañistas, pero puede contaminar las ostras que filtran hasta 35 L de agua durante 24 h y concentran eficazmente las bacterias procedentes del drenaje canalizado al mar. Otros alimentos capaces de transmitir la tifoidea son el huevo, la leche, las cremas otros derivados lácteos. Los

alimentos enlatados pueden ser fuente de infección; el agua usada para enfriamiento después de la esterilización puede ocasionar contaminación por fugas en el procedimiento de enlatado; como S. typhi no produce gas (dilatación de las latas contam inadas), no hay señales de proliferación bacteriana como en las otras especies de Salmonella. Los animales no padecen tifoidea y casi nunca son vectores de la infección; se menciona que las moscas pudieran servir de vehículo para S. typhi en su proboscis o en las patas; sin em b arg o , en 7,221 m oscas c ap tu rad as en 1964 en Tlalnepantla y estudiadas por Varela y Bravo no se encontró S. typhi entre las 53 especies de Salmonella aisladas. La fiebre tifoidea es una enfermedad del adulto joven; durante la edad pediátrica predomina en los escolares, resulta excepcional entre los lactantes y poco frecuente en los preescolares, sin embargo en lugares altamente endémicos como en la India datos recientes demuestran que tifoidea es una importante causa de morbilidad en niños de 1 a 5 años de edad. Cuando los niños menores de un año adquieren fiebre tifoidea, la enfermedad es más grave y con un más alto índice de complicaciones. En Bangladesh se ha reportado hasta un 15% de mortalidad en tifoidea que se presenta en niños menores de 5 años de edad. Otros grupos de riesgo p ara in fe c c ió n y m ayor g rav e d ad son in d iv id u o s inm unocom prom etidos o con bloqueo en el sistem a fagocítico mononuclear. Algunos epidemiólogos consideran que la exposición continua de un individuo a S. typhi desde los primeros años de vida puede conducir a cierto grado de inm unidad al llegar a la edad adulta, en tanto que los habitantes de países con pocas oportunidades de tener experiencia temprana y continuidad con el bacilo tífico resultan generalmente susceptibles a la infección tifoídica. En la Ciudad de M éxico, en un estudio realizado por Gutiérrez y cois., en 1961, en cerca de 3,000 niños, informó que la reactividad serológica, medida por la reacción de Ruiz Castañeda de fijación en superficie, es mínima en la edad preescolar, sea cual sea el nivel socioeconómico; pero que al ingresar a la escuela y sobre todo al terminar la educación p rim a ria , los niños p ro c e d e n te s de zo n as con mal saneam iento am biental y condiciones habitacionales defectuosas mostraban hasta 50%) de niveles serológicos “significativos” hacia S. typhi. La fiebre tifoidea continúa siendo un problema de salud mundial en especial en los países pobres. Cada año en el mundo se infectan 33 millones de personas de las cuales mueren 500,000 por esta enfermedad. La fiebre tifoidea no es común en naciones desarrolladas y en Estados Unidos de Norteamérica sólo se reportan un promedio de 400-500 casos por año en los últimos 30 años y el 70 % de ellos son reportados en viajeros. A pesar de que la mayoría de estos casos provienen de México, el índice de ataque real es sólo de 20 x 100,000 viajeros lo cual es significativamente inferior a la tasa de ataque en viajeros provenientes de India y Pakistán 110x100,000, y de Perú 170 x 100,000. En México ha existido una disminución importante en la tasa de fiebre tifoidea en los años a partir de los años 70 pero todavía se han se reportado 9,149,12,608

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FIEBRE TIFOIDEA y 11,546 casos totales en los años de 1996, 1997 y 1998 respectivamente y la disminución fue más dramática en el 2000 ya que sólo se reportaron 1,196 casos (cuadro 20-1). A pesar de la disminución considerable de la tasa de fiebre tifoidea en los últimos 20 años debemos recalcar que la in fo rm a c ió n del S istem a N a c io n a l de V ig ila n cia Epidemiológica a partir del 2003 reporta un aumento muy importante de casos de fiebre tifoidea estableciendo esta tendencia que se ha mantenido hasta el 2007 (cuadro 20-1).

PATOGENIA La infección por esta bacteria se inicia por la vía oral que posteriormente tiene que sobreponerse a diferentes ambientes adversos como la barrera ácida del estóm ago, la flora intestinal y el moco intestinal hasta que llega al sitio de contacto y entrada a través del epitelio intestinal desde donde se disemina para llegar a producir una infección sistémica (figura 20-1). El primer paso en el proceso de enfermedad está dado por la ingestión de una dosis suficiente de bacteria a través del alimento o agua contaminados. Estudios en v o lu n ta rio s y en c á lc u lo de b a c te ria s del v e h ícu lo contaminado en brotes, han demostrado que con 10M 05 S. typhi son suficientes para producir fiebre tifoidea, de tal forma que a mayor inoculo es mayor el índice de ataque. Tam bién se ha dem ostrado que cu alquier factor que

Ir -------------- L

CUADRO 20-1. Casos totales de fiebre tifoidea en México 1993-2007. Año

No. efe casos totales 8,049 8,639 8,002 9,149 12,608 11,546 8,893 7,567 7,543 7,889 20,020 24,759 31,790 25,589 34,243

1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007*

* Hasta 6 de octubre del 2007 Fuente: Dirección General de Epidemiología, SINAVE

disminuya la acidez del estómago como, aclorhidria, cirugía gástrica, antiácidos entre otros, también disminuye la dosis necesaria para producir enfermedad. Una vez ingerida la bacteria debe sobrevivir al contacto con la barrera ácida del

]/ Salmonella typhi ( J — ............. ^ 1

K

Portador Convaleciente -1 0 %

O

Amígdalas

Eliminación (fecal, urinaria)

o==

Estómago (Viabilidad 30'

LOCALIZACION INTRACELULAR

O

Intestino delgado. Proliferación, penetración

Hígado, bazo, COMPLICACIONES Hepatitis Miocarditis Estado de choque Peritonitis primaria Perforación Hemorragia Osteoartritis Meningoencefalitis Abscesos

Alimentos Bebidas Dl50~107

Ganglios linfáticos, Placas de Peyer

o

Ganglios mesentéricos O

\2>

Conducto torácico Bacteriemia

FIGURA 20-1. Patogénesis de fiebre tifoidea. Fuente: Dirección General de Epidemiología y Estadística, Secretaría de Salud, 1984).

200

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estómago y se ha demostrado que Salmonella tiene una maquinaria genética que le permite tener una tolerancia adaptativa al ácido. Una vez que la bacteria llega a intestino delgado a nivel del íleon terminal tiene preferencia para invadir la mucosa epitelial. Se ha demostrado que Salmonella en contacto con enterocitos induce transm igración de polimorfonucleares del lado basolateral del epitelio hacia el apical con la consecuente degranulación de polimorfonucleares en la luz intestinal que terminan induciendo el sistema de leucotrienos prostaglandinas que a su vez estim ulan la producción de AMPc lo que induce secreción de agua y cloruros a la luz intestinal. Este mecanismo novedoso demuestra como un proceso inflamatorio termina en una diarrea secretora sin presencia de toxinas. Además esta tra n sm ig ra c ió n es m ás e fe c tiv a en p re se n c ia de S. typhimurinm que por S. typhi lo que sugiere que en fiebre tifoidea el cuadro diarreico nunca es tan evidente como en otros casos de salmonelosis por Salmonella no typhi. La invasión a través de la barrera intestinal es más eficiente a través de las células M y com o estas células tienen características fagocíticas se puede inducir que la rápida internalización hacia el otro lado del epitelio intestinal favorezca la diseminación hacia el torrente sanguíneo y con ello se inicia el procesamiento y presentación de antígenos en forma temprana. Sin embargo se ha demostrado que Salmonella también invade enterocitos y esto se determina por un grupo de genes que se encuentra en el centisoma 5860 de su genoma (área conocida como Isla de Patogenicidad I). Es un sistema complejo de regulación genética pero las proteínas efectoras son secretadas por un sistem a de secreción tipo III y son conocidas como proteínas secretadas por Salm onella (S sp’s o S ip ’s). Estas proteínas tienen homología con las Yop’s de Yersinia o las Ipa's de Shigella. Este sistema se ha asociado a la traslocación de proteínas bacterianas hacia la célula eucariótica lo que termina en señ ales de tra n sd u c c ió n en la m ism a que lleva a polimerización de actina y movimiento en el citoesqueleto y que termina con los movimientos de membrana conocidos como “ruffling” para la internalización de la bacteria. D espués de cruzar la barrera intestinal, la bacteria interacciona rápidamente con macrófagos y linfocitos en placas de Peyer y otros tejidos linfáticos del área. Evidencia histológica demuestra como existe agrandamiento de las placas de Peyer durante el proceso de fiebre tifoidea, de hecho después de varias semanas de infección sin tratamiento el proceso inflam atorio a este nivel puede llegar hasta necrosis lo cual es una complicación grave. La habilidad de Salmonella para interaccionar con monocitos-macrófagos es necesaria para que se disemine más allá del intestino y por lo tanto para establecer una enfermedad sistémica. Se sabe que en pacientes con fiebre tifoidea y hemocultivos positivos la gran mayoría de las bacterias se encuentran en la fracción de células mononucleares y preferentemente se alojan en órganos del sistema fagocítico mononuclear (bazo, hígado y médula ósea). Salmonella posee un sistema genético

de dos componentesphoP/phoO que es una pieza clave para la supervivencia de la bacteria en las células fagocíticas y para la producción de fiebre tifoidea. Este sistema regula positivamente múltiples genes no ligados en el cromosoma llam ados genes activados por PhoP {pags) y regula negativamente otros genes conocidos como genes reprimidos por PhoP (prghs). Estos últimos son parte de la maquinaria de invasión y se encuentran en la Isla de Patogenicidad I. Estudios previos han demostrado que los genes pags se activan cuando la bacteria detecta presencia de péptidos antimicrobianos, o bien cuando se encuentra en el interior del macrófago, en presencia de bajas concentraciones de cationes divalentes como Mg y bajo pH. Salmonella también es fagocitada por macrófagos en una fonna diferente a otros microorganismos ya que ocurre por macropinocitosis donde no se ha descrito un ligando y receptor como ocurre en la típica fagocitosis mediada por receptores y al fagosoma que resulta de esta fagocitosis se le ha llamado fagosoma gigante. Esto no excluye que esta bacteria también sea fagocitada por otras formas convencionales. La capacidad de inducir macropinocitosis podría estar asociada a la hemofagocitosis que se observa en la médula ósea de los pacientes con fiebre tifoidea y quizá contribuye a la causa de la neutropenia, anemia y trombocitopenia. Unicamente cuando una gran cantidad de bacterias se han replicado en órganos del sistema fagocítico monunuclear es cuando aparecen los síntomas clásicos de fiebre tifoidea y esto quizá esté asociado a la secreción de citocinas por macrófagos en respuesta a la infección bacteriana. Se ha dem ostrado que el sistema genético PhoP/PhoQ a través de genes pags regula la estructura de ácidos grasos del lípido A del LPS de la bacteria por la agregación de aminoarabinosa y 2-hydroxymiristato y esto al parecer dism inuye la respuesta inflam atoria in esp ecífica a través del rec ep to r TLR 4, lo que le proporcionaría una ventaja a la bacteria para sobrevivir en el interior de las células del hospedero. También se ha demostrado que estos cambios favorecen la resistencia de esta bacteria a la acción microbicida de proteínas catiónicas. Esto sugiere que de acuerdo a señales en el medio ambiente la bacteria puede encender su m aquinaria genética y modificar estructuralmente componentes del LPS y de esta form a tam bién puede variar la cara que presenta para despertar una respuesta inmune específica o inespecífica o resistir m ecanism os m icrobicidas intracelulares. Otros componentes bacterianos asociados a la producción de la enfermedad son el antígeno “O” del LPS y el antígeno “Vi” y a este último se le han conferido propiedades antifagocíticas y resistencia a suero. Adicionalmente, cuando flagelina, proteína del flagelo es detectada en el citoplasma de la célula eucatiótica por el inflamosoma Ipaf se favorece la secreción de IL-lb, citosina importante en el reclutamiento de células de la respuesta inmune. Por otra parte, existen múltiples evidencias de que la respuesta inmune que se presenta ante una infección por Salmonella es de ambos tipos: humoral y mediada por células.

FIEBRE TIFOIDEA ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones y en particular las intestinales tienen como base la proliferación de células del sistema monocito-macrófago y pasan por las etapas de tumefacción, necrosis, ulceración y regeneración con intervalos aproximadamente semanales si se deja a la enfermedad seguir su curso natural. Los sitios con acumulación de tejido linfoide son los más afectados, ejemplo: las placas de Peyer en el íleon terminal, los ganglios mesentéricos y el bazo. En el hígado se describen los tifomas en los que se combinan la hiperplasia de células de Küpffer con infiltració n m onon u clear en el espacio porta, la infiltración inflamatoria, la necrosis y la regeneración. Los hallazgos en la médula ósea antes de recibir tratamiento específico consisten en: (1) sistema granulopoyético activo con predominio de formas jóvenes; (2) critroblastopenia; (3) hipoplasia de eosinófilos; (4) megacariocitos normales (5) y hemofagocitosis; tales observaciones explican los hallazgos en sangre periférica, ejemplo: anemia moderada, ausencia de eo sin ó filo s, aum ento de neutrófilos con bandemia y las plaquetas pueden ser normales o disminuidas.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación oscila entre 10 y 14 días, aunque se hayan descrito casos con incubación hasta de tres semanas. En los voluntarios inoculados con cantidades conocidas de bacterias, el periodo fue de cinco días con inóculos de 109 y como promedio fue de nueve días en los casos que recibieron 10-; sin embargo, la variación llega a ser tan grande que se pierde el valor práctico para calcular la magnitud del inoculo infectante. El cuadro clínico aparece de manera insidiosa; el paciente presenta malestar general, astenia, anorexia, cefalea y poco después náusea y vóm itos. Es típico que la fiebre sea vespertina y con elevaciones cada día mayores hasta alcanzar una meseta entre 39° y 40° C al término de una semana. En los niños es frecuente que los calosfríos y la epistaxis acompañen a la elevación de la temperatura. La exploración física en los primeros días de la enfermedad revela un paciente con mal estado general, pálido, apático y decaído. La lengua es saburral, la faringe está congestionada y pu ed e c o n fu n d irse con una fa rin g o a m ig d a litis estreptocócica. El abdomen está meteorizado y se describen zurridos a la palpación en la fosa ilíaca derecha. En los adultos se puede encontrar bradicardia relativa, al fin de la primera semana aparece la roséola tifoídica que consiste en una erupción congestiva o hemorrágica, en número reducido, localizada en la parte inferior del abdomen y en la cara interna de los muslos. En 5-10% de los casos se puede presentar manifestaciones neurosiquiátricas, donde se afecta el estado de conciencia y se llega al “estado tifoso” ; los pacientes están suporosos, h a b la n in c o h e re n c ia s y o c a sio n a lm e n te efe ctú an movimientos desordenados. Coma y letargia se presenta en menos del 1% de estos casos. Normalmente en estos casos el líquido cefalo rraq u íd eo es norm al pero el cuadro

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neurológico puede ser más grave y aparecer como una meningoencefalitis o un accidente vascular cerebral. Las m anifestaciones del aparato digestivo son muy notables; suele haber diarrea moderada, salvo en los lactantes en que es profusa y se acompaña de sangre. Se presenta dolor abdominal difuso de moderada intensidad y la palpación abdominal aumenta el dolor o lo desencadena; no hay defensa muscular y es evidente el meteorismo. El área hepática y esplénica están crecidas, en particular la zona vesicular puede ser dolorosa. En lo que respecta al aparato cardiovascular, la bradicardia relativa es casi privativa de los adultos o adolescentes y solo ocurre en el 50% de los casos. En todas las edades es frecuente escuchar ruidos cardiacos velados e hipotensión moderada. La tifoidea durante el primer año de vida adopta el cuadro de una gastroenteritis grave con evacuaciones frecuentes y a m enudo con sangre que conduce a la deshidratación. En la m ayoría de las series estudiadas constituyen 1%> a 3% del total de los casos de tifoidea y no es com ún pensar en fiebre tifoidea ante un cuadro de gastroenteritis en los primeros meses de vida. La mortalidad es alta, p ro b ab lem en te por la tard an za en h a cer el diagnóstico; los elementos diagnósticos utilizados en la enfermedad a edades ulteriores son igualmente útiles en los lactantes. La fiebre tifoidea sin tratamiento antibiótico eficaz puede prolongar las m anifestaciones descritas durante cuatro semanas con tendencia paulatina a disminución de la fiebre por lisis y de la gravedad de los trastornos digestivos y neurológicos. Sin tratamiento antibiótico cerca del 90%» de los pacientes curan espontáneamente a la cuarta semana de manifestaciones mencionadas previamente sin embargo el ataque al estado al general, la pérdida de peso, la sensación de debilidad pueden prolongarse por más tiempo. El grave problema es que en el 10% restante se pueden presentar complicaciones graves que pueden llevar a la muerte. En individuos con SIDA la infección por S. typhi se ha asociado a en tero co litis aguda, diarrea fulm inante y ulceraciones rectales. En individuos con anemia de células falciform es se han encontrado abscesos esplénicos y endocarditis por Salmonella. La excreción de S. typhi por heces por un año o más se conoce como estado de portador y esto se presenta en 1-4% de los casos y es más frecuente en mujeres con antecedentes de cálculos biliares.

COMPLICACIONES Dado el carácter septicémico de la fiebre tifoidea, es de esperarse cualquier localización extraintestinal. Algunas de las complicaciones descritas son: miocarditis, endocarditis, meningitis, artritis, osteomielitis, parotiditis, nefritis, otitis, neumonías con y sin derrame pleural, peritonitis primaria, hepatitis, adenitis, etc. Sin embargo, las complicaciones más fre c u e n tes son in testin a le s: las p e rfo ra c io n es y las hemorragias. Las perforaciones ocurren en 3% a 5%> de los

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

casos y aparecen en la tercera sem ana, sobre todo en pacientes muy desnutridos. Consiste en la ulceración y necrosis de una placa de Peyer en el borde antimesentérico del íleon terminal a unos 20-40 cm de la válvula ileocecal; muestran aspecto de sacabocado, suelen ser únicas y, en función del tiem po de transcurrida la perforación, se acompañan de peritonitis con reacción plástica adherencial. Clínicamente los pacientes presentan vómito que había desaparecido desde la fase inicial, hay estreñimiento y dolor abdominal que llega a ser intenso. En la exploración hay defensa muscular, borramiento del área hepática y una placa simple de abdomen revela dilatación de asas, niveles de líquido, ausencia de aire y opacidad en la pelvis y aire libre subdiafragmático. Las enterorragias ocurren habitualmente después de la segunda semana; la rectorragia puede tener aspecto de melena o de sangre fresca según la rapidez del tránsito intestinal. Si la cantidad perdida es grande, el paciente cae en estado de choque y anemia aguda. El sitio de la hemorragia se localiza en una ulceración intestinal que ha erosionado la pared de un vaso.

DIAGNÓSTICO El cultivo de S. typhi en la sangre tradicionalmente se ha considerado como la prueba definitiva para el diagnóstico; el aislamiento en las heces, en la orina o en la bilis son pruebas menos convincentes, ya que son factibles en el estado de portador (figura 20-2).

Cultivos Hemocultivo La sangre del enfermo cultivada en el medio doble de RuizCastañeda permite el aislamiento del germen en más de 80% de los casos si la sangre se extrae durante una elevación febril. Se sugiere que la baja sensibilidad de los hemocultivos se debe al pequeño número de bacterias por mililitro de sangre periférica. Medios de cultivo Oxgall pueden incrementar la sensibilidad de los hemocultivos. El uso previo de antibióticos es otro factor por el que disminuye la sensibilidad del hemocultivo para el diagnóstico de fiebre tifoidea. Coprocultivo Es positivo desde el final de la prim era sem ana en la enfermedad natural; en las inoculaciones experimentales, algunos sujetos comienzan a eliminar Salmonella desde el primer día: en 10% de los casos la excreción fecal se prolonga después de la defervescencia (portadores convalecientes) y en una proporción menor (se establece el estado de portador. En niños el coprocultivo es positivo hasta en un 60% de los casos y en adultos solo en el 27%. Mielocultivo Ofrece las mayores oportunidades de éxito en el aislamiento de S. typhi; en nuestro medio, Mendoza logra más de 90%> de resultados positivos.

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1

2 3 4 Semanas después del inicio de la fiebre Heces

Sangre

Orina

FIGURA 20-2. Aislamiento de Salmonella typhi en varios sitios en el curso de la fiebre tifoidea.

FIEBRE TIFOIDEA Otros cultivos Otros cultivos útiles son el urocultivo, el bilicultivo y los obtenidos de otras lesiones, como son artritis, meningitis, abscesos, osteomielitis y algunas más. Terminel y cois, han demostrado que el cultivo de las biopsias de la roséola tifoídica es positivo en cerca de 90% de los casos. Si se cultiva al mismo tiempo sangre, médula ósea, heces y bilis se ha corroborado que se obtiene un cultivo positivo en más del 90%o de los casos. Todo aislamiento de 5. typhi debe ser sometido a pruebas de susceptibilidad antimicrobiana por la posibilidad de resistencias a antibióticos de uso común como ampicilina, cloramfenicol y sulfametoxazol-trimetoprim.

Serología La reacción de Widal, realizada con las cepas de S. typhi 0-901 y H-901, ayuda al diagnóstico si los títulos en ambos antígenos son de 1:160 o m ayores; la prueba tiene una sensibilidad de 80% y puede dar resultados falsos positivos cuando intervienen salmonelas del grupo D o de otros grupos que poseen determinantes antigénicos comunes a los 9,12 de S. typhi. Debido al sobrediagnóstico de fiebre tifoidea en áreas de alta endemicidad al utilizar esta prueba, algunos expertos sugieren tomar un valor de corte de 1:320 para limitar el reporte de falsos positivos. En los casos de perforación intestinal, la proporción de reacciones falsas negativas aumenta, especialmente con el antígeno H. No está aclarado el mecanismo de acción de los antibióticos sobre los títulos de la reacción de Widal, pero en algunos casos la terapéutica con antibióticos se asocia a dism inución notable en la m agnitud de la reactividad serológica. En la ultima década se han desarrollado pruebas rápidas como Typhidot o Tubex, diseñadas para detección de anticuerpos IgM contra antígenos específicos de S. typhi. Aunque se ha reportado que estas pruebas rápidas tienen una sensibilidad mayor de 90% y especificidad superior al 80%), aún no existe un consenso para recomendar su uso en forma general. La serología no tiene otro valor que el diagnóstico; no sirve para el pronóstico o para guiar el tratamiento ni para predecir las recaídas o complicaciones. La prueba de fijación de superficie de Ruiz-Castañeda es un procedimiento más sensible, más específico y más práctico que la prueba de Widal. En estudios com parativos ha resultado con una sensibilidad mayor de 90% y falsas positivas en menos de 5%o en series con más de 200 casos. También se han descrito métodos moleculares para el diagnóstico de fiebre tifoidea pero no están comercialmente disponibles y desconocemos cual sería su sensibilidad a población abierta.

Biometría hemática y otros datos de laboratorio Los hallazgos en la biometría hemática son poco específicos. Aunque clásicamente se ha reportado presencia de leucopenia

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(menos de 5,000 leucocitos/mm’), esta sólo se encuentra en 40% de los casos. Además, en el caso de lactantes, puede presentarse leucocitosis de hasta 25,000 leucocitos/mm3. Otros datos reportados son la ausencia de eosinófilos en 77% y neutrofilia moderada en 50%. La trombocitopenia se ha relacionada con enferm edad grave y con coagulación intravascular diseminada. Es común encontrar alteración en las pruebas de función hepática y en enzimas musculares. Los valores de hemoglobina tienden a ser bajos en más de la mitad de los casos.

TRATAMIENTO El diagnóstico oportuno e inicio de terapia antimicrobiana son elementos esenciales para un manejo adecuado de la fiebre tifoidea, especialmente en niños pequeños. Además, se debe de vigilar el aspecto nutricional y estado de h id ra ta c ió n , con co rre c ció n de d e se q u ilib rio s hidroelectrolíticos en aquellos pacientes con cuadros graves que ameriten hospitalización. Antes del descubrimiento del cloramfenicol, la mortalidad por fiebre tifoidea era de 10-15%; el advenimiento del cloramfenicol abatió la mortalidad a cifras de 1% a 3%. La aparición de cepas resistentes a concentraciones del antibiótico superiores a 100 mg/ml obliga a m odificar fundam entalm ente el enfoque y las recom endaciones terapéuticas. Los antimicrobianos disponibles contra^, typhi son los enunciados a continuación.

Cloramfenicol Este antibiótico ha sido el tratamiento de elección de fiebre tifoidea desde finales de los 40’s ya que se ha demostrado que es altamente efectivo y de bajo costo. En niños la dosificación es de 100 mg/kg de peso, repartidos cada 6 h durante 10-12 días; en adultos, 50 mg/kg con la misma posología. La dosis máxima por día no debe sobrepasar 3 g y la dosis total acumulada no debe ser mayor que 30 g. Si el paciente está inconsciente o hay intolerancia por vómitos, el antibiótico puede administrarse por vía intravenosa a la misma dosis. Las concentraciones sanguíneas del antibiótico, cuando se inyecta el hemisuccinato de cloramfenicol por vía intramuscular, son la mitad de las obtenidas con la administración del cloramfenicol por vía oral. Es evidente que no hay ca p ac id ad su fic ie n te para h id ro liz a r completamente la carga de éster y que en la práctica deben ajustarse las dosis con el peligro correspondiente en la toxicidad. Cuando se trata de cepas sensibles, la fiebre vuelve a la normalidad en un lapso de tres a cinco días. Por cada 40,000-50,000 administraciones de cloramfenicol ocurre un caso de aplasia medular irreversible que no guarda relación con la dosis o la condición del paciente. No obstante la adecuada eficacia del tratamiento con cloramfenicol se ha reportado que el tratamiento con este antibiótico, el cual es bacteriostático, se asocia a mayor índice de recaídas y de portadores asintom áticos que tratam ientos con otros antibióticos que son bactericidas. De tal manera que en

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

individuos inmunocomprometidos el cloramfenicol no es el tratamiento de elección y se prefiere usar alternativas con antibióticos bactericidas. Otro problema con el tratamiento con cloramfenicol es el incremento de resistencia a este fármaco, sobre todo cuando está asociado a brotes como los que ocurrieron en México, Asia e India en los 70’s. Estudios recientes reportan una tasa de recaída de 5-15% asociado al uso de cloramfenicol.

tifoidea producida por S. typhi multirresistente, usando q u in o lo n a s (p ro to c o lo s c o m p a siv o s) en m u jeres embarazadas, sin complicaciones. En algunas áreas de India y Asia se han reportado aislamiento de cepas de S. typhi resistentes a fluoroquinolonas.

Ampicilina

En infecciones por cepas de 5. typhi multirresistentes han demostrado utilidad de la ceftriaxona a dosis de 100 mg/kg/día l.V. cada 12 horas, sin exceder de 4.0 g por día, durante dos semanas, y aztreonam a dosis de 1.0 a 2.0 g. IV cada 8 horas durante dos semanas; la dosis en niños es de 120 a 200 mg/Kg l.V. cada 6 horas. Hay algunas experiencias con el uso de ceftriaxona a dosis única diaria de 4.0 g/día, durante tres a cinco días, con solamente dos recaídas en 48 casos. Cefalosporinas de tercera generación o fluoroquinolonas son el tratamiento de elección en individuos inmunocomprometidos

En niños y adultos 100-200 mg/kg repetidos cada 6 horas, durante 12 a 14 días, puede administrarse por vía parenteral. Controla el cuadro clínico de la tifoidea en un término de seis a siete días; el porcentaje de portadores convalecientes, de fracasos y de complicaciones es superior al que se tiene con el cloramfenicol cuando las cepas son sensibles.

Sulfametoxazol-trimetoprim Esta combinación en la proporción 5:1, a la dosis de 40 m g' kg, durante 14 días ofrece posibilidad de tratamiento en cepas sensibles que son resistentes al cloram fenicol; produce defervescencia febril en siete días. T ratándose de un antimetabolito de las pirimidinas, son de esperar efectos tóxicos que ya han sido informados am pliam ente en la literatura. La combinación antimicroblana es nefrotóxica y no debe emplearse en pacientes con concentraciones de creatin in a sanguínea m ayores que 2 m g/100 mi. La proporción de portadores convalecientes y fracasos clínicos es similar a lo observado con la ampicilina.

Cefalosporinas de monobactámicos

tercera

generación

y

Resistencia antimicrobiana La aparición de cepas m u ltirresisten tes en los 9 0 ’s, especialmente en el sureste de Asia, orilló a la recomendación para utilizar fluoroquinolonas como drogas de primera línea en el manejo de fiebre tifoidea. Sin embargo, la aparición de cepas resistentes a fluoroquinolonas, ha obligado a replantear el abordaje terapéutico y la necesidad de controlar el uso de estos antibióticos. Un meta-análisis reciente de Cochrane, encontró poca evidencia para el uso de quinolonas en todos los casos, apoyando el uso de drogas como cloramfenicol.

Furazolidona En dosis de 10 a 15 mg/kg durante 12 a 14 días permite el control de la fiebre en seis a siete días. La administración es por vía oral exclusivamente. Quedan 20% de portadores convalecientes que dejan de serlo en un lapso de dos sem anas; el efecto terapéutico es com parable al de la ampiclilina. Cada vez se describen con mayor frecuencia brotes de infecciones por S. typhi multirresistentes a cloramfenicolampicilina-TMP/SMZ, en los que la furazolidona es poco eficaz; para estos casos se recomiendan las quinolonas, las cefalosporinas de tercera generación y los monobactámicos.

Quinolonas Las flu o ro q u in o lo n a s, com o la c ip ro flo x a c in a , la noríloxacina y ofloxacina, han demostrado eficacia contra S. typhi tanto en caso de fiebre tifoidea como de estado de portador. La ciprofloxacina se administra a dosis de 500 a 750 mg por vía oral, cada 12 horas, durante 10-14 días. Recientem ente se autorizó el uso de ciprofloxacina en pacientes pediátricos mayores de un año de edad y cada vez existe más evidencia de su seguridad inclusive en recién nacidos. Existen estudios de eficacia de tratamiento de fiebre

TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES En el tratamiento de las complicaciones cabe recordar que el cloram fenicol es el antibiótico que atraviesa más fácilmente la barrera hematoencefálica y que en los casos de localizaciones tipo absceso, el drenaje es la m edida fundamental. La perforación intestinal requiere de tratamiento médico y quirúrgico. Es necesario corregir el estado de choque antes de la intervención quirúrgica. El tratamiento quirúrgico depende de la extensión de la lesión; puede variar desde el cierre de la perforación o la resección del fragmento de íleon afectado con enteroanastomosis. hasta ileostomía temporal o colostomía derivativa. Está indicada la administración de un antibiótico contra S. typhi asociado a un aminoglucósido y m etronidazol u otro antibiótico con cobertura para anaerobios por vía endovenosa para controlar el proceso infeccioso peritoneal en el que la flora intestinal aerobia y anaerobia pasa a dominar el cuadro infeccioso. Los corticosteroides pueden mejorar el estado de toxemia y la hipertermia, pero aumentan el peligro de perforación intestinal. En Indonesia, la adm inistración de dosis farmacológicas del corticosteroide dexametasona (4 mg/kg 1día) durante 48 hr., en casos graves (con alteraciones en la

FIEBRE TIFOIDEA conciencia o estado de choque, o am bos a la vez) se acompañó de una disminución significativa en la mortalidad 2/20 versu s 10,118 en el g rupo tra ta d o sólo con cloramfenicol. En el tratam iento de un enferm o con tifoidea debe administrarse una dieta blanda; las soluciones parenterales se aplican en caso de deshidratación. vómitos, o cuando no hay tolerancia oral o el estado del intestino no hace recomendable la alimentación por vía oral. El paciente debe guardar reposo en cama, tenga o no miocarditis: si hay ruidos velados, hipotensión y alteraciones electrocardiográficas (no atribuibles a trastornos electrolíticos) debe extremarse el reposo. La hipertermia debe controlarse por medios físicos (con compresas húmedas frías y descubriendo el cuerpo); se ha descrito que los antipiréticos a las dosis usuales producen hipoterm ias muy acentuadas que pueden com plicar un colapso vascular. Sin embargo un análisis retrospectivo reciente de Noyola y col., en Texas, de 20 casos de fiebre de tifoidea en los que se usaron acetaminofén e ibuprofeno no se detectaron complicaciones asociadas a hipotensión o choque por lo que se propone que el uso de antipiréticos en fiebre tifoidea debe de ser evaluado de nuevo. Las recaídas pueden ocurrir a pesar de un tratamiento antibiótico adecuado y su frecuencia varía en diferentes series desde 5% hasta 20%. El periodo afebril entre el final del primer episodio y el inicio de la recaída es de una a tres semanas. La evolución es generalmente más corta y de menor gravedad; el tratamiento es el mismo que para el episodio inicial, excepto cuando el cloramfenicol fue utilizado a la dosis máxima permitida, en cuyo caso es necesario prescribir otro antimicrobiano. El estado de portador crónico es difícil de eliminar. Las mujeres y ancianos con colecistitis y cálculos vesiculares tienen m ayor riesgo de p erm anecer com o portadores crónicos. Los esquemas terapéuticos con mejores resultados incluyen amoxicilina o ciprofloxacina oral, durante cuatro semanas. En los casos de colecistitis y cálculos biliares es necesario realizar colecistectomía, complementada con el tratamiento señalado.

PREVENCIÓN En América Latina la vacunación contra fiebre tifoidea no es parte de la cartilla básica de vacunación, ya que sólo se recom ienda para grupos específicos como personal de laboratorios, ejército, manipuladores de alimentos, contactos cercanos de portadores crónicos o viajeros a zonas de alta endemicidad. Los estudios realizados bajo el auspicio de la Organización M undial de la Salud en Yugoslavia, Guyana, Polonia, U.R.S.S. y Tonga, han demostrado la eficacia profiláctica de la vacuna tífica preparada por extracción con acetona que preserva el antígeno Vi; en la actualidad se recomienda no incluir componentes de S. paratyphi A o B. La protección varía de 66% a 94% con dos dosis de 0.5 mi. administradas con un mes de diferencia. Esta vacuna está disponible para

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niños mayores de 6 meses. Produce fiebre y malestar general. El individuo vacunado puede resultar incapacitado por 12 a 24 horas. Otra vacuna parenteral es la de polisacárido Vi que ha demostrado una protección del 70% en población endémica y es la que se usa actualmente en Francia. Las v acunas o rales con b a cte rias m uertas no han demostrado ser protectoras. La vacuna oral viva atenuada con una cepa de S. typhi Ty21a deficiente en UDP-4galactosaepimerasa ha sido evaluada en varios estudios de campo tanto en formulación líquida como en cápsulas en presencia o ausencia de soluciones para neutralizar el pH del estómago. En general la protección ha variado entre el 55 y 90%) a tres años. El ensayo con la Ty21a en Egipto confirió protección superior a 90% en población escolar. Los resultados de una prueba en Chile fueron menos satisfactorios; la eficacia fue entre 60% y 10% de protección. Se administra en cápsulas con cubierta entérica, tres dosis por vía oral, una cada tercer día y está disponible para niños mayores de 6 años. Los efectos adversos con esta vacuna son menores que en las parenterales aunque se pueden presentar náusea, vómito y diarrea leve. No obstante su seguridad no se recomienda en niños menores de 6 años, individuos con inmunodeficiencias primarias o secundarias ni en mujeres embarazadas La duración del efecto protector de las vacunas se limita a tres años y las personas expuestas deben recibir una dosis de refuerzo al término de este periodo. Hay casos de tifoidea en personas vacunadas. Los componentes de S. typhi A y S. paratyphi B no aportan factores inmunogénicos útiles con las dosis empleadas para la fiebre tifoidea, aumentan los efectos adversos de la vacuna y no se ha probado que permitan el desarrollo de inmunidad para las salmonelas de los grupos A y B; en la actualidad las vacunas tifoídicas las han eliminado de su composición bacteriana. En los individuos vacunados, los títulos anti-”H” se elevan con mayor rapidez y alcanzan niveles más elevados que los correspondientes a los anti-’‘0 '\ Un gran número de vacunas de tifoidea están actualmente en desarrollo y se basan principalmente en la atenuación de la cepa con base en la mutación de genes conocidos en su implicación en virulencia como sería en la vía metabólica de aminoácidos aromáticos, en la regulación de adenilato ciclasa o en el reguión PhoP. La otra esperanza es que la fácil manipulación genética de Salmonella hace factible la posibilidad de introducir antígenos heterólogos de tal manera que puede ser usado con acarreador de antígenos en una inmunización polivalente y con la salvedad que esta bacteria con su preferencia intracelular en macrófagos favorece la introducción de estos antígenos a células procesadoras y presentadoras de antígenos

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Capítulo 21 AMIBIASIS

ETIOLOGÍA La amibiasis es producida por el protozoar/o Entamoeba histolytica. El quiste tetranucleado, maduro, es la forma infectante, y el trofozoíto es la form a causante de la enfermedad. Los quistes son expulsados en la materia fecal y pueden permanecer viables y por tanto ser infectantes por períodos variables de tiempo en condiciones ambientales: en heces, agua, suelo durante 8 días y hasta un mes a temperatura de 10° C. Pueden resistir el efecto del cloro a concentraciones empleadas para purificar el agua, aunque pueden ser destruidos con yodo a concentración de 200 ppm. con ácido acético o temperaturas superiores a 68°C. Los quistes pueden depurarse mediante filtración en arena. Hasta hace poco había dos teorías para explicar el porqué sólo un diez por ciento de los individuos infectados con este protozoario desarrollaba enfermedad invasora: a) la teoría uncista que indicaba que E. histolytica podía transformarse en patógena en el hospedero, de acuerdo a las condiciones del microambiente y b) la teoría dualista que indicaba que h ab ía dos c la se s de E n ta m o eb a s, in d istin g u ib le s m orfológicamente entre sí, una patógena e invasora (E. histolytica patógena) y otra no invasora (E. histolytica no patógena). El consenso actual, a la luz de los conocimientos que han mostrado los estudios bioquímicos y de biología molecular es que, efectivamente existen dos especies de las que antes se conocía como E. histolytica, una capaz de provocar enfermedad invasora y la otra incapaz de producir enfermedad invasora y que son genéticamente distintas, aunque son morfológicamente indistinguibles.

La OMS a través de un grupo de expertos recomienda que se llame a la “am iba patógena e invasora” Entamoeba histolytica y a la “amiba no invasora” Entamoeba dispar.

EPIDEMIOLOGÍA Actualmente la diferenciación entre estas dos especies sólo es posible por medio de técnicas de biología molecular como reacción en cadena de la polimerasa (RCP) o con ELISA o inm unofluorescencia indirecta, em pleando anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos, técnicas no accesibles aún a los laboratorios clínicos, por lo que se recomienda que mientras no se conozca exactamente la especie, se indique como E. histolytica/E.dispar, como es el caso del análisis microscópico, mediante el cual no es posible diferenciar dichas especies. En este capítulo, seguiremos las recomendaciones de la OMS, indicadas previamente. La infección por E. histolytica tiene distribución mundial, aunque como en muchas enfermedades infecciosas, afecta principalmente países pobres y en vías de desarrollo. Se ha estimado que alrededor de 20% de la población es portadora de la infección por este protozoario y se calcula que 10%> de los infectados desarrollarán alguna forma de enfermedad invasora (cuadro 21-1). Sin em bargo, será necesario reevaluar esta proporción de infección asintom ática y sintomática porque, como ya se comentó, por el momento no es posible distinguir E. histolytica de E. dispar por métodos convencionales de laboratorio, de tal manera que de dicho 20% de la población mundial que está infectada, no sabemos qué proporción lo está con E. histolytica y cuál

210

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 21 -1. Frecuencia mundial de la amibiasis (1984). Continente

Infecciones

América

95,000,000

10,000,000

10 - 30,000

Asia

Enfermedad (absceso y colitis]

Muertes

300,000,000

20 - 30,000,000

25 - 50,000

África

85,000,000

10,000,000

10 - 30,000

Europa

20,000,000

100,000

500,000,000

40 - 50,100,000

Total

con E. dispar. Estudios recientes con técnicas de biología m olecular, indican que la m ayor parte de portadores asintomáticos, son portadores de E. dispar, sin embargo también se ha visto que puede haber portadores de E. histolytica e incluso en algunos casos puede haber infección por ambos tipos de amibas. El hombre es el principal reservorio de E. histolytica, si bien el parásito se ha encontrado en algunos primates. Los factores de riesgo que inñuyen en el estado de portador son los relacionados con las condiciones sanitarias y de higiene, tales como hacinamiento, contaminación de agua y alimentos, inadecuada eliminación de excretas, aspectos que se asocian a pobreza e ignorancia. También se ha encontrado relación con el estrato socioeconómico, ya que los portadores son más frecuentes en estratos socioeconómicos más bajos. La frecuencia de portadores también se incrementa con la edad, especialmente después del quinto decenio de la vida. El estado de portador puede persistir por varios meses y hasta dos años; la elim inación de quistes puede ser intermitente y el número es variable, desde escasos hasta 1 x 10° quistes al día. Las reinfecciones son frecuentes en zonas endém icas. Se ha observado que existen tres tipos de portadores de quistes: los que dejan de excretar quistes rápidamente, los que excretan quistes en forma intermitente por períodos prolongados y los que excretan quistes en forma continua por varios meses o hasta durante más de 1 año.

40 - 110,000

El mecanismo de transmisión es a través de la ingestión de quistes m aduros de E. histolytica. excretados por portadores. En el cuadro 21-2 se resumen los mecanismos de transmisión y los factores de riesgo asociados. En nuestro medio, la transmisión a través de alimentos contaminados y por contacto directo parecen ser las más frecuentes, aunque desconocemos la importancia que tiene la transmisión a través de agua contaminada, o bien, a través de acarreadores como los insectos. La transmisión entre homosexuales es secundaria a las prácticas sexuales ano-boca. La inoculación directa a través de enemas o endoscopias es rara. La frecuencia de infección y enfermedad amibiana en una comunidad dada se puede estimar con base en el número de casos informados de amibiasis intestinal y hepática, de estudios seroepidemiológicos, y del análisis de portadores en población abierta. Sin embargo, existen limitaciones importantes para el análisis correcto de la epidemiología de la amibiasis, entre los que destacan el muestreo de grupos de individuos que no son representativos de la población estudiada, las diferentes metodologías para analizar los exámenes parasitoscópicos, la excreción intermitente de q u iste s, la in c o rre c ta id e n tific a c ió n de q u iste s, la imposibilidad de diferenciar entre quistes de E. histolytica y E. dispar, el empleo de diferentes técnicas serológicas, el uso de diferentes antígenos para la detección de anticueipos séricos, la falta de uniform idad en la d efin ició n de

CUADRO 21-2. Mecanismos de transmisión de E. histolytica y factores de riesgo asociados. Mecanismo

Factores de riesgo asociados

Alimentos contam inados Manejadores de alimentos

Higiene deficiente, inadecuado control de los manejadores de alimentos.

Irrigación con aguas negras, em pleo de materia fecal com o fertilizante

Técnicas de irrigación y fertilización inadecuadas

Insectos (moscas, cucarachas)

Malas condiciones sanitarias

Contacto directo Ano-mano-boca

Malos hábitos higiénicos, deficiencid de dgua potable.

Ano-boca

Prácticas homosexuales

Agua contam inada Ríos, pozos, depósitos de agua, rupturas en la red de distribución dé agua potable

Inadecuado abastecimiento de agua potable

Inoculación directa en colon (enemas)__________

latrogenia________________________________________

211

AMIBIASIS enfermedad, especialmente en el caso de amibiasis intestinal y múltiples deficiencias en el registro estadístico. El hallazgo de quistes de E. histolytica/E. dispar en heces establece el diagnóstico de infección amibiana y puede ser un indicador de la m agnitud de esta infección en una comunidad dada. Sin embargo, los estudios efectuados para establecer la prevalencia de la infección con base en los hallazgos parasitoscópicos tiene las limitaciones señaladas con anterioridad. Estos factores, aunados al tipo de población y grupo etario estudiado nos pueden explicar la enorme variación en la prevalencia encontrada en diversos estudios. En el cuadro 21 -3 se muestra la frecuencia de portadores de E. histolytica/E.dispar en algunos estudios efectuados en México. El empleo de otros métodos como el cultivo de Robinson y la posterior clasificación de los trofozoitos por sus zimodemos, esto es, por su patrón electroforético de isoenzimas, ofrece mejor información. No obstante, estos métodos son costosos y laboriosos para su uso en estudios clínicos, lo mismo puede decirse para las técnicas de biología molecular y el empleo de anticuerpos monoclonales. En un estudio reciente, empleando el cultivo de Robinson, y la clasificación por zimodemos, se encontró una relación de 2 .2:1 entre portadores de zimodemos no patógenos con los de portadores de zimodemos patógenos. En general los portadores de zim odem os patógenos tienen con más frecuencia anticuerpos antiamiba que los portadores de zimodemos no patógenos. En estudios longitudinales se ha observado que el riesgo de presentar amibiasis invasora en los portadores de zimodemo no patógeno es muy bajo. No se tiene información con relación al riesgo de presentar amibiasis invasora en los portadores de zimodemo patógeno, aunque se sabe que estos individuos, así como sus parientes, presentan con m ayor frecu en cia an ticuerpos séricos antiamiba. Los primeros estudios epidemiológicos en donde se han utilizado técnicas de biología molecular para distinguir entre las dos clases de am ibas han m ostrado que la m ayor proporción de los portadores asintomáticos están infectados por E. dispar, sin embargo, en un estudio efectuado en

Chiapas se encontró que la m ayoría de los portadores asintomáticos, excretaban poblaciones mixtas, esto es, tanto E. histolytica como E. dispar, una proporción grande era portadora de E. histolytica y el menor porcentaje era portador de E. dispar sola. Se requiere de un m ayor número de estudios epidemiológicos a nivel mundial para tener una idea más clara de la epidemiología de la infección tanto de E. histolytica como de E. dispar. Se han efectuado diversas encuestas serológicas en la R epública M exicana para in v estig ar la presencia de anticuerpos contra E. histolytica, como un indicador de que han sufrido una invasión tisular amibiana. En 1970 una encuesta serológica de 766 niños de la Ciudad de México, reveló una seropositividad de 5.5% para E. histolytica en niños de 5 a 8 meses de edad, disminuyó a 0% en niños de 9 a 11 meses y se incrementó progresivamente a 2 .2% en niños de 5 años de edad y a 5.7% en niños de 11 a 15 años. La seropositividad en m enores de un año se debe al paso transplacentario de anticuerpos. En 1974, en una encuesta serológica nacional, se estudiaron 19,442 sueros y se encontró un pico de seropositividad de 6.84% en niños de 5 a 9 años. En un estudio de 891 sueros de un área rural mexicana se observ ó igualmente un pico de seropositividad de 8.0% entre niños de 5 a 10 años de edad. Esta seropositividad más elevada en la infancia se relaciona con la mayor frecuencia de enfermedad amibiana intestinal en esta época de la vida. La encuesta serológica de 1974 reveló además que 5.95% de los 19,442 sujetos estudiados tenían an ticu erp o s antiamiba; la frecuencia de seropositividad varió de 2.3% en los estados del noreste del país a 9.95% en la zona centroo este. Se o b serv ó que la p re v a le n c ia se re lac io n ó directamente con el hacinamiento, las condiciones sanitarias y el nivel educacional de la comunidad. En la últim a encuesta seroepidem iológica nacional efectuada en 1987, con el análisis de más de 60,000 sueros representativos de toda la República Mexicana se encontró una seroprevalencia de 8.41 % cuando se empleó la técnica de hemaglutinación indirecta, sin embargo al analizar los

CUADRO 21-3. Frecuencia de portadores de Entamoeba histolytica/E. disparen algunos estudios efectuados en México. Autor

Población estudiada

Estado

Año

Por ciento de pobladores

Tay J. Tay J. Baldy B. Guerrero T, A. Beltrán Duarte- Zapata L. Martínez M. Cedillo R. Beltrán Martuscelh' Martuscelli Tay J.

Población rural Escolares Población general Secundarias Pre-escolares Población general Población general Embarazadas Lactantes Pre-escolares Lactantes Lactantes

Chiapas Jalisco Coahuila México, D.F. México, D.F. Yucatán Querétaro México, D.F. México, D.F. México, D.F. México, D.F. Jalisco

1978 1961 1982 1983 1944 1984 1983 1992 1944 1960 1960 1961

55.5 35.0 32.5 28.5 16.0 10.2 6.0 4.2 1.2 0.6 0.0 0.0

212

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

mismos sueros con la técnica de ELISA la seropositividad fue de 4.49% Esta diferencia se pudo deber a que con ELISA se tomó un punto de corte muy alto, ya que como referencia se tomaron sueros de pacientes con absceso hepático amibiano. Con hemaglutinación indirecta la mayor positividad se encontró de 1 a 20 años y en especial de 5 a 9 años (11.02%) y con ELISA fue entre 20 a 30 años. Sin embargo a pesar de estas diferencias, hubo semejanza en ambas encuestas en: que la seroprevalencia más alta se encontró en la zona centro-sur y la más baja se encontró en la zona norte (figura 21- 1), además de que los hombres tuvieron una prevalencia mayor que las mujeres. La verdadera incidencia de enfermedad amibiana intestinal ha sido d ifíc il de e s ta b le c e r dada la te n d e n c ia a sobrediagnosticar la enfermedad en áreas con amibiasis endémica, donde los casos de diarrea con sangre o disentería a menudo se diagnostican erróneamente como de origen am ib ian o . E m p lean d o com o c rite rio s d ia g n ó stic o s m an ife sta c io n es c lín ic a s e sp e c ífic as , id e n tific a c ió n endoscópica de lesiones ulcerosas en la mucosa rectal e identificación microscópica de trofozoitos de E. histolytica en muestras de moco rectal, algunos estudios extensos, con series de 245 a 11,523 niños, han revelado que 0.8% a 4.7% de los episodios de diarrea aguda o disentería en niños mexicanos fueron realmente debidos a E. histolytica. La incidencia se eleva entre 8.0 a 19.0% cuando los estudios se enfocan específicamente a pacientes con diarrea con moco y sangre o disentería (cuadro 21 -4).

PATOGENIA Com o ya se m encionó, la m ayoría de los individuos infectados con E. histolytica no desarrollan enfermedad. La relación entre portadores asintomáticos y pacientes con enferm edad invasora varía considerablem ente de una comunidad a otra. Los pacientes con enfermedad amibiana son más frecuentes en países con amibiasis endémica. En países con m ejores condiciones de saneam iento se ha calculado que existe un caso de enfermedad por cada 270 portadores; sin embargo, en países como México, se ha calculado un caso de enfermedad amibiana invasora por cada cinco portadores asintomáticos, un índice muy elevado en comparación con los anteriores. Sin embargo el cálculo anterior se basa en la prevalencia de portadores asintomáticos en relación con la prevalencia de individuos con anticuerpos antiam ibianos; tradicionalm ente se ha aceptado que la presencia de dichos anticuerpos es reflejo de una infección amibiana invasora previa o por lo menos de una infección con una cepa patógena de E. histolytica, lo cual no es cierto en todos los casos, ya que se ha demostrado que la infección asintomática por amibas con zimodemo no patógeno (E. dispar) es capaz de inducir la producción de anticuerpos por parte del huésped. Las diferencias entre la incidencia de enfermedad amibiana y la prevalencia del estado de portador asintomático se pueden explicar por factores relativos al parásito, al huésped y factores ambientales, mismos que se muestran resumidos en el cuadro 21-5. De estos factores destacan la existencia

FIGURA 21-1. Seroprevalencia de anticuerpos antiamiba según encuesta seroepidemiológica nacional en 1987 de acuerdo a región geográfica (Fuente: Caballero Salcedo A. y cois.).

213

AMIBIASIS CUADRO 21-4. Frecuencia de amibiasis en sujetos con diarrea o disentería en México. Autor

Año

Población estudiada

Biagi, F.

1957

Urbana (385 niños con diarrea aguda o disentería)

Por ciento con amibiasis A.l

Lara-Aguilera, R.

1972-1974

Urbana (11,523 niños con diarrea aguda o disentería)

2.2

Muñoz, O.

1976-1977

Urbana (343 niños con diarrea aguda o disentería)

2.0 0.8

Muñoz, O.

1985

Rural (245 niños y adultos con diarrea aguda y disentería)

Guiscafré, H.

1987

Urbana (374 niños con diarrea aguda o disentería)

Biagi, F.

1957

Urbana (95 niños con diarrea con sangre o disentería)

19.0

1971

Urbana (800 niños y adultos con diarrea con sangre o disentería)

13.8

Pardo-Gilberf, A.

1.1

1978-1980

Urbana (513 niños con diarrea con sangre o disentería)

9.0

Guiscafré, H.

1987

Urbana (47 niños con diarrea con sangre o disentería)

8.5

Muñoz, 0., Torres F.

1992

Urbana (133 niños con diarrea con sangre o disentería)

1.5

Torres, F.

1995

Urbana (119 niños con diarrea con sangre o disentería)

0

Serafín, F.

de dos especies morfológicamente iguales, una patógena e invasora (E. histolytica) y otra no invasora (E. dispar), y en la actualidad, además del empleo de técnicas bioquímicas como la caracterización de zimodemos, se han desarrollado métodos de biología molecular a base de sondas de ADN, reacción en cadena de la polimerasa (PCR) con iniciadores e s p e c ífic o s, a n tíg e n o s re c o m b in a n te s, a n tic u e rp o s monoclonales, etc. mediante los cuales es posible diferenciar ambos tipos de amibas. En relación con el huésped, los mecanismos por lo que operan algunos factores aún no están bien determinados, como es el caso de la edad, el sexo, el estado nutricional y el embarazo. Otros factores como la inmunidad natural, los hábitos higiénicos y el alcoholismo pueden ten er alguna influ en cia, aunque aún no está plenamente comprobada su participación en el desarrollo

de la enferm edad. La inm unidad adquirida parece ser importante en el caso de absceso hepático amibiano, ya que es un evento raro el que se presente un episodio subsecuente; sin em bargo, en el caso de colitis, no parece conferir pro tección duradera. La im portancia de los factores ambientales es evidente, al igual que en otras infecciones gastrointestinales. La conjunción de estos factores influirá para que se desarrolle el proceso de invasión amibiana, la cual se iniciará con la adhesión del trofozoíto a la mucosa colónica, proceso en el que son muy importantes moléculas con actividad de lectinas y continuará con la destrucción de la barrera intestinal por la producción de proteasas, productos con acción tóxica, el amebaporo y otros factores que aún no han sido aclarados totalmente. Se ha demostrado que Entamoeba histolytica

CUADRO 21-5. Factores que intervienen en la patogenia de la enfermedad amibiana. Relativos al parásito

Existencia de dos especies morfológicamente iguales, una patógena [E. histolytica) y otra no patógena (E. dispar). Cepas de E. histolytica con diferente virulencia. Magnitud del Inoculo.

Relativos al huésped

Edad: la amibiasis intestinal es más frecuente en niños, la amibiasis hepática es más frecuente en adultos. Sexo: La amibiasis hepática es más frecuente en hombres que en mujeres (especialmente en adultos jóvenes). Embarazo: Es menos frecuente durante el embarazo pero más grave en el puerperio. Nutrición: Es más frecuente y grave en niños desnutridos. Estado inmunológlco: Es más frecuente y más grave en individuos inmunodeprimidos. Inmunidad adquirida. Inmunidad natural (?). Dieta (?). Alcoholismo (?).

Relativos al medio ambiente

Sistemas de drenaje de aguas negras, Hábitos higiénicos. Incremento de la virulencia en presencia de otros microorganismos (obsetvación in vitro).

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

214

En una revisión de 4,013 necropsias realizadas en el Hospital Infantil de México “Federico Gómez”, se encontró alguna forma de amibiasis en 128 casos (3.19%) y de estos en 68%» estaba afectado el colon y en 66% el hígado. En 21 %> de estos casos se encontró participación de diafragma, pleura y pulmones, sólo en 7% se encontraron datos de encefalitis o meningitis, o de ambas a la vez, y en 3% resultó afectado el pericardio. El Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional IMSS notificó una frecuencia de 4.4%o de amibiasis en necropsias y el Hospital General SSA, 4.7% (cuadro 21 - 6). En el intestino grueso se encuentran cuatro form as histopatológicas fundamentales: rectocolitis ulcerosa, colitis fulm inante, apendicitis y ameboma. Las características patológicas de las lesiones amibianas intestinales están bien definidas. En la colitis ulcerosa las lesiones típicas, se localizan en el sigmoide y en el recto, son pequeñas, de 0.1 a 0.5 cm, redondeadas, con un centro necrótico irregular y deprimido, hemorrágico, a menudo ocupado por un material mucoide de color amarillento. El número de estas úlceras es variable. Las úlceras también pueden presentarse como lesiones irregulares, extensas, de 1 a 5 cm de longitud, con más frecuencia localizadas en ciego y colon ascendente, tienen bordes elevados y están ocupados por fibrina, semejando las lesiones de la colitis pseudomembranosa. Ambos tipos de úlceras son superficiales y en ocasiones adoptan la forma clásica de “úlcera en botón de camisa”. En la colitis fulminante las úlceras son muy extensas, profundas y pueden abarcar todas las capas del colon, ocasionando una o varias perforaciones. En la apendicitis amibiana se encuentra inflamación, necrosis y a veces perforación. El ameboma corresponde a una lesión gran u lo m ato sa pseu d o tu m o ral que afecta m ucosa y submucosa. Estas formas histopatológicas se pueden encontrar asociadas. Las lesiones en el hígado se inician como pequeños focos de necrosis que pueden crecer y formar cavidades con material

puede inducir apoptosis en las células del huésped. Hay poca respuesta inflamatoria de la mucosa colónica donde se puede producir ulceración y dar paso a la forma invasora de la enfermedad. A partir de la pared intestinal los trofozoitos pueden llegar al hígado por la vía porta, o bien por contigüidad, invadir piel y genitales. A partir del hígado, el parásito puede invadir por contigüidad los órganos vecinos: pleura, pulmón, pericardio, peritoneo, estómago, riñón, etc., o incluso abrirse a piel; por vía hemática puede diseminarse a distancia (cerebro, pulmón, bazo, etc.). La prim era barrera a la infección am ibiana incluye mecanismos no inmunitarios como: el pH del estómago, enzimas digestivas, ñora bacteriana normal y la mucosa del colon. La invasión tisular am ibiana desencadena una respuesta inmunitaria en el huésped que se caracteriza entre otras cosas, por la ap arició n de an ticu erp o s séricos específicos, especialmente de la fracción IgG, o inmunidad celular. El sistema del complemento es otro mecanismo de defensa humoral contra E. histolytica. Por otra parte se ha descrito que las amibas pueden, presentar mecanismo de evasión de la respuesta inmunitaria a través de: variación antigénica, redistribución y disminución de determinantes antigénicos superficiales, desprendimiento de los antígenos de la membrana plasmática cuando ya están unidos a los anticuerpos e inhibición del estallido respiratorio de las células fagocíticas.

ANATOMIA PATOLÓGICA Las lesiones amibianas pueden observarse en casi todos los te jid o s h u m an o s; sin em b arg o , se lo c a liz an más frecuentemente en intestino grueso e hígado. Con menos frecuencia se ven lesiones por contigüidad en pleura, pulmón, pericardio, piel y genitales y aún menos frecuentes son las lesiones metastásicas a partir del hígado a cerebro, pulmones, riñones y bazo.

CUADRO 21-6. Frecuencia de amibiasis en necropsias. País

Institución

No. de necropsias

Casos de amibiasis

%

Chile

-

-

-

0.82

Costa Rica

-

-

-

1.20

El Salvador

-

-

-

1.40

Colombia México

-

-

3.50

2,202

119

4.70

Hospital General, Centro Médico, IMSS

3,000

175

5.80

Hospital Infantil de México, SS

2,555

62

2.40

Hospital General, SS

Centro Hospitalario "Veinte de Noviembre", ISSSTE Menores de 15 años

1,027

25

Mayores de 15 años

4,053

126

1,263

56

Hospital de Pediatría, CMN, IMSS

SS: Secretaría de Salufi IMSS: Instituto Mexicano del Seguro Social ISSSTE: Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado CMN: Centro M édico Nacional

2.50 .

3.20 4.40

AMIBIASIS necrótico a las que erróneamente se les ha dado el nombre de abscesos, pues no tienen contenido purulento. Predominan en el lóbulo derecho y pueden ser únicas o múltiples. Una característica importante de la lesión amibiana en general, es el predom inio de los fenóm enos necróticos sobre los inflamatorios, así como la restitución ad integrum del tejido lesionado o inclusive la ausencia de tejido cicatrizal.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y COMPLICACIONES

215

ulceronecróticas que afectan completamente el colon y que alcanzan todas las capas de la pared intestinal. Se acompaña de frecuentes evacuaciones mucosanguinolentas con escasa materia fecal, aunadas a dolor cólico abdominal intenso y hematoquecia. La perforación intestinal y la peritonitis son complicaciones que ensombrecen el pronóstico, ya que se incrementa el deterioro del paciente, aparece fiebre elevada y choque séptico, aunque tam bién son frecuentes otras complicaciones como deshidratación e infecciones sistémicas intercurrentes.

Amibiasis intestinal Se han descrito cuatro formas de amibiasis intestinal invasora que se correlacionan con alteraciones histopatológicas específicas: diarrea-disentería, colitis fulminante, apendicitis y ameboma. En el estudio de un grupo de 439 pacientes pediátricos con amibiasis intestinal invasora, se observó que 92% de los casos correspondieron a la forma diarreicadisentérica, 5% a colitis fulminante, 2.3 a apendicitis y solamente 0.7%o correspondieron a ameboma. En otra serie de 3,013 casos de amibiasis intestinal invasora de adultos y niños, se encontró que 95% de los casos correspondieron a la forma diarreica-disentérica, 3.2%> a colitis fulminante y 0.5%) a ameboma. Los estudios de necropsias muestran una distribución similar.

Forma diarreica disentérica, rectocolitis amibiana o disentería amibiana La clásica disentería amibiana con todas sus características, es dccir, con evacuaciones mucosanguinolcntas, con escasa materia fecal, acompañada de dolor cólico abdominal, pujo y tenesmo, es menos frecuente en niños que en adultos. En la edad pediátrica, la forma clínica predominante de amibiasis es diarrea aguda con moco y sangre, o una versión más benigna de diarrea con sólo rasgos de sangre. De un grupo de pacientes estudiados por Serafín, 61% de los casos tuvieron diaiTea aguda con moco y sangre, 22% disentería ostensible y 17%) tuvieron diarrea aguda con rasgos de sangre. Las formas leves o moderadas de esta forma clínica g en eralm en te son afe b rile s y rara vez provocan manifestaciones sistémicas. Las formas más graves ocurren sobre todo en pacientes desnutridos, y se presentan con fiebre, prolapso rectal o infección bacteriana concurrente. En un estudio de necropsias, se encontró que 73.4% de los casos ocurrieron en niños desnutridos de 2o y 3er grados y sólo 8.7%) en niños eutróficos. Las complicaciones más frecuentes son deshidratación y desequilibrio ácido-base. Los casos más grav es p ueden rev elar lo c a liz a cio n es am ibianas extraintestinales, como en hígado, pleura y pulmón, o bien, acompañarse de complicaciones como neumonía y septicemia.

Colitis amibiana fulminante o colon tóxico amibiano Es una forma poco frecuente de enfermedad amibiana que afecta principalmente a niños menores de 2 años de edad con desnutrición grave. Se caracteriza por un cuadro clínico de evolu ció n rápida que se m an ifiesta por lesiones

Apendicitis amibiana o tifloapendicitis Esta localización de enfermedad amibiana intestinal es poco frecuente y predomina en adultos jóvenes. Alrededor de 12% de los pacientes con esta entidad son menores de 20 años. Por otro lado en estudios de necropsias en niños con amibiasis, entre 10%o y 15%) corresponden a apendicitis. De hecho, alrededor de las dos terceras partes de los casos de apendicitis amibiana se acompañan de lesiones ulcerosas en ciego, en cuyo caso el nombre correcto es tifloapendicitis. Se han descrito dos formas clínicas de apendicitis amibiana: la forma aguda es indistinguible de la clásica apendicitis bacteriana, con fiebre y dolor en fosa ilíaca derecha. La otra forma es precedida por cuatro a siete días de diarrea con moco y sangre, fiebre y vómito, seguido por dolor en hemiabdomen derecho y signos de irritación peritoneal. Aparentemente la segunda variante es más frecuente.

Ameboma Es una lesión pseudotumoral, caracterizada por necrosis, inflamación y edema del colon, que afecta la mucosa y la submucosa. Es una lesión de predominio en el adulto y se ha descrito ocasionalm ente en niños, en quienes se puede presentar como tum oración abdominal acom pañada de diarrea mucosanguinolenta o como suboclusión intestinal.

Amibiasis hepática Los principales datos clínicos encontrados en una serie de 67 casos fueron: fiebre en 100%>; hepatomegalia en 97%>; dolor en el hipocondrio derecho referido en el interrogatorio u o b ten id o por ex p lo rac ió n del abdom en, en 85% ; hipoventilación basal derecha, en 71.6%; tumoración visible o palpable en hipocondrio derecho o epigastrio, en 38.8%>; e ictericia en 6.4%. La frecuencia de algunos de estos datos varía de acuerdo con la edad: en los niños pequeños es más frecuente la tumoración visible o palpable, pero lo son menos la hipoventilación basal y el dolor, así como más difíciles de identificar. La lesión hepática puede invadir órganos circundantes o abrirse hacia cavidades vecinas: pleura, pulmón, pericardio, peritoneo, etc., y dar la sintomatología corresp o n d ien te: p leu ritis con derram e, n eum onitis, pericarditis, peritonitis, etc. festa situación tiene lugar hasta en 20% de los niños con amibiasis hepática. Suele observarse con más frecuencia en los lactantes, en los cuales casi siempre hay adem ás datos clínicos concom itantes de am ibiasis

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intestinal invasora. Las infecciones agregadas también predominan en los sujetos de menor edad y así en los lactantes son muy frecuentes la neum onía, la gastroenteritis por bacterias enteropatógenas y la septicemia. Todo lo anterior hace que la amibiasis hepática sea de particular gravedad en la infancia y de curso habitualmente agudo, siendo muy raros los casos crónicos que suelen verse en el adulto.

Otras formas de amibiasis Ya antes mencionamos que E. histolytica puede invadir casi todo los tejidos y en consecuencia dar las manifestaciones clín ic a s c o rre sp o n d ie n te s. Vale la pen a m e n cio n ar únicamente a la amibiasis cutánea o genital que se presenta bajo la forma de ulceraciones necróticas en las zonas vecinas a lesiones rectales o hepáticas abiertas a piel. La amibiasis cerebral se debe sospechar cuando en un sujeto con amibiasis hepática, existen datos neurológicos anormales, principalmente convulsiones, signos de irritación meníngea o de hipertensión intracraneana (véanse figura 21 2 y cuadro 21 -7).

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de presunción de rectocolitis amibiana se establece en un paciente con evacuaciones mucosanguinolentas

y sin fiebre, y se corrobora con la observación de trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal. Las muestras obtenidas directamente de las lesiones de la mucosa rectal por rectoscopia son positivas en más de 90%, en tanto que las muestras obtenidas por medio de cucharilla rectal son positivas en sólo 60% de los casos. Se encuentran leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal en menos de 15%> de los casos. Cuando se presentan, generalm ente sugieren la intervención de otros agentes enteropatógenos. Las técnicas de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la utilización de anticuerpos monoclonales, por el momento sólo se emplean en estudios de investigación epidemiológica, sin embargo en un futuro podrán estar al alcance de los laboratorios clínicos. La endoscopia rectal revela lesiones de la mucosa que varían de edema e hiperemia con pocas úlceras en casos moderados a edema importante con abundantes úlceras que sem ejan cráteres con bordes elevados y hem orragia macroscópica en casos graves. En alrededor del 50% de los casos, se detectan anticuerpos anti E. histolytica en la fase aguda de la enfermedad, y dos semanas después del inicio la serología se vuelve positiva en más de 90% de los casos. En la colitis fulminante, el cuadro clínico y radiológico, la identificación de trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal y la serología son de mucha ayuda para establecer el diagnóstico. En la rectoscopia se observan múltiples lesiones

Agua, alimentos y bebidas Contacto directo

L o ---------Quistes

Ciclo no patógeno

M■ r / 1— ' ) _j í Y

Portadores: 5 a 50% de la población mexicana

i

J

Enfermos: 5.95% de la población mexicana

Colon Ciclo no patógeno en la luz intestinal

O

v

Ciclo patógeno. Trofozoitos hematófagos. Invasión tisular r\

Amibiasis intestinal - Forma diarreica-disentérica - Colitis fulminante - Ameboma - Apendicitis Pleuropulmonar Pericárdica Cerebral Otras

FIGURA 21-2. Origen de las diversas formas de amibiasis y sus complicaciones.

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AMIBIASIS CUADRO 21-7. Principales características clínicas de la amibiasis invasora. Forma clínica

Eaad

Diarreicadisentérica

Todas edades Niños

Colitis fulminante

Lactantes Adulto joven

Apendicitis

Padecimientos asociados Gastroenteritis: Shigelas, salmonelas, E.coii Desnutrición

Cuadro clínico

Complicaciones

Tratamiento

Pronóstico

Diarrea Diarrea con sangre Disentería

Las de la gastroenteritis: deshidratación, bronconeumonía sepsis, etc. Otras localizaciones amibianas

Emetina Metronidazol De las com plicaciones

Bueno en general Más grave en los de menor edad y en los com plicados

Diarrea y/o Disentería Toxinfección Peritonitis (no siempre evidente)

Choque séptico; las de la gastroenteritis

Emetina Metronidazol Antibiótico De las com plicaciones Quirúrgico

Muy grave

Escolar, adolescente, adulto joven

Apendicitis Colitis

Las de la apendicitis Extensión de la lesión amibiana en colon

Quirúrgico Emetina Metronidazol

Bueno en general

Am ebom a

Todas edades

Diarrea y/o Disentería Tumoración

Oclusión Otras localizaciones amibianas

Emetina Metronidazol Quirúrgico eventual

Variable

Hepática

Todas edades Adulto masculino

Dolor, hepatom egalia fiebre, hipoventilación basal, tumoración

Ruptura del "absceso" Otras localizaciones amibianas

Emetina Metronidazol Punción o drenaje selectivos

Grave

Desnutrición grave Gastroenteritis

Desnutrición

necróticas y úlceras sangrantes, pero al efectuarla se corre el riesgo de provocar perforación intestinal. En la radiografía de abdomen se observan datos de colon tóxico con pérdida de las haustra y en ocasiones velamiento del hueco pélvico o aire libre en cavidad peritoneal. El diagnóstico de apendicitis amibiana es muy difícil, y generalmente se efectúa mediante estudio histopatológico del apéndice extirpado. La tifloapendicitis que antecede o se acompaña de evacuaciones mucosanguinolentas en donde se pueden observar trofozoitos de E. histolytica y serología positiva, puede orientar a un diagnóstico definitivo. La radiografía de abdomen muestra una imagen similar a la observada en la apendicitis bacteriana. El ameboma se sospecha cuando se aprecia una masa a b d o m in a l p a lp a b le que co e x iste con d iarrea mucosanguinolenta. La endoscopia con toma de biopsia establece el diagnóstico cuando la lesión se localiza en la unión rectosigmoide. El colon por enema es de utilidad cuando la lesión se localiza más proxim al. Cuando el ameboma no se asocia a otras formas de amibiasis intestinal, sólo puede diagnosticarse con examen histopatológico de la masa obtenida por exploración quirúrgica. En la afnibiasis hepática, además de los datos clínicos, los datos rad io ló g ico s pueden ser ú tiles y destacan: hepatomegalia, hipocinesis del hemidiafragma derecho,

elevación y deformación del mismo y deformación del borde hepático inferior. El centelleograma y la ultrasonografía son de gran ayuda en el diagnóstico de am ibiasis hepática, perm itiendo identificar las lesiones. En el caso del gammagrama hepático las lesiones se ven como defectos de concentración o zonas que corresponden a menor radiactividad por la ausencia del tejido hepático, capaz de captar el radioisótopo. En el caso de la ultrasonografía se observan zonas ecogénicas por el material líquido en el interior del “absceso”, cuando las lesiones son muy pequeñas y multifocales puede haber dificultad para identificarlas con esta técnica, pero depende de la capacidad de resolución del aparato y de la experiencia del observador. Este procedimiento diagnóstico permite también medir el tamaño de las lesiones y puede servir de guía para el drenaje percutáneo del absceso, en caso de que se requiera. Estos estudios de gabinete son los de elección en caso de sospecha clínica de absceso hepático amibiano. La tomografía axial computarizada es otro de los estudios de gabinete que permite detectar absceso hepático casi en 100% de los casos; sin embargo, por su costo y dificultad de contar con el equipo en todos los hospitales, se considera una opción, lo m ism o puede decirse de la resonancia magnética nuclear. Hay que recordar que estos estudios id en tificarán una lesión hep ática que aso ciad a a la

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sintomatología hará sospechar amibiasis hepática, pero el diagnóstico definitivo se realizará identificando el parásito o determinantes antigénicos del mismo en el material de la lesión si se realiza punción de ésta; o a través de la detección de serología positiva. O tros ex ám en es de la b o ra to rio p u ed en tam bién proporcionar alguna ayuda en el diagnóstico de la amibiasis hepática, en la cual es frecuente encontrar leucocitos con neutrofilia, anem ia y anorm alidades en las pruebas de funcionamiento hepático, tales como turbiedad del timol anormal, elevación moderada de transaminasas, tiempo de p ro tro m b in a p ro lo n g a d o , h ip o a lb u m in e m ia con hipergammaglobulinemia y elevación de fosfatasa alcalina.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En la forma diarreica disentérica el diagnóstico diferencial se debe hacer con colitis causada por otros microorganismos invasores como Shigella, Campylobacter, Escherichia coli invasora o Vibrio parahemolyticus. Hay que recordar que incluso en países con amibiasis endémica, los casos de diarrea con sangre o disentería causados por bacterias invasoras, predominantemente Shigella, con mucho exceden el número de casos causados por E. histolytica. La disentería debida a Shigella se caracteriza por fiebre elevada, estado tóxico del paciente y abundantes leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal, en tanto que las formas moderadas de amibiasis intestinal son afebriles o cursan con fiebre de leve a moderada, no provocan estado tóxico en el paciente y aparecen escasos leucocitos polimorfonucleares en el moco fecal. Sin em bargo, en casos más graves de disentería am ibiana el diagnóstico diferencial sólo es posible al identificar trofozoitos de E. histolytica en el moco fecal. En el caso de colon tóxico el diagnóstico diferencial se debe hacer con otras causas de perforación intestinal y peritonitis. En la apendicitis amibiana se debe hacer con otras causas de tifloapendicitis, y en el caso de que no existan otras localizaciones de enfermedad amibiana, sólo se puede efectuar por m edio de estudio h istopatológico del espécim en quirúrgico. Sin embargo, cuando aparecen otras localizaciones amibianas como colitis y absceso hepático, se puede sospechar el diagnóstico. En el caso de ameboma el diagnóstico diferencial incluye tumores abdominales en general y tuberculosis peritoneal. En la amibiasis hepática en el diagnóstico diferencial se consideran abscesos piógenos, hepatitis bacteriana y, en los lugares donde exista, hidatidosis.

TRATAMIENTO La forma diarreica disentérica de la amibiasis se trata en principio como cualquier diarrea infecciosa en niños, esto es, a base de hidratación oral y dieta normal o alimentación al pecho cuando sea el caso; se controla la fiebre y el vómito cuando se presenten, este último con períodos cortos de ayuno. El tratamiento específico incluye alguno de los dos esquemas siguientes:

1) Metronidazol en dosis de 30 a 40 mg/kg/día, por vía oral, cada 8 horas durante siete a 10 días, sin exceder 2.0 g diarios. Cuando no se pueda em plear la vía oral, el metronidazol se puede administrar por vía IV. Se pueden emplear otros derivados de los 5-nitroimidazoles, como son tinidazol, omidazol o secnidazol, ya que en general estos medicamentos son muy activos contra E. histolytica tanto in vitro como in vivo. 2) Dehidroemetina en dosis de 1.5 mg/kg/día por vía IM, cada 24 horas durante siete a 10 días, sin exceder de 90 m g d ia rio s. N o se debe a d m in istra r a p a cie n tes cardiópatas. En casos graves, se emplea el metronidazol y la dehidroemetina en forma simultánea. La emetina puede causar arritmias cardiacas o dolor en el sitio de la aplicación, aunque en dosis adecuadas, no se observa efecto cardiotóxico. Los efectos secundarios del metronidazol incluyen diarrea, vómito, malestar abdominal, mal sabor de boca, orina oscura y efecto antabuse. El metronidazol es mutagénico para bacterias y carcinogénico en ratones, si bien estas alteraciones no se han observado en el ser humano a dosis terapéuticas. Después del tratamiento con emetina se pueden seguir excretando quistes, ya que el medicamento no tiene acción intraluminal, y tal excreción ocurre hasta en 20% de los casos después del tratamiento con dicho antiamibiano, por lo que puede ser necesario administrar un medicamento de acción intraluminal como, la quinfamida por vía oral, 100 mg cada 8 horas en tratamiento de un solo día o bien la etofamida. También es efectiva la nitazoxanida, un nuevo antiparasitario de amplio espectro, a dosis de 500 mg cada 12 por tres días por vía oral. El furoato de diloxanida, recomendado en Estados Unidos, no está disponible en el comercio en México. El tratamiento quirúrgico se limita a los casos de colitis fulminante y apendicitis amibiana. En niños con colitis fulminante, los mejores resultados se han obtenido al realizar ileostomía con resección parcial o sin resección de colon. El tratamiento quirúrgico de la apendicitis amibiana es el mismo que para la apendicitis bacteriana, agregando por supuesto tratamiento antiamibiano específico. El ameboma puede tratarse médicamente una vez establecido el diagnóstico. En la amibiasis hepática, la combinación de emetina y metronidazol ha sido la que ha dado mejores resultados, a las dosis y vía de administración señaladas previamente. La punción evacuadora o drenaje sólo están indicados en las siguientes circunstancias: ( 1) ruptura del absceso a una cavidad vecina; ( 2) cuando el tamaño, localización y evolución hagan pensar en ruptura inminente; y (3) cuando después de terminado el tratamiento médico, no ha mejorado el paciente. En otras localizaciones amibianas, siempre se deberán utilizar drogas de acción tisular.

Portadores asintomáticos Aún persiste la controversia sobre si debe o no tratarse a los portadores asintomáticos de quistes de E. histolytica. Los argumentos en favor de dar tratamiento descansan en el hecho

AMIBIASIS de que tales individuos contribuyen a la diseminación de la infección y están en riesgo ellos mismos de adquirir la enfermedad. El tratamiento de los portadores parece ser una conducta adecuada en comunidades con reducida prevalencia de amibiasis, en donde la probabilidad de reinfección es baja. Por otro lado, en com unidades donde la am ibiasis es endémica, con una prevalencia de portadores de 20% o más y tasas de reinfección de más de 40% en seis meses, el tratam iento de los portadores puede ser una práctica inadecuada. En un estudio reciente se encontró que desde el punto de vista costo-beneficio, no es recomendable dar tratamiento a los portadores de E. histolytica/E. dispar. Con el co n o c im ie n to actu al de que e x iste n dos am ibas morfológicamente indistinguibles, pero que una produce enfermedad (£. histolytica) y la otra no es invasora (E. dispar), el panorama se complica más, ya que aún no sabemos cuál es la evolución natural de la infección por E. histolytica, ni en qué p ro p o rc ió n se d e sa rro lla rá en ferm ed ad . Probablemente cuando las técnicas de biología molecular estén al alcance de los laboratorios clínicos y se tenga una mejor idea de la epidemiología de estas infecciones, se podrá evaluar una conducta más adecuada. La frecuencia de infección amibiana y serología positiva es más alta en familias de pacientes con amibiasis invasora que en el resto de la población, por lo que es necesario efectuar estudio familiar y tratamiento de los portadores que se identifiquen en cada caso nuevo de enfermedad amibiana. El tratamiento de los portadores se debe restringir a los convalecientes de enfermedad amibiana invasora. a los familiares portadores de éstos últimos y a quienes manejan alimentos. El tratar a otros tipos de portadores asintomáticos parece ser una medida poco práctica en zonas endémicas, por las razones expuestas, además de que representaría una medida costosa para países pobres. Los métodos actuales para diferenciar quistes de E. histolytica de quistes de E. dispar aún están en fase de evaluación y por el momento son poco prácticos y costosos en casos individuales. El tratamiento recomendado para los portadores es a base de medicamentos de acción intraluminal como la quinfamida, la etofamida o la nitazoxanida. También se puede emplear el metronidazol.

PRONÓSTICO A menor edad, la amibiasis tisular es más grave al igual que en los pacientes desnutridos, pero el pronóstico dependerá básicam ente de la forma clínica, de la oportunidad del tratamiento y de las complicaciones. La forma diarreica disentérica no complicada y tratada en forma oportuna tiene buen pronóstico, ya que su mortalidad es muy baja (menos de 0.5%)). Sin embargo, se incrementa notablemente cuando los casos se complican con perforación intestinal y peritonitis (entre 21.3% y 40%). La colitis fulminante tiene un mal pronóstico ya que las tasas de mortalidad alcanzan cifras hasta de 80%» y los sobrevivientes pueden quedar con secuelas como estenosis del colon. En la apendicitis amibiana la mortalidad

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es alta, entre 10%> y 30%, en parte por falta de un diagnóstico oportuno. Cuando se diagnostica oportunamente, el pronóstico es bueno. En la amibiasis hepática se ha logrado abatir la letalidad hasta cifras inferiores a 2%. El índice general de mortalidad por amibiasis es de 2%>y la gran mayoría son casos infantiles fulminantes.

PREVENCIÓN La prevención de la amibiasis radica básicamente en la co rre c ta d isp o n ib ilid a d y p o ta b iliz a c ió n del agua, eliminación de las excretas y de la adecuada higiene de los alimentos y bebidas. Esto implica un buen sistema de drenaje o construcción de letrinas sanitarias, potabilización del agua, desinfección de verduras, control de m anejadores de alimentos, lucha contra las moscas, higiene personal, etc. Como se mencionó, está en controversia el beneficio de dar tratamiento a los portadores. El desarrollo de vacunas aún está en fase experimental.

AMIBAS DE VIDA LIBRE Hasta finales de la década de los años 50 se consideraba a las amibas de vida libre como no patógenas; sin embargo actualmente se sabe que pueden producir enfermedad, tanto a nivel de sistema nervioso central como a nivel ocular, especialmente córnea. Se han notificado casos de enfermedad a nivel mundial, incluyendo México. Estas amibas producen dos síndromes clínicos en el ser humano: la meningoencefalitis amibiana primaria (MAP), producida por Naegleria fow leri y la encefalitis amibiana granulomatosa (EAG) causada por Accmthamoeba castellani o A. culbertsoni. La transmisión de Naegleria se asocia a la penetración de agua contam inada (aguas term ales y lagos con baja concentración de sal y altas temperaturas) en la cavidad nasal y diseminación a lo largo del nervio olfatorio a través de la lám ina cribosa hacia el sistem a nervioso central. La transmisión de Acanthamoeba se asocia a la diseminación hematógena a partir de otros focos que pueden ser piel, pulmón, riñón o intestino; por otra parte esta amiba se ha aislado de nasofaringe de individuos asintomáticos, y del agua de sistemas de aire acondicionado. Los datos clínicos de la m eningoencefalitis amibiana primaria incluyen fiebre, datos meníngeos, hipertensión intracraneana y rinitis, y es común encontrar alteraciones del gusto y del olfato. El curso clínico es agudo y mortal a corto plazo. El LCR m uestra pleocitosis con predom inio de polimorfonucleares, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. Las amibas pueden observase en un frotis en fresco de LCR. Naegleria se puede identificar por tinciones de hematoxilinaeosina, Giemsa y Wright o por inmunofluorescencia, tanto en LCR como en biopsia cerebral. El cuadro clínico de la encefalitis amibiana granulomatosa es subagudo con evolución insidiosa de 10 a 20 días, caracterizado por irritabilidad, confusión, alucinaciones, mareo, somnolencia y datos de focalización neurológica. El LCR muestra pleocitos con

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linfocitosis, hiperproteinorraquia y valores de glucosa variables. Generalmente no se identifica Acanthamoeba en LCR, pero se puede observar mediante las tinciones ya mencionadas o por inmunofluorescencia en biopsia cerebral. También se han descrito casos de neumonitis y queratitis por Acanthamoeba. La mayoría de los pacientes con EAG están inmunocomprometidos. En ambos tipos de infecciones se detectan anticuerpos específicos circulantes, de manera que otra forma de hacer el diagnóstico es mediante la determinación de serología positiva por el método de fijación de complemento o análisis inmunoenzimático. En las infecciones por N aegleria se recom ienda la adm inistración de pentam idina o bien an fotericina B intravenosa e intratecal a la cual también se le puede asociar rifa m p ic in a y k e to c o n a z o l. En la e n c e fa litis p o r Acanthamoeba se han descrito casos tratados con éxito mediante sulfadiazina más fluocitocina. Un problema creciente provocado por Acanthamoeba es la keratitis, relacionada al empleo cada vez más creciente de lentes de contacto suaves. El diagnóstico y el tratamiento son difíciles y deben ser manejados por el oftalmólogo.

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Capítulo 22 PARASITOSIS INTESTINALES

Las parasitosis intestinales constituyen un grupo muy v a ria d o de p a d e c im ie n to s c a u sa d o s p o r d iv e rso s protozoarios, nemátodos y céstodos. Para los fines y la extensión de este manual, no fue posible describir in extenso cada uno de ellos, por lo que seleccionamos aquellos que por su frecu en cia en n u estro m edio re p re se n tan un importante problema de salud pública. En el cuadro 22-1 se consignan las parasitosis intestinales más frecuentes, con base en la experiencia del laboratorio de parasitología del Hospital Infantil de México. No se señala en este cuadro ni se incluye en este capítulo la amibiasis intestinal, la que por sus características, por su elevada prevalencia y por su gravedad en algunos casos, m ereció ser descrita en un capítulo especial. La frecu en cia de las p a ra sito sis in te stin a le s varía notablemente en los diversos grupos de población, pero al igual que otras enferm ed ad es cuya p rev alen cia está determinada por las condiciones sanitarias, se observan más frecuentemente en poblaciones marginadas, de bajo nivel socioeconómico, con mala disponibilidad de agua, deficiente eliminación de excretas y basura, y en términos generales, mala higiene comunal, familiar y personal. También son más frecuentes en climas tropicales y afectan sobre todo a los niños, como se puede apreciar en la figura 22-1 en donde se compara la prevalencia de dos parasitosis intestinales, por g ru p o s de ed ad , en re fu g ia d o s g u a te m a lte c o s y en comunidades rurales de Chiapas. Las parasitosis intestinales, tienen implicaciones nutricionales muy importantes porque afectan principalmente a la población con escasos recursos económicos y con más frecuencia a los niños, que en muchas

ocasiones tienen ya desnutrición primaria, la cual es agravada por este problema.

GIARDIOSIS ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA La giardiosis en el hombre es producida por el protozoario flagelado Giardia lamblia; su ciclo de vida presenta dos formas, el trofozoíto y el quiste. El trofozoíto es la forma vegetativa, tiene dos núcleos, cuatro pares de flagelos y una estructura ventral que se conoce como disco adhesivo, la cual es muy importante para la adhesión del parásito a la mucosa del intestino delgado. La forma infectante es el quiste, que a diferencia del trofozoíto, es resistente al medio ambiente y puede sobrevivir en el agua varios meses. La vía de transmisión es fecal oral, a través de los quistes excretados en las heces. El modo de transmisión puede ser directo de persona a persona o a través de agua y de alim entos contaminados. El periodo de incubación es de una a tres semanas. Esta parasitosis tiene una distribución mundial con tasas de prevalencia que varían de menos de 1% a más de 50%. Las tasas más bajas se registran en los países escandinavos y las más altas en los países de América Latina, Asia y Africa. En estas regiones está ubicada dentro de las 20 enfermedades infecciosas más frecuentes. En México se ha encontrado una prevalencia de 3%> a 60%, dependiendo de la zona geográfica estudiada y de la edad de los individuos. Afecta en mayor grado comunidades en malas condiciones sanitarias y a niños menores de 10 años.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 22-1. Prevalencia de parasitosis intestinales en 5935 niños con sintomatología del aparato digestivo, estudiados en el Hospital Infantil de México. Parásito

(%)

Giardia lam blia

18.7

Ascaris lumbricoides

18.2

Trichuris trichiura

15.1

Hymenolepis nana

12.3

Uncinarias

1.9

Enterobius vermicularis

1.5

Strongyloides stercoralis

1.0

Especies del género Taenia

0.1

PATOGENIA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA La patogénesis de la giardiosis es compleja y aún no está bien aclarada. En ella intervienen varios factores y no depende de una sola característica ya sea del parásito o del h u é sp e d ; en tre esto s fa c to re s se han p la n te a d o principalmente: el daño producido por irritación mecánica, a través del disco adhesivo, a las microvellosidades de los enterocitos en el duodeno y la parte proximal del yeyuno, que es su hábitat natural; interferencia en el metabolismo de los ácidos y sales biliares y producción de sustancias con acció n c ito tó x ic a o bien de e n zim as p ro te o lític a s, especialmente del tipo cisteín-proteasas. Ello puede producir disminución en la producción de disacaridasas, hidrolasa

péptica y enteropeptidasa, así como trastornos en la absorción de grasas, vitaminas liposolubles y vitamina B p, causados por alteraciones en la función de estas microvellosidades. La intensidad del daño producido por los trofozoitos puede estar en relación con factores del parásito como el tamaño del inoculo y el tipo de cepa (Genotipo A o B), y con factores del huésped, como la inmunidad, ya que por una parte, se sabe que la infección no deja al individuo protegido, y por otra, se ha visto que las infecciones más graves se dan en su jetos con in m u n o d efícien cia. La h ip o c lo rh id ria o aclorhidria es otro factor importante que predispone a la infección y al desarrollo de enfermedad. Se ha relacionado la cronicidad del padecimiento con deficiencia relativa de IgA. Los pacientes con SIDA a menudo padecen episodios de diarrea crónica secundaria a giardiosis. Los hallazgos histopatológicos que se han encontrado en biopsias intestinales de pacientes con giardiosis varían desde el aspecto norm al del tejido, hasta la atro fia de las m icrovellosidades y un extenso infiltrado de células plasmáticas y de linfocitos. Se ha visto que estos cambios son reversibles.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS La infección por Giardia lamblia es asintomática en la mayor parte de los casos, especialmente en regiones endémicas; sin embargo, en algunas ocasiones se puede presentar un episodio agudo de pocos días de duración, que se caracteriza por diarrea, vómito, sensación de malestar, flatulencia y distensión abdominal.

Uncinaria

G. lamblia 5-14

15-44

Edad (años)

Mexicanos

Guatemaltecos

FIGURA 22-1. Comparación de la prevalencia por grupo de edad de dos parasitosis intestinales en refugiados guatemaltecos y comunidades rurales de Chiapas (Fuente: Martínez M.G. y cois.).

PARASITOSIS INTESTINALES

225

La enfermedad crónica se caracteriza por la alternancia de periodos de diarrea y m alestar leves, con periodos prácticamente asintomáticos. Se puede desarrollar síndrome de absorción intestinal deficiente y como consecuencia de esto, pérdida de peso y en los niños, desnutrición. Por estudios experimentales se sabe que la infección cura espontáneamente en un término de cuatro a ocho semanas. Hay dos síntomas que sugieren giardiosis: la persistencia de diarrea por más de una semana y los síntomas de absorción intestinal deficiente. El dolor epigástrico que se presenta hace necesario el diagnóstico diferencial con el síndrome ulceroso, hernia hiatal y enfermedades de la vesícula biliar.

oral, a 50 mg/kg/dosis en una o dos tomas diarias. Se ha demostrado por estudios in vitro que los trofozoitos de G iardia la m b lia son m uy se n sib les a la acción del mebendazol y el albendazol, medicamentos empleados en el tratamiento de las helmintiosis. Los estudios clínicos iniciales han m ostrado que el tratamiento con 400 mg diarios de albendazol durante 5 días, son tan efectivos como el m etronidazol por 7 días. La nitazoxanida, un nuevo antiparasitario de amplio espectro, también es útil en el tratamiento de la giardiosis. Se indica a 15 mg/kg día en dos tomas, por tres días.

DIAGNÓSTICO

Las medidas de prevención y control de la giardiosis son básicam ente las mismas que para las otras infecciones intestinales que tienen como vía de transmisión la ruta fecal oral y se dividen en:

Tradicionalmente el diagnóstico se establece mediante el h a llazg o de tro fo z o ito s o q u iste s en el exam en coproparasitoscópico (CPS). Como el parásito se excreta en forma intermitente, debe realizarse cuando menos una serie de tres exám enes consecutivos. A lgunos autores recomiendan el análisis de tres muestras obtenidas en días altem os, debido a la referida excreción intermitente de quistes. En general la sensibilidad de una serie de tres CPS varía entre 70 y 80%. El exam en de líquido duodenal incrementa el porcentaje de diagnóstico, sin embargo, éste se debe realizar sólo en casos especiales, mediante aspiración directa a través de una sonda o bien con cápsula de Beal (Enterotest). Por medio del ensayo inm unoenzim ático (ELISA) se pueden detectar antígenos de Giardia lamblia en heces. Los resultados con esta técnica son satisfactorios, y se refiere que tiene mayor sensibilidad y especificidad que los estudios coproparasitoscópicos (arriba del 90%»). También es útil la inm unofluorescencia indirecta. Las técnicas de biología m olecular como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se emplean básicamente en trabajos de investigación y especialmente en genotipificación.

TRATAMIENTO No hay duda de que se deben tratar todos los pacientes con giardiosis sintomática; sin embargo, existe controversia en cuanto a la necesidad de dar tratamiento a los portadores asintomáticos. Entre estos, es recomendable que lo reciban aquellos individuos que están en situaciones especiales, como los manejadores de alimentos, el personal de guarderías y los que conviven con un paciente que recientemente tuvo giardiosis sintomática. No se recomienda dar tratamiento a los pacientes con giardiosis asintomática que residen en áreas hiperendém icas, en donde la exposición, así com o la reinfección son muy frecuentes. El medicamento de elección es el metronidazol por vía oral, a la dosis de 30 mg/kg/día, con un máximo de 2 g, durante 5 días. El medicamento alternativo es la furazolidona por vía oral, a la dosis de 6 mg/kg/día, con un máximo 400 mg, durante una semana. También es útil el tinidazol por vía

PREVENCIÓN Y CONTROL

Medidas inespecíficas: 1) Mejoramiento de la higiene personal, del suministro de agua, de la disposición de excretas y de la calidad de la comida. 2) Educación para la salud. 3) Desarrollo económico y social en general. Medidas específicas: 1) Encuestas epidemiológicas para vigilar la prevalencia de la enferm edad, identificar grupos de alto riesgo y determinar las principales vías y modos de transmisión. 2) M anejo ad ecu ad o de los ca so s, que in clu y e n mejoramiento de métodos diagnósticos y tratamiento adecuado de los pacientes. 3) V ig ila n cia e p id e m io ló g ic a y m ed id as de co n tro l institucionales.

PROTOZOOSIS INTESTINALES EMERGENTES A partir de que se ha avanzado en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades crónicas, los pacientes tienen más tiempo de sobrevida y especialmente a raíz de la pandemia del SIDA, se han incrementado los casos de infecciones y enfermedad por protozoarios que antes se les consideraba de poca im portancia com o causantes de enferm edad intestinal. A continuación se describirán brevemente:

CRYPTOSPORIDIOSIS ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA La cryptosporidiosis es causada por protozoarios intestinales del género Cryptosporidium que infectan al hombre y otros mamíferos. En el humano las especies más importantes son C. parvum y C. hominis y al igual que en otras infecciones intestinales, el espectro clínico varia desde infección asintomática hasta diarrea de curso prolongado. El género Cryptosporidium pertenece al phylum de los apicomplexa que

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

se caracterizan por presentar en uno de sus extremos el complejo apical y por carecer de aparato de locomoción. Fue descrito por primera vez en roedores y ulteriormente se le asoció con diarrea en aves, reptiles y mamíferos. Actualmente se sabe que el parásito puede provocar diarrea en el ser humano. La forma infectante es el ooquiste y la vía de transmisión es fecal-oral, aunque se desconoce la importancia que tienen en la transm isión los p o rtadores asintom áticos y los reservorios animales como el ganado vacuno, los animales domésticos y los peces ya que estos animales son infectados por otras especies o genotipos de Cryptosporidium (C. bovis, C.felis, C. canis, C meleagridis, etc.) . La distribución de la infección es mundial, pero predomina en los países en desarrollo. En México se encontró en 32% de individuos asintomáticos en una región rural del centro del país. En niños con diarrea aguda se le ha encontrado en 1% a 20%, dependiendo de la región geográfica y del tipo de pacientes estudiados. Cryptosporidium (parvum y hominis) y G. lamblia son las p rin c ip a le s cau sas de ep id em ias cau sad as p or agua contaminada en Estados Unidos. En 1993, una epidemia de cryptosporidiosis por agua contaminada en M ilwaukee, afectó a más de 400,000 personas. El in te ré s c re c ie n te que se ha m o stra d o por Cryptosporidium en años recientes se debe a que afecta principalm ente a individuos inm unocom prom etidos, en quienes provoca diarrea de larga evolución y de difícil control. Hasta antes de la pandemia del SIDA, sólo se habían informado de 13 casos de cryptosporidiosis a nivel mundial y actualmente se cuentan por miles, motivo por lo que a esta parasitosis se le considera como una infección emergente.

PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS No se conoce aún el mecanismo físiopatogénico por medio del cual el parásito causa diarrea. En seres humanos el organismo se ha encontrado a lo largo de todo el tubo digestivo, desde la faringe hasta el recto, siendo la región del yeyuno proximal la más afectada. Se ha encontrado atrofia de las microvellosidades e infiltrado mononuclear en la lám ina propia. La diarrea es secretoria y se ha elucubrado que el parásito puede producir una sustancia con actividad de toxina. Otro posible mecanismo es el daño directo por efecto mecánico sobre los enterocitos, de manera similar a lo que ocurre en giardiosis. Las manifestaciones clínicas de la cryptosporidiosis son variables. La mayor parte de las infecciones son asintomáticas. pero se puede presentar diarrea acuosa, sin moco ni sangre, dolor abdominal, vómito y malestar general. La enfermedad suele ceder en forma espontánea en una o dos semanas. Sin embargo, los pacientes inmunocomprometidos, especialmente aquellos con SIDA pueden desarrollar diarrea crónica de varios meses de evolución, con absorción intestinal deficiente y deterioro en sus condiciones nutricionales. En estos pacientes, el número de evacuaciones puede ser de hasta 25 al día y las

pérdidas de líquidos por la diarrea pueden ser de hasta 15 litros al día.

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO El diagnóstico se puede efectuar mediante biopsia intestinal, en la que se aprecia al m icroorganism o adherido a las m icrovellosidades del epitelio intestinal; sin embargo, actualm ente el m étodo de elección es el exam en coproparasitoscópico, empleando técnicas de concentración, como el método modificado de Sheather, y con técnicas de tinción especiales como la de Kinyoun. La inmunofluorescencia indirecta con anticuerpos monoclonales, ha resultado más sensible y específica que la de tinción por el método de Kinyoun. Los métodos de biología molecular como la reacción en cadena de la polimerasa se emplean para fines de investigación y en especial para la genotipificación. No está indicado el tratamiento específico en portadores asintom áticos. En pacientes inm unocom petentes que desarrollan diarrea, el tratamiento es hidratación oral y medidas generales de sostén, ya que la diarrea por lo general se autolimita. Sin embargo, los pacientes inmunocomprometidos que desarrollan diarrea crónica deben recibir quimioterápicos específicos. Se han empleado múltiples fármacos como la esp ira m ic in a, la azitro m icin a, la c la ritro m icin a, la paromomicina, etc, pero en general los resultados no han sido sa tisfa cto rio s. R ecien tem en te la n itaz o x a n id a, un antiparasitario derivado de los nitrotiazoles, mostró utilidad en el tratamiento de la diarrea causada por C. parvum en pacientes con SIDA.

PREVENCIÓN Y CONTROL Las medidas de prevención y control son básicamente las mismas que para las infecciones que se transmiten por vía fecal-oral. Se está evaluando la importancia que puedan tener los animales domésticos como reservorio de esta infección. Isospora belli Es un coccidio que afecta la mucosa del intestino delgado y que puede provocar diarrea especialmente en los pacientes inm unocom prom etidos. El diagnóstico se basa en la id en tificació n de los ooq u istes en m ateria fecal. El tratamiento es a base de trimetoprim/sulfametoxazol. Cyclospora cayetanensis A nteriorm ente se le consideraba una cyanobacteria y actualmente se le considera un protozoario de la clase de los coccidios que afecta el intestino delgado y que puede provocar diarrea crónica acuosa en pacientes inmunocomprometidos, aunque también puede afectar individuos inmunocompetentes, especialmente niños en los que provoca diarrea aguda. Es causa de diarrea del viajero. El diagnóstico se establece al identificar los ooquistes en heces, ya sea en muestras frescas sin teñir o con tinciones especiales como la de Ziehl-Neelsen. El tratamiento es sintomático.

227

PARASITOSIS INTESTINALES Blastocystis hominis Blastocystis hominis es un parásito cuya taxonomía aún no está bien aclarada. Su ciclo de vida incluye estadios vacuolar, ameboideo, prequístico y quístico. Blastocystis hominis puede provocar diarrea en el huésped inmunocomprometido y es causa de diarrea del viajero. El diagnóstico se establece por la identificación de los quistes en exámenes CPS. El tratamiento es sintomático

Por ingestión de carnes:. Taenia solium Taenia saginata Las transmitidas por el suelo: Ascaris lumbricoides Necator americanus Ancylostoma duodenale Trichuris trichiura Las transmitidas por fecalismo o por contacto directo: Hymenolepis nana Enterobius vermicularis

HELMINTOSIS Los helmintos o gusanos son organismos multicelulares que poseen órganos diferenciados. La mayoría de los helmintos parásitos no se multiplican dentro del organismo humano, puesto que en su ciclo biológico existe una etapa necesaria de maduración fuera del hombre. Las helmintosis intestinales se dividen en dos grupos: las causadas por nemátodos (gusanos con sexos separados y sin segmentaciones) pertenecientes al phylum Nematelminthes (gusanos redondos) y las causadas por céstodos (helmintos hermafroditas constituidos por segmentos que se denominan proglótidos) del phylum Platelminthes (gusanos planos).

ETIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA Las helmintosis que por ser las más frecuentes en nuestro medio se describirán aquí son: Por neinátodos: Ascariosis (Ascaris lumbricoides) Tricocefalosis o trichurosis (Trichuris trichiura) N e c a to ro sis (N eca to r a m erica n a s o A n cylo sto m a duodenale, también conocidos como uncinadas,) Oxiuriosis o enterobiosis (Enterobius vermicularis) Strongyloidosis (Strongyloides stercoralis) Por céstodos: Hymenolepiosis (Hymenolepis nana) Teniosis (Taenia solium y Taenia saginata) El oxiuro, el tricocéfalo y la Hymenolepis nana son parásitos que se limitan únicamente al intestino del hombre. Todos los demás tienen una fase extra intestinal que tarde o temprano tiene mayor trascendencia patológica. Otro criterio para agruparlos es según su mecanismo de transmisión, de la manera siguiente:

Se habla de helmintosis transmitidas por el suelo, ya que los huevecillos de estos parásitos necesitan de una fase de aproxim adam ente 10 días en suelos de tierra que les proporcionen condiciones especiales de tem peratura y humedad y permitan el desarrollo de larvas infectantes. Estas corresponden biológicamente a larvas filariformes. La importancia mundial de las helmintosis se destaca en el cuadro 22-2, en donde se puede apreciar que aproximadamente el 25% de la población mundial está infectada por Ascaris y uncinadas, y en menor proporción por oxiuros, tricocéfalos y estrongiloides. Estas infecciones provocan problemas de desnutrición y anemia, básicamente. Algo importante a considerar es que la prevalencia de estas infecciones no ha variado a nivel mundial desde 1947 y hasta la actualidad.

CICLOS BIOLÓGICOS, PATOGENIA Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS Nemátodos Las larvas filariformes de uncinada penetran a través de la piel cuando hay contacto con tierra o arena húmeda que las albergue. Estas son llevadas por el torrente circulatorio a los pulm ones, ahí atraviesan la m em brana alveolocapilar, ascienden hasta llegar a la epiglotis, son deglutidas y pasan al tubo digestivo. Al cabo de cinco a siete sem anas de permanencia en el intestino alcanzan su estado sexual maduro, copulan e inician la postura de huevos. La penetración de larvas puede producir una reacción local maculopapular pruriginosa en la piel, que frecuentemente se encuentra en los espacios interdigitales o en el dorso de los pies. El paso de las larvas por los pulmones, puede producir un cuadro transitorio de bronconeumonía y eosinofilia. Durante la fase intestinal, las

CUADRO 22-2. Prevalencia mundial de helmintos intestinales en 1947 y 1984 1947*

1984**

No. (en millones)

Tasa x 100,000 hab.

No. (en millones)

Tasa x 100,000 hab.

Ascaris

650

30,950

1,100-1,300

25,580-30,230

Uncinarias

450

21,430

1,000

23,255

Trichuris

350

16,670

500-1,000

11,630-23,255

Enterobius

209

9,950

300-500

6,980-1 1,630

35

1,670

50-100

1,160-2,325

Strongyloides

* Población calculada para ese año de 2,100 millones de habitantes. ** Población calcu la d a para ese año de 4,300 millones de habitantes.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

uncinadas lesionan la mucosa y succionan sangre para alimentarse, por lo que la sintomatologia en esta fase es la derivada de la anemia consecutiva. Las m anifestaciones digestivas son muy poco frecuentes. En la ascariosis, la infección se adquiere por ingestión de huevecillos larvados presentes en la tierra; las larvas al salir del huevo atraviesan la pared del intestino y por vía porta pasan al hígado, después al corazón y a los pulmones; atraviesan la membrana alveolocapilar, ascienden por las vías respiratorias y nuevamente entran en el tubo digestivo para concluir ahí su desarrollo. Pueden originar un cuadro de bronconeumonía y de eosinofilia; una vez en el aparato digestivo pueden causar dolor abdominal y meteorismo. No es rara la salida de A. lumbricoides por el recto, por la boca o la nariz, en infecciones masivas. En raras ocasiones migra a sitios aberrantes como los conductos biliar y pancreático y la luz del apéndice, causando obstrucción biliar, pancreatitis, apendicitis o inclusive abscesos hepáticos. Es común que la infección pase inadvertida. En los casos extrem os de infección, la ascariosis puede p ro vocar obstrucción intestinal. La infección por Trichuris trichiura se adquiere por la ingestión de huevos em brionados recogidos de suelos contaminados. Una vez en el tubo digestivo, del huevo ingerido sale una larva que se desarrolla hasta adulto y se instala en el intestino grueso. Las principales manifestaciones son la diarrea y dolor abdominal. En infecciones graves se pueden presentar síntomas y signos de anemia, así como prolapso rectal en infecciones masivas del recto. Los huevecillos de Enterobius vermicularis son infectantes desde el momento de ser expulsados en la materia fecal. El principal síntoma es el prurito anal que frecuentemente se intensifica durante la noche cuando el gusano migra. En el caso de Strongyloides stercoralis, el parásito puede infectar al hombre de la misma manera que las uncinadas, o

bien, las larvas rhabditiformes maduran en el intestino y se convierten en larvas filariformes, que penetran en el colon o en la piel perianal y pasan a la circulación; al llegar al intestino completan el ciclo de maduración tal como lo hacen las uncinarias. En la strongyloidosis, los síntomas que se pueden presentar son: diarrea, náusea, vómito y con menor frecuencia urticaria, asma y pérdida de peso. En casos de infección crónica la sintomatología puede ser intermitente. La invasión del intestino delgado por gusanos adultos produce dolor localizado generalmente en el epigastrio, semejante al de la úlcera péptica, pero a diferencia de ésta, se agrava con la ingestión de alimentos (cuadro 22-3). Céstodos La Taenia solium causa dos tipos distintos de enfermedad, dependiendo del estadio del parásito en el momento de la ingestión: si se ingieren los cisticercos (forma larvaria del parásito), que no han sido inactivados por un cocimiento adecuado de la carne de cerdo, la taenia se desarrolla en el intestino a la fase adulta y provoca teniosis. Esta infección se puede manifestar por dolor abdominal, pérdida de peso y d eb ilidad. Un hallazgo frecuente es la p resen cia de proglótidos en materia fecal. La otra forma de la enfermedad, la cisticercosis, se debe a la ingestión de huevos de Taenia solium. En ésta, los huevecillos pueden provenir de alimentos contaminados con materia fecal de una persona infectada. La autoinfección (en personas que padezcan teniosis) se da por la vía ano-manoboca. También se da en estos sujetos por regurgitación de proglótidos cargados de huevecillos hacia el duodeno y el estómago. Las oncosferas resultantes del proceso enzimático que ocurre en estos sitios, pasan a la circulación y se instalan en tejido subcutáneo, m úsculoesquelético, ojo, corazón,

CUADRO 22-3. Características de las parasitosis intestinales por nemátodos Ascaris lumbricoides

Oxiuros Enterobius vermicularis

Uncinariasis N ecator americanus Ancylostoma duodenale

Tricocétalos Trichuris trichiura

Strongyloides stercoralis

Forma infectante

Huevecillo

Huevecillo

Larva

Huevecillo

Huevecillo Larva

Vía de entrada

Oral

Oral

Percutánea

Oral

Oral Percutánea

Después de la ingestión de huevecillos Con migración aberrante

No

Infección inicial

No

Infección inicial

Ocasionalmente al sistema genital femenino Prurito perianal Puede no haber

No

No

No

Generalmente no hay Anemia en infecciones masivas

Generalmente no hay Anemia en infecciones masivas

Diarrea

Penetración extraintestinal: Larva

Adulto

Síntomas principales

Generalmente no hay

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PARASITOSIS INTESTINALES hígado, pulmón y encéfalo, ocasionando diversos cuadros clínicos, que se describirán en un capítulo especial. La Taertia saginata infecta el intestino del hombre cuando se ingieren cisticercos que no son inactivados por un cocimiento adecuado de la carne de res. La infección por Taenia sa g in a ta generalm ente es asin to m ática, aunque puede p ro v o car d iarrea, dolor abdominal, pérdida de peso, alteraciones en el apetito y presencia de proglótidos en materia fecal. Esta Taenia no produce cisticercosis en el ser humano. La Hymenolepis nana es un céstodo pequeño (10 a 45 mm de longitud) que se adquiere por la ingestión de huevecillos contenidos en la materia fecal del hombre y probablemente de las heces fecales de las ratas. A diferencia de los otros céstodos que infectan al hombre, tanto la larva como el estado adulto se desarrollan dentro del mismo hospedero, todo ello en la luz y en las microvellosidades del intestino. La infección leve generalmente es asintomática, pero la infección masiva se puede manifestar por diarrea y dolor abdominal.

DIAGNOSTICO En los pacientes con la sintomatología antes descrita, debe realizarse el examen coproparasitoscópico (CPS) en serie de tres. Uno de los métodos más empleados es el de concentración por flotación de Faust. Si se desea determinar carga parasitaria, el método de Ferreira es útil. Si se sospecha infección por Enterobius vermicularis es necesario tratar de recolectar huevecillos depositados en el ano, mediante una cinta adhesiva de celofán (método de Graham). La eosinoíilia es un dato importante en el diagnóstico de las parasitosis intestinales que tienen también una fase extraintestinal: la ascariosis, la necatorosis, la teniosis (forma larvaria) y la strongyloidosis. En el caso de la teniosis, en donde el CPS tiene baja sensibilidad, se cuenta con un método inmunoenzimático (ELISA) para detectar antígeno de tenia en heces.

TRATAMIENTO Se dispone de diversos medicamentos muy eficaces para el tratamiento de las parasitosis intestinales (cuadro 22-4). Se

CUADRO 22-4. Tratamiento de las helmintiosis intestinales Helminto

M edicam ento

Dosis p ara adultos**

Dosis para niños**

Ascaris lumbricoides

Albendazol* Mebendazol Pamoato de Pirantel Citrato de piperazina

1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días 1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g) 75 mg/kg/día x 2 días (máximo 3.5 g/día)

Misma Misma Misma Misma

Oxiuros Enterobius vermicularis

Pamoato de Pirantel

1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g). Repetir áos semanas después 1 áosis de 400 mg 1 dosis de 100 mg. Repetir dos semanas después

Misma dosis que para adultos

Albendazol* Mebendazol

dosis dosis dosis dosis

que que que que

para para para para

adultos adultos adultos adultos

Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos

Uncinarias Necator americanus Ancylostoma duodenale

Albendazol* Mebendazol Pamoato de Pirantel

1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días 1 dosis de 11 mg/kg/ (máximo 1 g)

Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos

Tricocéfalos Trichuris trichiura

Albendazol* Mebendazol

1 dosis de 400 mg 100 mg, 2 veces al día x 3 días

Misma dosis que para adultos Misma dosis que para adultos

Strongyloides stercorolis

Tiabendazol

25 mg/kg, 2 veces al día x 2 días (máximo 3 g/día) 1 dosis de 400 mg

Misma dosis que para adultos

Albendazol*

Misma dosis que para adultos

Hymenolepis nana

Prazicuantel Niclosamida

15 mg/kg dosis única 1 dosis de 2 g al día x 5 días (masticado)

Misma dosis que para adultos 11 -34 kg: 1 dosis de 1 g x 5 días >34 kg-; 1 dosis de 1.5 g x 5 días

Tenias

Prazicuantel Niclosamida

15 mg/kg dosis única 1 dosis de 2 g al día (masticado)

Misma dosis que para adultos 11 -34 kg: 1 dosis de 1 g >34 kg: 1 dosis de 1.5 g

i * No recom endable en menores de 2 años. ** Vía bucal.

230

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

ha utilizado con mucho éxito al albendazol como tratamiento de elección para parasitosis intestinales únicas o múltiples y está indicada su utilización en ascariosis, tricocefalosis, enterobiosis, necatorosis, strongyloidosis y teniosis. Se administra en dosis única por vía bucal de 400 mg en forma de dos tabletas de 200 mg cada una, o bien en suspensión con 40 mg/ml. En casos de strongyloidosis o de teniosis y en infecciones graves se recomienda utilizar 400 mg/día durante tres días consecutivos. Si los pacientes no se alivian después de tres sem anas, está in d icad o un segundo tratamiento. No se tiene suficiente experiencia con este medicamento en niños menores de 2 años, y por tanto, en estos casos se deberán utilizar los medicamentos señalados en el cuadro 22-4. En la ascariosis masiva se recomienda la utilización de citrato de piperazina para evitar la migración del parásito y la obstrucción de conductos biliares. A lgunos autores recomiendan como tratamiento de primera elección en la strongyloidosis a la ivermectina, en la oxiuriosis al pamoato de pirantel y en la teniosis al prazicuantel. En el tratamiento de la infección por Taenia solium, es necesario administrar un purgante dos horas después de la in g e stió n del m ed icam en to , p ara fa c ilita r la rápida eliminación del parásito y sobre todo de los huevecillos que pueden liberarse y después ser ingeridos por el paciente y causar cisticercosis. Es necesario instruir al respecto a los pacientes y sus contactos. U na alternativa en el tratam iento de las helm intosis intestinales es la nitazoxanida, un nuevo antiparasitario derivado de los n itro tia z o le s, que tiene un espectro antiparasitario muy am plio, ya que es efectiva contra helmintos y protozoarios. Se administra a 15 mg/kg/día cada 12 h por tres días.

PREVENCIÓN Para prevenir las parasitosis transmitidas por el suelo y las transmitidas por fecalismo y contacto directo, es necesario que se establezcan, entre otras cosas, un aprovisionamiento adecuado de agua potable, una correcta disposición de excretas que evite la defecación al aire libre, así como una buena higiene personal y de la vivienda, el control de m anejadores de alimentos y bebidas, el tratam iento de portadores y la lucha contra otros transmisores mecánicos, como las moscas. El cocimiento adecuado de la carne de res y de cerdo previene la infección por Taenia.

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Capítulo 23 HEPATITIS VIRAL

Es una lesión necro-inflamatoria difusa del hígado producida por diversos agentes etiológicos: virus A, B, C, D, E y G. Existen 3 variedades clínicas de hepatitis viral: aguda, crónica y fulminante, las cuales se clasifican basándose en los datos clín ic o s, b io q u ím ico s, m arcad o res v ira les serológicos y el tiempo de evolución.

Hepatitis viral aguda Es causada por virus hepatotrópicos A, B, C, D, E, G y por virus no hepatotrópicos (citom egalovirus, Epstein-Barr, arbovirus entre otros). En un estudio realizado en la ciudad de México en 1986 el 90% de 222 casos de hepatitis viral aguda se asociaron al virus de hepatitis A (VH A). El Consejo N acional de V igilancia E pidem iológica reporta que la distribución porcentual de nuevos casos de hepatitis viral aguda en México es de 86.8% para VHA, 2.6% para virus de hepatitis B (VHB) y 10.6% para otros tipos de virus. La endemicidad de la hepatitis A está estrechamente relacionada al nivel de desarrollo, a las m ejoras sanitarias, a las condiciones de la vivienda y al estrato socioeconómico; todo esto ha llevado a que la infección predomine en edades más avanzadas. Este fenómeno es un cambio epidemiológico que se manifiesta en un incremento en la edad promedio para presentar respuesta inmunológica al virus de la hepatitis A y aumento de susceptibles como son los niños mayores, adolescentes y adultos jóvenes. Los cambios importantes en los patrones de prevalencia por grupos específicos de edad indican una transición de alta a intermedia endemicidad

que está ocurriendo en muchas partes del mundo como China, América, Asia y Medio Oriente (figura 23-1). El cuadro clínico causado por estos agentes virales es muy parecido y el diagnóstico depende de estudios serológicos específicos para cada uno de los diferentes virus. El espectro clínico de la enfermedad varía de asintomático a ictérico (sintomático) o hacia hepatitis fulminante. La hepatitis viral fulminante se caracteriza por el desarrollo de insuficiencia hepática aguda grave con encefalopatía hepática en el periodo de 8 semanas desde el inicio de síntomas incluyendo ictericia. En 30-60% de los casos es causada por hepatitis B y D. Los primeros síntomas son: letargía, somnolencia y cambios de personalidad. Pueden estar excitados y eufóricos, en los casos más graves estupor seguidos de coma.

Hepatitis viral crónica Es causada por los virus: B, C y D. Se caracteriza por inflamación hepática con una duración mayor de 6 meses la cuál puede evolucionar a cirrosis y carcinoma hepatocelular. Por la presentación clínica variable de la hepatitis crónica, puede ser difícil determinar con precisión el inicio de la enfermedad. El cuadro clínico comprende desde el paciente asintomático (en la mayor parte de los casos) con alteración de las pruebas de laboratorio, a pacientes con una presentación insidiosa con sintomatología leve inespecífica o puede tratarse de un nuevo inicio o reactivación con un cuadro grave en ocasiones fulm inante. En ocasiones pueden presentar

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FIGURA 23-1. Distribución mundial y endemicidad de la infección por el virus de la hepatitis A. Tomado de: Beth P. P. Bell. 2002; p. 13-18. m an ifestacio n es extrah ep áticas: p o liarteritis nodosa. glomerulonefritis, crioglobulinemia o porfiria cutánea. El examen físico es raramente de utilidad a menos que exista ictericia o tenga cirrosis con signos de enfermedad hepática crónica (hepatomegalia, esplenomegalia, ascitis). La etiología de la hepatitis crónica se orientará principalmente con la historia clínica, serología o búsqueda de material genético. Los datos histológicos' son más específicos (a diferencia de la hepatitis aguda), las lesiones predominan en los espacios porta y el parénquima periportal y afectan irregularmente los lo b u lillo s h ep ático s; ex iste n ecro sis h ep ato celu lar. regeneración nodular del parénquima, fibrosis portal o cirrosis pero son inespecíficos para algún agente etiológico y no pueden ser diferenciados de los cambios necroinflamatorios secundarios a hepatitis autoinmune. La confirmación histológica es necesaria para descartar otras causas y determinar la gravedad de la enfermedad y el pronóstico. La sobrevida a 5-10 años ocurre en el 90% de los pacientes que cursen con hepatitis crónica sin fibrosis. HEPATITIS A La hepatitis aguda por virus A fue conocida como ictericia epidémica, identificándose antecedentes claros desde los siglos XVII y XVIII, aunque hay información que data de siglos atrás. Las investigaciones realizadas durante la época de la Segunda Guerra, mundial condujeron por primera vez al conocimiento de dos formas de transmisión de la hepatitis: una que era diseminada a través de la ingestión de alimentos

o agua contaminados (“ictericia infecciosa”) y otra que se encontraba asociada con la adm inistración de sangre o productos sanguíneos (“ictericia por suero homólogo”). La hepatitis aguda por virus A (HVA) es una enfermedad autolimitada, que en pocas ocasiones causa la muerte. La aparición de casos puede ser esporádica o epidémica. La infección se considera de hiperendemicidad mundial, sobre todo en países en vías de desarrollo, derivada de su mecanismo de transmisión fecal-oral. En algunas áreas el patró n de in fe c c ió n h ip ere n d é m ico ha cam b iad o a hipoendémico relacionado con la mejoría de los estándares de vida, que como consecuencia favorece el desplazamiento de una infección de la infancia a grupos de adultos. La disponibilidad de una vacuna eficaz contra VHA, que pueda ser utilizada en forma generalizada, probablemente pudiera reducir en forma substancial la incidencia de esta infección.

ETIOLOGÍA El VHA es un virus pequeño (27 nm), no envuelto, su genoma está constituido por una cadena de ARN, ha sido clasificado como el único miembro del género Hepatovirus de la familia PirnrnrfviriHnp Tiene un particular tropismo por el hígado, su ciclo de replicación es inusualmente lento y generalmente no citolítico. El virus tiene una simetría icosaédrica, con una densidad de 1.33/cc. Contiene una cadena sencilla de ARN de sentido positivo de aproximadamente 7500 nucleótidos. El virión está compuesto de por lo menos tres polipéptidos

HEPATITIS VIRAL estructurales mayores: V P 1, VP2. VP3. Todos los aislamientos del VHA corresponden a un solo serotipo. Los aislamientos obtenidos de humanos se han clasificado dentro de cuatro genotipos. Geográficamente se han identificado tres genotipos exclusivos de monos del Viejo Mundo. El VHA es estable a temperatura ambiente, manteniendo su infectividad en las heces por dos semanas. El virus resiste la extracción con detergentes no iónicos, cloroformo o éter, es más resistente que el poliovirus al calor. Es parcialmente inactivado a 60°C por Ih Cuando se suspende en leche a 62.8 °C por 30 min., 0.1 % de las partículas permanecen infectivas sugiriendo que la pasteurización puede no inactivar completamente a VHA. Son requeridas temperaturas de 8595°C por 1 min. para inactivar completamente a este virus en mariscos. Es completamente inactivado por formalina (0.02% a 37°C por 72 h), pero al parecer es relativamente resistente a cloro libre, especialmente cuando el virus está asociado con materia orgánica. Se ha observado que un nivel de cloro libre de 0.3-0.5 ppm en una alberca, no inactiva al virus VHA si el agua está contaminada con materia fecal. En superficies contaminadas han sido efectivos el hipoclorito de sodio, el g lu tarald eh íd o al 2 % y los com puestos cuaternarios de amonio (QAC).

EPIDEMIOLOGÍA La distribución de la infección por virus A es mundial. En los países en vías de desarrollo un alto porcentaje de los adultos tiene anticuerpos, son inmunes a la infección y son raras las epidemias. La elevada endemicidad es determinada predominantemente por la vía de transmisión que es fecaloral, de persona a persona o cuando existe contacto estrecho. De manera menos común la transmisión puede ocurrir por vía sexual entre varones homosexuales y raramente por vía matemo-fetal. El VHA puede excretarse de las heces, sangre, bilis, semen y puede ocasionalmente ser excretado en saliva, orina y secreciones nasofaríngeas. La hepatitis por el virus A constituye un problema en aquellos países en donde se han producido cambios de hiperendemicidad a endemicidad intermedia, en vista de que ésto puede dar lugar a un desplazamiento de susceptibles a edades mayores. El mejoramiento de las condiciones de higiene y de vida reduce la transmisibilidad poblacional de la infección por VHA, lo que puede conducir a un resurgimiento epidémico después de varias décadas de haber declinado la frecuencia de casos. En países industrializados con un alto nivel de sanidad, la adquisición de VHA no ocurre durante la infancia, la infección típicamente ocurre en adultos y frecuentemente en viajeros que retornan de países en vías de desarrollo. En México la hepatitis por virus A ocurre con mayor frecuencia en la población escolar, aunque se pueden presentar desde lactantes. El Sistema Único de Información para la Vigilancia Epidemiológica (SUIVE) en México, reportó en 1995 un total de 7,083 casos de hepatitis, de los cuales el 78.7% correspondieron a virus A, en 1996 el

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número de casos de hepatitis incrementó a 14 181 de los cuales el 81.2% fueron hepatitis A. Existen diversos estudios seroepidem iológicos en las últimas décadas, cuyos resultados han mostrado variaciones conforme han mejorado las condiciones de vida del país. En un estudio realizado para definir la presencia de anticuerpos transplacentarios IgG para VHA se encontraron positivos en un 100% de los sueros maternos y de muestras de cordón umbilical, hubo un descenso en la seropositividad conforme aumentó la edad; así, al quinto mes de edad ninguno de los niños estudiados permaneció como positivo. Los mismos autores, encontraron en otra muestra que la seropositividad para IgG anti-VHA, fue del 25% al año de edad y del 89% a los cinco años y que IgM anti-VHA estuvo presente a partir del año de edad en 18%. Otro estudio realizado por la Dirección General Adjunta de Epidemiología encontró en una muestra de 5262 personas que el 80.4% tenían anticuerpos contra el VHA, con un incremento paulatino de acuerdo a la edad de tal manera que a los 15 años el 87.5% de los niños ya tenían anticuerpos (cuadro 23.1). En esta encuesta se observó que en el grupo de niños menores de cinco años hubo una diminución del 53% de seropositivos para VHA en 1989 a 39.5% en 1996. De acuerdo a regiones geográficas en el país la parte sur conform ada por M orelos, Oaxaca y Puebla tuvieron la prevalencia mayor con 83.8%. Otro estudio realizado en 1996 en 450 niños mexicanos con edades de 2 Todas las edades >2

Profilaxis recom endada IG (0.02 ml/kg) IG (0.02 ml/kg)* y Vacuna VHA Sin profilaxis Vacuna VHA**

* Inmunoglobulina (IG) deberá administrarse profundam ente en una masa muscuiar importante. Generalmente no deberá administrarse más de 5 mi en un sitio en un adulto o niño mayor; una cantidad máxima de 3 mi podrá ser a p licada a niños y lactantes. ** La dosis y esquemas de la vacuna para hepatitis A se recom ienda de acuerdo a la edad. Fuente: Red Bóok: Report of the C om m ittee of Infectious Diseases. 24 ed. 1997, p. 157.

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CUADRO 23-3. Recomendaciones de inmunoprofilaxis a viajeros pre-exposición a VHA*. Edad (años)

Probable Exposición (meses)

y 43%» en los recién nacidos, siempre a favor de la vía intratecal. Sanders y cois, en la India, informan que en 110 pacientes de tétanos tipo adulto, la mortalidad se redujo a 4.5% cuando se combinó la aplicación de 200 U de antitoxina tetánica equina con betametasona a dosis de 8 mg c/12 h. por vía endovenosa y sedación con cloropromacina y diacepam . En el grupo que no recibió la antitoxina intratecal, sino exclusivamente la dosis intravenosa o intramuscular de 750 U/paciente, la mortalidad fue de

15.5% (16/111). 5) Se acostumbra inyectar la mitad de la dosis de antitoxina por vía intramuscular y la otra mitad por vía endovenosa. 6) La globulina inm une antitetánica prácticam ente ha substituido a la antitoxina tetánica heteróloga por su mayor seguridad y tolerancia. La dosis varía de 500 U en el neonato, hasta 3,000 a 6,000 U en el adulto.

Tratamiento de sostén Mantenimiento de vías aéreas permeables Es uno de los aspectos más importantes del tratamiento, ya que la asfixia durante los espasmos es la principal causa de muerte. Temprana protección de vías aéreas y apoyo ventilatorio es frecuentemente necesario. En casos leves (grado I, II), el apoyo respiratorio se limita al uso de drogas para el control de los espasmos, aspiración cuidadosa y suave de secreciones y aporte de oxígeno. En los casos graves se requiere intubación endotraqueal o traqueostomía con ventilación asistida. Wesley refiere que 66% de 103 niños de 1 a 12 años con tétanos grave requirieron ventilación asistida con presión intermitente. Control de los espasmos y rigidez muscular Este constituye el enfoque principal del tratamiento, a. Diazepán endovenoso. Es el medicamento de elección por su efecto sedante y relajante muscular. La dosis y el

intervalo de administración deben ajustarse al control de los síntomas en cada paciente. La dosis para adultos varía de 0.1 a 0.5 m g/kg/dosis; el intervalo puede variar inicialmente desde cada 20 minutos hasta cada dos horas para terminar administrándolo sólo en caso de espasmos aislados. En neonatos la dosis es de 20 a 40 mg/kg en infusión continua o en forma intermitente a 10 a 15 mg/kg/día a través de sonda gástrica. b. Pentobarbital o secobarbital, pueden utilizarse en dosis de 2 a 4 mg/kg/dosis cada cuatro a seis horas en infusión endovenosa. Tiene mayor riesgo de depresión respiratoria. c. En neonatos puede utilizarse fenobarbital, 10 a 15 mg/kg/día por vía endovenosa o por sonda gástrica, o hidrato de doral en dosis de 20 a 40 mg/kg/día. dividido en tres aplicaciones y por sonda gástrica. d. En los casos g raves puede ser n ecesario u tiliz a r bloqueadores neuromusculares hasta obtener relajación completa. Sólo deben utilizarse cuando el control de los espasmos es muy difícil. Requiere siempre de ventilación asistida y manejo por personal entrenado las 24 horas del día. Parece existir un mayor margen de seguridad entre el efecto terapéutico y el efecto de parálisis respiratoria de galam ina que con d-tubocurarina y succinilcolina. Cuidados de enfermería El cuidado constante y com petente de enferm ería es absolutamente indispensable en el manejo del paciente con tétanos y consiste en vigilancia continua de signos vitales, valoración constante de las vías aéreas y ventilación mecánica, así como balance estricto de líquidos. Se requiere de un ambiente con mínimos estímulos externos, ya que el ruido, la luz intensa y la manipulación frecuente o brusca del paciente exacerban o estimulan los espasmos del tétanos. La retención urinaria requiere de cateterización y para la evacuación del intestino pueden necesitarse laxantes o enemas. El paciente con tétanos requiere vigilancia de su estado nutricional. Los requerimientos metabólicos basales de un adulto con tétanos grave varían de 1,310 a 2,050 Kcal/24 hrs. y en los casos graves puede utilizarse alimentación parenteral o alimentación a través de gastrostomía. En el neonato se recomienda alimentación a través de sonda gástrica utilizando leche materna o fórmula láctea y en los casos que no sea posible utilizar esta vía puede administrarse alimentación parenteral combinada con infusión intravenosa de lípidos. Otros medicamentos Los corticoesteroides y el oxígeno hiperbárico no han mostrado utilidad en el tratamiento de los enfermos tetánicos. Dole refiere cuatro casos de tétanos grave tratados mediante infusión continua de atropina con buen control de la disfunción simpática. El uso de ranitidina en el tétanos grave no disminuyó la frecuencia de hemorragia gastrointestinal alta e incrementó la frecuencia de colonización gástrica y neumonía (81%>

TÉTANOS 50% en el grupo control). Lo opiáceos están contraindicados en el tétanos porque deprimen la respiración y estimulan el sistema nervioso. La piridoxina (vitamina Bg) es una coenzima que incrementa las concentraciones de GABA en modelo animal. En un estudio no cegado en 20 neonatos con tétanos y pridodoxina se observó disminución de la mortalidad pero se requieren un mayor número de estudios para demostrar este efecto.

Erradicación del organismo productor de neurotoxina Aproximadamente en 80% de los casos notificados puede identificarse una herida infectada, por lo que es indispensable elim inar las condiciones anaeróbicas que favorecen el desarrollo de C. tetani. El tejido desvitalizado deberá debridarse quirúrgicam ente y elim inar todo el m aterial extraño. La penicilina G es el antibiótico de elección a dosis de 100,000 a 200, OOOU/kg/día dividida en seis aplicaciones cada cuatro horas, durante siete a 10 días, en el neonato puede administrarse en dos o tres dosis; el cordón umbilical deberá limpiarse cuidadosamente con peróxido de hidrógeno. Metronidazol es una alternativa segura y actualmente se está considerando en la prim era línea de tratam iento. Después de administración rectal tiene biodisponibilidad rápida y causa menor número de espasmos que inyecciones intravenosas o intramusculares repetidas. La dosis es 400 mg cada 6 horas por vía rectal o 500 mg intravenoso cada 6 horas por 7 a 10 días. Eritromicina, tetraciclina, vancomicina, clindam icina, cloram fenicol y doxiciclina podrían ser alternativas a penicilina y cloramfenicol sí estas últimas no estuvieran disponibles o no se pudieran utilizar.

Reacciones adversas a los toxoides tetánicos En los adultos se aprecian reacciones locales en proporción directa con el número de aplicaciones: 0.6% en la primera dosis, 2.6%o en la segunda y 16% en la tercera aplicación. Se observa dolor local y edema que pueden imposibilitar para el trabajo durante uno a dos días. Se deben en parte a las impurezas presentes en los toxoides y a la dosis mayor que la necesaria en el caso de los adultos. Los intentos por in m u n iz a r con una so la d o sis de to x o id e e stán en experimentación.

PRONÓSTICO La experiencia con miles de casos de tétanos ha permitido reconocer, estadísticamente, los factores importantes en la evolución ulterior del enfermo y cuya evaluación individual o en conjunto con otros elementos hace posible emitir un pronóstico aproximado. Algunos de los factores individuales importantes son: 1) El periodo de incubación; considerado como el lapso transcurrido entre la herida o el nacimiento, en el caso de recién nacido y la aparición de los primeros síntomas, muestra una relación directa con la sobrevida. En el recién nacido, la sobrevida está alrededor de 10% en la primera

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semana, llega a 20% en el octavo día, alcanza 50% en el décimo y la sobrevida es de 70%> si el tétanos se inicia entre el undécimo y el decimoquinto día de edad. 2) El periodo de Colé (lapso entre el primer síntoma y el primer espasmo); en niños y adultos si la duración es de 6 h, el porcentaje de mortalidad es de 61%>; si es mayor de 6 h, pero menor de 24 es de 60.7%, pero si es mayor de 24 h, la mortalidad se reduce 43.2%>; en ausencia de espasmos la letalidad alcanza 29.7%. 3) La p re se n ta c ió n de d isfa g ia y su in te n sid a d ; la presentación de fiebre y su magnitud; y la duración e in terv alo entre los espasm os, están d irectam en te relacionados con la gravedad del tétanos. Los casos con disfagia intensa, fiebre elevada y espasmos frecuentes se asocian a una mortalidad casi de 100%), especialmente en los recién nacidos. Una forma de clasificar la gravedad global del caso, según Patel y Mehta, puede integrarse en cinco grados tomando en cuenta las siguientes cinco variables: (1) presentación de trismus; (2) periodos de incubación de siete días o menos; (3) presentación de espasmos; (4) incubación de 48 horas o menos, y (5) temperatura de 38° C o más al ingreso en el hospital. Según la presentación de una o las cinco constantes, se tienen los grados I a V con mortalidad de 0,4.8, 22.6, 56.7 y 74.5%, respectivamente. Para los recién nacidos los porcentajes de mortalidad son: 9% para los grados I y II, 56.4%> para el III, 13.3% para el IV y 93.8%o para el V.

PREVENCIÓN El tétanos es una enfermedad cuya prevención está al alcance de todos los individuos y en la que el m édico y las autoridades sanitarias pueden ejercer la mayor influencia sobre su incidencia. Edsall lo llam a “la enferm edad inexcusable”. El descubrimiento de Ramón, en 1923, que condujo al desarrollo de los toxoides, permitió disponer de un inm unógeno efic az , p rác tica m en te inocuo, cuya aplicación genera inmunidad efectiva en todos los casos (se menciona, una falla por cada 400,000 vacunados) de larga duración (por lo menos 10 años) y con memoria inmunitaria que permite la rápida formación de la antitoxina al aplicar las dosis de refuerzo. La inmunización debería iniciarse en los lactantes después del segundo mes de vida con aplicaciones de los toxoides diftérico y tetánico aunados al extracto antigénico de B o rd etella p e rtu ssis (D PT o v acu n a trip le ) en tres inyecciones intramusculares con dos meses de intervalo. Se aplican refuerzos un año después, antes de entrar en la escuela y luego cada 10 años. En niños escolares o en adultos se emplean los toxoides tipo adulto (que contienen m enor cantidad de toxoide diftérico) en la forma de tres dosis: la segunda se administra cuatro a seis semanas después de la primera, y la tercera seis meses después de la segunda.

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Existe la posibilidad de inmunizar pasivamente mediante la antitoxina tetánica homologa o heteróloga. Con la primera se puede aportar inmunidad intrauterina aprovechando la naturaleza de IgG de la antitoxina tetánica que puede atravesar la placenta y confiere protección pasiva al recién nacido. En los países donde el tétanos del recién nacido es un problema importante se ha demostrado que la aplicación de dos dosis de toxoide tetánico absorbido (10 Lf) a intervalo de un mes en la segunda mitad del embarazo impide el desarrollo del tétanos neonatal, aún sin manejo aséptico del cordón um bilical. Una sola dosis no es suficiente para impedir la aparición de la enfermedad, si bien disminuye a 50% la frecuencia. En edades p o ste rio re s al n acim ien to la a n tito x in a homologa, a razón de 5 U/kg de peso es suficiente para mantener niveles séricos de 0.02-03 U/ml al cabo de tres a cuatro semanas (0.01 u/ml basta para impedir la aparición de tétanos). La inmunización en adultos, en particular las mujeres en edad fértil, se promueve vigorosamente en los países con tétanos del recién nacido. El incremento de la diabetes tipo 2 y su complicación “pie diabético” o las personas con úlceras crónicas en las piernas tienen indicación de m antener inmunidad antitetánica activa vigente. La antitoxina tetánica heteróloga (casi siempre de caballo) en virtud de la vida media más reducida -d o s a tres díasrequiere de dosis mayores, por ejemplo: 3 000 a 5 000 U para conferir protección en un lapso de cinco días. Las antitoxinas heteróiogas por ser proteínas extrañas llevan el riesg o de p ro d u c ir re a c c io n es de h ip e rs e n s ib ilid a d (alérgicas), si el receptor está sensibilizado previamente a esas proteínas. Se debe practicar una prueba de sensibilidad (inyección intradérmica de 0.2 mi de la antitoxina diluida 1:100) y su interpretación en los siguientes 30 minutos. En caso de sensibilización, se procede a inyectar 0.2 mi de antitoxina 1:1,000 y duplicar la dosis cada 30 minutos hasta llegar a 1:125, luego 1:5G y finalmente 1:10.

Cuidado de la herida Para los fines de la atención a los enfermos con heridas potencialm en te tetan íg en as, es preciso d istin g uir los siguientes términos: En relación al estado de inmunidad se separan: (1) los inmunes, o sea, aquellos que han recibido tres dosis de toxoide con un mes de intervalo como mínimo entre las dosis: (2) parcialmente inmunes, los que han recibido una o dos dosis de toxoide; y (3) no inmunes, los que nunca han sido inyectados con toxoide (incluidos los que hayan padecido tétanos y no hayan sido vacunados). Las heridas se distinguen como: (1) limpias, aquéllas en las que independientemente de la extensión y profundidad han podido curarse y en las que se ha eliminado el material necrótico y se han resecado los tejidos no viables; (2) contaminadas, son las ocurridas en la carretera, en la calle.

en jardín, las puntiformes y las que han sido atendidas tardíamente (más de 12 horas después del accidente), y (3) infectadas o con alto riesgo de infección son las que presentan signos locales de infección, las heridas múltiples, las de los quemados y las asociadas a fracturas expuestas. Las heridas deben curarse localm ente para lograr una limpieza completa de tejido necrótico o traumatizado. En los casos de infección agregada se aconseja resecar los tejidos afectados por la inflamación y la necrosis. En los recién nacidos algunos pediatras practican una exéresis amplia de ombligo llegando a realizar onfalectomía total. Es aconsejable administrar penicilina a dosis mínima de 1.000.000 U/día durante cuatro a cinco días; C. tetani es muy sensible a la penicilina. La alternativa antibiótica es: metronidazol 2 g/día que en la India ha probado mejorar la evolución, acortar la hospitalización y aumentar la sobrevida respecto a un grupo manejado con penicilina. En la India, la administración de penicilina a dosis de 1,000,000 Uc/3 h ha permitido obtener los mismos resultados cuando se asocia a 1,500 U de la antitoxina tetánica que comparativamente con antitoxina a dosis de 20,000 U. De ninguna manera la penicilina sola puede resolver el problem a clínico del tétanos. En la prevención del tétanos cuando ocurren heridas potencialmente tetanígenas, la práctica ha demostrado que el empleo de penicilina sola se sigue de una tasa de tétanos tres veces mayor que cuando se aplica antitoxina tetánica; la combinación de antitoxina y antibióticos se recomienda en todos los casos en que la herida está contaminada o infectada en individuos no inmunes o parcialmente inmunes; tratándose de personas inmunes, la aplicación de antibióticos se recomienda sólo cuando las heridas están infectadas y no se justifican en el caso de heridas limpias.

Inmunización activa-pasiva La experiencia ha demostrado que la aplicación simultánea de antitoxina tetánica (animal o de origen humano) y de toxoide, no se invalidan en las acciones para las que son indicadas, por ejem plo: la antitoxina y antibióticos se recom ienda en todos los casos en que la herida está contam inada o infectada en individuos no inm unes o parcialmente inmunes; tratándose de personas inmunes, la aplicación de antibióticos se recomienda sólo cuando las heridas están infectadas y no se justifican en el caso de heridas limpias. La dosis de 250 a 500 U de antitoxina de origen humano o de 5 000 U de antitoxina de origen equino, no contraindican la aplicación de una dosis de toxoide adsorbido: en el caso de toxoides fluidos, el efecto depresor de las antitoxinas es más manifiesto y deben excluirse de la práctica de la inmunización en el tétanos. Dado que el tétanos no deja inmunidad, pueden ocurrir nuevos cuadros de tétanos o recaídas si no se procedió a inmunizar activamente el enfermo durante la enfermedad o en la convalecencia.

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Capítulo 28 POLIOMIELITIS

La poliomielitis anterior aguda es la enfermedad producida por la infección de algunos enterovirus presentes en las heces y en las secreciones nasofaríngeas de enfermos, de portadores sanos o de convalecientes. Ocurre casi siempre en la edad pediátrica y exhibe características endémico-epidémicas con alzas estacionales durante el verano. En la gran mayoría de los casos se trata de infecciones no manifiestas, abortivas o no paralíticas y sólo en uno de cada 1,000 casos hay lesiones destructivas de las neuronas motoras inferiores y parálisis concomitantes que son causa de invalidez y en ocasiones de muerte. Los poliovirus carecen de reservorios animales, no tiene huéspedes intermediarios y la infección natural confiere inmunidad permanente. La poliomielitis paralítica por virus silvestre ha sido controlada en el continente americano a través de la inmunización con vacuna de poliovirus inactivada (IPV por sus siglas en inglés) o vacuna de poliovirus oral atenuada (OPV, por sus siglas en inglés) o ambas, y se propone erradicar la polio del mundo para el siglo XXI.

ETIOLOGÍA Los enterovirus capaces de producir parálisis comprenden los siguientes géneros: • 3 tipos de poliovirus • 23 tipos de virus Coxsackie A, 6 Coxsackie B, y • 32 tipos de virus ECHO, Todos ellos se han asociado o pueden ser causa de cuadros c lín ic o s de p o lio m ie litis a n te rio r ag u d a. La OM S recomienda que los aislamientos de poliovirus se describan

p o r tip o , p aís o ciu d a d , n ú m ero de cep a y año de aislamiento, v.gr.: Pl/England/119/65 indica poliovirus tipo 1, cepa 119, aislado en Inglaterra, en 1965. En la era pre-vacunal y sobre todo antes de las grandes campañas de vacunación, más del 95% de los casos eran causados por poliovirus. Los enterovirus forman parte de la familia Picornaviridae, que son virus de RNA de una sola cadena; rodeada de una cápside icosaédrica, la cual está compuesta por 4 proteínas estructurales (VP1, VP2, VP3 y VP4), sus dimensiones varían entre 25 y 36 nm. Los enterovirus no son totalmente inactivados por las condiciones que tornan potable el agua de beber (0.2 ppm de cloro residual, 10 minutos a pH 7.0) y resisten pH de 3.0. Pueden cultivarse en riñón humano, de monos rhesus y cynomolgus con efectos citopáticos fácilmente detectados. Los poliovirus muestran patogenicidad dirigida al sistema nervioso central de primates; los virus Coxsackie sólo en ratones lactantes. Los virus ECHO son citopatogénicos para el riñón de mono.

EPIDEMIOLOGÍA En México, el último caso de parálisis por poliovirus se registró en 1990. En América, la poliomielitis está erradicada desde 1991. Sin em bargo, se han presentado casos de poliomielitis post-vacunal en el año 2000 y 2001, con doce y nueve respectivamente (figura 28-1). Aunque con tasas descendentes, la enfermedad persiste en Asia y Africa; por

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Años

FIGURA 28-1. Casos de poliomielitis en lasAméricas, 1988-2004. Fuente: Boletín Informativo Programa Ampliado de Inmunización en las Américas. Organización Panamericana de la Salud 2005. lo tanto existe el riesgo de reintroducción de poliovirus, si se descuidan los programas de vacunación. Para el año 2006 se reportan 1998 casos de polio silvestre. En nuestro país, cada año se registra un número variable de parálisis flácidas causadas por otros enterovirus (ECHO y Coxsackie). Sin embargo, su frecuencia es mucho menor que la de los causados por poliovirus en la era pre-vacunal. La especie humana presenta susceptibilidad universal para la infección por poliovirus, no hay variaciones según razas, edades, localización geográfica o clima. Entre los animales, el chimpancé, Macaca rhesus y M. cynomolgus, resultan susceptibles pero no juegan un papel im portante en la transmisión y no se les considera como reservorios naturales de los virus de la poliomielitis. Es muy probable que las formas paralíticas hayan existido desde la más remota antigüedad histórica, pero las epidemias no fueron registradas con alguna seguridad sino hasta fines del siglo XIX (Suecia, 1880). Los poliovirus son diseminados a través de las secreciones nasofaríngeas desde cinco a 14 días antes de la aparición de los síntomas de la enfermedad. La mitad de los enfermos eliminan virus en las heces dos semanas después de iniciado el padecimiento; en las formas abortivas la eliminación fecal puede ser más prolongada y se han probado casos de portadores hasta por 100 días. En países o áreas geográficas con saneamiento ambiental inadecuado, la transmisión es fundamentalmente por las heces (que llegan a contener de 10,000 a 100,000 U- infectantes por gramo); cuando hay niveles satisfactorios de higiene se piensa que las secreciones nasofaríngeas son el material infectante. No se acepta que

las moscas sean vehículo importante ya que la aplicación del DDT no interrumpe el ciclo de transmisión durante una epidemia, tal como ocurre con la disentería bacteriana. Las formas paralíticas de poliomielitis aparecían cuando la mortalidad infantil disminuía de los niveles de 80 a 100 (muertos en el primer año de vida por 1 000 nacidos vivos). Antes de llegar a esa condición, la situación era característica, por ejem plo: incidencia del orden de 1 a 2/100,000 habitantes, ausencia de epidemias, más de 80% de los casos ocurrían antes de los 3 años y casos aislados entre la población adulta. Sabin ha puesto en duda la rareza de formas p aralíticas en los países con saneam iento am biental deficiente. Estudios previos en Africa y Sudamérica cuando aún no se erradicaba la polio de América, reportaron que la invalidez por atrofia muscular de los miembros inferiores era mucho más frecuente que la esperada; tomando en cuenta que la causa más frecuente es la poliomielítica, la ausencia de formas paralíticas constituía un subregistro. Al mejorar el saneamiento ambiental, v.gr.: agua potable, eliminación correcta de las excretas, menor hacinamiento h abitacional, m anejo y d istribución higiénica de los alimentos, se desplazaba la edad a la que se presentaba la enfermedad y aparecían mayor número de casos paralíticos (la incidencia de parálisis aumenta con la edad). Menos de un caso de parálisis por 1,000 infecciones en los lactantes hasta uno por cada 75 en la edad adulta o un poco más en las mujeres después de la pubertad. La edad en la que ocurrían las formas paralíticas era un índice del grado de evolución en el saneamiento. En los

POLIOMIELITIS EE.UU., en 1910, la tasa más elevada de parálisis se presentó antes de los 4 años de edad; en 1931 resultaron similares las cifras correspondientes a las edades menores de 4 años y las comprendidas entre 5 y 9 años, en tanto que en 1941, la edad entre 5 y 9 resultó dos veces más riesgosa para las parálisis que los primeros 4 años de vida. En México entre 1968 y 1972, 94.9% de los casos paralíticos se presentaron antes de los 3 años de edad. En la edad pediátrica la relación niño/niña es 1.0 y entre adultos el cociente es menor a 1.0. Las condiciones asociadas a disminución de la inmunidad, tales como el embarazo, la amigdalectomía en los primeros años de la vida, las in m u n o d eficien cias prim arias y secundarias, entre otras, aumentaban el riesgo de las formas graves de poliomielitis, no la frecuencia global. Los niños amigdalectomizados presentan una mayor frecuencia de formas bulbospinales que los no amigdalectomizados.

PATOGENIA Los poliovirus llegan a la boca y la nariz procedentes de alim entos, bebidas y aire contam inados, de inmediato colonizan y se replican en el tejido linfoideo de la rinofaringe y después en el del tubo digestivo, de donde se pueden aislar o eliminar en un término de 24 a 72 h después de iniciada la infección. Tras su implantación en los epitelios nasal, faríngeo o intestinal, sigue un periodo de virem ia que lleva a los poliovirus a toda la economía y en particular al sistema nervioso central. La presencia de anticuerpos humorales, en ausencia de inmunidad secretora en los epitelios, es suficiente para impedir la localización y el daño neurológico. Después de la inoculación nasal del virus en chimpancés se puede aislar el virus en el bulbo olfatorio al cuarto día postinfección; se ha probado que los poliovirus viajan centrípetamente a lo largo de los nervios; por lo tanto, los virus pueden llegar al sistema nervioso central por vía nerviosa procedentes del tubo digestivo. Las células sensibles a los virus de la poliomielitis tienen receptores en su membrana, cuya expresividad radica en un gen localizado en el cromosoma 19. Los experimentos de fu sió n c e lu la r en tre c é lu la s h u m an as y de rato n e s (heterocariosis) han demostrado que cuando el híbrido no contiene el cromosoma 19, no hay susceptibilidad de la infección por poliovirus, y como las células murinas son resistentes a los virus de la poliomielitis, la exclusión de cromosomas humanos en el heterocarionte ha permitido dilucidar la localización del gen responsable. Los virus invaden los tejidos, se encuentran y replican después en los ganglios regionales y probablemente a partir de esos sitios comienza la diseminación hematógena (figura 28-2).

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(desaparición de los granos de Nissl) hasta la destrucción completa con alteraciones citoplásmicas avanzadas, picnosis y cariorrexis nuclear. Las lesiones aun en los casos clínicos no manifiestos o con recuperación ad integrum se extienden más allá de la médula espinal y se les encuentra en el puente, tálamo e hipotálamo, mesencéfalo y corteza cerebral. Hay regiones que nunca o casi nunca son afectadas (a pesar de la inoculación in situ del virus), v.o-.: las áreas motora, visual, olfatoria y auditiva, la corteza cerebelosa, los núcleos basales del puente y las olivas inferiores. En la médula espinal, el sector dorsal es mucho menos afectado que los cervicales y lumbares. En 100 casos de necropsia durante una epidemia, hubo lesiones de la corteza cerebral en 29 casos, del mesencéfalo en 75%, del hipotálamo en 74 casos, del puente en 99%>, de la médula espinal en todos y de los ganglios sensoriales de la médula en 33%>. La distribución de las lesiones es siempre la misma en todos los casos y la gravedad del cuadro clínico y la magnitud de la recuperación dependen de la severidad de las lesiones; en general, las lesiones supraespinales son menos graves y suelen ser de naturaleza reversible. Después de la lesión neuronal, se presenta casi siempre una reacción inflamatoria con polimorfonucleares, de pocos días de duración, y de microglía (sateiitosis) que puede persistir durante meses. Hay lesiones extraneurales en los órganos linfoides, con hiperplasia linfocitaria y necrosis folicular; en 14%> de los casos mortales se encuentra miocarditis. A la destrucción de las neuronas motoras espinales sigue la atro fia de la unidad m otora m u scu lar que puede corresponder a 100 ó más fibrillas musculares por neurona, con el consiguiente aumento de tejido conjuntivo y fíbrosis ulterior. En los músculos oculomotores, las fibras nerviosas inervan a cinco miofibrillas, lo que explica la relativa rareza de parálisis, a diferencia de lo observado en los músculos esqueléticos.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS El periodo de incubación varía entre una y dos semanas, aunque pueden llegar hasta 35 días. En el 95% de los casos, la infección por poliovirus pasa inadvertida como tal o es id e n tific a d a con e p iso d io s in fe c c io so s lev e s, sin consecuencias o secuelas clínicas importantes y, desde luego, sin parálisis. Las infecciones subclínicas cursan con viremia; puede aislarse el virus en faringe o en heces y la respuesta de anticuerpos es suficiente para conferir inm unidad duradera.

ANATOMÍA PATOLÓGICA

Poliomielitis abortiva o enfermedad menor

Las lesiones características de la poliomielitis radican en las neuronas del sistema nervioso central, en especial las de las astas anteriores de la médula (neurona motora inferior). Los cambios patológicos neuronales pueden ser cromatólisis

Se presenta en 4% a 8% de las infecciones, cursa con manifestaciones clínicas menores consistentes en: malestar general, cefalea, dolor faríngeo, apatía, anorexia, vómito, dolor abdominal, fiebre moderada, coriza y laringitis muy

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

FIGURA 28-2. Factores que intervienen en la patogenia de las diferentes formas de poliomielitis.

POLIOMIELITIS benignas que duran 24 a 72 horas y que desaparecen por completo. En ocasiones obligan al reposo o los niños no asisten a la escuela. Es frecuente que otros miembros de la fam ilia, de m anera sim ultánea o concurrente, aquejen sintomatología semejante. Este periodo coincide con viremia y hay eliminación del virus por las secreciones faríngeas y en las heces. Es lo habitual en países donde la primera experiencia con los poliovirus se lleva a cabo en el primer año de la vida y coincide con malas condiciones sanitarias ambientales. El examen neurológico es normal, por lo que la poliomielitis abortiva no puede ser distinguida de otras infecciones virales. Su existencia se deduce por las encuestas s e ro e p id e m io ló g ic a s que in fo rm an de a n tic u e rp o s neutralizantes para uno o varios poliovirus. Después de un periodo de 8 a 36 días, reaparecen las m anifestaciones clínicas iniciales, sólo que con m ayor intensidad, y se distinguen dos cuadros: la poliomielitis no paralítica o meningítica y la poliomielitis paralítica.

Poliomielitis no paralítica o meningítica Se presenta en 1% a 2% de los pacientes infectados por poliovirus. De m anera intem pestiva el paciente aqueja cefalea, fiebre de más de 38° C, náusea y vómito, dolores musculares por espasmos, especialmente en el cuello y en la espalda. A la exploración se encuentra fascies de gran aprehensión, dolor en las masas musculares que se acentúan al efectuar maniobras tales como hiperflexión de los tobillos, separación de los muslos o elevación activa de los brazos. En algunos casos se aprecia el signo del trípode al tratar de sentarse en la cama, por el apoyo de ambos brazos hacia atrás del tronco; las maniobras de hiperextensión pueden resultar en signos de Lasegue o de Kernig positivos. Esta fase se prolonga por tres a cuatro días y su intensidad no guarda relación con la gravedad de las parálisis que siguen a continuación. Si la enfermedad no progresa, el cuadro clínico, incluido el examen del LCR que muestra pleocitosis a expensas de linfocitos y m oderada elevación de las proteínas, es indistinguible de una meningitis linfocítica.

Poliomielitis paralítica o enfermedad mayor Se presenta en 0.1% a 2% de los pacientes infectados por poliovirus. En los casos en que la enfermedad progresa más allá de la fase meningítica, se instalan parálisis fláccidas asimétricas con hiporreflexia o arreflexia osteotendinosa que alcanzan el acmé en un lapso de 48 a 72 horas. Coincide su aparición con la desaparición de los signos meníngeos y persisten en muchas ocasiones los espasmos musculares. La extensión de las parálisis tiende a localizarse en los músculos inervados por los segmentos cervical y lumbar de la médula. La afectación muscular puede variar desde paresia moderada hasta paraplejía completa, con todas las variantes de cuadriplejía, diplejía, monoplejía, parálisis de un músculo o de un fascículo muscular aislado. En general, los miembros

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inferiores son más afectados que los superiores; en las piernas el tibial anterior es muy susceptible y en los brazos el deltoides. Es común que no haya signos piramidales y que la sensibilidad sea norm al; persisten los trastornos vasom otores y la exploración miográfica revela desnervación. La descripción corresponde a la llamada forma espinal, que es la más frecuente y se toma como prototipo de la expresión clínica. En m enor proporción y según las c irc u n sta n c ias ep idém icas o de las co n d icio n es del hospedero, se tienen otras variantes, tales como parálisis respiratoria espinal, poliomielitis bulbar o poliencefalitis.

Parálisis respiratoria espinal La lesión neuronal de los centros del diafragma, de los intercostales y de los músculos de la pared anterior del abdomen, se manifiesta por grados variables de parálisis e insuficiencia respiratoria. La caja torácica se encuentra inmóvil o con movimientos muy limitados; si se trata del diafragma, al inspirar, la pared anterior del abdomen hace prominencia en lugar de retraerse.

Poliomielitis bulbar La lesión de las neuronas del bulbo, en particular de los centros respiratorio y circulatorio conducen a situaciones de urgencia como la parálisis faríngea, que requiere de tratamiento especializado para resolver los problemas de ventilación que ponen en peligro la vida del enfermo. El acúmulo de secreciones y la hipercapnia resultan en angustia extrema que no se resuelve con un respirador sino mediante drenaje postural de las secreciones. La afectación de otros pares craneales da como resultado parálisis oculares, faciales y laríngeas de muy diversa magnitud y cuya combinación puede pasar inadvertida ante la gravedad de la parálisis faríngea. En 90% de los casos se asocia la parálisis bulbar a la parálisis respiratoria medular. En orden de frecuencia los pares craneales más afectados son: el facial, el glosofaríngeo y el neumogástrico (parálisis facial, palatina y faríngea); las paresias o las parálisis de los oculomotores (III, IV y VI) y de la lengua son raras y resultan excepcionales las de olfatorio, óptico, trigémino y auditivo.

Polioencefalitis Hay lesión importante en las neuronas de la corteza; son evidentes los trastornos de la conciencia; puede iniciarse con un cuadro convulsivo y llegar al estado de coma sin que se pueda, especialmente en los niños pequeños, diagnosticar las parálisis fláccidas por la asociación de la lesión de neurona motora superior. En niños escolares y en adultos, se observa confusión, ata x ia y tra sto rn o s del le n g u a je , adem ás de las m anifestaciones m eningíticas asociadas al cuadro de encefalomielitis; el curso es rápido y el pronóstico es muy

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grave. Son frecuentes las parálisis de pares craneales, en especial del facial. De un total de 5,784 casos de parálisis, los miembros inferiores estuvieron afectados en 78%, los superiores en 41.3%, el tronco en 27.8%», el cuello y la garganta en 5.8% y los pares craneales en 13.2%; en estos últimos, el orden de frecuencia de afectación fue: facial, deglución, oculares, del lenguaje, de la boca y de la masticación.

COMPLICACIONES La mayoría de las complicaciones son consecuencia directa de las parálisis musculares; las que ponen en peligro la vida en form a inm ediata son las parálisis de los m úsculos respiratorios (intercostales, diafragma, pared anterior del abdomen) en las formas espinales, y la lesión de los centros respiratorios en las formas bulbares o bulbospinales que afectan a los músculos accesorios de la respiración. La hipoxia resultado de la parálisis de los m úsculos respiratorios requiere de manejo con respirador, al igual que las formas bulbares o bulbospinales, salvo las parálisis faríngeas en las que se necesita eliminar las secreciones acum uladas. Durante la fase aguda, 40%) de los casos presentan hipertensión arterial que puede llegar a 180-200 mm Hg; no se ha esclarecido la causa, pero se acepta que las lesiones del mesencéfalo pueden afectar centros reguladores de la presión arterial; si hay hipoventilación. la presión aumenta aún más y en casos de colapso vascular puede haber presión relativamente normal a pesar de la perturbación circulatoria. Cuando la parálisis respiratoria se prolonga y el paciente queda confinado en el respirador por tiempo prolongado, la reducción de la masa muscular reduce el lecho vascular periférico y aumenta la resistencia periférica con el consiguiente mantenimiento de la hipertensión. Es común que pocos días después de la aparición de las parálisis, el paciente esté afebril; cuando la fiebre se prolonga y se mantiene elevada, se trata de un signo de mal pronóstico por apuntar lesión neuronal de los centros termorreguladores del hipotálamo. El estreñimiento es común en la mayoría de los pacientes durante la fase paralítica inicial; en casos graves se llega hasta un íleo paralítico. La distensión abdominal puede agravar la ventilación, en particular si el diafragma está afectado. En casos de poliomielitis bulbar o polioencefalitis aparecen ulceraciones gástricas que pueden producir pérdida de sangre de magnitud importante. Los e n ferm o s con p a rá lisis re s p ira to ria su jeto s a inmovilización prolongada tienen la propensión a desarrollar litiasis urinaria, cuya frecuencia se ha registrado en cifras que varían desde 13% hasta 85%, según el tiem po de permanencia en los respiradores, lo que contrasta con la pequeñísim a proporción de casos de poliom ielitis, sin parálisis respiratoria, que desarrollaban cálculos en el aparato urinario. * La fisiopatología es múltiple, por ejemplo: los respiradores mecánicos producen hiperventilación. pH urinario alcalino

con la consiguiente alcalosis. La inmovilización conduce a la desmineralización con hipercalciuria e hiperfosfaturia que tienden a formar cristales de fosfato cálcico; condición favorecida por la inmovilización del enfermo. Si se añade que es frecuente que se practiquen sondeos que facilitan la infección y descamación epitelial, se dan todas las condiciones necesarias para facilitar la formación de cálculos, por ejemplo: orina alcalina, fosfato cálcico aumentado, estasis, descamación epitelial e infección. Las complicaciones más importantes a largo plazo son las resultantes de la atrofia m uscular, y en los niños, la interferencia en el crecimiento y el desarrollo de los miembros o sectores afectados que dan lugar a deform aciones, acortamientos, posiciones viciosas y reducción en la capacidad de trabajo en por lo menos 75% de los enfermos; 7% no podrán ser capaces de valerse por sí mismos.

DIAGNÓSTICO La forma espinal cuando se presenta en niños preescoiares, durante el curso de un brote epidémico, con antecedentes de contactos familiares y sin vacunaciones, deja poco lugar a dudas. Después del episodio febril inicial, seguido por un lapso asintomático y la ulterior reaparición del cuadro preparalítico o meningítico con hiperestesia cutánea, espasmos musculares y alteraciones vasomotoras, la aparición de parálisis fláccidas, asimétricas con arreflexia osteotendinosa y ningún trastorno sensorial, facilitan el diagnóstico. Casi nunca es necesario practicar una punción lumbar. El diagnóstico diferencial planteado con más frecuencia es con la polirradiculoneuropatía infecciosa (síndrome de LandtyG uillain-B arré) en la que las parálisis son sim étricas, ascendentes, con serio compromiso sensorial, sin signos actuales de infección aguda y con disociación albuminocitológica, es decir, aumento en las proteínas sin pleocitosis. Puede presentarse un cuadro de parálisis de los miembros junto con fiebre y síntomas de infección en padecimientos como osteomielitis, osteoartritis. fiebre reumática o abscesos de partes blandas, en donde el dolor es causa de la pseudoparálisis. Las parálisis de la difteria son tardías (tercera o cuarta semanas) respecto a la fase toxémica y su distribución casi siempre es palatina y faríngea, amén de las pseudomembranas, que nunca aparecen en la poliomielitis. En las formas fundamentales bulbares el diagnóstico es más fácil: otros estados patológicos com o encefalitis, abscesos cerebrales y tumores pueden cursar con cuadros clínicos muy semejantes; sin embargo, en las encefalitis las parálisis casi siempre son espásticas. El examen de LCR puede ser muy útil en los casos dudosos; la pleocitosis se establece desde el primer día de la enfermedad, alcanza el máximo al primero a segundo día y casi nunca rebasa las 400 célu las/m m 3; R am os-A lvarez y M artín-S osa encontraron que en la mitad de 41 casos de poliomielitis paralítica, las células no pasaron de 100 y en los restantes oscilaron entre 100 y 250, con 77% de mononucleares. Al término de la primera semana posparálisis, todos los leucocitos del LCR son m ononucleares. Las proteínas se elevan

POLIOMIELITIS ligeramente (50-75 mg) y guardan un paralelismo con los leucocitos, para disminuir al término de 10 días y volver a elevarse en la tercera o cuarta semana, cuando las células se encuentran dentro de límites normales. El diagnóstico definitivo se establece por el aislamiento del p o lio v iru s en m edios de cultiv o inoculados con secreciones nasofaríngeas, heces fecales o sangre; la diferenciación del tipo se realiza por la inhibición del efecto citopatogénico mediante sueros monoespecífíeos. El virus se identifica en 80% de los pacientes durante las primeras dos semanas de la enfermedad. El diagnóstico serológico es menos convincente, pero cuando se dispone de dos muestras a un intervalo de por lo menos dos semanas y se demuestra elevación de dos o más títulos (4X) en los niveles de anticuerpos, se trata de un argumento de mucho peso. Desafortunadamente, ni el aislamiento de los virus ni la determinación de anticuerpos séricos son procedimientos disponibles en los laboratorios de rutina, ni son tan rápidos que sirvan para el diagnóstico diferencial.

TRATAMIENTO En la actualidad no se dispone de agentes antivirales eficaces contra los p o lio v iru s y la aplicació n de anticuerpos homólogos en forma de globulina gamma a dosis altas (20 a 100 mi en niños) no ha sido útil para modificar la evolución de la enfermedad con parálisis. Cuando la lesión neuronal es reversible, es decir, cromatólisis de los granos de Nissl y sin afección del núcleo, la disfunción neuronal es transitoria y al ceder la reacción inflamatoria, la restitución funcional muscular puede ser completa. En la mayoría de los casos con parálisis, las lesiones neuronales son irreversibles y las posibilidades de acción médica se limitan a las siguientes medidas: 1) Calmar el dolor de los espasmos, mediante analgésicos, compresas húmedas tibias e inmovilización. 2) P re v e n c ió n de a c titu d e s v ic io sa s m ed ian te el establecimiento de posiciones adecuadas. 3) Asegurar la micción y evacuación intestinal normales; sin exagerar el empleo y la dependencia de sondas uretrales. 4) Proveer de la alimentación adecuada y suficiente en los casos de parálisis; el enfermo no debe tomar o tratar de tomar sus alimentos p er se; no debe levantar la cabeza para administrar líquidos y cuando sea posible deben usarse popotes. 5) D urante la fase de espasm os, la m ovilización debe realizarse con apoyo en las articulaciones sin tocar los músculos y el aseo debe practicarse con esponja suave y tibia; no deben realizarse masajes ni fricciones. 6) Movilización pasiva y fisioterapia a la brevedad posible, pasada la fase de espasmos, por lo que el confinamiento en cama cuando las parálisis son de un solo miembro no debe prolongarse más allá de las tres semanas. 7) Aseo escrupuloso de cavidades orofaríngeas y drenaje de secreciones cuando hay parálisis de nervios craneanos (X y XII).

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8) En los casos de parálisis de los músculos respiratorios, la limitación funcional puede ser tan importante que se requiera la ayuda de respirador. Es preciso conocer que aún con afectación intercostal y diafragmática, la lesión puede ser compatible con suficiencia para resolver la carga ventilatoria de la parrilla costal. En los casos de parálisis intercostal total, si el diafragma está indemne, hay posibilidad de que este músculo resuelva el problema sin asistencia ventilatoria. Los m úsculos respiratorios accesorios, por ejem plo, estem ocleidom astoideo, trapecio y escaleno, entran en función de manera automática y pueden entrenarse para resolver problemas más serios que la simple parálisis de los intercostales (“respiración glosofaríngea”). Las parálisis bulbares, en particular la variante de la parálisis faríngea, necesitan de tratamiento especializado; habitualmente experimenta regresión suficiente para permitir la deglución y eliminación de secreciones en el curso de siete a 10 días. Las formas bulbares y bulbospinales son también del resorte del especialista ubicado en un nivel terciario del siste m a de salud: h o sp ita l e sp e c ia liz ad o y con un departamento de inhaloterapia y respiradores.

PRONÓSTICO Las formas ordinarias de poliomielitis espinal no tienen una mortalidad mayor de 5% a 15%, la cual aumenta más cuando se trata de una epidem ia que en casos aislados, y la mortalidad es mayor al principio que al final de un brote ep id ém ico . T ra tá n d o se de las fo rm as b u lb a re s y bulbospinales la letalidad aumenta hasta llegar a 20% a 60%>. En países con instalaciones adecuadas para asistencia ventilatoria, la muerte por parálisis respiratoria debe ser prácticamente nula. Al térm ino de 72 h es posible conocer el grado de afectación muscular y confiar en que no habrá progresión ulterior de las parálisis. Solamente después de un mes es posible determinar el grado de recuperación que cabe esperar a largo plazo. Una recuperación rápida es señal de una recuperación aceptable; existen tres excepciones: las parálisis de los pares craneales, de los músculos del cuello y del diafragma, que pueden recuperarse en lapsos más prolongados que las primeras cuatro semanas. La parálisis de la vejiga es transitoria y por lo regular no se prolonga más allá de la primera semana. En el balance a largo plazo, por lo menos 75% de los enfermos con poliomielitis paralítica quedarán con algún grado de invalidez permanente y 7% de ellos no podrán vivir solos.

PREVENCIÓN La prevención de la parálisis en la poliomielitis fue posible al co n o cer que los an ticu erp o s e sp ec ífico s, aun en concentraciones muy pequeñas, son capaces de evitar la viremia y la subsecuente localización en el sistema nervioso central.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

Cuarentena Es muy conveniente excluir la asistencia escolar de los contactos de un niño con poliomielitis paralítica durante dos semanas.

Inmunidad pasiva Los primeros intentos se realizaron m ediante globulina gam m a h u m an a “ o rd in a ria ” o h ip e rin m u n e que. administrada a la dosis de 50 mg/kg de peso a contactos susceptibles, se acompañó de una protección global de 65% comparativamente al grupo testigo que recibió una inyección placebo con gelatina. D esde la prim era sem ana de la aplicación de la globulina inmune se observó disminución en la gravedad de las parálisis y la máxima protección fue registrada en las siguientes cuatro semanas, con disminución entre la cuarta y la séptim a sem ana y ningún efecto profiláctico después de la octava. Los estudios se basan en las observaciones de 104 casos de parálisis por poliovirus observadas en un grupo de 55,000 niños, la mitad de los cuales recibió globulina gamma y la otra mitad sirvió de testigo. En la actualidad, la única indicación para la globulina gamma es su aplicación en el seno de una familia donde ha ocurrido un caso paralítico, ya que en ella existe un riesgo cinco veces mayor de que se presente otro caso de parálisis que en una familia en donde no ha ocurrido ese evento clínico. Sin embargo, dada la diseminación del virus esta medida alcanza a proteger sólo a 30% de los receptores del biológico.

Inmunidad activa La posibilidad de aislar y facilitar la replicación de los poliovirus en cultivo de tejidos (riñón de m onos o ser humano) permitió primero obtener cantidades suficientes de virus para producir vacunas inactivadas, y segundo, producir mutaciones capaces de atenuar a los virus silvestres, de suerte que conservaran la inmunogenicidad y perdieran la capacidad neuroparalítica para usarse en vacunas de virus atenuados.

Vacunas de virus inactivados Fue desarrollada por Salk y su aplicación se inició desde 1955; dada su naturaleza no replicativa, se requieren por lo menos tres dosis administradas por vía intramuscular con un mes de intervalo y de refuerzos periódicos un año después y en los niños antes del ingreso a la escuela. Contiene los tres tipos virales. La eficacia es aceptable, su uso en EE.UU. (528 m illones de dosis) redujo la tasa de poliom ielitis paralítica en 15 veces durante el lapso de 1955-1961. Se calculó que los niños con tres dosis mostraban un nivel de protección de 82% - 93% y los que habían recibido cuatro dosis alcanzaban niveles profilácticos variables entre 86%> y 98%.

Con todo y ser espectacular el resultado de las campañas realizadas con esta vacuna, algunos inconvenientes son dignos de m encionarse: (1) es m enester tres o cuatro aplicaciones intram usculares, (2) el desarrollo de la inmunidad requiere de varios meses, (3) no parece haber desarrollo de inmunidad secretoria faríngea o intestinal y por tanto no hay posibilidad de interrum pir el ciclo de transmisión de los virus silvestres, (4) cerca de 20% de los casos de poliomielitis paralítica en países con cobertura a nivel nacional, habían recibido tres dosis de vacuna tipo Salk, (5) la persistencia de los títulos de anticuerpos seis años después de la vacunación en ocasiones era de 57% para el virus tipo 1, (6) la vacuna con virus inactivados no es eficaz para detener un brote epidémico, y (7) el manejo de la vacuna, puede tener fallas como la ocurrida en los L a b o ra to rio s C u tter, en 1955, cu ando un lote incompletamente inactivado produjo 94 casos de parálisis en los receptores y 166 entre los contactos. Las formulaciones de IPV actuales son más inmunogénicas que las anteriores a 1987. La seroconversión es igual y los niveles de anticuerpos son mayores que la vacuna OPV. Se encuentra un 99% de seroconversión con 2 dosis y 100% con una tercera dosis. Se detectan anticuerpos en niveles protectores después de 5 años. Actualmente, esta vacuna se utiliza en países que han logrado el control de poliomielitis y que han presentado casos de poliomielitis asociada a la vacuna. Desde el año 2007, en México se empezó a utilizar Salk en niños de 2, 4, 6 y 18 meses junto con difteria, tos ferina, tétanos y Haemophilus influenzae tipo b en la vacuna pentavalente.

Vacunas de virus atenuados Sabin, K oprow ski y Cox lograron o b ten er cepas de poliovirus incapaces de producir parálisis al ser inoculados intraespinalmente en monos rhesus y con preservación de su capacidad inmunogénica. En México, hasta el año 2006 se utilizó la vacuna oral tipo Sabin que contiene los tres serotipos de poliovirus (I, II, III) atenuados y que tiene las siguientes ventajas: • Su administración es sencilla y de bajo costo. • Los virus se multiplican en la mucosa intestinal, en donde induce la p ro d u cció n de a n ticu e rp o s (in m u n id ad secretora) lo que favorece la resistencia local a las reinfecciones e interrumpe la transmisión de poliovirus silvestres. • Induce también la producción de anticuerpos humorales, como sucede en la enfermedad natural. • Su adm inistración m asiva, tal como se hace en las jornadas intensivas de vacunación (“días o semanas nacionales de vacunación”) produce interferencia con los virus silvestres, evitando su eventual reintroducción e inclusive ayudando al control de epidemias. Cada dosis de vacuna contiene 1,000,000 DITC (dosis infectante del 50% de cultivos de tejidos) del poliovirus tipo I, 100 000 del tipo II y 600 000 del tipo III.

POLIOMIELITIS Se aplican tres dosis: a los 2, 4 y 6 meses de edad. Pero además es conveniente administrar una dosis a los recién nacidos, y dosis adicionales cada año durante las Semanas N acio n ales de V acunación, p ara e v itar la eventual reintroducción del virus silvestre. Sin embargo, los anticuerpos pasivos matemos interfieren con la seroconversión en el recién nacido por lo que v ario s p aíses han suprim ido la administración al nacimiento. Con tres dosis la eficacia es cercana al 100% y no produce reacciones indeseables. Excepcionalm ente es capaz de producir parálisis (poliomielitis asociada a vacuna): se estima la aparición de un caso por cada 2.6 millones de dosis. Está contraindicada en individuos con inmunodeficiencias, con tumores malignos o bajo tratamiento de corticosteroides. En estos casos se debe usar vacuna tipo Salk. La vacuna debe permanecer constantemente refrigerada desde su producción hasta su administración (“red de frío”) pues de lo contrario pierde su eficacia. Lo anterior requiere de sistemas estrictos de vigilancia de la temperatura de los refrigeradores, durante las 24 horas del día. En México se inició la administración de la vacuna tipo Sabin en la década de los 50, pero no fue hasta los 80 que se administró masivamente y se alcanzaron altas coberturas, con lo que primero se controlaron las epidemias, se eliminó después la poliom ielitis paralítica y se interrum pió la circulación del poliovirus silvestre. El último caso de parálisis se registró en 1990 (figura 28-3). La vacuna Sabin se aplicó

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en niños de 2 ,4 y 6 meses en México hasta el año 2006, en el año 2007 se utilizó sólo para las campañas de vacunación como refuerzo. Mientras exista poliomielitis paralítica en otros países, se deberá vacunar a todos los niños para alcanzar altas coberturas en los menores de cinco años, así como realizar jomadas in ten siv as de vacu n ació n (S em anas N acio n a les de Vacunación) para evitar la reintroducción del virus y de la enfermedad.

Uso de vacunas contra poliomielitis en países en desarrollo OPV se utiliza casi exclusivamente en países en desarrollo debido a su bajo costo y facilidad de administración. La inmunidad secretora desarrollada en el tracto gastrointestinal por OPV se considera una gran ventaja en el caso de exposición al poliovirus silvestre. La inmunidad de rebaño (transmisión a través de las heces a contactos no inmunes) es otra ventaja. Desafortunadamente muchos lactantes en países tropicales no están protegidos aun con las 3 dosis de OPV. Se han documentado bajos índices de seroconversión en algunos países con 73%, 90%» y 70% de seroconversión para los tipos 1, 2 y 3 respectivamente. Esta respuesta baja parece haber contribuido a los brotes de poliomielitis en varios países con altas coberturas de vacunación. Aun cuando no se

2,000

1,500

1,000

Casos

I ' I Dosis aplicadas

Nota: A partir de 1991 no se registran casos

FIGURA 28-3. Casos de poliomielitis y dosis aplicadas de vacuna Sabin en México, 1950-2004. Fuente: Dirección General de Epidemiología, S.S.A.-Consejo Nacional de Vacunación.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

conoce la causa exacta de falla a la vacuna, se ha encontrado disminución de la seroconversión en presencia de diarrea. E stu d io s en B an g lad esh y B rasil han d em o strad o disminución de la seroconversión a los tipos 2 y 3 en niños con diarrea que reciben OPV, mientras que el tipo 1 no se afecta.

Poliomielitis paralítica derivada de la vacuna La desventaja de la OPV es el desarrollo de polio paralítica que ocurre 1 en 2.6 millones de dosis. Antes de 1997, se presentaban alrededor de 8 casos anuales en Estados Unidos. Esta ocurre 7 a 21 días después de la primera dosis de OPV Más del 80% se asocia a la primera dosis de OPV, siendo más frecuentes los tipos 2 y 3. El mecanismo mediante el cual OPV causa parálisis no está bien definido aún. El virus contenido en la vacuna sufre mutaciones durante un periodo corto de replicación intestinal y los aislados pueden ser virulentos en primates. Datos de Hungría y Cuba sugieren que bajo condiciones de vacunación masiva con OPV, la circulación de virus derivados de la vacuna se limita de 2 a 3 meses después de que se suspende OPV Sin embargo hay datos que demuestran que el virus derivado de la vacuna también puede adquirir las características de transmisión y neurovirulencia de los poliovirus silvestres. En la isla de Santo Domingo en los años 2000 y 2001 se presentó un brote de 21 casos de poliomielitis paralítica, el cual fue debido a una cepa v iru len ta g en éticam ente relacionada con el tipo 1 de la cepa vacunal de Sabin contenida en la OPV Después de esto ha habido varios brotes en el mundo. Estos brotes se han presentado en niños inmunizados en regiones con deprivación económica donde las bajas coberturas de vacunación han permitido al virus circular por largos periodos de tiempo y por m utación co n tin u a , a d q u irir p ro p ie d a d e s b io ló g ic a s que son indistinguibles de los poliovirus silvestres naturales.

Erradicación global de la poliomielitis En 1974, La Organización Mundial de la Salud (OMS) fundó el Programa Ampliado de Inmunizaciones, que provee fondos monetarios y soporte técnico para inmunización básica contra varias enfermedades incluyendo poliomielitis y creó una política mundial para inmunización contra poliomielitis. Hubo un progreso considerable en el control de la poliomielitis, pero las vacunas no llegaron a muchos niños debido a interrupción en el abastecimiento, alteraciones en la cadena de frío necesaria para mantener la potencia de OPV, conflictos civiles y poco apoyo político. En 1983, hubo una conferencia internacional en B ellagio, Italia, poco después de la erradicación de la viruela en donde se consideró la posibilidad de la erradicación mundial de la polio. La Organización Panamericana de Salud determinó erradicar la polio del hemisferio occidental, meta que fue alcanzada 6 años después, y en 1988 la Asamblea de Salud Mundial fijó la meta de erradicación global de poliomielitis para el año 2000.

Las e stra te g ia s que ha ad o p tad o el P ro g ram a de Erradicación Global de Poliomielitis de la OMS incluyen inmunización de niños en forma rutinaria, días nacionales de vacunación, conformación de una red de laboratorios, v ig ilan cia in te n sifica d a y resp u esta rápida a brotes id e n tific a d o s. Los días n a c io n a le s o re g io n a le s de vacunación incluyen la aplicación de 2 dosis de OPV con 1 mes de diferencia, sin importar el historial de vacunación. La seroconversión durante estas campañas masivas son mayores que para inmunización de rutina posiblemente debido a la diseminación del virus vacunal, o tal vez porque se llevan a cabo en m eses secos, cuando hay m enor prevalencia de diarrea. Una parte muy importante ha sido la conformación de una red de laboratorios de polio global para la vigilancia de poliomielitis silvestre y virus de polio derivados de la vacuna, que ha permitido identificar los brotes de poliovirus silvestre y derivados de la vacuna. En el año 2000, la enfermedad fue casi eliminada de la mayoría de los países en el mundo. Sin embargo, en 2002, la aceptación de la vacuna disminuyó debido a rumores sobre efectos adversos de la vacuna. El rechazo de la inmunización contra polio causó un resurgimiento en Nigeria, seguido de re-infección en 21 países, mientras que el surgimiento de la enfermedad también fue observado en el norte de India. Las actividades de vacunación suplementarias se retomaron, se movilizaron recursos adicionales, y en 2007, la mayoría de los países están nuevamente libres de polio. La iniciativa global de erradicación de polio de la OMS ha reducido la incidencia de polio asociada a virus silvestre de un estimado de 350,000 casos en 1988 a 1998 casos reportados en 2006 y ha reducido el número de países que aún tienen transm isión del virus de polio silvestre a 4 (Afganistán, India, Nigeria y Pakistán) para el año 2007. La meta de erradicación global de polio se ha fijado para el 2010. Sin embargo, debido a que los poliovirus derivados de la vacuna pueden producir brotes de polio en áreas con baja cobertura de vacunación con vacuna OPV y se puede rep licar por años en personas in m unodeficientes, se necesitan estrategias para limitar la aparición de poliomielitis derivada de la vacuna y suspender el uso de OPV una vez que la transmisión del poliovirus silvestre sea eliminado.

Acciones posteriores a la erradicación Se necesita una vigilancia activa de poliovirus tanto silvestre como derivado de la vacuna en el periodo después de la erradicación. Las posibles fuentes de excreción pueden ser circulación continua entre personas que viven en lugares rem otos, personas que excretan poliovirus por largos periodos debido a in m u n o d eficien cias co n g én itas o adquiridas, escape de un laboratorio, o reintroducción intencional en la población humana como resultado de un evento bioterrorista. Existen vacunas de OPV e IPV que se están almacenando para un posible brote después de la erradicación.

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Capítulo 29 SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ

El síndrome (SGB) es una entidad clínica que desde 1828 describió Chomel y posteriormente, con ligeras variantes, Graves, Landry, Guillain, Barré y Strohl. Se caracteriza por ser un proceso desmielinizante segmentario de los nervios espinales y ocasionalmente de algunos pares craneales, que se expresa clínicamente por parálisis fláccida, simétrica autolimitada, y con trastornos sensoriales. El cuadro de ataxia cerebelosa, oftalmoplejía externa, y paresias de los miembros inferiores con arreflexia ha sido individualizado como variedad Miller-Fisher, es probable que sea una variante del síndrom e de G uillain-B arré con ataque más intenso al sistem a nervioso central. H abitualm ente se le asocia a infecciones virales y tiende a considerarse resultante de un proceso autoinmune, cuyo blanco son las células de Schwann productoras de la vaina mielínica de los nervios. Se acompaña con frecuencia de disociación albúmina citológica en el líquido cefalorraquídeo y elevación de las proteínas sin pleocitosis. Los trastornos neurológicos suelen ser reversibles en la mayoría de los casos.

ETIOLOGÍA Leneman describió, en 1966, las circunstancias asociadas al desarrollo de SGB en 1,100 casos de la literatura americana, inglesa y francesa publicados entre 1949 y 1965. En 365 casos no encontró ninguna sintom atología previa a las alteraciones neurológicas (33%), en tanto que en los 735 casos restantes se registraron una o varias de las siguientes condiciones:

a. Padecimientos infecciosos en 63 8 ocasiones (87%); en 468 fueron de naturaleza inespecífica y de ellos 259 tuvieron manifestaciones del tracto respiratorio y 74 del tubo digestivo. En 127 casos se diagnosticaron procesos virales que en orden de frecuencia fueron: m ononucleosis infecciosa, hepatitis, sarampión, parotiditis, varicela, rubéola, infección por virus ECHO, Coxsackie e influenza. En 64 casos se aislaron bacterias como estafilococos, estreptococos, bacilo diftérico y H. influenzae; en 10 ocasiones el cuadro correspondió a sífilis y en 15 se identificó algún parásito, casi siempre plasmodios o am ibas. A partir de 1980 se agregan agentes como Citomegalovirus, virus de Epstein Barr, y Mycoplasma spp. Campylobacter jejuni es el patógeno asociado con más frecuencia al SGB y a sus variantes. El antecedente de la infección se ha comprobado en 14 estudios realizados en Europa, Estados Unidos, China y Japón. Los cultivos y/serología positivos para C. jejuni fueron de 26 a 61% con diferencias significativas en comparación con sujetos que no tenían SGB. El serotipo Penner 19 (HS-19) es el más frecuente. También se ha descrito polineuritis temprana parecida al SGB en la infección por VIH-1, en la enfermedad de Lyme, consecutiva a infección por virus herpes 6 y por C oxiella burnetti o C hlam ydophila pneumoniae. b. Padecim ientos inm unoalérgicos, inm unoprofilaxis o inmunoterapia en 150 casos (20%): en 76 ocasiones por alergia a drogas (55 antibióticos o quimioterápicos y 21 a medicamentos anestésicos, anti inflamatorios, etc.). En 32

318

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

ocasiones hubo el antecedente de inmunizaciones (rabia 12, DPT 8, Salk 6, influenza 5); otros autores han agregado la vacuna antivariolosa, la antitifoidea y la triple de sarampión-parotiditis-rubéola; en 15 se administró algún suero antitóxico (tetánico en 12, diftérico en dos y anticrotálico en uno). 26 enfermos había antecedente de un padecimiento inmunitario (14 enfermedades de la colágena, alergia en 10 y reacciones postransfusionales en dos). El antecedente de vacunas no se ha demostrado para la antipolio Sabin, de sarampión, tifoidea y cólera; aún cuando durante los Días Nacionales de Vacunación se han administrado vacunas a más de 70 millones de niños en Sudamérica y 100 millones en China y en la India. Sólo en la campaña de vacunación para la influenza A en 19761977 en Estados Unidos (45 millones de adultos) se registró un exceso de riesgo de SGB en las 6 semanas siguientes a la inmunización. En 1981, Hurwitz y cois, publicaron la asociación de este síndrome con vacuna de influenza A, lo que ya había comunicado previamente el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Atlanta (CDC), que detectó un mayor número del esperado de casos de SGB cuando se utilizó una vacuna porcina contra influenza. En la publicación semanal por este centro (MMWR) del último trimestre de 1976 se infonnó lo siguiente: 257 casos y 12 decesos en los vacunados. Al reemplazarse la vacuna, actualmente el riesgo calculado es de un caso de SGB por cada 1-2 millones de dosis administradas. También se han notificado casos de síndrome de Guillain-Barré asociado a vacuna de H. influenzae tipo b conjugada y posterior a transplante de corazón y médula ósea. Algunas vacunas e inlécciones se han encontrado con mayor frecuencia en algunos estudios (cuadro 29-1). c. Trastornos metabólicos o endocrinos estuvieron presentes en 96 pacientes (13%), en orden de frecuencia: diabetes, em b arazo , d e sn u tric ió n y a lc o h o lism o , p o rfirias, síndrome de Cushing, uremia; insuficiencia suprarrenal. d. Intoxicaciones en 14 casos (2%>): accidentales de índole alim entaria en la m itad y crónica por exposición a mercurio (cinco casos) o plomo (un caso). e. Neoplasia concomitante en 33 casos (4.5%>).

CUADRO 29-1. Infecciones o inmunizaciones previas a la presentación del SGB reportadas en estudios de casos y controles o series con gran número de casos. Virus

Citomegalovirus Epstein-Barr Variceia-zoster Influenza

Bacterias

Campylobacter jejuni Mycoplasma pneumoniae

Vacunas

Influenza (vacuna porcina) Rabia (por contam inación con mielina)

f. Factores diversos: 92 casos entre los que predominaron traumatismos, procedimientos quirúrgicos, trastornos neuropsiquiátricos y problemas dermatológicos. A principios de 2007 se notificó una alerta sobre la vacuna cuadrivalente contra el virus de papilom a hum ano y síndrom e de G uillain-B arré. Hasta ju n io de 2007, se reportaron 13 casos al centro de vigilancia de efectos adversos de las vacunas en E.U.A. (se han distribuido alrededor de 7 millones de dosis), seis se presentaron cuando la vacuna se administró en forma simultánea con la vacuna contra meningococo, y la frecuencia no rebasa el número de casos esperados en la población abierta, por lo que no hay evidencia hasta el momento de un riesgo mayor y no se modifican las recomendaciones de vacunación.

EPIDEMIOLOGÍA El SGB se presenta a todas las edades con predominio en la primera y la sexta década de la vida; en todas las series registradas hay predominio del sexo masculino, casi 2:1. Desde la disminución de la incidencia de poliomielitis, el SGB. es la causa más frecuente de parálisis fláccida aguda. En México, el número de casos anuales de parálisis fláccida aguda reportados de 2001 a 2005 varió de 383 a 471 y la tasa entre 0.6 a 1.47 por 100,000 menores de 15 años. En Finlandia se refiere una tasa de 0.5 a 2.1 por 100,000 habitantes, y en los Estados Unidos ha variado entre 0.6 y 1.9 por 100,000 habitantes, con diferente incidencia de acuerdo con la edad: desde 0.8 en los menores de 18 años hasta 3.2 en los mayores de 60 años. Es muy poco frecuente antes del año de edad, aunque se ha informado de un caso en lactante menor de 6 meses, y un caso de Guillain-Barré neonatal, lo que contrasta con la edad de la poliomielitis paralítica. Se han descrito miniepidemias de SGB en diversas partes del mundo, v. gr.: 14 casos en 1958 en Patiala, India; nueve en 1959 en Siena, Italia; 17 casos en 1968 en Itagui, Colombia y 25 en 1971 en Albacete, España.

PATOGENIA Las similitudes entre las lesiones infonnadas en la neuritis alérgica experimental de los conejos, las ratas y las encontradas en el SGB sugieren un mecanismo inmunopatológico con base en linfocitos T, sensibilizados a productos antigénicos de los nervios espinales y craneales, cuya consecuencia sería la desm ielinización regional y la ulterior infiltración inflamatoria. Los virus, a través de la imposición del mensaje genético, pueden transformar y expresar nuevos antígenos que son extraños a la individualidad inmunitaria reconocida por el hospedero, y al desencadenarse las operaciones propias de la inmunidad mediada por células, por ejemplo, citotoxicidad dependiente o independiente de anticuerpos, infiltración inflamatoria y la acción de otras linfocinas, se tendrían acciones suficientes para explicar la desm ielinización

SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ segmentaria y la inflamación mononuclear característica. Se ha descrito que la proteína P„ que es un constituyente básico de la m ielina de los nervios periféricos, es el principal neuritógeno en la neuritis alérgica experimental y que la enferm edad puede tran sferirse a través de células T sensibilizadas. Los hallazgos de un factor mielinotóxico, dependiente de complemento, en el suero de los enfermos, y la producción de FIM (factor inhibidor de la migración de los macrófagos) por los linfocitos en contacto con antígenos de nervios periféricos, así como el hallazgo en etapas tempranas de anticuerpos fijadores de complemento frente a preparados antigénicos de mielina de nervios periféricos apoyan mecanismos inmunopatogénicos. Estudios recientes con modelos in vitro e in vivo, han demostrado que células T, anticuerpos principalmente de tipo IgM y complemento (C5b8 y C5b-9) contribuyen sinérgicamente a la desmielinización del sistema nervioso en ratas. En el SGB hay anticuerpos vs. el g an g lió sid o G G M |5 d irig id o s a d eterm in an tes inmunogénicos (epítopos): gal {¡31-3) gal N acetilglucosamina y asíalo GGM (GA1) y GDb. Los títulos altos de anticuerpos vs. G M p G D |a y G D |b correlacionan con el cuadro clínico. En 96% del síndrome de Miller-Fisher hay anticuerpos vs. G Q lb con paralelismo a la evolución clínica, reconocen epítopos en los nodos de los nervios oculom otores, en las células de las raíces posteriores y en las neuronas cerebelosas que explican la oftalmoplejía, la ataxia y la arreflexia. Sin embargo, la presentación del síndrome en pacientes inmunosuprimidos (receptores de trasplante renal) o con enfermedad de Hodgkin (anérgicos), así como en individuos con hipogammaglobulinemia congénita obligan a considerar varios mecanismos etiopatogénicos y que dependen de un defecto en varios de los m ecanism os de la regulación inmunitaria o quizá en una extensa homología entre las proteínas de mielina y el agente desencadenante.

ANATOMÍA PATOLÓGICA La naturaleza y la evolución de las lesiones se han conocido a través de estudiospostmortem; desde luego esa información corresponde a los casos más graves, pero no hay posibilidades de otros materiales de estudio (cuadro 29-2). La secuencia cronopatológica es la siguiente: tercer a cuarto día: edema de las raíces espinales de los nervios; quinto a sexto día; edema e irregularidad de las vainas de mielina y en los cilindroejes; noveno día: infiltración de linfocitos; decimoprimer día: infiltración de fagocitos; y decimotercer día: proliferación de las células de Schwann. La desmielinización es zonal y se la encuentra tanto en los nervios periféricos como en los pares craneales. Las lesiones se localizan principalmente en la región donde se unen las raíces anteriores y las posteriores de los nervios periféricos. No hay alteraciones patológicas de consideración en médula, puente y encéfalo. La cromatólisis de las neuronas motoras de la médula se considera secundaria a la lesión axonal

319

periférica. La intensidad de las lesiones en las raíces posteriores y en los ganglios de Gasser guarda relación directa con la gravedad de los trastornos sensoriales; cuando ésto s son m uy av an zad o s se puede e n c o n tra r desm ielinización de las colum nas posteriores. Por el contrario, si no hay signología sensorial las alteraciones residen exclusivamente en las raíces anteriores. En la form a clínica denom inada “neuropatía axonal m otora-sensorial aguda” hay degeneración axonal con desmielinización discreta de ambas ramas sin afectar a las neuronas de su origen. La variedad “neuropatía axonal motora aguda” muestra degeneración axonal de la terminal motora sin lesión en las fibras sensoriales. En los casos de evolución prolongada, antes de la muerte, se en cu en tra d estru cció n com pleta de los axones y desaparición de la mielina, como en un caso que sobrevivió 46 días. Ramos-Alvarez y colaboradores han descrito dos cuadros patológicos que denom inan neuropatía citoplásm ica y neuronopatía nuclear que acompañan a entidades clínicas indistinguibles del síndrom e de G uillain-B arré. En la citoplásmica, las lesiones consisten en cromatólisis sin lesión nuclear de las neuronas de las astas anteriores de la médula y en la nuclear se encuentran inclusiones argirófilas nucleares sin cromatólisis de los granos de Nissl. En un caso de adulto con SGB falleció al decimocuarto día después de la ap a ric ió n de las m a n ifestac io n es neurológicas, el estudio de microscopía electrónica reveló degeneraciones reticular y vesicular de la vaina mielínica con desm ielinización prim aria im portante, asociada a infiltración de macrófagos y células mononucleares grandes sin daño axonal. No se encontraron linfocitos o plasmocitos debajo de la membrana basal de las células de Schwann. La patología extraneuronal es inespecífica y por razón natural se la ha buscado en los músculos donde se localizan alteraciones de la placa neural con edema y fragmentación, in filtra c ió n in fla m a to ria de las fib ra s n erv io sa s y degeneración. El estudio longitudinal de la función renal ha revelado que en casi todos los casos es posible descubrir hematuria microscópica e hipertensión.

MANIFESTACIONES CLINICAS Las bases fisiológicas de los síntomas radican en que el daño a los nervios periféricos altera la conducción saltatoria normal a través de los axones y la recuperación se asocia a redistribución de los canales de sodio alrededor del segmento dañado.

Fase prodrómica Una tercera parte de los casos no tiene sintomatología previa a los trastornos neurológicos. En las dos terceras partes, la duración de los síntomas o signos “inespecíficos” puede ser de una a tres sem anas antes de aparecer la signología neurológica.

320

CUADRO 29-2. Semiología de cuadros neuroparalíticos no encefálicos.

Ocurrencia

Entidad nosológica

Endémica

Patología

Fiebre

Parálisis fláccida

Signos meníngeos

Trastornos sensoriales

Células

Proteínas

+

++++

Neuronóllsis en las astas anteriores

+

Asimétrica

+ - ++

Ausentes

O

O

0

Simétrica ascendente

Ausentes

++-+++

Normales

0-00

+++

+

Desmielinización segmentaria de ambas raíces espinales

Neuropatía citoplásmica

+++

¿?

Cromatólisis de neurona motora interior

0

Simétrica

Ausentes

++

Normales

Normales o O

Neuronopatía nuclear

+++

¿?

Lesión nuclear de neurona motora inferior

0

Simétrica

Ausentes

++

Normales

Normales o O

Intoxicación por Karwinskia humboldtiana*

+++

+

Desmielinización zonal

0

Simétrica ascendente

Ausentes

Ausentes

Normales

Normales

* "Tullldora", "Capulincillo"

KUM ATE-GUTIÉRREZ

Síndrome de Guillain Barré

CLÍNICA

Epidémica

INFECTOLOGÍA

Poliomeiitis

Líquido cefalorraquídeo

SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ Fase de estado En 40% de los casos las primeras manifestaciones son motoras (paresias), en 20% son motoras y sensoriales (parestesias) y en 40%o sensoriales solam ente. Los que em piezan con problemas de sensibilidad, en el curso de los días siguientes desarrollan debilidad muscular, en tanto que de los que inician el padecimiento con la incapacidad motora, sólo una tercera parte presenta después trastornos en la sensibilidad. Las parálisis afectan inicialmente los miembros inferiores, son flácidas, arreflécticas, simétricas y rápidamente adoptan un curso ascendente para involucrar a los m iem bros superiores y algunos pares craneales en especial el III. el VII y el X. En uno de cada 5 casos hay paresia importante de los músculos respiratorios. Las paresias evolucionan con frecuencia a parálisis y éstas se extienden a otros grupos m usculares. Puede existir progresión a las cuatro extremidades y al afectar músculos respiratorios lleva al paciente a la necesidad de ser asistido a la ventilación en forma mecánica. El tiempo transcurrido entre la aparición de los trastornos neurológicos y el acmé es corto, uno a dos días, pero se puede tardar hasta tres semanas en la evolución de todos los grupos musculares que serán afectados. Las motilidades intestinal y vesical están conservadas aun en los casos de extensas parálisis de los m úsculos esq u elético s, pero en series num erosas se m enciona que en la tercera parte de los casos hubo incontinencia de los esfínteres anal y vesical. Los reflejos osteotendinosos están muy disminuidos en intensidad o aun abolidos en 94%> de los casos, en tanto que los cutáneoabdominales se preservan en la mitad de los enfermos. Al igual que las paresias o parálisis, los reflejos están más afectados en los miembros inferiores. Las parestesias e hipoestesias del tipo “guante”, “calcetín” o “media” se encuentran en por lo menos dos de cada tres enfermos, pero resulta excepcional que haya anestesia. En 40%) de los pacientes se descubre disminución y aún ausencia de sensibilidad propioceptiva. Una minoría aqueja mialgias y resultan raros los casos con dolor de tipo radicular; aun en los caso s con a fe c ta c ió n se n so ria l m uy sev e ra, el compromiso motor es más importante. Las alteraciones en los pares craneales, bilaterales y simétricas son menos evidentes; lo usual es parálisis facial y con menos frecuencia las que producen disartria y disfagia y paresia de los músculos respiratorios accesorios. Los sig n o s de irrita c ió n m en ín g ea son poco frecu en tes, transitorios y casi siempre se registran en los niños. Puede haber ataque nervioso autónomo con hipotensión ortostática o hipertensión intermitente. En las formas ascendentes hay trastornos cerebelosos, ataxia, signo de Babinski y alteraciones del estado de alerta. El cuadro de ataxia cerebelosa, oftalm oplejía externa, paresias de los m iem bros in feriores con arreflexia y disociación albuminocitológica que ha sido individualizado como variedad M iller-Fisher, es probable que sea una variante del síndrome de Guillain-Barré con ataque más

321

intenso al sistema nervioso central. Dada la benignidad de su evolución no se ha tenido la oportunidad de estudiar la naturaleza de las lesiones. En pocos casos hay papiledema, probablemente debido al aumento en la presión intracraneana como resultado del edema cerebral simultáneo al que afecta las raíces de los nervios periféricos, o bien, deficiente absorción del LCR por el aumento en la presión oncótica consecutivo al incremento en las proteínas que puede llegar en ocasiones hasta 800 mg/100 mi.

Complicaciones La complicación más común como resultado de la parálisis respiratoria es la necesidad de ventilación asistida. A este respecto es de importancia crucial la vigilancia del esfuerzo respiratorio para detectar tempranamente el problema. De un 10% a 23%) requieren ventilación mecánica. En niños pequeños es difícil evaluar el esfuerzo y puede identificarse si el niño se cansa al hablar o no puede apagar una vela o un cerillo. La intensidad del reflejo tusígeno se reduce y la in m o v iliza ció n co n trib u y e a la acu m u lació n de las secreciones bronquiales. Si la terapia inhalatoria no es eficiente, se presentan las complicaciones infecciosas a nivel pulmonar y se perpetúa la necesidad de ventilación. En particular la necesidad de traqueotom ía debe valorarse cuidadosamente. En los adultos se han descrito cuadros repetidos de SGB con intervalos de recuperación completa; en un caso extremo se llegaron a registrar 20 episodios durante el lapso de cinco años. Las recaídas ocurren en 3%> a 10% y se asocian casi siempre a cuadros prolongados en el episodio inicial. En el aparato digestivo puede haber hemorragias (sin relación con el uso de corticosteroides); en las vías urinarias se informa de infecciones, explicables en parte, por la incontinencia de los esfínteres anal y vesical. También se han descrito cuadros de miocarditis asociados al síndrome. La inmovilización prolongada puede complicarse con escaras de decúbito e infecciones secundarias. Además se pueden encontrar trastornos concomitantes: en e sp e c ia l los m eta b ó lic o s, en d o c rin o s, tra u m á tic o s, quirúrgicos o por intoxicaciones, dificultan la distinción entre las complicaciones propias de la enfermedad y el factor o enfermedad desencadenante.

DIAGNÓSTICO No hay sín to m a s, sig n o s o d atos de la b o ra to rio patognom ónicos de SGB. En ausencia de un agente etiológico definido, el enfoque actual se basa en analizar el conjunto de síntomas, signos y hallazgos de gabinete que establecen con elevada probabilidad, un diagnóstico compatible con un proceso de desmielinización segmentaria de las raíces de los nervios espinales. En países donde aún existe infección por poliovirus, es obligado hacer el diagnóstico diferencial. En el caso de poliomielitis, la evolución bifásica, la curva de temperatura en “dromedario”, las parálisis asimétricas, la ausencia de

322

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

tra sto rn o s se n s o ria le s , la a u se n c ia de v a c u n a ció n antipoliomielítica y las características epidemiológicas, así com o la p u n c ió n lu m b ar que in fo rm a de un LC R característico de una meningitis aséptica, son elementos suficientes para orientar el diagnóstico desde la primera exploración. Los cuadros de neuropatías citoplásmicas y nuclear resultan indistinguibles desde el punto de vista clínico del SGB, salvo por la mayor gravedad de las parálisis y el menor tiempo de evolución, siendo menos de tres días en la forma nuclear y alrededor de una semana en la citoplásmica. No hay elevación de proteínas en el LCR, pero la manifiestan si la sobrevida es mayor de una a dos semanas. La diferenciación diagnóstica se establece mediante estudio anatomopatológico. En México y sur de E.U.A. existe un arbusto, Kanvinskia hum boldtiana (capulincillo, capulín tullidor, tullidora, coyotillo, cereza silvestre, etc.). Se le encuentra en Baja California, Sonora, Nuevo León, Tamaulipas, Veracruz, Hidalgo, M ichoacán, Guanajuato, Querétaro y San Luis Potosí. La ingestión de su fruto produce, según la dosis ingerida, trastornos motores que pueden llegar a parálisis flácidas, arreflécticas, simétricas, sin alteración sensorial y con LCR prácticamente normal. En muchos casos se llega a c u a d rip le jía y se tie n e re g istro de caso s m o rtale s probablemente por parálisis respiratoria. La severidad de las lesiones motoras está en función de la cantidad de frutos ingeridos. La recuperación es satisfactoria y ocurre en sentido descendente; desde el punto de vista patológico, se trata de una desm ielinización segm entaria con lesión neuronal (cromatólisis) secundaria al daño axonal. En niños preescolares la ataxia cerebelosa aguda plantea un diagnóstico diferencial difícil; pero el niño logra ponerse de pie, y no hay disociación albúmino-citológica en el LCR. El botulismo puede confundirse, sin embargo, los trastornos visuales (visión borrosa, diplopía y parálisis de los pares craneales inferiores), antes que aparezcan las paresias o parálisis, y el antecedente epidem iológico de ingestión alimenticia sospechosa o la presentación de casos similares con fuente común del alimento, son datos útiles para el diagnóstico diferencial. Otras condiciones mencionadas son: las parálisis periódicas por hipo o hiperpotasemia, las miopatías secundarias a la a d m in istra c ió n p ro lo n g a d a de c o rtic o ste ro id e s o la poliomiositis; sin embargo, en todas ellas el estudio de LCR es completamente normal y la evolución a corto plazo es muy diferente. Bell y M cCormick mencionan como incompatibles con SGB los sig u ien tes datos: d o lo r intenso en espalda, hiperestesia a la percusión de las apófisis espinosas, hiperreflexia osteotendinosa en las extremidades inferiores, delimitación clara de un nivel de sensibilidad en el tronco y LCR xantocrómico. Las intoxicaciones por mercurio o plomo o los trastornos en el metabolismo de las porfirinas tienen datos en común con el SGB, pero se trata de factores ocupacionales o de padecimientos crónicos cuya evolución resulta muy diferente.

En el exam en del LCR la única anorm alidad es la disociación alb u m in o -cito ló g ica, la cual consiste en hiperproteinorraquia sin pleocitosis; en los primeros días el líquido puede ser normal y la máxima elevación de proteínas se alcan za d esp u és del acm é c lín ic o de p a rá lisis (habitualmente en la segunda semana), siendo común que persista durante muchos meses y en ocasiones años después de la com pleta recu p eració n clínica. H ay elevación preferencial de la IgG y la variación habitual está entre 50 y 20 mg/100 mi. La posibilidad de detectar anticuerpos específicos contra virus asociados a este síndrome, tanto en LCR como en suero, puede apoyar un agente etiológico. El estudio electrodiagnóstico (electromiografía) revela lo siguiente: (1) reducción en la velocidad de conducción nerviosa, cuando se ha establecido la parálisis. Puede ser normal en la fase inicial y por lo menos 20% muestran valores normales durante toda la evolución a pesar de los tra sto rn o s m o to res m u scu lare s. A lg u n o s caso s de recuperación funcional íntegra permanecen con velocidad de conducción nerviosa disminuida; (2) en 50% no se puede evocar potenciales sensoriales y hay latencia sensorial distal retrasada; (3) de'nervación y potenciales de fibrilación en 24%) de los casos.

TRATAMIENTO Dado que se desconoce con certeza la causa y que en la mitad de los casos hay antecedentes de una infección probablemente viral, no se tienen medios terapéuticos específicos. El reposo por las paresias o parálisis y la vigilancia estrecha de la función respiratoria constituyen las bases de la atención médica. Los cuidados de enferm ería son im portantes para evitar la formación de escaras. No hay respuesta satisfactoria a los analgésicos usuales. Es aconsejable combinar, en el adulto, sedantes e hipnóticos para auxiliar al padeciente en la fase inicial, particularmente en la etapa de terapia intensiva. Los criterios de intubación consideran: capacidad vital 1,000 mi o 15 ml/kg, hipoxemia y retención de CO^. El cuidado en el manejo ventilatorio es determinante en la disminución de las complicaciones asociadas a la ventilación asistida, como son bro n co n eu m o n ías in tra h o sp ita la ria s, a tele ctasias y barotrauma, entre otros. Hace varias décadas la administración de corticosteroides fue muy discutida pero actualmente se ha demostrado que no es de utilidad. G racias a las revisiones sistém icas d isp o n ib le s en la lite ra tu ra hoy se co n o ce que la plasmaféresis es el primer y único tratamiento que demostró efectividad para el SGB. En los casos leves se recomiendan dos sesiones, y en casos moderados y graves cuatro. Las máquinas con flujo continuo son superiores a las de flujo intermitente. Es de mayor utilidad cuando se realiza dentro de los primeros 7 días del inicio de la enfermedad, pero puede seguir siendo útil en etapas posteriores. Aún no se conoce su utilidad en menores de 12 años. Esta terapia se basa en extraer factores circulantes en el suero de los pacientes que pueden ser los causantes del daño a los nervios p e rifé ric o s, com o se ha d em o stra d o en e stu d io s experimentales.

SÍNDROME DE GUILLAIN BARRÉ O tro tratam iento dispo n ib le es la inm unoglobulina intravenosa, cuando se adm inistra en las primeras dos sem an as del p a d e c im ie n to es tan e fic a z com o la plasm aféresis, si se adm inistran ambos tratam ientos no parece obtenerse ventaja. En niños es más eficaz cuando se compara contra placebo. No se ha establecido su utilidad en casos leves, o cuando se administra después de dos semanas del padecimiento. El mecanismo de acción propuesto es que se proporciona una fuente de anticuerpos antiidiotípicos, lo que puede reducir selectivam ente la concentración de a n tic u e rp o s p a to g é n ic o s, en este caso a n tic u e rp o s antimielina. Los esquemas actuales son dos (cinco dosis de globulina intravenosa 0.4 g/kg/día o 1 g/kg/dosis por 2 días). Tanto para la plasmaféresis como para la administración de inmunoglobulina intravenosa existen efectos secundarios que pueden ser graves, por lo que su administración debe vigilarse estrechamente. El objetivo de ambos tratamientos es disminuir la necesidad de asistencia ventilatoria y las complicaciones asociadas.

PRONÓSTICO En casi las tres cuartas partes de los casos se logra la recuperación completa, por ejemplo: los enfermos pueden reanudar sus actividades previas, en lapsos que van desde dos meses hasta dos a tres años; la mitad llega a esa condición antes de los seis meses. En 20% de los casos se obtienen mejorías con limitaciones importantes y en el resto no hay cambios favorables en la evolución o fallecen. En un informe de Guy y colaboradores de la mortalidad fue de 13%> y se asoció principalmente a arritmias cardiacas e hipotensión, por la afectación del sistem a nervioso autónom o. El pronóstico respecto a la vida varía según las series de 2% a 20%», pero en promedio la mortalidad es de 2%> a 5% en función de la tasa de complicaciones paralíticas respiratorias y de la capacidad médica e institucional para atenderlas adecuadamente. En centros dotados de recursos para la asistencia ventilatoria e inhaloterapia, la mortalidad no debe sobrepasar 5%. K.rull y colaboradores com unicaron un análisis de 210 pacientes con este síndrome atendidos entre 1970 y 1983 y a los que se dividió en dos grupos: uno de 1970 a 1978 y otro de 1979 a 1983. Se encontró una disminución en la mortalidad de 60% en el primer grupo de 10%) en el segundo. La información de diferentes estudios epidem iológicos revela que 10%> a 23% de los casos requerirán de ventilación mecánica. En la serie de 266 casos de Gibbels se describen como factores de mal pronóstico: la edad, la aparición rápida de las parálisis (incluyendo la presencia de parálisis bulbar y la paresia de los músculos proximales) y la necesidad de ventilación asistida. El intervalo entre el tiempo de máxima debilidad y la mejoría es el mejor índice para pronosticar la oportunidad de recuperación; si tarda menos de dos semanas, hay más de 95%) de probabilidades de restitutio a d integrum. Por otra parte, en quienes la máxima afección motora tiene lugar antes de dos a tres semanas es mejor el pronóstico que en los que

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tardan más de 21 días. Esto se ha detectado mediante estudios de'seguim iento clínico y con velocidad de conducción nerviosa. La m ejoría tiene una fase inicial rápida asociada a la rjemielinización y seguida por otra lenta que señala la reinervación de los músculos denervados. En general, los datos de recuperación rápida son signos de recuperación favorable. La arreflex ia puede ser p erm anente, a pesar de la recuperación motora completa; las secuelas motoras se localizan con mayor frecuencia en las extremidades inferiores y afectan más a las porciones distales. El electrodiagnóstico puede servir para conocer el tiempo de re c u p e ra c ió n ; en a u sen cia de a n o rm a lid a d e s electrofisiológicas, la recuperación se logra en cinco semanas. Cuando no hay trastornos en la conducción, el tiempo es de 25 semanas y cuando hay signos de fíbrilación con o sin reducción en la conducción nerviosa, el lapso requerido llega a ser de 30 semanas. Fraser describió en 75 pacientes y 75 controles que la prolongación de la latencia mínima de la onda F o la ausencia de respuesta F en nervios con amplitud normal del potencial de acción muscular, es muy específica de la desmielinización. El estudio de la onda F resultó más sensible que los estudios de conducción motora.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

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Capítulo 30 RABIA

La rabia es una zoonosis en cuyo ciclo natural la infección humana es un evento accidental; la enfermedad es producida por un virus con notable neurotropismo que, después de un período de incubación de uno a dos meses, evoluciona a una encefalitis letal para la que disponemos sólo de medidas preventivas. El control de la rabia requiere del conocimiento de los reservorios animales, la distribución geográfica de la infección y la transmisión del virus en la naturaleza.

ETIOLOGÍA Desde 1956 se han descubierto siete genotipos, en base a genes de núcleo y glicoproteínas, el virus de la rabia: el v iru s clá sic o , los v iru s de m u rc ié la g o s fru g ív o ro s, insectívoros y de mamíferos pequeños como roedores y musarañas. Ellos son: el virus de vampiros Lagos, Mokola, Duvenhague, Lyssavirus de murciélagos europeos 1 y 2 y un Lyssavirus australiano. Estos virus neurotrópicos difieren antigénicamente, pero son morfológicamente similares. El virus contiene ARN de una sola hebra con peso de 6 millones. Las dimensiones del virus son 180 nm de largo por 75-80 nm de diámetro; está compuesto de 5 proteínas estructurales (G, N, NS, M, L). La nucleocápsida está envuelta en una membrana lipoidea que es esencial para la virulencia. El virus aislado de los reservorios naturales se denomina virus “de la calle” en virtud de que cuando se propuso el nombre se creía que los perros eran el único reservorio de la enfermedad; actualmente es extensivo a los virus de todos los animales infectados (domésticos o salvajes). El término

virus “reforzados” empleado para los virus de los lobos no es sino una variante del término original. Los virus “fijados” son productos del laboratorio y fueron llamados así por Pasteur para señalar que, en los virus de la calle, después de varios pases en el cerebro de los conejos se lograba una fijeza patogénica. La incubación es menos prolongada (cuatro a 10 días); hay constancia del efecto patogénico (parálisis en un tiempo siempre el mismo); ausencia de cuerpos de Negri e inocuidad casi com pleta cuando se inocula por vía subcutánea. Wiktor y Koprowski mediante selección con anticuerpos monoclonales contra las glicoproteínas del virus rábico han obtenido variantes antigénicas que difieren entre sí, al grado de que entre siete virus de la calle hubo separación en cuatro grupos diferentes. El virus rábico en su fase extracelular es muy frágil al aire, a la luz y a todos los antisépticos comunes, pero cuando radica in tracelularm ente resulta ex trao rd in ariam en té resistente. Se le puede aislar, varias semanas después de la inhumación, de un cerebro licuado por la putrefacción. Estas características orientan la conducta en el cuidado de las heridas y en el envío de órganos de animales sospechososde haber padecido rabia.

EPIDEMIOLOGÍA La zoonosis rábica tiene una distribución prácticamente universal; de los países sin ella, Australia se creía sin reservorios naturales, pero en 1986 se aisló un lyssavirus de un murciélago frugívoro (Pteropus alecto) y en el mismo se

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registró el primer caso humano de rabia por ese mismo virus. En el caso de Inglaterra e Irlanda, no existe por la cuarentena estricta para la introducción de animales posibles portadores del virus. Cualquier animal de sangre caliente puede ser infectado, pero algunas especies anim ales son relativam ente más infecciosas que otras. Los carnívoros co nstituyen el reservorio más importante en relación a la rabia humana; la familia Canidae (perros, lobos, zorros y chacales) fue considerada un tiempo como la única, pero otras familias como la Viverridae (mangosta), la Procyonidae (mapaches) o la M ustelidae (com adrejas y zorrillos) han resultado reservorios permanentes del virus rábico. D esde 1932, del o rd en C h iro p te ra , la fa m ilia Desmodontidae (murciélagos, vampiros) es de la mayor importancia en nuestro país para la rabia en los bovinos y secundariamente para la humana. En Tailandia una encuesta en roedores salvajes mostró que 7.9% estaban infectados. Otros animales mencionados como transmisores ocasionales de la rabia son: los tejones, los coyotes, los caballos, los cameros, las ardillas, los cricetos, los ratones y los gatos. La vigilancia epidemiológica de una región orienta respecto al peligro relativo que supone la exposición o una herida por los diferentes anim ales. En M éxico debe darse el beneficio de la duda en cualquier caso de herida por animales salvajes o aquellos domésticos que no pueden capturarse para vigilar la evolución en los siguientes 10 días. Las e m ig ra c io n e s de la fau n a sa lv a je m o d ific an profundam ente la situación y pueden co n trib u ir a la introducción de rabia salvaje. En el norte de México los coyotes son un factor importante; en Francia los zorros procedentes de Alemania Occidental; en M esoamérica y Norteamérica las emigraciones de los murciélagos, etc. La rabia se perpetúa por la transmisión directa, a través de ataques de animales rábicos a otros sanos. La muerte de los bovinos y del hombre son sucesos inútiles en el ciclo natural. Los animales domésticos (perros y gatos) se contagian por otros animales de la misma especie enfermos, los que a su vez la adquieren por su contacto con la fauna salvaje. En el caso de los vam piros se tiene un período de incubación muy prolongado y ocurre una infección latente; no teniendo relación con carnívoros, queda por aclarar la asociación de rabia de zorros y vampiros.

Características epidemiológicas de la rabia en las Américas Según la información divulgada por el Centro Panamericano de Zoonosis (CEPANZO), durante el período 1985-1989, México y Brasil siguieron siendo los países con mayor núm ero de d e fu n c io n e s p o r rab ia: 35% y 21% , respectivamente, y en Brasil hubo una reducción de 64% con respecto al período 1980-1984. durante el período de 1985-1989, Argentina, Costa Rica, Chile y Panamá no registraron casos de rabia humana; mientras que la mayor parte de los casos de rabia canina ocurrieron en Bolivia, Ecuador y México, donde se presentaron aproximadamente

58% de todos los casos en este período. Las dos terceras partes de los casos tuvieron lugar en áreas urbanas (61.7% vs. 38.3%>), pero en El Salvador, G uatem ala, Haití y Honduras, la mayor parte de los casos se encontraron en las zonas rurales. En los EE.UU. se notificaron 112 casos de rabia humana de 1984 a 1989, pero se refieren 6,000 casos anuales de rabia animal y la aplicación de 18,000 tratamientos postexposición anualmente. La distribución por edades de los casos hum anos se concentra en los niños: 46.9% en los de 5 a 14 años y 11.2% en los de 1 a 4 años, con evidente predominio del sexo masculino (67.5%). Los perros y los gatos representan más de 50% de los casos animales y los perros intervienen en 90%) de los casos humanos registrados en América Latina; por lo menos 300,000 personas por año son sometidas a tratamiento postexposición.

Características epidemiológicas de la rabia en México Según Vilchis, Fernández de Castro y Cárdenas-Lara, en México operan interrelacionados tres sistemas ecológicos: (1) en las ciudades, los perros son los transmisores y sirven como reservorios transitorios a través de los perros sin dueño que mantienen la continuidad de la endemia; (2) en el campo, los m urciélagos hem atófagos que transm iten el derriengue (tronchado) al ganado y ocasionalmente atacan al hombre y otros animales, y (3) los murciélagos insectívoros y frugívoros en los que haya manifestaciones patológicas, y los cuales pueden, accidentalmente, transmitir la rabia al hombre y a otros animales.

Magnitud del problema La población canina de México se calcula en 10 millones, de los cuales 1.5 aproximadamente, están en el D.F. En una encuesta realizada en 1958, de 2,474 perros capturados (en su inmensa mayoría perros sin dueño), 663 (26.8%) resultaron con cuerpos de Negri y no necesariamente infectantes. Las estadísticas oficiales informan de 70,000 a 80,000 personas por año con heridas por animales potencialmente rábicos; 60,000 a 70,000 reciben vacunaciones y ocurrían 50 a 80 muertes, 0 en el 2000. Las personas derivan los ataques de: perros (89.4%>) de quirópteros (3.8%>), de gatos (1.9%) de otros animales (4.9%). Las personas atacadas se concentran en mayor frecuencia en el grupo de edades de 5 a 9 años, seguidas por el de 10 a 15 y por los de 0 a 4 años. En la región de las Américas en el año 2004 fueron reportados 20 casos de rabia humana transmitida por perros, los que ocurrieron en 6 países (figura 30-1). De 1990 a 2003, el perro ha sido la fuente de infección en el 65% de los casos hum an o s n o tific a d o s, los que bajan de 152 a 27. Lamentablemente para el mismo año se incrementa a 71 los casos humanos transmitidos por distintas especies; la mayoría de ello s fu ero n (46) o ca sio n a d o s por m u rcié la g o s hematófagos. Entre éstos cabe citarse los brotes epidémicos

RABIA

de Brasil con 22 casos humanos, Colombia con 14 y Perú con 8 casos. En 2004 los casos trasmitidos por animales silvestres sobrepasan a los transmitidos por perros.

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En México es notorio el descenso en los casos de rabia notificada, no obstante se siguen presentando entre 3 y 4 casos por año (figura 30-2).

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

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MUERTE

¡

Aerofobio

\

' Encefalitis

|

*Replicación in situ; el virus perm anece localizado tres días en las heridas

FIGURA 30-3. Procedencia, transmisión y consecuencias de la infección por el virus de la rabia.

RABIA En la actualidad la campaña contra la rabia canina es satisfactoria; el número de perros vacunados ha aumentado gracias a la semana nacional de vacunación antirrábica gratuita. Persiste el problema de los canes extraviados.

PATOGENIA El virus puede penetrar a través de las mucosas, incluidas las del tubo digestivo, pero en el caso de la piel debe haber solución de continuidad. El virus se transporta en los axones con dirección centrípeta a una velocidad de 3 mm/h (en animales inoculados experimentalmente) hasta alcanzar el encéfalo. Antes de integrarse al nen io proximal, el virus permanece en una fase no replicativa, previa a la entrada a las células. Este paso dentro de la patogénesis es la base de la recomendación del cuidado local de la herida y la instilación de anticuerpos neutralizantes (para disminuir el inoculo infeccioso). Se acepta la m igración centrípeta con base en que el período de incubación es proporcional a la distancia que media entre el sitio de la herida y el encéfalo; así, las lesiones en la cara tien en una in cu b ació n m en or que en las extremidades; y la sección del tronco nervioso del área herida bloquea la invasión viral. Las regiones más profusamente inervadas son más sensibles; las heridas en la piel cabelluda tienen incubación más corta que las de las piernas, en tanto que las heridas de los dedos muestran incubación más rápida que las ocurridas en el tronco o en la región glútea. El virus “fijado” inoculado en el abdomen es casi inocuo. Una vez dentro del nervio, el transporte parece ser pasivo y no en las estructuras perineurales o en las células de Schwann. Después de su llegada al sistema nervioso central el virus se reproduce con lentitud exclusivamente en las neuronas, con selectividad notable para las células de Purkinje o las del cuerpo de Ammon; en otras áreas como la corteza cerebral o el tálam o, se encuentra el virus en abundancia. Las lesiones neuronales en el cuarto ventrículo y en el tegmento, son de tal gravedad que explican la muerte por afectación de los centros respiratorio y circulatorio. La destrucción de las neuronas que inhiben a las neuronas inspiratorias en el núcleo ambiguo, es causa de las respuestas incontrolables en el árbol respiratorio superior ante gran variedad de estímulos. La hidrofobia es el resultado de la encefalitis intensa en el mesencéfalo coexistente con poca afectación cortical. A partir de las áreas afectadas del encéfalo, el virus se disemina a casi todo el cuerpo por vía nerviosa centrífuga o por medio de la circulación sanguínea y es capaz de infectar y replicarse en las glándulas salivales, el hígado, el bazo, los riñones, los pulm ones, el miocardio, el páncreas, los testículos, las suprarrenales, los globos oculares, etc. Además de la saliva el virus se puede encontrar en la sangre, la leche, la orina o el líquido cefalorraquídeo. El virus de la rabia no atraviesa la barrera placentaria; se ha informado de varios casos de mujeres con rabia que han dado a luz neonatos sanos.

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La muerte no ocurre por falta de respuesta inmunitaria humoral, ya que en todos los casos se encuentran anticuerpos neutralizantes el día de la muerte. Los niveles de anticuerpos no son índice fiel de la protección o evolución de la infección, v. gr.: en mordidos por lobos en Irán, hubo sobrevidas con niveles muy bajos de anticuerpos y murieron otros con títulos elevados. En los caballos usados en la producción del suero hiperinm une. algunos anim ales resisten inoculaciones masivas de virus vivos sin producir sueros útiles.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Los hallazgos macroscópicos consisten en congestión en casi todos los casos y edema en la tercera parte, casi siempre por conos de p re sió n c e re b e lo so s. Las lesio n e s microscópicas consisten en degeneración neuronal: cuerpos de Negri (casi 100%), cromatólisis (48%o); neuronofagia (85% ) e infiltrados linfocitarios perivasculares (98%>). Larraza, Olvera-Rabiela y Poucell-López, en 52 necropsias de rabia en todas las edades, encontraron las lesiones con la distribución y la frecuencia señaladas en el cuadro 30-1. Los cuerpos de N egri son inclusiones citoplásm icas, redondeadas y ovales, eosinófilas con tamaño entre 0.2525 flm , casi siempre más de uno por célula según el tiempo de la infección. No se asocian a lesiones inflamatorias. En la serie de Larraza y cois., su localización más frecuente fue el hipocampo (95%) y las neuronas de Purkinje (92%>); en cambio, fueron muy raros en substancia nigra (8%), globus pallidus (4% ), hipotálamo, corteza frontal y médula (2%). Se han identificado en las células ganglionares de los plexos cardiacos. Los virus fijados de la rabia no producen cuerpos de Negri; en su lugar se encuentran cuerpos oxifílicos: inclusiones redondeadas, de tamaño irregular hipercromáticas, siempre en neuronas picnóticas. Se encuentran lesiones inflamatorias diversas extraneurales en parótidas, pulmones, miocardio, suprarrenales y estómago.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Período de Incubación Suele variar entre uno y tres meses; hay información de lapsos de incubación tan cortos como nueve días y el más prolongado es de 19 años. Los períodos prolongados se asocian a inmunización completa o repetida; en los niños los tiempos son más breves que en los adultos.

Fase prodrómica La duración es de uno a 10 días y corresponde a la invasión del SNC por el virus. Casi siempre ocurre una etapa clínica previa a la excitación; las manifestaciones consisten en fiebre, cefalea, labilidad em ocional, decaim iento, insomnio y sensación de estar seriamente enfermos. Otros pacientes aquejan anorexia, náuseas, vóm itos, espasm os en la deg lu ció n y re sp irac ió n . B altazard co n sid e ra com o

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 30-1. Distribución y frecuencia de las lesiones que produce la rabia en el sistema nervioso central. Estructuras afectadas Médula

Cromatólisis (%) 38.6

Ganglios dorsales

Neurofagia (%} 47.2

Infiltrados linfocíticos perivasculares (%] 75

80.8

IV ventrículo: (piso) bulbo

76

50

87

protuberancia

12

22

28

Substancia nigra

28

80

49

Substancia gris

12

16

33

24

20

59

Mesencéfalo:

periacueductal Cerebro: Hipotálamo

características el dolor y las parestesias del sitio de la herida (hasta 50% de los casos) con irradiación proximal y la facies de ansiedad que no responde a tranquilizantes. El período de estado puede adoptar dos variantes: la rabia furiosa y la paralítica. La primera es la más frecuente y la paralítica o sorda se asocia a menudo a las mordeduras de vampiros y los accidentes por rabia de laboratorio. La forma furiosa en la fase final puede desarrollar parálisis por la diseminación centrífuga del virus que lesiona la placa motora.

Rabia furiosa Los síntomas y signos de la fase prodrómica se agravan; en p a rtic u la r el estad o de an sied ad au m en ta h asta ser intolerable. Hay alguna dificultad para la deglución y en 17% a 50% de los casos se presenta el signo patognomónico: la hidrofobia, consistente en espasm os inspiratorios de faringe y laringe combinados con una sensación de terror. El cuadro se desencadena al intentar deglutir líquidos, por la visión, el sonido del flujo de agua, o la simple mención de la misma. El espasm o inspiratorio tiene duración de uno a 15 segundos y se combina con la expresión facial de angustia e hiperextensión del cuello y espalda que pueden llegar al opistótonos. En casi la tercera parte de los casos hay movimientos desordenados de los brazos o convulsiones tonicoclónicas generalizadas. El paciente no tolera los ruidos, la luz, las corrientes de aire o el contacto con la ropa. La respiración exhibe irregularidades que pueden ser pausas inspiratorias más o menos prolongadas, respiración de Biot y períodos de taquipnea acompañados de excitación y agitación que contrastan con la aparente inconsciencia del lapso apneico. Los enfermos presentan signos de hiperactividad del sistema simpático: taquicardia desproporcionada a la hipertermia, sudación, lagrimeo, dilatación pupilar y sialorrea. Las lesiones en los pares craneales producen estrabismo, diplopía, ptosis palpebral y paresias palatina y faríngea que ocasionan disfagia y disartria. La voz se torna ronca y en ocasiones de los espasmos laríngeos pueden producirse sonidos que semejan un ladrido.

A lgunos enferm os presentan alucinaciones visuales, auditivas y olfatorias, así como alteraciones de la conducta. En la gran mayoría de los casos se conserva la lucidez mental y hay conciencia de estar mortalmente enfermo. Muchos presentan cefalea y fiebre.

Rabia paralítica En casi 20% de los casos la expresión clínica no es de rabia furiosa sino de la forma paralítica (rabia sorda o rabia tranquila); es muy frecuente en la rabia producida por ataques de vampiros. Los niños y mujeres son más frecuentemente afectados. En la fase prodrómica hay cefalea y parestesias en el sitio de la herida. Los fenómenos paralíticos se acompañan de trastornos sensoriales y esfinterianos. Las parálisis son fláccidas, arreflécticas, de curso ascendente. Ocasionalmente se expresa como un cuadro de m ielitis transversa, una paraplejía o una parálisis ascendente de tipo Guillain-Barré. La sobrevida es más prolongada que en la rabia furiosa y cuando se presenta es resultado de la parálisis de los músculos respiratorios y de la deglución. Se han informado dos casos de rabia paralítica consecutivos a trasplante de córnea procedentes de donadores muertos que en vida tuvieron cuadros neurológicos, no diagnosticados com o rab ia , y que estu d io s p o ste rio re s en un caso demostraron la presencia de cuerpos de Negri. La deshidratación y la falta de alimentos conducen a acidosis, oliguria y retención nitrogenada. Son características la leucocitosis, la glucosuria, la acetonuria y las alteraciones mínimas del líquido cefalorraquídeo. La muerte usualmente ocurre dentro de los 7 días por paro respiratorio o miocarditis rábica.

DIAGNÓSTICO Los cuadros clínicos casi siempre son típicos; las formas paralíticas presentan problemas, dado que no se tienen datos de interrogatorio y no hay períodos de excitabilidad. El tétanos es un diagnóstico diferencial ya que también hay espasmos laríngeos y el antecedente de una herida; sin

331

RABIA embargo, el período de incubación más corto (dos semanas) y se presenta trism us. Otros diferenciales incluyen la e n c e fa litis , m e n in g itis, epilepsia., in to x ic a c ió n medicamentosa, crisis convulsivas. En ocasiones la rabia puede adoptar cursos atípicos. v. gr.: cuadros pulmonares, miocarditis; y algunos pacientes con trastornos de personalidad pueden presentar una falsa rabia. El diagnóstico de laboratorio se realiza por la tinción de los cuerpos de Negri mediante la técnica de Seller que los tiñe de color magenta (rojo púrpura), el citoplasma de azul púrpura y los núcleos y nucléolos de azul oscuro; el material de tinción pueden ser improntas, pero es preferible usar secciones; los cuerpos están ausentes en 15%. La tinción con anticuerpos fluorescentes ofrece m ayor seguridad diagnóstica que la búsqueda de cuerpos de Negri; se visualiza material antigénico del virus rábico independientemente de los cuerpos de Negri, es de gran valor para el examen del material animal que va a determinar la conducta profiláctica en mordeduras. El cultivo para virus de rabia en saliva suele ser positivo en las primeras dos semanas de la enfermedad. Las pruebas de inoculación intracerebral al ratón y las técnicas serológicas de neutralización son de poca aplicación práctica por el tiempo que requieren para su realización, pero son definitivas para un diagnóstico completo. Schneider ha desarrollado una prueba rápida en la córnea de los enfermos; con una laminilla se toca la córnea en varios sitio s para reco g er células e p iteliales y teñirlas con anticuerpos fluorescentes. El virus puede ser aislado de saliva, LCR, orina y secreciones respiratorias. La prueba

rápida de inhibición focal fluorescente en suero, es positiva hasta el el 50%> de los casos. La detección de ARN viral de saliva y de muestras de biopsia cerebral mediante reacción en cadena de polimerasa (PCR por sus siglas en inglés) tiene un 100% de especificidad. La evaluación de antígeno viral en piel de la nuca o en la impronta de córnea tiene una sensibilidad de 67 y 25% respectivamente.

TRATAMIENTO Todas las m edidas em pleadas en el tratam iento de la encefalitis rábica han sido inútiles; el interferón, los inductores de interferón, la fenilserina, la seroterapia masiva. La hidratación, sedación y la alimentación parenteral pueden prolongar la duración de la etapa de excitación hasta dos o más semanas; los 11 casos de rabia curados registrados en el m undo están sujetos a m uchas dudas respecto a la interpretación de los autores. Las complicaciones de las vacunas tienen siempre una base alérgica o de hipersensibilidad. Las de índole local pueden co n tro la rse m ed ian te a n tih ista m ín ic o s, e ste ro id e s o adrenalina. La adm inistración de corticosteroides en un individuo que fue. inoculado con virus de rabia, puede reforzar su invasividad. En el cuadro 30-2 se muestra el riesgo de mortalidad que conllevan las lesiones inflingidas por animales rábicos en diferen tes zonas del cuerpo, teniendo en cuenta las alternativas de tratamiento. La OMS, a través de un comité de expertos en rabia, ha recomendado el siguiente tratamiento local de las heridas en los casos de exposición a la rabia.

CUADRO 30-2. Riesgo de mortalidad en personas agredidas por animales rábicos. Mortalidad (%) Tratamiento local más:

Tratamiento local sin vacunación Gatos

Vacuna

Vacuna y suero

60

70

15/

8/

30

40

10

10

50

50

0.0

0.0

Perros

Area expuesta

Clase de agresión

Cara

Múltiples, profundas Unica, profunda

Cabeza

Múltiples, superficiales Múltiples, profundas

Tronco, piernas

Múltiples, profundas

3

3

Manos

Unica, profunda

15

20

5

2

Piei descubierta

Múltiples, superficiales Unica, superficial

2

2

Mordeduras

Piel cubierta

Unica, superficial

0.5

0.5

Mucosas

Contacto con saliva

0.1

0.1

Heridas recientes

Contacto con saliva

0.1

0.1

Heridas antiguas (más de 24 horas)

Contacto con saliva

0.0

0.1

La mortalidad es más elevada en caso de lobos

332

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

Medidas recomendadas en todos ios casos Primeros auxilios Como el procedim iento más eficaz de protección es la eliminación del virus de la rabia en el punto de infección por medios químicos o físicos, el lavado inmediato y a chorro con agua jabonosa (1 parte de jabón por 4 de agua), con un detergente (método recomendado en todas las mordeduras, incluso en las que no haya posibilidad de contacto con virus rábico), es una medida indispensable. A continuación se aplica el alcohol a 40-70%, tintura de yodo o soluciones yodadas o com puestos de amonio cuaternario a 0.1%. En caso de emplearse jabón para limpiar la herida, se eliminarán todas las partículas que queden antes de aplicar los compuestos de amonio cuaternario, pues el jabón neutraliza su actividad. Tratam iento efectuado p o r el m édico bajo su dirección 1) Limpieza de la herida según lo indicado en el párrafo anterior y a continuación: 2) Si el paciente nunca ha recibido vacuna de células diploides o vacuna adsorbida entonces aplicar suero antirrábico (inm unoglobulina antirrábica hum ana), instilándolo cuidadosam ente dentro de la herida e infiltrándolo alrededor de la misma;

3) La sutura de la herida debe dejarse para después; si es necesario suturar inm ediatamente, se procederá a la aplicación tópica de suero antirrábico en la form a antedicha: 4) Aplicación, cuando esté indicado, de toxoide y antitoxina tetánicas y de antibióticos o m edicam entos contra infecciones distintas de la rabia. Así mismo, el m encionado organismo recom ienda un tratamiento general específico (cuadro 30-3).

PREVENCIÓN La prim era acción preventiva se puede realizar en el tratamiento de las heridas ocasionadas por el ataque del animal. Se recomiendan las siguientes medidas: La mortalidad es más elevada en caso de ataque por lobos. 1) Aseo local con agua y jabón y 20%; enjuague copioso; cuando sea posible se pueden usar detergentes catiónicos cuaternarios (cloruro de benzalconio a 1%). No se deben mezclar el jabón y los detergentes cuaternarios. Otras substancias de uso tópico son: el alcohol etílico a co n c e n tra cio n e s m ayores de 40% y el tim ero sal (merthiolate). 2) La herida debe dejarse sin suturar y la limpieza debe ser a fondo; puede ser necesario aplicar anestesia local para lavar e irrigar todas las anfractuosidades de las heridas.

CUADRO 30-3. Tratamiento general específico recomendado por el Comité de Expertos de la OMS en rabia.

Naturaleza del contacto 1. Contacto sin lesión; contacto indirecto; ningún contacto II. Lamedura de la piel. arañazos o erosiones: mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco o de las piernas)

III. Lamedura de las mucosas; mordedura grave (mordeduras múltiples o situadas en cara, cabeza, dedos o cuello)

Estado del animal sin tener en cuenta si está vacunaáo En el momento del Durante el período de episodio sospechoso observación de 10 días°

Tratamiento recom endaáo

Rabioso

Ninguno

a) Presuntos síntomas áe rabiab

Sano

Iníciese la vacunación. interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días ac

b) Rabioso: animal salvajedo de animal que no puede ser sometido a observación

Rabioso

Iníciese la vacunación y aáminístrese gammaglobulina o suero; si el diagnóstico es positivo, prosígase la vacunación.

Animal doméstico o salvajeb sospechoso de rabiad o rabioso, o animal que no puede ser sometido a observación

Adminístrese suero y vacuna: interrúmpase el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 días a c

° El período de observación recomendado en este cuadro sólo se aplica a los perros y a los gatos. b En las zonas de endemia, todos los casos de mordedura sin provocación previa deben considerarse sospechosos, a no ser que el análisis del laboratorio (investigación de anticuerpos fluorescentes en el cerebro) sea negativo. c O si la prueba de anticuerpos fluorescentes en el tejido cerebral es negativa. d En general, el contacto con roedores y conejos muy rara vez hace necesario el tratamiento antirrábico específico. (Fuente: IV Informe -1973- Comité de Expertos de la OMS en Rabia. Serie de Informes Técnicos, Núm. 523, p.57)

RABIA 3) La aplicación de ácido nítrico está descartada. 4) Cuando la herida es en la cara o en el cuello o el animal manifiesta signos de rabia o era salvaje, debe aplicarse globulina gamma hiperinm une ó suero hiperinm une antirrábico; la m itad de la dosis total en form a de infiltración alrededor de las heridas y la otra mitad intramuscular. La vacunación antirrábica tiene la característica de que. salvo los casos en los que se aplica preventñ ámente al personal que por sus ocupaciones tiene un alto riesgo de exposición al virus, en la inmensa mayoría de los casos se usa a posteriori de la herida sospechosa de ser infectada de una enfermedad que es 100% mortal.

Vacunación preexposición Está indicada en todos aquellos individuos con riesgo elevado de contacto con animales rabiosos; tal es el caso de los veterinarios, los manejadores de animales susceptibles de transmitir la rabia (todos los carnívoros), los exploradores de cavernas, los empleados forestales, los virólogos o los ayudantes que trabajen con el virus o visitantes a países donde el riesgo de infección es grande. Con la vacuna de células diploides se recomiendan tres dosis (1.0 mi) por vía intramuscular en la región deltoidea los días 0, 7 y 21 ó 28; o bien, tres dosis, de 0.1 mi. por vía intradérmica en la misma región, los días 0,7,21 ó 28. No se recomienda aplicar la vacuna en la región glútea por haberse observado disminución en la respuesta inmune. Una voluntaria del Cuerpo de Paz (E.U.), en Kenya vacunada pre-exposición por vía intradérmica 0.1 mi. en 3 dosis, antes de ser mordida por su perro mascota, desarrolló encefalitis rábica letal. Por residir en área hiperendémica de paludismo tom aba 300 mg de cloroquina sem analmente. Estudios posteriores han demostrado su efecto inmunosupresor sobre la respuesta a la vacuna antirrábica. Independientemente del esquema empleado, en todos los vacunados debe determinarse la presencia de anticuerpos neutralizantes; un título de 0.5 U1 es considerado protector y si no aparecen, deben administrarse dosis adicionales.

Vacunación postexposición En todos los casos de heridas infectantes el esquema mínimo con la vacuna de células diploides requiere de cinco dosis, se aplica por vía intramuscular en el deltoides, y en los lactantes, en la región anterolateral superior del muslo (nunca en la región glútea). La primera dosis se aplica simultáneamente con la gammaglobulina hiperinmune, pero no debe aplicarse en el mismo sitio ni con la misma jeringa. Las dosis subsecuentes de vacuna se aplican los días 3 ,7 , 14 y 28. La gammaglobulina hiperinmune antirrábica de origen humano se obtiene de donadores hiperinmunizados. Se administra una sola vez al inicio de la vacunación y a la dosis de 20 Ul/kg de peso. Está estandarizado en 150 Ul/ml y se obtiene en frascos de 2 mi (300 Ul) o de 10 mi (1 500U1). Cuando es posible, se recomienda aplicar la mitad de la dosis

333

infiltrándola alrededor de la herida y el resto intramuscular en la región glútea. U na a lte rn a tiv a es a d m in istra r suero a n tirrá b ic o hiperinmune de origen equino, a dosis de 40 Ul/kg de peso, la mitad de la dosis debe infiltrarse alrededor de las heridas y el resto por vía intramuscular. En casos de heridas extensas por ataques de lobos se han llegado a administrar hasta 5,000 U en adultos.

Reactividad de las vacunas antirrábicas La vacuna de Pasteur y sus derivados Fermi y Semple empleadas hasta mediados del siglo XX fueron descritas por K oprow ski com o “ in d isc u tib le m e n te los p ro d u c to s biológicos m ás crudos inyectados al hom bre” y “un procedimiento arcaico y peligroso”. Había razón, las 14-21 inyecciones de médula espinal de conejo a 5% o el encéfalo de caprinos u ovinos contenían hasta 2-4 g de proteínas heterólogas, distribuidas de tal manera que se garantizaban los refuerzos necesarios para lograr una sensibilización permanente a títulos elevados. En la Ia Conferencia Internacional de Rabia en París, 1927 se compilaron 329 accidentes neuroparalíticos en 1,164,264 personas vacunadas: 283/millón. En el lapso 1927-1944 hubo registro de 222 en 1,290,758 ó 172/millón de inmunizados. En ambas series hubo ciertam ente subestim aciones. El espectro clínico adoptó cuadros con gravedad creciente desde: • Neuritis periférica, casi siempre de pares craneales, no letales. • Mielitis dorsolumbar, con lumbalgia, fiebre, paraparesia o paraplejia y trastornos esfinterianos, letalidad de 5%>. • Mielitis ascendente tipo Landry, inicio agudo, febril, puede llegar a parálisis global, letalidad de 30%. • E ncefalom ielitis, febril, trastornos de conciencia y parálisis variable, letalidad 5%. La aparición de los accidentes era m uy variable e impredecible, podían transcurrir años sin ninguno y de pronto un acumulo de casos letales, los niños y los senecios eran menos afectados que los adultos, más hombres que mujeres; aumentaban con esquemas más prolongados y grandes variaciones interétnicas. El desarrollo de vacunas producidas en cerebro de ratón lactante o en embrión de pato, redujeron la frecuencia de accidentes, pero no desaparecieron. Con la vacuna de Fuenzalida la proporción es de 1:8,000 a 1:12,000, de menor gravedad con aparición de mielitis transversa ocasional. En V enezuela hubo la m ay o r fre c u e n c ia de efe cto s neuroparalíticos, en Latinoamérica la complicación más frecuente fue el síndrome de Guillain-Barré. Con la vacuna de embrión de pato la frecuencia fue de 1:32,000. Como era de esperarse los efectos adversos de las vacunas en células diploides son mucho menores ya que la ausencia de mielina es absoluta. La índole de los efectos adversos va desde molestias locales no siempre dolorosas 15-25% en personas jóvenes que recibieron profilaxis preexposición, trastornos generales como fiebre, cefalea, náusea o malestar

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

334

general en proporciones variables no mayores de 10% y de duración menor a 48 horas. El sín d ro m e de G u illa in -B a rré se ha p re se n ta d o ocasionalmente 5 casos/millón de vacunados, un poco más que la esperada espontáneamente. En Tailandia los accidentes neuroparalíticos fueron 1/50.000 vacunados, de gravedad menor a las vacunas con tejido nervioso o de embriones. El accidente más grave es el choque anafiláctico no-letal, atribuible a las proteínas estabilizadores y a la (3-propionolactona empleada para inactivar al virus. Los niños al igual que con las otras vacunas son menos reactivos que los adultos. Ha sido y es práctica común en todos los países con rabia canina y en especial donde hay casos de rabia humana el exagerar la aplicación de vacuna antirrábica. La evolución uniform em ente fatal de la encefalitis rábica, el tem or exagerado a contactos no infectantes y la existencia de fauna canina y felina doméstica sin vacunar explican el que en los países endémicos de los inmunizados en más de las % partes no hubo justificación para aplicarla. La gravedad de los a c c id e n te s n e u ro p a ra lític o s no ha sid o ó b ice p a ra vacunaciones sin justificación.

Efectividad protectora Los cuidados locales oportunos y apropiados seguidos por la aplicación de vacunas con potencia inmunogénica y el suero o inmunoglobulina hiperinmunes deben proteger en principio de la encefalitis rábica. Sin embargo, algunas veces, el virus no es neutralizado y se establece el cuadro clínico letal. ¿Cuáles son las probabilidades del fracaso profiláctico? En las vacunas con mielina (I a generación) se calcula una falla por cada 80,000 casos en países industrializados y 1:12,000 a 1:30,000 en países subdesarrollados. En Tailandia se ha estimado entre 1:12,000 y 1:20,Ó00 esquemas vacunales. Las vacunas de la 3a generación (células diploides) son más efectivas y aunque hay más de 2 millones de individuos vacunados no hay estimaciones de las fallas. Se trata de informes aislados y se carece de estudios comparativos con otras vacunas. El que las vacunas de células diploides se apliquen en personas y en países con m ejor situación socioeconómica, en donde los perros y gatos están mejor vacunados o controlados y donde la educación personal toma

más fácil el buscar asistencia médica después de una agresión animal y la disponibilidad y calidad de servicios médicos es mayor y mejor que en países subdesarrollados, interfiere con una comparación objetiva. Sin embargo, dados los niveles de anticuerpos alcanzados después de 5 inyecciones y de los resultados en series pequeñas, apoyan el que las vacunas de células diploides tengan menos fallas que las registradas con las vacunas con mielina o los de la 2a generación en cerebro de ratón lactante. La vacunación antirrábica es la única entre todas las inmunizaciones activas en la que no disponemos de estudios o de información que nos permiten una evaluación objetiva de su eficacia. En efecto, el impacto emocional y la gravedad de la enferm edad no perm itieron que se planteara una observación con miras a esclarecer este punto tan importante y desde 1885, el ejemplo de la vacunación tipo Pasteur se hizo com o era obvio, sin grupos testigos. Los datos disponibles en animales son convincentes del valor protector de la inm unización y aunque es de esperarse que los principios generales sean aplicables en toda la escala biológica, las condiciones que hacen una especie susceptible y a otra resistente no son conocidas y la extrapolación no es un sistema seguro en el caso de la rabia (cuadro 30-4). Algunos indicadores indirectos en la clínica humana, permiten aproximar el cálculo de la eficacia relativa de la vacunación antirrábica; ellos son: a) Las observaciones del Instituto Pasteur de Coonor en la India donde se han registrado la evolución de individuos agredidos por animales (casi siempre perros) en donde se probó la existencia de rabia por transmisión a otros animales y en donde un grupo rehusó el tratamiento y otros lo recibieron a diferentes tiempos después de la mordedura. Entre los no vacunados, la rabia se presentó en 56%o de los atacados frente a sólo 7% entre los vacunados. Cuando el tratamiento fue completo la vacuna protegió a 7/8 que hubieran muerto sin ella y cuando el tratamiento fúe incompleto la protección fue de 6/8. La vacuna empleada fue tipo Semple con 5% de tejido nervioso. b) Los datos en México, recogidos por Vilchis y cois., inform an que en un grupo de 103 casos de rabia

CUADRO 30-4. Experiencia del Instituto Pasteur en Coonor, India (1946-1968). Grupos

Casos

Defunciones (%)

A. Personas mordidas por perros rabiosos* con tratamiento com pleto con tratamiento incom pleto sin tratamiento

844 69 215

62 (7.35) 7 (13.43) 122 (56.74)

B. Personas mordidas p o r perros con tratamiento com pleto con tratamiento incom pleto sin tratamiento * Responsable de por lo menos un caso de rabia humana

16,098 1,323 730

62 (0.38) 9 (0.68) 122 (16.70)

RABIA

335 PROFILAXIS

1. ¿La persona fue mordida, lamida en una herida abierta, o en mucosas, por un animal posiblemente rabioso?

No Ninguna

Sí

---No

2. ¿Existe la certeza o se sospecha que los animales de esa especie en la localidad padezcan rabia?

,

sí

No

3. ¿Fue capturado el animal?

4. ¿Era perro o gato?

Ninguna

l No

i

Sí 5. ¿Flubo mordedura?

Sí

Sí 6. ¿Se trata de algún perro o gato vacunados cuyo com portam iento es normal? No

Sí

J

8, ¿Confirmó el laboratorio el diagnóstico de rabia m ediante el examen del cerebro con anticuerpos fluorescentes? S í

-

No

J

7, ¿Enfermó el animal | durante los 10 días de observación?

Suero y vacuna

Vacuna Suero y vacuna

No

L Ninguna

Sí No No se procesó

Ninguna ■

J

Suero y vacuna

¡

FIGURA 30-4. Profilaxis de la rabia. registrados entre 1960-1965; 78.6% ocurrieron en personas atacadas que no recibieron ningún tratamiento v a c u n a l; 10.7% e n tre m o rd id o s con tra ta m ie n to incompleto; en 7.8% hubo administración del esquema vacunal completo, pero sin suero hiperinmune y sólo en 1.9% existió el antecedente de vacunación completa y suero hiperinmune simultáneamente, c) Appelbaum y cois., informa que en la ciudad de Nueva York entre 1935 y 1948 hubo 707 personas mordidas por perros rabiosos; en base a los datos de Knowles (515%> de rabia entre las personas mordidas y dejadas sin tratamiento) eran de esperarse 35-106 casos de rabia si la vacuna no tuviera efecto protector; sin embargo, se presentaron 6 casos y de esos, solam ente 2 habían recibido la vacuna. Los 33 ó 104 casos evitados de rabia implican una efectividad de 92-98%). En Japón, 1971 entre 460 personas mordidas por animales rábicos la letalidad fue 4.4%> en vacunados y de 10.8%> cuando las heridas fueron en la cabeza. El riesgo de contraer rabia post agresión de un animal rábico es muy variable según: • La especie: los lobos son los más efectivos por la profundidad y número de mordeduras.

El sitio del ataque: la cara y el cuello son los más vulnerables. La protección de la piel afectada: si fue descubierta o sobre vestido u otras prendas. La naturaleza de la agresión: espontánea o provocada, si la herida fue única o múltiple, superficial o profunda. La índole del agresor: doméstico o salvaje. La clase de atención recibida: tiempo después del ataque, cuidados locales, aplicación de vacuna y/o suero.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

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Capítulo 31 ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES ENFERMEDAD POR PRIONES

L as e n c e fa litis e sp o n g ifo rm e s tra n s m isib le s, son enfermedades del sistema nervioso causadas por una variante de una proteína de la membrana celular. La proteína ha sido bautizada como prión del inglés Proteinaceous Infectious Particle para significar partícula proteínica infecciosa, PrP para proteína resistente a proteinasa, proteína asociada al scrapie o amiloide infeccioso El término encefalitis espongiforme engloba un conjunto complejo caracterizado por demencia presenil, trastornos cerebelosos, deterioro progresivo y muerte en pocos años. Esta variante que puede infectar o transmitirse de individuo a individuo, especie a especie y anim al a anim al es reconocida como prión. Una variante de la proteína normal denominada PrPc se convierte en proteína PrPsc, esta se acu m u la en el cereb ro y cau sa las m a n ife stacio n es neurológicas o psiquiátricas que caracteriza la enfermedad en anim ales y el hum ano. Los tejidos afectados que c o n tien en la p ro te ín a anorm al pueden tra n sm itir la enferm edad a aquellos individuos o anim ales que los ingieren (tejidos) o entran en contacto con tejidos que la contienen (trasplantes de órganos). El tejido nervioso inoculado intracerebralmente en monos y algunos roedores puede producir alteraciones neurológicas sim ilares al donador después de uno o varios años. La historia de las enfermedades producidas por priones (proteína priónica PrP) se inicia probablemente con una mutación de PrP en animales como en ovejas y cabras y en humanos (enfermedad Kuru). La enfermedad por priones en ovejas y cabras es reconocida por el término inglés scrapie (el animal se rasca mucho). En animales como las ovejas la

enfermedad (PrP) se trasmitió a otras ovejas manteniendo a esta PrP en este grupo de animales. La enferm edad por priones derivada de una nueva mutación apareció en venados y alces y probablemente en el ganado vacuno. La transm isión de PrP ocurrió en el transcurso de los años de las ovejas al ganado vacuno, felinos, primates y visón. Las enferm edades por priones incluyen: el Kuru, las en fe rm e d ad e s C re u tz fe ld t-Ja k o b (C J), G erstm an n Straüssler-Scheinker (GSS) y el Insomnio Letal Familiar (ILF). Las enfermedades equivalentes en animales: scrapie, visna-maedi, encefalitis bovina espongiforme, encefalitis del mink transmisible y el desgaste crónico. La transm isión de PrP de ganado vacuno al hom bre provocó la nueva variante de la enfermedad de CreutzfeldtJakob. En hum anos el K uru está relacionado con la tran sm isió n de PrP de hum anos con enferm edad de Creutzfeldt-Jakob a otros humanos. Esta vía de transmisión de humano a humano de PrP en el Kuru se relaciona con canibalismo, en el humano que no practica canibalismo la transmisión puede ocurrir cuando tejido infectado con PrP se trasplanta a otro no infectado, como en el caso de trasplantes de duramadre, córneas y con el uso de extractos de hipófisis (hormona del crecimiento).

ETIOLOGÍA En la tra n sm isió n no in te rv ie n e nin g ú n m icro b io convencional, i.e.: bacterias, virus, m icoplasm as, virus incompletos, hongos o protozoarios. El agente etiológico

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es una pro teín a de 253 am inoácidos cuya estructura secundaria es de hojas beta plegadas. No hay vestigios de ácidos nucleicos, la proteína es muy resistente al calor, al formol, a los desinfectantes ordinarios, la luz ultravioleta y las radiaciones, a temperaturas, dosis y tiempos suficientes para inactivar a todos los microbios conocidos.

EPIDEMIOLOGÍA Las encefalitis espongiformes transmisibles se originan en: 1. El canibalismo ritual del cerebro de fallecidos en las tribus Fore de Nueva Guinea, particularmente las mujeres y los niños. La interrupción de tai práctica ha sido seguida por la desaparición del Kuru. 2. La ocurrencia de mutaciones en el gen de la PrP en la región 51-91 donde se repiten 5 octapéptidos y en los codones 129, 178, 200, 210 y 232 en el CJ y 102, 129, 105, 117, 145, 198 y 217 en el GSS. 3. La implantación de electrodos, usados previamente en pacientes con CJ e insuficientemente inactivados, en cirugía estereotáxica. 4. El trasplante de córnea cuyo donador resultó enfermo de CJ. 5. La colocación de parches de duramadre procedentes de enfermos con CJ. 6. La administración parenteral de hormona de crecimiento para el tratamiento de hipopituitarismo preparada en base a lotes de 5,000 o más hipófisis, obtenidas en autopsias forenses. 7. Inyección de gonadotrofina humana en voluntarios para investigar el eje hipófisis-ovario o tratam iento de la infertilidad femenina. 8. La ingestión de órganos o tejidos bovinos contaminados v. gr.: ojos de bovinos en los judíos de Libia con alguna mutación en el gen PrP. 9. El consumo de carne de bovinos contaminados por el consumo de carne y huesos de cameros afectados por el scrapie (“vacas locas”). La adición de concentrados proteínicos esterilizados de borregos muertos por scrapie en la alimentación de hatos bovinos en Inglaterra, a partir de 1983, se siguió por una epizootia de encefalitis espongiforme con más de 160,000 reses afectadas; la práctica fue suspendida en 1988. Habida cuenta de la ruta oral para el contagio y la aparición de encefalitis espongiforme en felinos, antílopes y avestruces en zoológicos, se planteó la posibilidad de CJ consecutiva a la ingestión de carne bovina. En 1990 se inició el registro e investigación de CJ en Inglaterra, Francia, Alemania, Italia y Holanda. De los 207 diagnosticados en Inglaterra desde mayo de 1990 a 1997, veinte casos que iniciaron la enfermedad en 1994 y 1997 tuvieron características distintivas del CJ esporádico: • La edad media, al morir fue 29 años con variaciones desde 19 a 44, en 1985 casos restantes la edad de inicio fue de 65 años y la evolución a la muerte llevó 4 meses.

• Los seis casos de CJ menores de 30 años y los tres entre 30 y 34 fueron diagnosticados en los últimos 10 meses de 1995. • El inicio del cuadro clínico consistió en alteraciones del comportamiento y la primera consulta en 9 casos fue con psiquiatra, aunque la demencia ocurrió en todos, la pérdida de memoria inicial sólo ocurrió en 2 casos. • El EEG no fue el característico del CJ. • En el estudio anatomopatológico los 10 casos amén de la pérdida neuronal, astrocitosis y espongiosis, se encontraron placas tipo kuru, no presente en ninguno de los otros 175 casos de CJ estudiados, en ocho casos donde se pudo estudiar el genotipo de PrP en ninguno hubo mutaciones características del CJ familiar. • En ningún caso hubo factores de riesgo iatrogénico. Dado que todos los enfermos habían consum ido carne bovina en el lapso 1983-1988 y que las manifestaciones clínicas se iniciaron en 1994 el período de incubación de 6 años, hace que “la explicación más probable”, según el ministro de salud del Reino Unido, para el CJ en los primeros diez casos señalados fuera el consumo de carne bovina. En Inglaterra a principios de septiembre del 2000 había registro de 80 casos del nuevo C-J y en base a la evolución desde 1996 se estima llegarán a ser más de 10,000 los afectados sin contar los enfermos en Europa continental.

PATOGENIA El agente transmisible, la proteína PrP o prión, en el Kuru se pone en contacto con las mucosas oculares, nasales y bucales de las mujeres, niños y niñas participantes del endocanibalismo, así como con la piel cortada al manejar con puntas de bambú el cerebro canibalizado. En el CJ iatrogénico el contacto es directo local, en la ingestión de ojos bovinos u ovinos y en la carne de bovinos con encefalopatía espongiform e latente cabe colegir la transmisión por vía digestiva. Las m utaciones descritas favorecen la form ación de amiloide “infeccioso” al inducir la conformación de hojas beta plegadas en proteínas diferentes. Gajdusek postula la participación de puentes de hidrógeno y otros enlaces más fuertes con o sin colaboración de ligandos. Las adiciones de octapéptidos en la región 51-91 favorecen la transmisión espontánea a la conformación infecciosa conducente a la aparición del CJ uno/millón, objetivo en la aparición del CJ familiar con herencia dominante a diferencia del CJ esporádico consecutivo de las mutaciones puntuales. Hay evidencia que las variantes clínicas del CJ iatrogénico están favorecidas por la existencia de las m utaciones asociadas con el CJ esporádico. La manipulación genética en roedores al eliminar el gen PrP (ratón knock out), impide la transmisión del contagio por carne de borregos con scrapie. La inserción de genes extra de la PrP (ratones transgénicos) acorta el período de incubación en los experimentos infectantes.

ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES. ENFERMEDAD POR PRIONES Enfermedades por PrP en el humano Kuru La enfermedad denominada Kuru fue descrita por Gajdusek en 1957 en nativos de Nueva Guinea. Esta enfermedad caracterizada por una ataxia cerebelar progresiva, ocurría m ás fre c u e n te m e n te en m u jeres y niñ o s y m enos frecuentemente en el hombre (10:1). La transmisión ocurría d u ran te ritu a le s de los fam iliares m uertos donde el canibalismo lo practicaban principalmente mujeres y niños. Después de la demostración de la transmisión del Kuru a chim pancés la enfermedad dism inuyó en estos nativos, principalmente en niños. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) fue descrita en 1920 por Hans Gerhard Creutzfeldt y un año después por Alfons Maria Jakob. Esta enfermedad es una encefalopatía esporádica (0.5-1.5 casos por 1,000,000 individuos) que afecta a am bos sexos de m anera sim ilar, inicia como promedio a los 60 años de edad y se caracteriza inicialmente por fatiga, trastornos del sueño y anorexia. ECJ evoluciona rápidam ente (m uerte 5-12 m eses después del inicio) produciendo cambios en la personalidad y la memoria y finalmente pérdida de la visión, afasia, trastornos motores, ataxia cerebelar y mioclonus.

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obtenida de hipófisis de cadáveres en lotes de 5-20,000. Se cuentan por lo menos 58 casos en EU., Inglaterra, Francia, Nueva Zelanda y Brasil. La gonadotrofina humana para tratamiento de infertilidad ha provocado 4 casos de CJ. El uso de hormona del crecimiento recombinante solucionó el problem a de transmisión de PrP en concentrados de hipófisis humanas. El tamizaje de donadores de córnea y otros órganos y tejidos, así como la mejor esterilización de instrumental neuroquirúrgico, disminuyen este riesgo. Encefalopatía Bovina Espongiforme La encefalopatía bovina espongiforme (EBE) fue reconocida en el reino unido en 1985. La epidemia se inició con una fuente común que fue carne-hueso contaminada y utilizada como alimento para el ganado vacuno (joven). Las hipótesis principales acerca de la etiología, describen la posibilidad de que el hueso de ovejas contaminado pasó a otra especie animal causando enfermedad en los animales jóvenes con una hipótesis alterna de que EBE ocurrió como una mutación propia (PrP) del ganado vacuno. El gan ad o vacuno a fec ta d o in icia d e sa rro lla n d o manifestaciones neurológicas que llevaron a denominar la enfermedad como la de las vacas locas (M ad Cow Disease) por su com portam iento, m archa y falta de equilibrio anormales.

Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob Familiar Existen >50 m utaciones conocidas de PrP que causan múltiples variantes de ECJ familiar, todas se inician en la tercera década y tienen un curso prolongado. La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker inicia a los 20-40 años y se manifiesta por ataxia cerebelar y paraparesia espástica. Otra variante la llamada insomnia familiar fatal se caracteriza por insomnio progresivo, trastornos autonómicos y demencia. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob iatrogénica El primer caso se registró en 1974 una mujer recibió un trasplante de córnea, murió 18 meses después con CJ., un extracto de su cerebro transm itió la enferm edad a un chimpancé. En 1977 en dos pacientes epilépticos se usaron electrodos para registros de actividad eléctrica a profundidad, antes se habían empleado en una paciente con CJ para localizar y tratar los mioclonos. La esterilización con alcohol 70% y vapores de formol fueron insuficientes. Hay registro de 4 casos consecutivos a intervenciones neuroquirúrgicas por instrumentos incompletamente esterilizados. Los implantes de duramadre, sujetos a esterilización con H2 02 10%) y radiación 25 KGy, han producido CJ en 14 casos, tanto en EU como en Italia, Inglaterra, Japón y Nueva Zelanda. Se tienen sospechas fundadas de un parche de pericardio infectante. El m ay o r nú m ero de caso s ha re su lta d o p o r la adm inistración paren teral e horm ona de crecim iento

Variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob En 1996 se describ e una nueva v aria n te de la ECJ denominada variante de ECJ (vECJ). Esta nueva enfermedad ocurrió en individuos que se contagiaron con la PrP que causó desde 1985 la EBE. Esta nueva enfermedad (vECJ) tiene diferencias importantes con ECJ esporádica, la vECJ se presenta como promedio en individuos de 20 años vs 60 años en ECJ esporádica, la evolución es de 14 meses vs 4 meses, inicia con síntomas psiquiátricos que son raros en ECJ esporádica, existen parestesias dolorosas, infrecuentes en ECJ esporádica y la demencia que en ECJ esporádica, se inicia tempranamente. En un análisis de los primeros 100 casos de vECJ en el Reino Unido se encontró que los síntomas psiquiátricos como disforia, ansiedad, insomnia, depresión y pérdida del interés ocurrían tempranamente, en ocasiones (15%) los síntomas neurológicos como mala memoria, dolor, disartria y trastornos del balance ocurrían antes de los síntomas psiquiátricos y en combinación se presentaban en el 22% de los casos. En vECJ los hallazgos psiquiátricos predominan >80%) en los primeros 4 meses de evolución, y a partir del quinto mes los síntomas neurológicos se presentaban en el 80% de los pacientes, y a partir del 8°-l Io mes de evolución ambos hallazgos se presenten en el 100%. El prim er hallazgo psiquiátrico es ansiedad e irritabilidad y el neurológico trastornos de la marcha.

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Encefalitis espongiformes transmisibles y otras enfermedades neurodegenerativas La presentación clínica de la encefalitis espongiform es transm isibles o enferm edad por priones (PrP) incluye hallazgos neurológicos y/o psiquiátricos que pueden ocurrir en otras enfermedades neurodegenerativas, contra las que se tiene que hacer diagnóstico diferencial. La enfermedad de A lzheim er es la enferm edad neurodegenerativa más prevalente a nivel mundial. Se estima que en >60 años la prevalencia sea de 1 caso en 10,000 individuos, aumentando a 1 de cada 3 individuos después de los 85 años. Esta enfermedad es esporádica en un 90% de los casos con un 10% de casos hereditarios, la acumulación de placas de proteína amiloide y de conglomerados en forma de fibras en el sistema nervioso es la responsable de la enfermedad. La enfermedad de Alzheimer familiar ocurre por la mutación de un gen de la proteína precursora de amiloide, (APP) la preselina-1 o preselina-2. La presentación clínica incluye inicialmente defectos en la memoria (pérdida), como la incapacidad para recordar nombres de familiares, nombres de sitios familiares, palabras y su significado y el lugar donde se en cu en tran o b jeto s de uso d iario . Al a v a n zar la e n fe rm e d ad los p a c ie n te s in ic ia n con c o n fu sió n , desorientación, apatía, irritabilidad, depresión y ansiedad. En la última etapa en el paciente con Alzheimer ocurre deterioro completo de la personalidad junto con pérdida del control de esfínteres. Sugiere el diagnóstico de Alzheimer la edad de inicio y la evolución crónica prolongada en etapas. La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común con >350 casos por cada 100,000 individuos. Tanto los casos esporádicos de la e n fe rm e d ad de P a rk in so n com o las p re se n ta c io n es h ered itarias de adultos y la presentación hereditaria pediátrica tienen depósito de una proteína anormal en el sistema nervioso central. Existe en estos casos una mutación en el gen de la Alfa Sinucleina (adultos) y de la proteína (P a rk in ) en la p re se n ta c ió n fa m ilia r p e d iá tric a . La p resen tació n de la en ferm ed ad de Park in so n puede caracterizarse por demencia en conjunto con datos de daño al sistema extrapiramidal (temblor -rigidez). Los pacientes con Parkinson tienen al inicio una marcha característica, trastornos del balance y coordinación. Después aparecen síntom as secundarios como dism inución del intelecto, ansiedad, depresión y finalmente demencia. La tercera enfermedad neurodegenerativa es la Demencia Frontotem poral que puede ocurrir en >15 de 100,000 individuos. Esta enfermedad comparte mecanismos similares de acumulación de una proteína anormal en el sistema nervioso central con la llamada enfermedad de Pick (>2 casos por 100,000), la Parálisis Progresiva Supranuclear (>5 casos por 100,000), la Gliosis Progresiva Subcortical y la Degeneración Corticobasal. La mutación responsable ocurre en el gen TAU. La proteína tau se asocia con el desarrollo de depósitos en forma de microlóbulos/ filamentos y con depósitos intracelular (cuerpos de Pick).

La enfermedad de Hungtington puede ocurrir en >10 por cada 100,000 individuos. Esta enfermedad en conjunto con otras enfermedades neurológicas caracterizadas por ataxia como las ataxias espinocerebelares, ocurre por el depósito de la proteína poliglutamina en variante de repetición. La E sclerosis L ateral A m iotrófica, una enferm edad predominantemente esporádica puede ser producida por el depósito de una dismutasa citoplásmica tipo 1 (SOD1).

CUADRO CLÍNICO Parece haber consenso que las manifestaciones del Kuru, el CJ, el GSS y el ILF son variantes de una encefalopatía subaguda con un periodo de incubación prolongado de 1-35 años, no inflam atoria, sin respuesta inm unitaria con alteraciones conform acionales de una proteína nativa conducentes a pérdida neuronal, gliosis, vacuolación espongiforme con evolución invariablemente fatal. Las manifestaciones clínicas comprenden deterioro mental, con trastornos de la memoria, de la visión y de la conducta, ataxia, mioclonos y signos piramidales y extrapiramidales. Al inicio en una tercera parte predominan las alteraciones mentales y en otro tercio los trastornos cerebelosos son más aparentes, en el resto se presentan los dos componentes del espectro clínico. En la variante familiar cuando el codon 128 codifica para valina hay un inicio temprano y la evolución es prolongada con el cuadro clásico del CJ; si el codon codifica para metionina la manifestación es de insomnio intratable con pérdida neuronal y gliosis en los núcleos talámicos sin espongiosis. Las alteraciones más frecuentes son: marcha atáxica, vértigo, nistagmus, temblores, disartria, diplopia, visión boirosa y alucinaciones, con menor frecuencia hemianopsia, parestesias, cefalea, m ioclonos, paresia oculom otora (síndrome de Parinaud en 5%). Los pacientes evolucionan a una demencia progresiva mutismo, alucinaciones, convulsiones ocasionales, disfagia, hipotrofía m uscular con fasciculaciones. La muerte se presenta en el curso del año a partir del inicio clínico y resulta de infecciones del árbol respiratorio bajo o septicemias. En el GSS la evolución es más prolongada: 3 ó más años.

DIAGNÓSTICO El líquido cefalorraquídeo es normal, nunca hay pleocitosis y las proteínas muy ocasionalmente se elevan por arriba de 100 mg/dL. El electroencefalograma en la fase inicial es normal, en la evolución ulterior aparecen ondas lentas y desorganización de la actividad eléctrica cerebral. En la mitad de los casos aparecen ondas trifásicas con 1-2 ciclos por segundo sobre un fondo de actividad disminuida. Martínez Barrios y cois, han estudiado los potenciales ev o cad o s so m a to -se n so ria le s, e n c u e n tra n la ten c ia prolongada bilateral en los componentes tálamo-corticales sugerente de lesión somato-sensorial. En los potenciales auditivos hay com prom iso pontom esencefálico, en los

ENCEFALITIS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES. ENFERMEDAD POR PRIONES visuales se revela prolongamiento de la latencia, amplitud baja indicativa de compromiso integral. La biopsia cerebral demuestra proliferación de astrocitos, alteraciones espongiformes; en el cerebelo las alteraciones son más evidentes en la capa molecular. Las placas de amiloide tipo kuru en 5%. La inoculación intracerebral en monos es muy costosa y sus resultados requieren de años.

Inoculación experimental Durante 20 años (1963-1983) Gajdusek, Brovvn, Gibbs, Goldfarb y otros en el Instituto de Trastornos Neurológicos y Apoplejía en Bethesda inocularon intracerebralmente a 3,418 m onos con m u estras tisu la re s o de au to p sia p ro c e d e n te s de 1,113 p erso n as con en ferm ed ad e s degenerativas y no degenerativas del sistema nervioso. En 335 casos clínicos de encefalitis espongiformes la inoculación de tejido nervioso intracerebrales a primates consiguió la transmisión en 291 casos (87%); el éxito del contagio experimental varió según el espectro clínico: CJ iatrogénico Kuru CJ esporádico CJ familiar GSS IFF

8/8 18/19 225/249 36/47 4/9 0/1

100% 95% 90% 68% 38% 0%

Los monos fueron inoculados con 0.05-0.10 mi. de una suspensión salina de tejido cerebral fresco, congelado o fijado en formol (previo lavado) y de otros tejidos. De los tejidos nerviosos el cerebro mostró 105 unidades infectantes/ gramo y en pares sucesivos aumentó su contenido, en menor proporción fueron infectantes la médula y los ojos; fueron negativas la sangre, las secreciones y las excreciones. Los prim ates más frecuentem ente inoculados fueron c h im p a n c é s, m onos a rd illa y arañ a. El perío d o de observación varió de 24-70 meses. Los roedores y ovinos fueron menos receptivos, hubo falsos positivos en 9/1,113 casos (0.8%) en los que no pudo descartarse contaminación accidental o errores de etiquetado.

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• • • • • • 6. Se • • •

Pepsina y tripsina RNA sas y DNA sas Calor a 80° o 100° C Radiación ultravioleta de 2540 Á Ultrasonido Rayos gamma recomienda para inactivar (¿totalmente?): Hipoclorito sódico 5% reciente por 1 hora NaOH 2N, 1 hora. A utoclave a 134-138° C, 1 hora idealm ente los anteriores en sucesión. 7. Hipoclorito sódico 1.65%> (16,500 ppm) durante 2 horas como lo más efectivo.

TRATAMIENTO Basados en la transición de alfa-hélices a hojas beta plegados como el mecanismo patogénico han demostrado utilidad en el modelo experimental de ratones inoculados con scrapie las siguientes acciones: • Dapsona por vía bucal a 2 mg/kg diarios, retrasa 80 días (25%> de la esperanza de vida) la aparición de signos clínicos y un efecto sim ilar entre la aparición de la enfermedad y la muerte. • Doxiciclina a 2 mg/ml del agua para beber interfiere en 90% la activación del proceso patológico transformante durante más de 380 días. • P en to san -p o lifo sfato l m g in trap e rito n e al, 7 días postinoculación puede impedir la enfermedad hasta por 526 días. • Tridecapeptidos sintéticos que regresan la conformación de beta plegamiento a la hélice alfa original reducen la infectividad hasta 95%. Es probable que alguna de las medidas susodichas o una combinación de varias puedan tornar reversibles la patología del C-J o cuando se disponga de una prueba sensible y específica para diagnóstico temprano se pueda impedir la aparición de la enfermedad e idealmente revertir su curso.

CONCLUSIONES PREVENCIÓN La iatrogenia responsable de 5% en el CJ puede prevenirse si: 1. Se elimina la administración de gonadotrofina humana y se emplea la sintética. 2. Se descartan los donadores de córneas con antecedentes sugestivos de CJ. 3. El instrum ental utilizado en neurocirugía de CJ se descarta y destruye por incineración. 4. Se descartan los parches de duram adre obtenida de cadáver. 5. Se considera la resistencia del amiloide “infeccioso” a: • Formol • Beta-propionolactona • EDTA

El problema de las infecciones por priones como retos de diagnóstico y tratamiento para el humano y para el personal de salud se inicia en 1985, cuando se describe en el ganado vacuno la Encefalopatía Bovina Espongiforme como una enfermedad que se puede transmitir de animal a animal por alim entos contam inados con tejido de otros anim ales infectados con PrP. La posibilidad de que PrP causando EBE pasara a la especie humana al ingerir carne de ganado vacuno infectado se convirtió en realidad cuando se describe la variante de Enferm edad de C reutzfeldt-Jakob en hum anos, que se infectaron al comer carne de ganado vacuno infectada en 1995. A pesar de una prohibición total del uso de desperdicios animales para uso como alimento para ganado vacuno joven, que entró en efecto en el Reino Unido en 1988 (3 años

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después de la descripción de EBE), la exposición máxima para el humano probablemente ocurrió entre 1981-1989, con un mayor reporte de casos de EBE en 1992 y para casos de vECJ en 2000. Las preguntas que existen y preocupan son: cuántos casos no detectados de vECJ fueron donadores de sangre y cuál será el efecto a futuro de la infección de otros humanos con sangre infectada. Los clínicos deben aplicar los criterios diagnósticos para vE C J, para d etectar a tiem po un in dividuo con esta enfermedad y prevenir a tiempo el que los tejidos de este individuo como la sangre no infecten a otras personas. En un paciente joven con una enfermedad neuropsiquiátrica p ro g resiv a, de una evolución de >6 m eses, sin otro diagnóstico evidente y sin historia de exposición a PrP iatrogénica debe considerarse el diagnóstico de vECJ. Se debe sospechar de esta enfermedad si las manifestaciones psiquiátricas predominaron al inicio del padecimiento, si se p resen tan p arestesias p e rsiste n te s d o lo ro sas, ataxia, m ioclonus, disto n ia y finalm ente dem encia. En caso afirmativo se debe realizar un ECG y a través de biopsia la búsqueda de PrP en tejidos como amígdalas. Para 2007 no se han reportado casos de vECJ en las Américas, cuando esto ocurra los odontólogos, cirujanos de trasplantes, neurocirujanos y los encargados de los bancos de sangre deberán recordar que los priones se encuentran en los tejidos que ellos manejan y que el paciente debe considerarse como un riesgo para la salud de otras personas.

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V. APARATO GENITOURINARIO

Capítulo 32 INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS

Las infecciones de vías urinarias ocurren en todos los grupos etarios; los picos de mayor incidencia se observan en preescolares, mujeres embarazadas y ancianos. De las infecciones urinarias, únicamente las que se localizan a nivel renal son causa de complicaciones a largo plazo, tales como hipertensión, proteinuria, toxemia e insuficiencia renal. El d ia g n ó stic o o p o rtu n o y tra ta m ie n to ad ecu ad o son indispensables para evitar estas complicaciones. Por su localización anatómica, hay infecciones urinarias altas y bajas; la pielonefritis corresponde a la prim era variedad y la cistouretritis a la segunda. Se considera infección urinaria com plicada cuando en el hospedero existen anormalidades anatómicas o funcionales de las vías u rin a ria s, así com o co n d ic io n e s de c o m o rb ilid ad o fisiológicas: embarazo. En pacientes pediátricos el término infección urinaria atípica implica que el paciente tiene datos clínicos de síndrome de sepsis más flujo urinario disminuido, masa abdominal palpable, elevación de creatinina, falta de respuesta terapéutica en 48 h, bacterem ia y/o etiología diferente a E. coli. El término bacteriuria se refiere a la presencia de bacterias en la orina; sin embargo, la bacteriuria significativa es aquella en la que el número de bacterias encontradas en la orina supera la cuenta esperada debida a simple contaminación. Bacteriuria asintomática implica que existe bacteriuria significativa pero el paciente se encuentra sin síntomas. En este capítulo se presenta una revisión general de todas ellas, con excepción de las transmitidas por contacto sexual, como la gonorrea, las infecciones por Chlamydia, Ureaplasma, y otras, que deben ser motivo de análisis específico.

ETIOLOGÍA M ás del 95% de las in fe c c io n e s son cau sad as por Escherichia coli. Otros agentes implicados son: Proteus spp, Pseudomonas spp, K lebsiella spp y Enterobacter spp., Staphylococcus epidermidis y Enterococcus spp. En el caso de infecciones urinarias nosocomiales, los pacientes cuentan con factores de riesgo asociados como cateterismo vesical y uso de antibióticos de am plio espectro, los agentes etiológicos predominantes son Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Staphylococcus epidermidis, Enterococcus spp. y Candida spp. Los Staphylococcus coagulasa negativa son frecuentes en mujeres jóvenes, sexualmente activas. Los adenovirus (tipo 11) se encuentran como causantes de cistitis hemorrágica en la edad pediátrica (cuadro 32-1).

EPIDEMIOLOGÍA No se han descrito variaciones geográficas ni estacionales de las infecciones urinarias no transmitidas por contacto sexual. Las infecciones de las vías urinarias constituyen una de las principales causas de consulta y de hospitalización en pacientes de todas las edades. Entre los recién nacidos y los lactantes es más frecuente en los hombres; ulteriormente predomina en las mujeres, desde la edad preescolar hasta la edad avanzada; en éstas llega a tener una frecuencia de 10% a 15%) en las mayores de 60 arios; en los ancianos del sexo masculino también es frecuente, debido a la hipertrofia prostática y llega a cifras hasta de 1%. En las mujeres grávidas se observa en 4% a 10%.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 32-1. Etiología de las infecciones urinarias*. Uretritis

Pielonefritis

Cistitis

E. coli

E. coli

E. coli

Enterobacterias

Proteus

Proteus

Staphylococcus

Klebsiella

Klebsiella

Enterobius

Pseudomonas

Pseudomonas

Masturbación

Staphylococcus

Staphylococcus

Traumatismo

Streptococcus

C andidd

Jabón

H. influenzae

Bacterias anaerobias

Medicamentos

C andida

Otras

Alergia

Enterobius

Eritema multiforme

Adenovirus tipo II

Síndrome de Reiter

Drogas (ciclofosfam ida, metenamina) Otras

* Con excepción de las transmitidas sexualmente

Las infecciones urinarias intrahospitaiarias, constituyen uno de los principales problemas por su frecuencia y gravedad, principalmente en los adultos y ello es debido a diferentes causas: utilización de métodos de exploración invasores, tales como cateterismos y sondeos; aumento de microorganismos resistentes a los antimicrobianos e incremento de la población de pacientes inmunocomprometidos.

PATOGENIA Con excepción de la porción más inferior de la uretra, las vías urinarias son estériles gracias a una serie de mecanismos de defensa inespecíficos; de éstos cabe mencionar el flujo unidireccional y sin obstáculos para la salida de la orina y el vaciamiento completo de la vejiga; las características propias de la orina como cambios extremos en la osmolaridad, concentraciones elevadas de urea y el pH bajo inhiben el crecim iento de algunas bacterias; adem ás de algunos mecanismos de antiadherencia bacteriana, la motilidad de las vías urinarias y la competencia de la unión ureterovesical. En estas condiciones las vías urinarias se mantienen libres de infección. Sin embargo, cuando el inoculo bacteriano supera los mecanismos antes mencionados o cuando existen alteraciones anatómicas y/o funcionales de las vías urinarias, como son el reflujo vesicoureteral y los cuerpos extraños: cálculos y sondas, se crean las condiciones para el inicio de infección urinaria. Las vías por las cuales las bacterias pueden invadir el tracto urinario son: ascendente, hematógena y linfática. Vía ascendente: la uretra generalmente está colonizada con bacterias. En diversas situaciones estas bacterias pueden ascender hacia la vejiga, como en el caso de cateterizaciones y actividad sexual. Una vez que las bacterias alcanzan la vejiga, se m ultiplican y pueden pasar a los ureteros, especialm ente cuando existe reflujo vesicoureteral. Las mujeres tienen mayor predisposición, ya que la uretra es corta y se encuentra en proximidad con un área vulvar húmeda y el área perirrectal, lo cual propicia colonización de vías urinarias.

V ía hem atógena: ocurre cuando hay infección del parénquima renal con microorganismos presentes en la sangre. El riñón puede ser un sitio de abscesos en casos de estafilococcem ias o endocarditis. Las bacterem ias por gramnegativos difícilmente dan lugar a pielonefritis, excepto bajo ciertas circunstancias especiales, como obstrucción del flujo de orina o en pacientes inmunocomprometidos. Esta es una de las vías que con mayor frecuencia da origen a infección urinaria en recién nacidos. Vía linfática: esta ruta es poco frecuente. Se ha demostrado en experimentos con animales que existe comunicación linfática entre los ureteros y los riñones, y que una presión incrementada en la vejiga ocasiona flujo linfático al riñón. De las tres vías antes mencionadas la vía ascendente se reconoce como la más frecuente.

Interacción hospedero-microorganismo D iversos estudios experim entales han dem ostrado la ex istencia de factores de v iru len cia en las bacterias infectantes y que son decisivos en el desarrollo de las infecciones urinarias, por ejemplo, los p ili que permiten su adherencia a las células epiteliales, y el antígeno K de las cepas virulentas de E. coli. El antígeno K es un polisacárido localizado en la cápsula bacteriana y que parece ser determinante de la invasividad del germen en el sistema urinario. Se han mencionado otros factores de virulencia en la patogénesis de la pielonefritis, los cuales incluyen el tropismo renal de algunos serotipos de E. coli (01, 02, 04, 06, 075, 0150). La mayoría de las adhesinas de superficie en las E. coli uropatógenas son de naturaleza fímbrial. Los genes que codifican para la expresión de estas fimbrias se encuentran en los cromosomas. También existen otras cepas uropatógenas que no tienen fimbrias, pero que se unen a receptores epiteliales y que no son inhibidos por mañosa (MR, por manosa-resistentes). Otro tipo de fimbrias que se unen a derivados manósidos son comúnmente las P fimbrias tipo 1, y se inhiben en presencia de mañosa (MS, manosasensibles). Se ha postulado que existe una cinética de

INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS adherencia en la patogénesis de la infección urinaria, y que diversos tipos de adhesinas, ya sea fimbrias, pili, y otros participan inicialmente en la colonización del tracto urinario inferior, pero que solam ente algunos m icroorganism os pueden llegar al parénquima renal y pelvicillas. Hay otros factores, como el lipopolisacárido (LPS) de las bacterias gramnegativas, que puede inducir a una mayor reacción inflamatoria local y producir los síntomas y signos característicos de la cistitis o la pielonefritis, además de facilitar el ascenso de las bacterias ya que disminuye la peristalsis ureteral. En otras bacterias que ocasionan infección urinaria también se han descrito factores de adherencia. Algunos ejemplos son Proteus m irabilis, K lebsiella spp., Staphylococcus aureus, S. epidermidis. El tubo digestivo es el principal reservorio de bacterias potencialmente infectantes de las vías urinarias; esto es cierto sobre todo para E. coli, pues se ha encontrado el mismo serotipo presente en las heces de los pacientes, antes que se desarrolle la infección urinaria. La uretra distal normalmente está colonizada por bacterias entéricas y perineales que pueden penetrar en la vejiga, pero que en condiciones de funcionamiento normal, son de nuevo eliminadas. Aunque la orina posee actividad antibacteriana puede ser buen medio de cultivo para la mayoría de las bacterias que ocasionan infección urinaria. La presencia de glucosa favorece el crecimiento bacteriano. En algunas mujeres la existencia de infecciones recurrentes por E. coli ha llevado a la propuesta de cierta predisposición genética, con alteraciones de los mecanismos locales de defensa. El papel de la inmunidad humoral en las infecciones urinarias no es claro.

ANATOMÍA PATOLÓGICA En la uretritis y en la cistitis los cambios por lo general son de tipo inflamatorio, de naturaleza aguda y circunscritos a las m ucosas; hay d ila ta c ió n cap ilar, aum ento de la perm eabilidad, m igración de leucocitos y en ocasiones hemorragias. En las pielonefritis agudas las lesiones son más extensas, incluyen cambios en las pelvicillas y los cálices renales, la m édula renal y los túbulos ren ales; hay congestión, infiltración por polimorfonucleares e incluso formación de microabscesos, así como edema en la médula y dilatación de los túmulos renales. En la p ie lo n e fritis c ró n ic a , los in filtra d o s son predominantemente de linfocitos y de células plasmáticas; aparece fibrosis in tersticial y p erig lo m erular y, si la enfermedad avanza los riñones se reducen de tamaño, se forman cicatrices irregulares que retraen los cálices y los defo rm an , dism in u y e el g ro so r del p arénquim a, los glomérulos se hialinizan y los túbulos se atrofian y dilatan.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los síntomas clásicos, de inflamación en vejiga y uretra, disuria, tenesmo vesical, urgencia urinaria y polaquiuria,

347

los refieren con mayor frecuencia los pacientes pediátricos mayores de 5 años de edad y adultos jóvenes; en mujeres en edad fértil se han validado la combinación de 5 variables para el diagnóstico de infección de vías urinarias: antecedente de IVU previa, dolor lum bar, b ac teriu ria, hallazgos microscópicos de bacterias en orina con el objetivo de alto poder, más de 15 leucocitos por campo, más de cinco eritrocitos por campos; entre mayor el número de variables presentes en los pacientes evaluados la probabilidad de IVU es igual o superior al 86%. Con base en hallazgos clínicos la razón de probabilidad (RP) para IVU, de acuerdo a resultados de un metanálisis, es de 1.5, 1.7, 1.8 y 2 en presencia de d isu ria , d o lo r en fla n c o , p o la q u iu ria y h e m a tu ria , respectivamente. En pacientes menores de 2 años de edad y ancianos, las manifestaciones clínicas son inespecíficas. Aunque datos tales como falla para crecer, vómito, diarrea, estreñimiento y dolor abdominal, se asocian a infección urinaria, no son sensibles y específicos para hacer el diagnóstico clínico. La presencia de fiebre sin síntomas de focalización, sobre todo en pacientes en los extremos de la vida, debe hacer sospechar en infección urinaria, específicam ente pielonefritis. La posibilidad de pielonefritis deberá considerarse en todos los niños, de 2 meses a dos años que tengan fiebre sin evidencia de un foco infeccioso. En adultos, los signos y síntomas de enfermedad de vías urinarias son disuria, y micciones frecuentes de orina turbia, y tienen un valor predictivo alto para diagnóstico (70-80%) con dos o más signos/síntomas presentes). Algunos pacientes pueden quejarse de dolor. Ocasionalmente puede haber hem aturia. La fiebre habitualm ente no se presenta en infección urinaria baja. Ante infecciones recurrentes, los síntomas son más difíciles de definir. Los síntomas son inespecíficos y pueden existir exacerbaciones y remisiones. Debe tenerse en cuenta que la infección urinaria es la fuente más común de bacteremia por bacilos gramnegativos. Alteraciones de la función renal: solamente durante la pielonefritis se produce incapacidad para concentrar la orina, este efecto es totalmente reversible con la administración del tratamiento y curación de la infección. La destrucción progresiva del riñón, particularm ente en presencia de obstrucción puede presentarse e incluso ocasionar a la larga insuficiencia renal progresiva. En los recién nacidos la presencia de cultivos positivos de orina se presenta como parte de las manifestaciones de sepsis, por lo que el tratamiento es diferente.

COMPLICACIONES Las más frecuentes son la falla para crecer, insuficiencia renal y anemia secundaria. La insuficiencia renal se presenta en p a c ie n te s que han ten id o e p iso d io s de re p e tic ió n , particularm ente pielonefritis en pacientes que tienen alteraciones estructurales subyacentes y no hay tenido un

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

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diagnóstico y tratamiento oportunos. En pocos casos los pacientes pueden desarrollar abscesos perirrenales o renales.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico debe establecerse, cuando menos en tres niveles: • El reconocimiento de un paciente en riesgo para infección de vías urinarias. Establecer la probabilidad de acuerdo a antecedentes y datos clínicos del paciente. • Diagnóstico de certeza. • Plan de tratamiento a corto plazo y posteriormente para descartar malformación o defecto de vías urinarias o de riñón. Las pruebas de escrutinio a realizar en aquellos pacientes con sospecha de infección urinaria incluyen análisis de orina mediante tiras reactivas para detección de nitritos y estearasa leucocitaria; así como la observación al microscopio de una muestra de orina sin centrifugar (> de 10 leucocitos/mm5) y detección de bacterias en frotis teñido con tinción de Gram. La razón de probabilidad de cada prueba (interpretación: probabilidad de que una prueba positiva corresponde a un paciente con la enfermedad; una razón > 10 incrementa la certeza diagnóstica, una razón de probabilidad < 0.2 apoya excluir la enfermedad) es de 25 en la detección de nitritos, de 5 en la detección de estearasa leucocitaria, de 4 en la detección de leucocituria y de 19 en la detección de bacterias por tinción de Gram. Hay que recordar que el examen de orina no sustituye al cultivo, pero puede ser de utilidad cuando las condiciones del paciente son graves y se requiere de iniciar una terapia en forma temprana. La gran variabilidad en los estudios reportados indica las dificultades para asegurar que un resultado positivo corresponde inequívocamente a infección. A todos los pacientes deberá efectuárseles urocultivo. La muestra deberá ser procesada lo antes posible. De lo contrario deberá refrigerarse para prevenir el crecimiento de organismos. Si se envía a otro laboratorio deberá transportarse en hielo. El cultivo cuantitativo es la base para el diagnóstico. De acuerdo con el núm ero de colonias, tipo de m uestra y

características del paciente se confirm a el diagnóstico (cuadro 32.2) Las definiciones de cultivos positivos no son absolutas. En pacientes con sospecha de pielonefritis, y en recién nacidos deberán efectuarse también hemocultivos. Para algunos m icroorganism os es posible que no se alcancen cuentas mayores a 105, como son levaduras, grampositivos y bacterias de crecimiento lento, por lo cual el estudio debe interpretarse diferente cuando se trata de IVU con microorganismos poco habituales. En todos lo casos de infección urinaria más fiebre, especialm ente en lactantes, ante la alta posibilidad de pielonefritis aguda el estándar de oro para diagnóstico d efin itiv o es el gam m agram a renal con ácido dimecarptosuccínico (DMSA) marcado con Tc"m cuya se n sib ilid a d y esp ecificid ad son de 87% y 100%), respectivam ente. La sensibilidad y especificidad del ultrasonido renal es de 50% y 100 %, para la tomografía computada 64% y 90% y de la urografia excretora 24 y 30%, en la identificación de cambios inflamatorios en riñones, por lo que no están indicados para diagnóstico de pielonefritis. En la biometría hemática hay leucocitosis con neutrofilia, si se trata de una infección urinaria complicada, la proteína C reactiva también se encuentra elevada. En infecciones graves puede aumentar la urea sérica, aun cuando no haya insuficiencia renal, por deshidratación e hiperazoem ia prerrenal, pero si también se eleva la creatinina y aparece acidosis metabólica, es alta la posibilidad de daño renal. Los estudios de imagen orientados a la detección de malformaciones o reflujo vesicoureteral deberán efectuarse en todos los niños que se documente infección urinaria. Los estudios tienen la finalidad de identificar alteraciones estructurales en el tracto urinario. Los estudios no invasivos com o el ultrasonido renal pueden program arse en el momento del diagnóstico. Este estudio tiene la limitante de que no detecta reflujo vesicoureteral pero sí malformaciones renales. El gammagrama renal, comentado en párrafo previo, igualm ente se indica en la fase inicial del diagnóstico infección urinaria febril; además de detectar los cambios inflamatorios de pielonefritis detecta la presencia de reflujo

CUADRO 32-2. Criterio para el diagnóstico de infección de vías urinarias. M étodo de tom a de la muestra

Cuenta de coionios (cultivo puro)

Probabilidad de infección

Bacilos Gram-negativos, cualguier número Cocos Gram-positivos, varios miles

>99%

Cateterización transuretra!

>105 TO M O 5

95% Probable Repetir, poco probable Negativo

xr O to* O

Punción suprapúbica

104

Infección probable

Femenino

3 muestras con > 1 0 5 2 muestras con > 1 0 5 1 muestra con > 10 5

95% 90% 80% Infección poco probable

de los con tacto s m asculinos de m ujeres con gonorrea aguda resultaron portadores asintom áticos. En la actualidad se tiende a considerar que el portador “subclínico” (hombre o mujer) transmite la infección a la pareja que podrá o no desarrollar sintomatología. Como en todas las enfermedades venéreas, los grupos de población más afectados corresponden a: trabajadoras del sexo, hom bres que tienen sexo con hom bres, viajeros, trabajadores migratorios y estudiantes. Las formas faríngeas cuyo número ha aumentado considerablemente en los últimos tiempos son resultado de la mayor promiscuidad sexual y de la práctica del feilatio y el cunnilingus. La disminución en el número de casos que se ha observado recientemente, podría atribuirse parcialmente al cambio en el comportamiento sexual por la epidemia de SIDA y las recomendaciones del uso de condón, así como al uso rutinario de antimicrobianos altamente efectivos para el tratamiento de esta enfermedad. La gonorrea es una enfermedad cosm opolita; no hay inmunidad natural, reservorios animales, ni susceptibilidad racial, la infección puede acontecer en personas de todas las edades. La gonorrea se transmite por contacto directo, íntimo,

1976

1981

1986

1991

1996

2001

2006

FIGURA 33-1. Incidencia de gonorrea en la República Mexicana (1941 -2006). Fuente: Dirección General Adjunta de Epidemiología/SSA.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

generalmente sexual. Las infecciones se transmiten más eficientemente de un hombre infectado a una mujer (en 50 a 60% de los casos en un solo contacto sexual), que de una mujer infectada a un hombre (en 35%>). La transmisión a los recién nacidos ocurre durante el nacim iento. En niños mayores se presenta en casos de abuso sexual. La transmisión no sexual (piel-piel, mucosa-piel, o autoinoculación) o por fomites (excluyendo accidentes de laboratorio) no ha sido documentada. El periodo de incubación en el hombre es de dos a cinco días con variaciones desde uno a 12 días; en la mujer no es p o sib le d e te rm in a rlo ya que no se han p ra c tica d o inoculaciones experimentales.

PATOGENIA Por la falta de un modelo animal, la evidencia existente se ha obtenido de estudios experimentales en voluntarios del sexo masculino, por las consecuencias y riesgos potenciales de la infección en el sexo femenino. Desde 1970 fue posible utilizar el gonococo para reproducir la infección y desde ese momento se han efectuado diferentes protocolos. El más utilizado ha sido la inoculación intrauretral de una suspensión del m icroorganism o m ediante un catéter. Los sujetos experimentan molestias mínimas y el procedimiento dura un minuto. Los individuos infectados desarrollan uretritis con exudado purulento, que raramente causa disuria. El tiempo de incubación requerido para la infección fue de 1 a 5 días, pero en general el tiempo es más corto que lo que ocurre de forma natural. Al efectuar cultivos cuantitativos de secreciones genitales y orina de los individuos infectados no se o b tie n e c o rre la c ió n en tre el n úm ero de microorganismos recuperados y la severidad de la infección o la rapidez con la que ésta ocurre. Sin em bargo la recuperación del gonococo en orina es altamente predictivo de infección uretral. Para estos estudios experimentales se han empleado tanto aislamientos de infección no complicada (MSI 1) como de infección diseminada (FA1090), sin embargo no ha sido posible determinar la dosis infectante 50 (ID50), debido en parte, a las diferentes variantes que existen en las cepas utilizadas. A los componentes de la superficie del gonococo se les ha hecho responsables de la interacción con las células del hospedero, incluyendo adherencia e invasión a células epiteliales. Los componentes de superficie que promueven estas interacciones incluyen pili, proteínas de membrana extema Opa, y lipooligosacárido (LOS). Cada uno de ellos está sujeto a variaciones antigénicas de expresión así que las poblaciones de gonococos son heterogéneas. Debido a estas versiones antigénicas no ha sido posible comparar los aislamientos clínicos para determinar si existe un patrón predecible de expresión de estos componentes durante la infección. El modelo humano da la oportunidad de estudiar las variaciones fenotípicas de los componentes de superficie

para determinar si las versiones particulares de Opa o pili se asocian a mayor infectividad. Hasta el momento los estudios apoyan que existe una infección por una población clonal que se deriva de uno o pocos progenitores, al parecer existe una presión selectiva intensa lo cual permite la supervivencia de solamente algunas bacterias, la base de esta selección ocurre rápidamente, así el individuo no forma anticuerpos específicos por el corto tiempo en que esto se establece. Se han empleado mutantes para tratar de identificar los factores necesarios para causar infección. Utilizando cepas mutantes en expresión de pili, proteasa de IgA y receptor de transfeirina se encontró solamente que el gonococo que no es capaz de expresar proteínas de unión a transferrina y lactoferrina no puede causar infección. La vagina no es infectada gracias al pH ácido del moco vaginal que interfiere con la proliferación del gonococo y a la activ id ad de un sistem a b actericid a m ediado por peroxidasa y dependiente del pH. La proctitis gonocócica en la mujer tiene origen en la contaminación a partir de la vía genital o en el coito rectal que es el m ecanism o fundam ental en el hom bre; otra posibilidad es la ruptura de un absceso pélvico y en el hombre de un absceso prostático. La diseminación a partir del sitio mucoso primario se realiza por dos vías: (1) linfática, que lleva las bacterias a la próstata, al epidídimo, a las glándulas de Skene, de Bartholin y de Cowper, a la piel del área genital, a las trompas, al peritoneo y por contigüidad al espacio perihepático; (2) hemática, que puede acompañarse de artritis, endocarditis, meningitis y dermatitis séptica (figura 33-2).

ANATOMÍA PATOLÓGICA Las lesiones son inflamatorias con dilatación, aumento de la permeabilidad y aflujo de leucocitos polimorfonucleares; la descarga purulenta de color blanco amarillento está formada por leucocitos polimorfonucleares que han fagocitado a los gonococos, células epiteliales descam adas y suero. La inflamación de las glándulas obstruye la luz y en caso de prolongarse conduce a la producción de abscesos de las glándulas de Littre y de Cowper en el hombre y en las de Bartholin y de Skene en la mujer. La inflam ación en la conjuntiva produce abundante secreción purulenta, el epitelio y la córnea se ulceran y pueden llegar a la panoftalmía y a la celulitis orbitaria. La faringitis gonocócica puede localizarse únicamente en las amígdalas con o sin linfadenopatía regional.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS En el hombre, la uretritis aguda es la presentación más frecuente, se inicia con descarga uretral y disuria; al ocurrir la reacción inflamatoria aparecen secreción uretral mucoide, en pocas ocasiones se acompaña de polaquiuria y urgencia urinaria: en pocas horas la secreción se torna purulenta de color blanco amarillento. Durante una o dos semanas el

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ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL HOMBRE

Descarga purulenta

-------- Q — -----

Inflamación y necrosis

Glánaulas ae Cowper y Littre

Conjuntiva Faringe Uretra anterior Recto

Uretra posterior Prostatitis

Epididimitis O Neisseria go n o rrho e a e

(tipos i y II)

O Descarga purulenta

Epitelios columnares y transicionales

Bacteriemia Perihepatitis Peritonitis

Recto O Cuello uterino Q — jUretra Q — —J Faringe Conjuntiva Inflamación y necrosis

Salpingitis Endometritis

n.

-

o

—

Septicemia Artritis, Dermatitis, Enaocarditis, Miocaraitis, Pericaraitis, Meningitis,

Glándulas de Skene y Bartholin

MUJER

FIGURA 33-2. Patogenia de la infección gonocócica en el hombre y ia mujer. proceso inflamatorio se localiza en la uretra anterior y no hay m anifestaciones de ataque al estado general. En la mayoría de los casos el proceso inflamatorio se resuelve después de algunas sem anas, un núm ero pequeño de pacientes se mantienen asintomáticos (frecuentemente en infecciones por serovares Por IA y auxotipos AHU). La complicación más frecuente es la epididimitis, en casos pocos frecuentes pueden presentarse linfangitis peneana, absceso periuretral, prostatitis aguda, vesiculitis seminal, o infección de las glándulas de Tyson y Cowper. El paciente tiene un curso afebril y la adenopatía inguinal resulta excepcional. En las mujeres el sitio principal de infección es el endocérvix, también puede encontrarse el microorganismo en uretra o recto, ocasionalmente en glándulas periuretrales y ductos de glándulas de Bartholin. Las manifestaciones y la evolución natural de la enfermedad en la mujer son difíciles de establecer por la falta del modelo humano así como la coexistencia de otras infecciones (Chlamydia trachomatis y Trichomonas vaginalis). Hasta el 90% de las mujeres infectadas pueden ser asintomáticas. Cuando aparecen síntomas se relacionan con cervicitis y uretritis, incluyendo leucorrea, disuria o sangrado intermenstrual. El examen físico puede o no mostrar exudado cervical purulento o mucopurulento. Hasta un 40% de las mujeres y hombres infectados tienen cultivos rectales positivos para N. gonorrhoeae. La mayoría de las personas permanecen

asintomáticos, algunos tienen proctitis aguda, tenesmo, descarga restal purulenta o sangrado. Teniendo como antecedente exposición orogenital, puede encontrarse infección faríngea en 10 a 20% de las mujeres, 3 a 7%> de los hombres heterosexuales y en 1 0 a 25% de hombres homosexuales. En vista de que la recuperación del agente de faringe es más difícdl y costosa, no se efectúa en forma rutinaria, y solamente en algunos casos especiales o en p re se n c ia de sín to m as c lín ic o s se in v estig a intencionalmente.

Otras manifestaciones La infección ocular se presenta como autoinoculación en una persona con infección genital. La conjuntivitis es severa, con exudado purulento y avanza rápidamente a ulceración corneal si no se instala el tratamiento adecuado. Algunas infecciones pueden ser leves. Las infecciones cutáneas primarias también son raras, pueden m anifestarse como lesiones ulcerativas en los genitales, periné o manos.

Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) El riesgo de desarrollo de EIP en una m ujer infectada por gonococo es de 10% a 20%, aunque se han reportado frecu en cias hasta de 47% . Se m an ifiesta com o una combinación de endometritis, salpingitis, absceso tuboovárico,

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INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

peritonitis pélvica y algunas otras. Las manifestaciones agudas y secuelas a largo plazo es una de las principales razones por las cuales debe prevenirse. En 1980, en Estados Unidos de A m érica se informó de 300,000 episodios de EIP, que requirieron más de 200,000 intervenciones quirúrgicas, 64,000 de ellas histerectomías y más de 50,000 embarazos ectópicos: una frecuencia siete veces mayor que en mujeres sin EIP. o seis por ciento de las embarazadas afectadas por EIP. La infertilidad por obstrucción tubaria es de 4% después de un episodio de EIP, aumenta a 33% después de dos ataques y llega a 60% cuando ocurren tres cuadros inflamatorios. En Estados Unidos de América se estima que cada año 1 millón de mujeres sufren un episodio de EPI aguda (2005). Las poblaciones de mayor riesgo son las adolescentes, las mujeres que usan dispositivos intrauterinos, el antecedente de EIP y de vaginosis bacteriana. La secuela más frecuente es la infertilidad por obstrucción de las trompas de falopio y se presenta en 15 a 20% de los casos después de un solo episodio y en 50-80%) en casos de tres episodios o más. El antecedente de salpingitis existe hasta en un 50 a 80%o de los embarazos ectópicos. Una descripción más amplia de EIP se encuentra más adelante en este mismo capítulo.

Las manifestaciones más comunes son parte del síndrome artritis-dermatitis, con artralgias migratorias en rodillas, codos y articulaciones distales. Los signos de artritis son obvios con in flam ació n p e ria rtic u la r de una o m ás articulaciones. La dermatitis característica se encuentra en 75%o de los pacientes. Consiste en pápulas y pústulas, con un componente hemorrágico. Las lesiones se encuentran en número de 5 a 40 y predominan en extremidades. Algunos pacientes desarrollan artritis séptica gonocóccica sin poliartritis previa. La recuperación del gonococo en sangre o líquido sinovial solamente se obtiene en el 50% de los casos. Todos los sitios sospechosos de infección deben ser cultivados (uretra, cérvix, faringe). Debe efectuarse diagnóstico diferencial con las artritis inflamatorias, síndrome de Reiter y meningococcemia. La endocarditis infecciosa, que afecta principalmente la válvula aórtica es poco frecuente (1-2% de los pacientes con enfermedad diseminada). En algunas ocasiones puede presentarse como manifestación aislada. Otras complicaciones que se presentan mucho menos fre c u e n tem e n te en la a c tu a lid a d son la m e n in g itis gonocóccica, la sepsis fulminante que recuerda el síndrome de Waterhouse-Friderichsen y el síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto.

Perihepatitis El síndrome de Fitz-Hugh y Curtís se presenta por extensión de N. gonorrhoeae o Chlamydia trachomatis de las trompas de Falopio a la cápsula del hígado. Pocos casos se producen por diseminación linfática o hematógena, los síntomas son datos de irritación peritoneal en el cuadrante superior derecho del abdomen. Puede coexistir con EIP, puede confundirse fácilmente con hepatitis aguda o colecistitis aguda en mujeres jóvenes.

Enfermedad en el embarazo Está asociada con riesgo de aborto espontáneo, parto pretérmino, ruptura prematura de membranas e incremento en la mortalidad perinatal, pero no se sabe si el gonococo es directam ente responsable de estas consecuencias. Las m anifestaciones no son diferentes que en m ujeres no embarazadas.

Enfermedad diseminada La bacteremia se presenta en 0.5 a 3%> de los casos. En cuanto a factores predisponentes se encuentran deficiencia de complemento hasta en 13% de los pacientes, sexo femenino, menstruación y tal vez infección faríngea y embarazo. Hasta en un 50% de las mujeres afectadas, los síntomas se inician dentro de los siguientes 7 días al inicio de la menstruación. También se han m encionado ciertas características del m icroorganism o, com o son la resisten cia a la acción bactericida del suero humano no inmune, los auxotipos y la sensibilidad a la penicilina.

Infecciones pediátricas y neonatales La madre infectada transmite la infección al recién nacido in útero, durante el parto o en el postparto. La conjuntivitis (oftalm ía neonatorum ) es la presentación clínica más reconocida y fue una causa de ceguera antes de la profilaxis con nitrato de plata en solución acuosa al 1%, o la aplicación tópica de eritromicina y tetraciclina. Lo más importante es reconocer las madres infectadas durante la gestación para ofrecer tratam iento adecuado antes del nacim iento del producto. El diagnóstico se sospecha ante una conjuntivitis aguda, exudado purulento que se presenta de 2 a 3 días después del nacimiento. Por tinción de Gram y cultivo del exudado se confirma el diagnóstico. El recién nacido está en riesgo de enfermedad diseminada y artritis, pero es poco común. A otras edades la presentación de la infección no es diferente de lo que ocurre en adultos. La mayoría de los casos se transmiten con relación a abuso sexual. En niñas puede encontrarse vaginitis purulenta.

DIAGNÓSTICO Clínico El diagnóstico de uretritis gonocóccica se sospecha en el hombre con el cuadro clínico sugestivo. Debe realizarse tinción de Gram y prueba de estereasa leucocitaria en la descarga uretral. Si la tinción de Gram es positiva para diplococos gramnegativos intracelulares y tiene más de 5 leucocitos por cam po, se deberá dar tratam iento para gonorrea, y además para Chlamydia trachomatis.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Debido a la baja sensibilidad de la tinción de Gram. una tinción negativa no debe de ser considerada suficiente para descartar infección en un hombre asintomática. En la mujer ocurre todo lo contrario, la etapa aguda puede ser asintomática y sólo la cervicitis es sugestiva y obliga a estudiar un frotis del exudado y a cultivar el pus en medio de T h ay er-M artin . T in cio n es de G ram de m u estras endocervicales, faríngeas o rectales no son adecuados para detectar infección y por lo tanto no se recomienda realizar, se debe de utilizar pruebas especificas.

Bacteriológico Las muestras para aislamiento de N. gonorrhoeae pueden o b ten erse del tracto g en ital, orin a, ano, o ro faringe, conjuntiva, glándulas de Bartholin, trompas de Falopio, endometrio, sangre, líquido articular, lesiones en piel o jugo gástrico en recién nacidos. Existen algunas recomendaciones para facilitar su recuperación. Aunque los especímenes de endocérvix son apropiados en mujeres con vida sexual activa, en prepúberes puede existir infección de la mucosa vaginal. Los especímenes de uretra debe obtenerse por lo menos una hora después de que el paciente haya orinado. Una muestra de chorro medio de orina (10-15 mi) debe centrifugarse e inocular el sedimento en medio selectivo. Los hisopados an o rre c tale s co n tam in ad o s con m ateria fecal deben desecharse y obtener otra muestra. La sangre debe inocularse inmediatamente en tubos de hemocultivo. Si este medio contiene polianetolsufonato de sodio la muestra debe inocularse en la primera hora después de obtenerla ya que este agente es tóxico para el gonococo. Las lesiones de piel deben mantenerse húmedas y es más fácil recuperar el microorganismo de una biopsia que de un aspirado. En casos de gonorrea no complicada en mujeres se toman muestras de endocérvix, glándulas de Bartholin, uretra y se incluye recto y faringe si hay antecedente de exposición oralgenital y rectal genital. En hombres heterosexuales se obtiene muestra de uretra. En hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH) se debe tomar muestra de uretra, recto y faringe. En presencia de EIP y gonorrea diseminada deben incluirse además muestras de líquido articular y sangre. En recién nacidos con oftalmía muestra conjuntival. Los medios selectivos utilizados son Thayer-Martin (TM) m odificado y M artin -L ew is (M L ), co ntienen cuatro antimicrobianos vancomicina (3mg/ml TM y 4 mg/ml ML), para inhibir bacterias gram positivas, colistina, (7.5 mg/ml) para inhibir gramnegativos, incluyendo Neisserias saprofitas, lactato de trimetoprim (5 mg/ml) para inhibir especies de Proteus y antifúngico (13.5 mg/ml de nistatina TM y 20 mg/mL de anisomicina ML). Algunas cepas de gonococo, especialmente AHU (por sus requerim ientos de arginina, hipoxantina y uracilo) son susceptibles a vancomicina, si bien fueron frecuentes a mediados de los 70’s, ahora se presentan raramente.

359

Los medios no selectivos deben utilizarse para líquidos estériles (sangre, líquido articular, conjuntiva). Los gonococos son la especie m ás fastidiosa de las Neisserias, son altamente susceptibles a sustancias tóxicas como ácidos grasos y tienen requerimientos complejos. Deben incubarse a 35-37°C, en atmósfera enriquecida con CO., y de preferencia húmeda. La tinción de Gram debe efectuarse inm ediatam ente después de obtener la m uestra. Si es muy espesa, los diplococos no se decoloran adecuadamente y podrían verse grampositivos. En individuos con uretritis generalmente hay dos o más diplococos intracelulares. Los especím enes endocervicales y rectales deben interpretarse con precaución. Si la muestra endocervical se tomó adecuadamente y no está diluida con moco o secreciones vaginales el resultado es confiable, si la muestra rectal se obtuvo con rectoscopia también es confiable. Frecuentemente pueden observarse cocobacilos gramnegativos y enterobacterias con tinción bipolar que pueden confundirse con gonococo.

Detección de antígeno y ácidos nucleicos (PACE) para N. gonorrhoeae Existen pruebas directas para la detección de gonococo. Son muy útiles donde los cultivos no se tienen disponibles. Un ensayo inmunoabsorbenle ligado a enzimas (Gonozyme) detecta antígeno. Esta prueba tiene la misma sensibilidad que la tinción de Gram para detectar gonococo en exudado uretral y orina de pacientes masculino, pero es menos sensible en muestras endocervicales. La prueba debe tomarse como presuntiva ya que tiene reacción cruzada con Neisserias saprofitas. La prueba para ácidos nucleicos (G enProbe) ha sido utilizada para detectar infección en poblaciones de alto riesgo. Esta prueba de 2 h utiliza una sonda de ADN sin isótopos que hibridiza con RNAr de gonococo. Es altamente se n sib le y e sp e c ífic a en m u estra s u ro g e n ita le s y endocervicales, y menos sensible en muestras de recto y faringe. Si bien no hay reactividad cruzada en este caso, algunos laboratorios han reportado falsos positivos, por lo que en laboratorios donde se utilice, debe com pararse periódicamente con cultivo.

Serológico Anticuerpos fluorescentes Una prueba polivalente y un anticuerpo m onoclonal fluorescente están disponibles para la confirm ación del cultivo de N. gonorrhoeae. Con estas pruebas son frecuentes los resultados falsos positivos y falsos negativos, sin embargo tiene la ventaja de que puede efectuarse con una sola colonia del microorganismo y no requiere cultivo puro.

Pruebas de coaglutinación Tres pruebas están disponibles: Phadebact GC OMNI, Gonogen I y Meritec GC. El principio es similar, se obtiene

360

INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

aglutinación al mezclar una gota del reactivo de prueba con una gota del microorganismo hervido. Al igual que la anterior son frecuentes los falsos positivos y negativos y debe confirmarse el resultado mediante otro método. Se recomienda que a los pacientes que se les realiza pruebas para gonorrea también realizarles pruebas para otras ETS, incluyendo clamidia, sífilis y VIH.

TRATAMIENTO En el tratamiento de la gonorrea el antibiótico de elección es: cefalosporinas, de acuerdo con las condiciones planteadas a continuación.

Gonorrea aguda no complicada (uretritis, cervicitis y proctitis) El tratamiento debe incluir manejo específico contra C. trachomatis ya que se documenta coinfección hasta en 50% de los casos.

Tratamiento de complicaciones Infección gonocóccica disem inada (incluye lesiones en piel, artralgias, tenosinovitis o artritis séptica) Recomendado: Ceftriaxona 1 g I.M. o l.V. cada 24 h Alternativo: Cefotaxima 1 g l.V. cada 8 h o Ceftizoxima 1 g l.V. cada 8 h o Espectinomicina 2 g I.M. cada 12 h Deben continuarse estos esquemas por 24 a 48 h hasta observar mejoría, tiempo en el que se puede realizar el cambio a medicamentos por vía oral hasta com pletar 1 semana de tratamiento: Ceflxima 400 mg VO cada 12 h No se recomienda realizar pruebas de laboratorio después de terminar el tratamiento en gonorrea no complicada. Las personas con síntomas persistentes o recurrentes al poco tiempo después de un tratamiento adecuado deben de ser reevaluados realizando cultivos y si se aísla la bacteria realizar pruebas de susceptibilidad.

Primera elección

Enfermedad Inflamatoria Pélvica (EIP)

El uso de penicilinas y tetraciclinas no es recomendable debido a los elevados porcentajes de resistencia. El tratamiento de primera elección es a base de Ceftriaxona 125 mg I.M. una dosis, o Cefixime 400 mg vía oral una dosis. D ebido a la alta re siste n c ia de N. g o n o rrh o e a e a fluroquinolonas, el CDC ya no recomienda el uso de estos medicamentos en EUA en hombres que tienen sexo con hombres para el tratamiento de la gonorrea, en caso de existir resistencia puede utilizarse o ciprofloxacina 500 mg vía oral, una dosis, u ofloxacina 400 mg VO una dosis o levofloxacina 250 mg VO una dosis. Se debe de tratar para una posible coinfección con Chlamydia trachomatis con una sola dosis de Azitromicina 1 g vía oral o doxiciclina 100 mg vía oral dos veces al día por 7 días.

Comprende endometritis, salpingitis, abscesos tubo-ováricos, p e rito n itis p élv ica . G en e ralm en te es se c u n d a ria a microorganismos transmitidos sexualmente: N. gonorrhoeae y C. trachomatis, sin embargo los microorganismos que comprenden la flora vaginal también han sido asociados con EIP. A todas las mujeres diagnosticadas con EIP aguda se les debe de realizar pruebas para descartar N. gonorrhoeae , C. trachomatis y VIH. EIP es difícil de diagnosticar por la amplia variedad de signos y síntomas y muchas mujeres tienen sintomatología leve. El retraso en el diagnóstico y tratamiento probablemente contribuye a secuelas inflamatorias en el tracto reproductivo superior. En las salpingitis agudas que no responden al tratamiento ambulatorio, en las embarazadas, en las que se sospecha un absceso pélvico o en aquellas con incapacidad para tolerar la medicación oral, se procede al internamiento hospitalario El tratamiento oral y parenteral tienen eficacia clínica similar en síntomas de EIP leves a moderados TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO A: Cefotetan 2 g IV cada 12 hr o Cefoxitina 2 g IV cada 6 h más Doxiciclina 100 mg VO o IV cada 12 h TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO B: Clindamicina 900 mg IV cada 8 h más Gentamicina 2 mg/kg (dosis de carga) seguida de dosis de m antenim iento de 1.5 mg/kg cada 8 h TRATAMIENTO PARENTERAL ALTERNATIVO: Ampicilina/Sulbactam 3 g IV cada 6 h más Doxiciclina 100 mg VO o IV cada 12 h TRATAMIENTO ORAL Recomendado: 1. Ceftriaxona 250 mg IM dosis única más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días o

Alternativas Se podrían utilizar en forma parenteral en una sola dosis: Ceftizoxima 500 mg I.M., Cefotaxima 500 mg l.M. Cefotetan 1 g I.M., Cefoxitin 2 g I.M. más 1 g de Probenecid vía oral. Estas cefalospoprinas no ofrecen alguna ventaja sobre ceftriaxona. Para personas alérgicas a penicilinas o cefalosporina se puede utilizar espectinomicina, una dosis de 2 g, I.M. Otras quinolonas: enoxacina 400 m g , lomefloxacina 400 mg, norfloxacina 800 mg. La azitromicina es efectiva para Chlamydia pero la dosis es de 2 g para gonococo, no se incluye de primera elección por su costo y efectos secundarios.

Gonorrea aguda no complicada en la faringe Ceftriaxona 125 mg I.M. en dosis única o Azitromicina 2 g vía oral dosis única, ésta última no es recomendable por la posibilidad de una rápida emergencia de cepas resistentes.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL 2. Cefoxitina 2 g IM dosis única y Probenecid 1 g VO (administrado simultáneamente) más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días o 3. C ualquier otra C efalosporina de tercera generación (Ceftizoxima o Cefotaxima) más Doxiciclina 100 mg VO cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg VO cada 12 h por 14 días

361

Niños 45 kg se tratan igual que los adultos. Niños 45 kg: Ceftriaxona 50 mg/kg (máximo 1 g) IM o IV en una dosis al día por 7 días.

Treponema pallidum es un procariote (sin m em brana nuclear), pertenece a la familia Spiroquetaceae que mide 5 a 15 ¡jl de largo y cuando mucho 0.15 f l de diámetro, provisto de dos membranas exteriores, la externa hace las veces de la membrana celular de las bacterias (osmóticamente frágil) y la interna es equivalente a la pared celular (rígida); entre ambas se localiza el aparato locomotor formado por fibrillas que se enroscan alrededor del cuerpo celular. No se cultiva

362

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

in vitro y, además del hombre, los animales susceptibles son el chimpancé y el conejo. Otros treponemas que pueden infectar al humano son T. carateum (mal del pinto), con T. pertenue (pian o frambesia) y T. endem icum (sífilis endém ica o no venérea). Los treponemas patogénicos están estrechamente relacionados antigénica, morfológicamente y por homología de ADN, así com o su habilidad para adherirse a las células de los mamíferos.

EPIDEMIOLOGÍA La vigilancia epidemiológica y las estadísticas vitales en la sífilis han demostrado tendencias uniformes, por ejemplo: aumento de los casos de sífilis primaria durante o poco después de episodios bélicos; en los grupos menos protegidos socioeconóm ica y educativam ente y en los grupos de población con mayor movilidad. Las cifras correspondientes a México pueden observarse en la figura 33-3. Destaca el hecho de que desde el año 2000 se ha mantenido relativamente constante el número de casos notificados. En los Estados Unidos, el número de casos se elevó en 1990: 110,797 casos y tasa de 44.6 por 100,000 habitantes para la sífilis adquirida y 859 casos de sífilis congénita con una tasa de 21.8 por 100,000 m enores de un año. Ha disminuido en los siguientes años, sobre todo en hombres que tienen sexo con otros hombres (HSH), posiblemente por el uso de condón, sin embargo el número de casos en mujeres

y hombres heterosexuales se ha mantenido sin cambios. En el lapso de 1968 a 1972, la proporción de formas recientes y tardías fue prácticamente de 1. La frecuencia de sífilis en las trabajadoras del sexo varía desde 10% hasta 90%> según los grupos y los países. La morbilidad por sífilis entre 1941 y 1989, en los Estados Unidos, se ilustra en la figura 33-4. En casi todas partes después del aumento durante la década de 1940-1950, se asistió a una disminución espectacular (más de 90%>) hasta 1955; a partir de entonces la tendencia es al aumento o al estacionamiento. En los EE.UU. se observó un aumento en la frecuencia de sífilis temprana en el sexo masculino, que varió de 15 por 100,000 hombres en 1970 a 18 por 100,000 en 1980 y el índice de casos de sífilis temprana hombres/mujeres se mantiene entre 3 y 3.4. El índice de contactos (promedio de contactos sexuales por cada caso de sífilis infecciosa entrevistado) fue de 1.23 en 1968; el porcentaje de contactos entrevistados (capacidad de localización) fue 47% y el índice de casos de sífilis temprana tratados/casos de sífilis temprana entrevistados, fue de 0.16. En el cuadro 33-3 se comparan los datos sobre varias enfermedades de transmisión sexual, incluida la sífilis, así como las cifras comunicadas en Estados Unidos y México. Las cifras estadísticas en este campo adolecen de gran subestimación; tradicionalmente los pacientes con sífilis que acuden a un médico privado se tratan pero no se notifican; una encuesta de la Asociación Médica Americana entre 131,000 médicos en 1963, reveló que nueve de cada 10 casos de sífilis no fueron informados a las autoridades sanitarias y

Casos 7,000

6,000 5,000 4,000 3,000

2,000 1,000

992

Todas las formas

994

1996

1998

2000

2002

2004

2006

Congénita

FIGURA 33-3. Casos de sífilis en la República Mexicana (1984-2006). Fuente: Dirección General de Epidemiología.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

1950

1965

1975

363

1980

1985

1989

FIGURA 33-4. Morbilidad por sífilis en los Estados Unidos de América. en Hungría en ese mismo año se registraron dos casos de sífilis, en tanto que en una encuesta serológica de 634,508 muestras hubo 3,250 positivos (0.67%). Independientemente de las tendencias observadas en cada país, las oportunidades para contraer sífilis van en aumento; algunos de los factores participantes son: 1) Mayor duración de la etapa sexual activa en los dos extremos; así, la edad de la menarquia es 4.6 meses más temprana cada decenio en el último siglo en Inglaterra y la menopausia es más tardía por el uso de gestágenos. 2) La actitud de la población joven ante las relaciones sexuales prematrimoniales ha cambiado hacia una mayor tolerancia y en muchas ocasiones promiscuidad. 3) El uso de medios anticonceptivos ha resultado en menos tem or al em barazo, ha propiciado m ayor número de contactos sexuales y colateralm ente m enor uso de anticonceptivos físicos que ofrecían alguna protección a la infección.

4) Los movimientos de población, internos como resultado de la industrialización y urbanización crecientes, o externos en los casos de trabajadores migratorios, viajeros y conflictos bélicos. Los grupos de población con riesgo alto para contraer la sífilis siguen siendo: los jóvenes antes del matrimonio; los estudiantes universitarios, los emigrantes, los viajeros, los marinos, los hombres que tienen sexo con otros hombres y desde luego las trabajadoras del sexo. Los recientes brotes epidémicos de sífilis en los Estados Unidos se han asociado con: áreas urbanas, transmisión heterosexual, principalmente en población afro-americana y actividad sexual con múltiples parejas anónimas durante el uso de cocaína crack. En Haití se acepta que las campañas para la erradicación del pian, a través de la desaparición de la inmunidad cruzada con la sífilis, han contribuido al aumento en la frecuencia de la lúes. Por lo contrario, el empleo generalizado y algunas veces indiscriminado (“lluvia de penicilina”) de antibióticos

CUADRO 33-3. Enfermedades de transmisión sexual notificadas en los Estados Unidos y México. País Variable Chancro Gonorrea Linfogranuloma Sífilis __________________________________________ blando______________________ venéreo_______ adquirida Estados Unidos

México __________ * Tasa por 100,000 habitantes ** Tasa por menores de 1 año

Casos Tasa*

4,692 1.9

733,151 295.3

189 0.1

Casos Tasa*

869 1.0

16,558 19.7

237 0.3

'

Sífilis congénita**

110,797 44.6

859 21.8

13,091 5.0

54 2.5

364

INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

antitreponema, tal vez haya sido uno de los factores que condujeron a la disminución de la sífilis a mediados de la década de los años cincuenta. La susceptibilidad del ser humano a la infección sifilítica es universal; no hay resistencia natural ni adquirida a ninguna edad; una mujer embarazada infectada puede transmitir la sífilis al producto. La ausencia de treponemas antes de la decimooctava semana se atribuye a la existencia de la capa de Langhans en el corion que impide la penetración del treponema, hasta la décimosexta semana que es cuando desaparece esa barrera histológica. La infección se mantiene y disemina a través de contactos sexuales con personas infectadas, casi siempre adultos jóvenes que constituyen el reservorio principal. Las lesiones infectantes son: el chancro o lesión primaria; las placas mucosas y los condilomas. T. pallidum es muy frágil a temperatura de 38°C o superiores y prolifera sólo en lesiones húmedas en piel y mucosas. Desde 1962, se han aportado evidencias indudables de que T. pallidum puede permanecer infectante durante muchos años en ganglios linfáticos, humor acuoso y líquido cefalorraquídeo, aún en casos que recibieron dosis “adecuadas” de penicilina. En los Estados Unidos, según las autoridades de salud, se registraron 32,000 casos de sífilis en el año 2002, de los cuales 6,862 eran casos de sífilis primaria y secundaria; la mayoría de ellos ocurrieron en personas entre 20 y 39 años de edad. La tasa más alta de sífilis infecciosa se registró entre mujeres de 20 a 24 años de edad y entre hombres de 35 a 39 años. Los casos de sífilis congénita reportados entre recién nacidos disminuyeron de 492 casos en 2001 a 412 en

2002 . Entre 2001 y 2002, el número de casos reportados de sífilis primaria y secundaria aumentó en 12.4%. Las tasas en la población femenina continuaron en descenso y, en general, la tasa entre los hombres fue 3.5 veces más alta que la de las mujeres. Esto, aunado a los informes de brotes de sífilis entre hom bres que m antienen relaciones sexuales con otros hombres parece indicar que las tasas de sífilis entre estos hombres están aumentando. En 2005 se reportaron 8,724 casos de sífilis primaria y secundaria en los EUA.

PATOGENIA T. pallidum penetra a través de heridas, excoriaciones o fisuras no evidentes; no dispone de toxinas pero su poder invasivo es extraordinario, ya que se le puede aislar del líquido cefalorraquídeo desde la fase primaria, en ausencia de anticuerpos. El microorganismo se divide cada 30 a 33 horas. Las m anifestaciones clínicas aparecen cuando la concentración es de 107 organismos por gramo de tejido. La dosis DI50 es de 50 treponemas, según los resultados obtenidos en la prisión de Sing-Sing donde voluntarios no sifilíticos fueron inoculados con T. pallidum de la cepa Nichols (T. refringens), por vía intradérmica y subcutánea. El periodo de incubación se relaciona directamente con el

tamaño del inoculo. El treponema induce la iniciación de la respuesta inmunitaria ya que el sitio donde prolifera se encuentra infiltrado por células plasmáticas, linfocitos y fibroblastos. Existen diferencias de virulencia entre las cepas de T. pallidum y no siempre la cepa más virulenta es la más inmunógena. Clínicamente la sífilis se divide en varios estadios: incubación, sífilis primaria, secundaria, latente y tardía (figura 33-5). Los anticuerpos humorales no tienen efectos protectores ya que la sífilis progresa en las etapas primaria y secundaria a pesar de la p re se n c ia de a n tic u e rp o s e sp e c ífic o s (inmovilizantes). En animales susceptibles como los conejos, se requieren grandes cantidades de sueros hiperinmunes para conferir una inmunidad incompleta. La limitación de la agresión por treponemas se lleva al cabo por operaciones de inmunidad dependiente del timo. La progresión evolutiva de las lesiones en la sífilis humana se explica por una depresión de las funciones y estructuras linfoides timo-dependientes durante la fase inicial de la infección sifilítica. La temperatura ambiente y la corporal influyen en el desarrollo de los treponem as; en los conejos aparecen lesiones fulminantes en la periferia del cuerpo de los animales donde la temperatura cutánea es más baja: orejas, hocico, dorso de las patas, etc. Los anticuerpos aparecen seis semanas d esp u és del c o n ta g io ; los in e sp e c ífic o s (re a g in a s) desaparecen en un término de seis a siete meses si el paciente recib e tra ta m ie n to ad ecu ad o , pero los esp e c ífic o s (anticuerpos inmovilizantes del treponema o fluorescentes antitreponema) perduran más tiempo. En los casos no tratados, después de la fase de latencia, ocurren recaídas en una cuarta parte de los casos que conducen a una nueva fase de secundarismo. En el curso de los siguientes 20 años, en 15% a 20% de los casos se observan lesiones tardías que afectan fundamentalmente al sistema nervioso, el aparato cardiovascular y los huesos. La sífilis no confiere inmunidad permanente y la duración depende del tiempo que cursó la enfermedad sin tratamiento; en tanto perm anezca sin terapéutica el paciente tiene inmunidad a la reinfección y a la superinfección. Cuando se inicia la terapéutica, la resistencia a la reinfección depende de la inmunidad desarrollada antes del tratamiento y de la reexposición. El periodo de incubación muestra variaciones desde 10 hasta 90 días con una mediana de tres semanas. El periodo de contagiosidad es muy variable, los individuos con lesiones son altamente infectantes. Para fines prácticos, después de 4 años de haber adquirido la enfermedad, el paciente ya no puede transmitirla.

ANATOMÍA PATOLÓGICA El común denom inador son cúmulos de plasm ocitos y linfocitos alrededor de los vasos sanguíneos con proliferación del endotelio vascular. Los polimorfonucleares destruyen las fibras elásticas sin alterar las reticulares y se agrega una notable tendencia a la fibrosis.

ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL Treponella pallidum

Contactos con mucosas genitales y otras áreas

3 semanas (10-90 días) ESTIGMAS

SIFILIS PRIMARIA

SIFILIS PRENATAL

Chancro duro* Adenopatía satélite ¡ Diseminación general i

2-1 2 semanas

SÍFILIS PRENATAL

J3

SIFILIS SECUNDARIA

10-15 años

Tardía (>4 años)

Temprana ( sufrieron recaídas clínicas, la mayoría en los siguientes seis meses; de los que recayeron 22.5% tuvieron recaídas múltiples y en 85%> de los casos las lesiones afectaron la boca, la garganta o la región anorrectal, o las tres regiones a la vez. Al periodo secundario sigue una fase de latencia que puede durar entre dos y 20 años en la cual no hay manifestaciones clínicas y el diagnóstico se fúnda en la historia clínica y en los hallazgos serológicos positivos a títulos altos en la fase inicial (dos a cuatro años) y menos elevados en la fase tardía. En el estudio de Oslo, 60%> a 70% de los enfermos con sífilis primaria y secundaria “se aliviaron” espontáneamente o por lo menos no mostraron lesiones tardías de ninguna índole y en ellos la fase de latencia se prolongó hasta la muerte; no fue posible deducir características que permitieran predecir cuáles enferm os se aliviarían y cuales desarrollarían alteraciones tardías. El estudio de Oslo en Noruega y el estudio de Tuskegee en el condado de Macón en Alabama, en el que 142 adultos mayores de 25 años con evidencia clínica y serológica de sífilis que no recibieron tratamiento y estaban en etapas no infectantes, fueron observados desde 1932 hasta 1962, comparándolos con un grupo de 204 testigos, aportaron información definitiva acerca de la evolución de la sífilis en las fases de latencia y tardía. Los resultados de ambos trabajos pueden resumirse así: por cada 200 pacientes de sífilis no tratada habrá en los siguientes 30 años: un paciente con atrofia óptica, cuatro con p a rá lisis g e n e ral p ro g re siv a , siete con sífilis cardiovascular (aortitis y aneurismas), ocho con tabes, y la esperanza de vida se habrá acortado en 17%> respecto al grupo tratado. En el grupo noruego se observó que no hubo complicaciones cardiovasculares en el grupo que adquirió la sífilis antes de los 15 años; en cambio, la neurolúes sí apareció en ese grupo; los hombres presentaron el doble de complicaciones cardiovasculares y neurológicas que las mujeres y la mortalidad por sífilis fue 1.8 veces mayor en los hombres que en las mujeres. La historia natural de la enfermedad se resume en la figura 33-5.

Sífilis prenatal Una mujer infectada con sífilis, al igual que los hombres, presenta episodios en los que circulan treponemas en la

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL sangre y conducen a localizaciones en diversos órganos. Durante el embarazo T. pallidum puede atravesar la placenta desde la decimosexta semana; la competencia inmunitaria del feto comienza a desconocer el treponema después del quinto mes y se producen las lesiones descritas en el apartado sobre anatom ía patológica. Si la em barazada no recibe tratamiento, 25% de los fetos mueren in útero (abortos de repetición), 25% a 30% mueren poco después del nacimiento y 40%) desarrollarán sífilis sintomática tardía. Si el embarazo es gemelar univitelino, la infección acontecerá en ambos productos, si los gemelos son bivitelinos, uno de ellos puede quedar indemne. Al nacimiento los neonatos pueden parecer normales salvo menor peso para la edad gestacional, anemia moderada y abdomen prominente. La situación clínica al nacimiento corresponde al secundarismo (la fase primaria ocurrió in útero) y suelen transcurrir dos a cuatro semanas antes de las primeras manifestaciones clínicas; en ocasiones tardan más de un año. Las m anifestaciones clínicas tempranas más objetivas ocurren en piel y mucosas, por ejemplo: fisuras periorales y anorrectales; lesiones hulosas en palmas de las manos y plantas de los pies; rinitis hemorrágica (infectante) y lesiones anulares en cuello y cara. La exploración física revela hepatoesplenom egalia y microadenopatías generalizadas; en el examen radiológico se encuentran lesiones de osteocondritis que pueden llegar a producir la pseudoparálisis de Parrot. La serología revela reaginas y anticuerpos antitreponema de localización en las IgM (indicio de su producción en el neonato y no como resultado del transporte placentario). La fase de lesiones terciarias aparece después de los 2 años de edad y raras veces ocurre después de los 30 años de edad. En una recopilación de 2,468 casos de lesiones tardías, las más frecuentes fueron: la queratitis intersticial en 31.5% con predom inio en las niñas, la neurosífilis en 18.3%, de aparición en la edad escolar con manifestaciones variadas, aunque sin adoptar la forma tabética o paralítica del adulto; una variante peculiar: la sordera neurógena (5.1%). Las lesiones óseas y dentarias son muy conspicuas, por ejemplo: las osteoperiostitis (2.5%); las tibias “en sable” ocuparon 9.1 %; las lesiones en piel y mucosas (4.5%) y la hidrartrosis bilateral de la rodilla (rodillas de Clutton), que ocurrió en 0 .6 %. Algunas de las lesiones dejan cicatrices que persisten como “estigmas” de la enfermedad, por ejemplo: nariz en silla de montar (6%), dientes de Hutchinson (incisivos centrales superiores aserrados) en 11.7%, ragadías en 3.5%> (cicatrices semirretráctiles circunorales), exostosis en 15.8%, escápula escafoide en 6.8%, signo de Higoumenakis en 0.3% (tercio interno clavicular ensanchado), fascies sifilítica 3% (boca entreabierta con nariz aplastada), etc.

DIAGNÓSTICO El treponema puede visualizarse en las lesiones descritas como infectantes; la técnica requiere de campo oscuro y no

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es definitiva para establecer el diagnóstico incontrovertible, ya que la morfología de los treponemas patógenos y nopatógenos es muy similar. La tinción con anticuerpos fluorescentes es casi específica, pero está sujeta a numerosos artefactos. Los trep o n em as sa p ro fito s de la o ro fa rin g e son indistinguibles, morfológicamente, de T. pallidum, lo que obliga a mucha cautela en la interpretación del material recogido de lesiones en esa región. El diagnóstico descansa en la serología; los métodos determinan dos clases de anticuerpos: tipo “cardiolipina”, n o -tre p o n e m a e in esp ec ífic o s. La fa cilid a d para su determinación ha hecho que los del tipo cardiolipina se utilicen universalmente en las exploraciones iniciales, ya sean exámenes individuales o encuestas de población. La variante técnica más comúnmente empleada es la llamada VDRL (Venereal Disease Research Lahoratory) que determina la floculación en laminilla o en tubo (semicuantitativa) del antígeno con cardiolipina y lecitina. Gracias a su sencillez, sensibilidad y reproducibilidad han reem plazado a las pruebas de fijación del complemento con el mismo tipo de antígeno (pruebas de Wassermann, Kolmer, Hinton, etc.). La p ru eb a de V D R L , p a rtic u la rm en te la v aria n te cuantitativa, es muy útil para el seguimiento de la evolución del cuadro clínico en función del tratamiento. En la sífilis primaria, al cabo de dos años, 97% de los enfermos son seronegativos y en el grupo de sífilis secundaria el porcentaje de negativos es de 76% al cabo del mismo lapso. Las técnicas serológicas que utilizan antígenos específicos de T. p a llidum aparecieron en 1949 con la prueba de inmovilización del treponema desarrollada por Nelson y Mayer, es muy específica pero su realización práctica no está asequible a todos los laboratorios. La prueba de referencia para el diagnóstico es la llamada de anticuerpos fluorescentes absorbidos que utiliza la cepa T. refringens (cultivada en el testículo de conejos) como antígeno y el suero del presunto enfermo como fuente de anticuerpos an titreponem a. En caso de e x istir reacciones con el tre p o n e m a , la a d ició n de un suero de conejo a n tiin m u n o g lo b u lin a s hu m an as co n ju g ad o con un fluorocromo, permite la visualización del treponema en un microscopio de fluorescencia. Para eliminar el efecto espurio de los anticuerpos naturales contra antígenos del grupo de los treponem as, el suero problem a se absorbe con un treponema no patógeno (treponema de Reiter) o se diluyen a 1:5 ó 1:20 con lo que se tienen las llamadas pruebas FTAAbs 200 o FTA-S. En el cuadro 33-4 se com paran los porcentajes de resultados positivos con las dos clases de pruebas en las diferentes condiciones clínicas de la sífilis. Ambas pruebas dan resultados “falsos positivos” en proporción variable según la condición clínica, por ejemplo: l%o a 2% postvaccinia; 2% en las neumonías atípicas; 5% en neumonías neum ocócicas, tuberculosis, endocarditis bacteriana, varicela y escarlatina; 20% en la mononucleosis infecciosa, hasta 28% en la lepra lepromatosa y 20 a 25%

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 33-4. Especificidad de dos pruebas en diferentes tipos de sífilis. Variante de la enferm edad

VDRL*

Sífilis primaria 78 Sífilis secundaria 97 Sífilis tardía 77 Sífilis latente 74 * % de pacientes con reacción positiva

satisfactorios, sin embargo no existe una recomendación actual.

FTA-Abs* 85 99 95 95

en los drogadictos. Las enfermedades de la colágena, en esp ecial el lupus g e n e ra liz a d o y las en fe rm ed ad e s autoinmunitarias se asocian a un porcentaje considerable de resultados falsos positivos. Tringali ha encontrado que las cuatro inmunoglobulinas de las personas con resultados falsos positivos son IgM, en tanto que las inmunoglobulinas del sifilítico para el VDRL son IgG. En la sífilis prenatal las Ig del neonato son una mezcla de IgG procedentes de la madre (transferencia placentaria) y de IgM producidas por el feto. La determinación de IgM y la técnica de FTA-Abs para IgM ayudan a resolver de inmediato la duda. La sensibilidad deja un tanto que desear ya que no se rebasa 91%, probablemente por el hecho de que algunas de las IgM fetales van dirigidas contra IgG de origen materno, sin relación alguna con la existencia de sífilis. La determinación seriada de VDRL semicuantitativo puede discriminar el origen de las Ig antitreponema tomando en cuenta que la vida media de las reaginas y de los anticuerpos específicos es de 30 días. La prueba de VDRL se torna negativa después de un tratamiento al cabo de seis a 12 meses en la sífilis primaria y de uno a dos años en la sífilis secundaria. En las etapas tardías el efecto es mucho menos acentuado y puede no modificar la serología. Las pruebas serológicas específicas casi no se alteran durante la terapéutica; de ahí su valor como pruebas de comprobación de gran sensibilidad.

Sífilis latente (sin examen de LCR, de más de un año de duración o duración indeterminada); neurolúes sintomática o asintomática; sífilis cardiovascular y sífilis terciaria benigna (gomas óseos, cutáneos o viscerales) En todos estos casos se deben administrar 2.4 millones UI de penicilina G benzatínica sem analm ente durante tres semanas. No existen estudios que reporten la eficacia de tratamientos alternativos (o en pacientes alérgicos a la penicilina) como doxicilina 100 mg dos veces al día vía oral por 14 días o tetraciclina 500 mg cuatro veces al día vía oral por 14 días La inquietud de los diferentes esquemas ha surgido debido a que no se determinan niveles treponemicidas en líquido cefalorraquídeo después de la administración de penicilina benzatínica, doxiciclina o tetraciclina. no todos los pacientes con sífilis latente requieren de punción lumbar, ya que las anormalidades tienen un valor predictivo muy pobre. Se recomienda efectuar punción lumbar en pacientes con sífilis latente e infección por VIH, ya que se ha encontrado VDRL positivo en el LCR de estos pacientes hasta en 10%> de los casos, en esas condiciones la recomendación del tratamiento sería administración de penicilina G acuosa intravenosa o penicilina procaína intramuscular durante 10 a 14 días.

Sífilis latente Sífilis latente temprana Adulto: Penicilina G benzatínica 2.4 millones de U IM en una dosis Niño: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg IM, sin pasar de 2.4 millones de U

TRATAMIENTO

Sífilis latente tardía o de duración desconocida

Sífilis temprana Los pacien tes con sífilis tem prana (sífilis prim aria, secundaria con menos de un año de duración) deben recibir 2.4 m illones de penicilina G benzatínica en dos dosis separadas, por vía intramuscular profunda, el mismo día.

Adulto: Penicilina G benzatínica 7.2 millones de U total, administradas en 3 dosis de 2.4 millones de U IM semanal. Niño: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg IM, sin pasar de 2.4 millones de U, administrada en 3 dosis semanales (total 150,000 U/kg, sin pasar de dosis total de adulto de 7.2 millones U).

Tratamiento recomendado para niños:

Sífilis terciaria

Penicilina G benzatínica 50,000 unidades/kg IM en una sola dosis Existen pocos ensayos clínicos controlados donde se haya dem ostrado la eficacia del tratam iento alternativo. Con respecto a ceftriaxona, no se ha encontrado la dosis adecuada, duración y eficacia en sífilis temprana, si el clínico decide utilizarla, deberá administrarse en esquemas de 5 a 7 días. Algunos autores han efectuado estudios con azitromicina 500 mg vía oral una vez al día por 10 días con resultados

P e n ic ilin a G b e n z a tín ic a 7.2 m illo n e s de U to ta l, administradas en 3 dosis de 2.4 millones de U IM semanal.

Sífilis congénita Escenario 1: Recién nacidos con enfermedad comprobada o alta probabilidad Penicilina G cristalina 100,000- 150,000 Unidades/kg/día, adm inistrada 50,000 U/kg/do IV cada 12 h durante los

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL primeros 7 días de vida y cada 8 h para completar 10 días o Penicilina G procaína 50,000 U/kg/do IM en una dosis diaria por 10 días Escenario 2: Recién nacidos con examen físico normal y títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos maternos: Penicilina G cristalina 100,000 - 150,000 Unidades/kg/día, administrada 50,000 U/kg/do IV cada 12 h durante los primeros 7 días de vida y cada 8 h para completar 10 días o Penicilina G procaína 50,000 U/kg/do IM en una dosis diaria por 1 días o Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg/do IM en una sola dosis E scenario 3: Recién nacidos con examen físico normal y títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos matemos y que la madre haya recibido adecuado tratamiento durante el embarazo: Penicilina G benzatínica 50,000 U/kg/do IM en una sola dosis Escenario 4: Recién nacidos con examen físico normal, títulos antitreponémicos iguales o menores que los títulos matemos, madre con tratamiento completo y adecuado y que al nacimiento tienen títulos VDRL -1:2; PRP -1:4 No requieren tratamiento

Tratamiento en niños mayores de un mes P enicilin a G cristalin a 200,000 - 300,000 U /kg/día, administrada en 50,000 U/kg cada 4 - 6 h por 10 días.

Neurosífilis El tratam iento recom endado es de 18-24 m illones de unidades de penicilina G intravenosa por día, administrada de 3-4 millones de U IV cada 4 h o en infusión continua, por 10-14 días. Una alternativa es 2.4 millones de unidades de penicilina G procaína intramuscular diariamente más 500 mg de probenecid oral cuatro veces al día por 10 a 14 días. Comúnmente se recomienda continuar con 2.4 millones de unidades de penicilina G benzatínica intramuscular una vez por sem ana por tres semanas. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente, especialmente los que son VIH positivos, y efectuarse estudio de LCR posterior a completar el tratamiento. En las etapas primaria, secundaria y latente cabe esperar la curación; en la sífilis terciaria se detiene la progresión y la actividad de las lesiones, pero quedan los daños tisulares y en el caso de la queratitis intersticial y en la sordera neurógena, el efecto del antibiótico no detiene la actividad del proceso. En la fase tardía de la sífilis latente el tratamiento normaliza las reacciones serológicas sólo en 20 a 30% al cabo de cinco años de haberse terminado el tratamiento. En casos de alergia a la penicilina las pruebas cutáneas con determinantes mayores identifican a un 80-90% de los pacientes en riesgo de presentar alergia mediata por IgE, y con la prueba de determinantes menores se llega a identificar a un 99% de los individuos. Los efectos catastróficos

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potenciales en individuos con pmebas cutáneas positivas hacen inaceptable el efectuar pmebas de desensibilización. No se tienen datos más recientes acerca de la eficacia tratamientos alternativos con nuevos macrólidos, pero los pacientes que los reciban deberán vigilarse estrechamente.

Sífilis en personas infectadas por el VIH Primaria y secundaria: 2.4 millones de penicilina G benzatínica IM en una sola dosis; se recomienda aplicación de la misma dosis semanal por 3 semanas.

Sífilis latente: 2.4 millones de penicilina G benzatínica IM en una sola dosis semanal por 3 semanas.

Sífilis en el embarazo El tratamiento debe ser el apropiado para el estadio de la sífilis.

Vigilancia serológica La evaluación del tratamiento en los diferentes estadios de la sífilis es complicado, no hay un marcador claramente definido de respuesta clínica. La falla dem ostrada por recurrencia, persistencia o progresión de los síntomas o incremento en los títulos es un evento raro. En 1993 se estableció que si después de tres meses de tratamiento, no existía una disminución de por lo menos cuatro veces el título de anticuerpos de una pmeba serológica no treponémica en un individuo con enfermedad primaria o secundaria, el riesgo para falla era muy elevado. Sin embargo estudios posteriores demostraron que hasta un 15 a 25% de los individuos no tendrán una disminución del título en tres meses y tal vez hasta en 6 meses. No hay evidencia de que estos individuos tengan progresión de la enfermedad. Si bien se recomendaba efectuar el examen serológico cada mes o cada tres meses, esto podrá reducirse en individuos no inmunocomprometidos con enfermedad temprana a cada 6 meses. La evaluación en pacientes con enfermedad latente es más difícil, ya que algunos no tienen disminución de los títulos hasta los 12 meses. La recomendación es que un incremento en el título o desarrollo de síntom as clínicos es indicación de falla terapéutica. Un título elevado £1:32 que no disminuya en 12 a 24 meses después del tratamiento es un criterio para id e n tific a r p acie n tes que re q u ieren ev alu ació n para neurosífilis o que necesitan tratamiento nuevamente.

PREVENCIÓN El aseo escrupuloso de los genitales inmediatamente después del coito; el empleo de preservativos y la aplicación de 2.4

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

millones de penicilina G benzatínica pueden contribuir a disminuir la morbilidad de la sífilis; sin embargo, es poco com parativam ente a las posibilidades en caso que la profesión médica reconociera que un enfermo de sífilis in fe c ta n te es tan d ig n o de una c u id a d o sa p e sq u isa epidem iológica como un paciente de viruela o de tifo exantemático. El tratamiento profiláctico de los contactos asintomáticos en los programas de control de las enfermedades venéreas se llama: tratamiento epidemiológico y adopta dos modalidades: el preventivo, que tiende a evitar la inoculación de treponemas antes de la exposición y el abortivo, que contem pla la destrucción de los treponem as durante el periodo de incubación (postexposición). Estas consideraciones son fundamentales en el tratamiento de la sífilis prenatal; en efecto, antes del cuarto mes de la gestación, el tratamiento previene la infección fetal, en tanto que después del cuarto mes lo único que se logra es la curación del feto infectado. El tratamiento en las últimas dos semanas de la gestación puede no proteger al feto. En todas las mujeres embarazadas debe realizarse una prueba serológica no-trcponémica (VDRL) durante la primera consulta prenatal y una segunda prueba durante el tercer trimestre del embarazo, especialmente en aquellas mujeres de los grupos con mayor riesgo. En la sífilis latente el tratamiento conlleva los siguientes propósitos profilácticos: 1) Evitar las complicaciones de la sífilis terciaria. 2) Prevenir la transmisión de una mujer embarazada al feto ya que puede dar a luz un producto luético, aun después de muchos años de serorreactividad asintomática cuando la enfermedad no se considera infectante (siete a ocho años después de la lesión primaria). 3) Evitar recaídas infectantes durante los dos primeros años después de la infección. Las vacunas en la sífilis se encuentran en fase experimental y aunque han conferido protección en animales, su aplicación en seres humanos necesita de estudios y ensayos adicionales. Perine, Weisser y Klebanoff, mediante la aplicación de suero hiperinmune de conejos inoculados con 103 T.pallidum han podido lim itar el desarrollo de los chancros en los conejos inoculados, y cuando se aplica después de la infección, se limita el desarrollo de la lesión.

INFECCIONES POR CHLAMYDIA TRACHOMATIS En 1995 la Organización Mundial de la Salud calcularon que existen 89 millones de casos de infección por Chlamydia trachomatis en el mundo. En EU es la infección bacteriana más comúnmente reportada, 4 a 5 millones de casos anuales. Las secuelas que puede traer en consecuencia esta infección son las más graves y costosas de todas las ETS, exceptuando la infección por VIH. A dem ás estudios recientes han dem ostrado que la infección por C. trachom atis puede facilitar la transmisión sexual de VIH. En el 2005 se reportaron en Estados Unidos 976,445 infecciones por C. trachomatis, número casi 3 veces mayor

que los casos de gonorrea (339,593) reportados en el mismo año. De 1986 a 2005, el índice de infecciones por Chlamydia en mujeres, incrementó de 50.7 casos a 496.5 casos por 100,000 habitantes. Entre las mujeres, el mayor índice de infecciones reportadas según la edad, fue entre aquellas de 15 a 19 años (2796.6 casos/100,000 mujeres) y entre las de 20 a 24 años (2691.1 casos/100,000mujeres).

EPIDEMIOLOGÍA No hay estadísticas nacionales ya que la infección por C hlam ydia trachom atis no es considerada de reporte obligatorio. En algunos estudios en la C iudad de M éxico y en Cuernavaca se ha encontrado una frecuencia de 10-15% en mujeres em barazadas con cervicitis. En un informe de Fernández y colaboradores en 1986 sobre una población de niñas mexicanas con evidencia de vaginitis y en quienes se buscó intencionadamente C. trachomatis, ésta se detectó en 17% en niñas prepubescentes y en 23%> en niñas pubescentes. Existen trabajos en Latinoamérica, como el de Narváez y c o is., que e stu d ia ro n la p re v a le n c ia de C h lam ydia trachomatis y N. gonorrhoeae en tres grupos de mujeres ecuatorianas de distinta conducta sexual; la prevalencia de uno o ambos gérmenes en prostitutas fue de 53.4%; en el grupo de mujeres no prostitutas, pero que cambian a menudo de compañero sexual fue de 34.5%; y en las mujeres con un solo compañero sexual fue de 1.6%. La exposición a C. trachomatis es una causa importante de infertilidad tubaria. En México, Hubacher y col reportaron en el 2001, un estudio sobre infertilidad en mujeres que asistieron a tres instituciones hospitalarias diferentes, encontrando la presencia de anticuerpos anti-Chlamydia en 38.3%) de mujeres infértiles con oclusión tubárica, en 35.4% en las mujeres infértiles sin oclusión tubárica y en 22.6% de las mujeres embarazadas Otro estudio sobre los niveles de anticuerpos IgG antiChlamydia en pacientes infértiles con infección vaginal activa por C. trachomatis, reportó que títulos >1:512 eran significativos para descubrir mujeres con infección activa por este patógeno. Además, se ha observado que 80% de las mujeres que asisten a la clínica de infertilidad del Instituto Nacional de Perinatología presentan anticuerpos IgG antiC. trachomatis con títulos que van desde 1:8 a 1:1024. La prevalencia de infección por Chlamydia en el cuello uterino de mujeres embarazadas en los EE.UU. es de 2% hasta 26%o dependiendo de las poblaciones estudiadas; la gran mayoría de los estudios han detectado entre 8% y 12%. El Centro para el Control de Enfermedades en Atlanta, ha estimado que existen 4,000,000 de casos nuevos por año en los EE.UU. Basados en estudios selectivos de poblaciones de mujeres sexualmente activas, la proporción de mujeres infectadas va desde 8 al 40%> con una media de 15%. Cerca del 10% de los hom bres asintom áticos, sexualm ente activos, están infectados.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL Las más altas tasas de prevalencia se detectan en los estratos socioeconómicos pobres, siendo el principal factor de riesgo detectado, múltiples compañeros sexuales. Otros factores son individuos jóvenes, se ha reportado una mayor prevalencia en personas menores de 25 años, raza negra, y uso de contraceptivos orales. La infección se adquiere por contacto sexual. Puede ocurrir colonización en el recién nacido de una madre infectada. Las infecciones más frecuentes por C. trachomatis son uretritis en el hombre y cervicitis en la mujer. Estos sitios son la vía de entrada del microorganismo. El tiempo de incubación para uretritis es de 7 a 14 días. No está definido el riesgo el riesgo de transmisión en un solo contacto sexual con un individuo infectado, pero se supone sea menor que para gonorrea. El tiempo de incubación no está definido en mujeres. Existe además un gran número de infecciones asintomáticas o con síntomas mínimos, especialmente en hombres jóvenes, los cuales podrían constituir un reservorio muy importante para la infección, ya que no se da tratamiento adecuado. En mujeres tam bién hasta un 70-90% de las infecciones cervicales son asintomáticas, y pueden persistir por meses o años. Las secuelas que pueden resultar de la infección por C. trachomatis en las mujeres son enfermedad pélvica inflamatoria, embarazo ectópico e infertilidad.

ETIOLOGÍA Chlamydia trachomatis es un microorganismo complejo, parásito intracelular obligado que no se puede cultivar en m edios artificiales a excepción de cultivos celulares utilizando células McCoy o HeLa, entre otros. No se puede visualizar por tinción de Gram, por lo que es necesario buscar las típicas inclusiones intracelulares mediante una tinción de Giemsa. La respuesta inmunológica parece tener un papel principal en la fisiopatogenia. Una proteína de choque de calor de 60 kDa (CHspóO) tiene un 50% de homología con otras proteínas de choque de calor humanas. Por lo tanto esta respuesta inmune iniciada por la infección puede dar lu g ar a re sp u e sta s d a ñ in a s. E stu d io s re c ie n te s han dem ostrado una elevada p ro p o rció n de m ujeres con enfermedad inflamatoria pélvica (EIP) tienen anticuerpos contra la proteína CHspóO, comparadas con las poblaciones control. Las m ujeres con secuelas de EIP que tienen perihepatitis o evidencia de adhesiones tubarias u obstrucción tubaria también tienen títulos elevados de estos anticuerpos. También se ha encontrado que individuos HLA clase I tienen riesgo incrementado para desarrollar la infección y posteriormente EIP Chlam ydia trachom atis tiene al m enos 18 distintos serotipos (serovares). Estos serotipos confieren tropismo tisular y son específicos de enfermedad: serotipos A, B, Ba y C están asociados con tracoma; mientras que los serotipos D al K están asociados con infecciones de transmisión sexual y las infecciones transmitidas perinatalmente. Los serotipos L1, L2 y L3 son más invasivos que los otros, se extienden al tejido linfático y crecen rápidam ente en m acrófagos;

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producen el síndrome clínico de linfogranuloma venéreo y la proctocolitis hemorrágica. Se han identificado tres biovares. El biovar tracoma que se asocia con enfermedad oculogenital y tiene por lo menos 12 serovares. El biovar linfogranuloma venéreo (LGV), que tiene 3 serovares. Y el tercero es el biovar de neumonitis identificado en ratones. Algunos casos de infección del tracto genital superior pueden ser asintom áticos, denom inándole salpingitis silenciosa. Las secuelas de infección cervical por Chlamydia pueden asociarse a infección recurrente o persistente del tracto genital superior.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Infección genital en hombres y mujeres El cuadro clínico es insidioso y se manifiesta con secreción uretral o cervical hialina, disuria y ardor en la micción, d isp a re u n ia o c a sio n a l, c e rv ic itis y b a rto lin itis. F recuentem ente existe asociación con infección por M ycoplasm as y N. gonorrhoeae. Los individuos que adquieren infecciones simultáneas eliminan Chlamydia durante tiempo prolongado. C. trachomatis no puede invadir el epitelio vaginal en mujeres adultas, pero podría causar vaginitis en prepúberes. A la exploración física se observa el cérvix con edema, eritem a e hipertrofia con descarga m ucopurulenta. El síndrome uretral agudo se define como disuria y polaquiuria sin bacteriuria. Hasta un 8% de las mujeres desarrollan salpingitis, aunque se prefiere el término de EIP, ya que en muchos casos no existe únicamente salpingitis, sino también endometritis. En caso de EIP aguda se puede aislar Chlamydia hasta en 5 a 51%> de las mujeres, dependiendo del tipo de población y método de diagnóstico utilizado. El espectro de la EIP por Chlamydia va desde una enfermedad grave, con perihepatitis y ascitis a la salpingitis silenciosa teniendo como secuela, infertilidad, que se atribuye a inflamación, cicatrización y oclusión tubaria. Los embarazos ectópicos se presentan 8 veces más en pacientes que han tenido historia o evidencia serológica de infección por Chlamydia. En mujeres em barazadas que cursan con infecciones persistentes o recurrentes se ha encontrado mayor frecuencia de ruptura prematura de membranas y productos con bajo peso para la edad gestacional, sin embargo, se requieren de más evidencia para concluir la participación de Chlamydia como factor causal de estos eventos. En los hombres la infección sintomática uretral es rara, sin embargo está identificado que en 30 a 50% de los casos de uretritis no gonocóccica (UNG) Chlamydia es uno de los agentes etiológicos y el porcentaje es aún más elevado en casos de uretritis posgonocóccica. Los factores de riesgo para uretritis por Chlamydia son: edad menor de 20 años, raza negra y orientación heterosexual. El periodo de incubación es generalmente de 7 a 14 días. Los pacientes se quejan de disuria, descarga uretral, que es blanca, gris o

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hialina, no purulenta. La descarga puede ser muy escasa. Las complicaciones son: 1) epididimitis, 2) artritis reactiva incluyendo el síndrome de Reiter y 3) la transmisión a mujeres. La epididimitis se asocia a oligospermia en la fase aguda, pero no se conoce su repercusión a largo plazo. En homosexuales es común la proctitis y proctocolitis. Los síntomas iniciales son prurito anal y descarga rectal mucosa o mucopurulenta. La mucosa se ulcera y se presenta un proceso inflamatorio crónico en la pared del intestino, con granulosas no caseosos y abscesos en las criptas. La enfermedad progresa y puede ocasionar estenosis por el tejido fibroso que se forma. Los pacientes con proctocolitis tienen fiebre, dolor rectal y tenesmo. El proceso inflamatorio puede localizarse a un segmento o en diferentes segmentos al mismo tiempo. Hay obstrucción linfática. Artritis reactiva. Es un proceso inflamatorio inmune que ocurre en un lugar distante de la infección prim aria. Aproximadamente 1% de los hombres con UNG desarrolla artritis aséptica aguda. Una tercera parte de estos individuos tienen el complejo de síndrome de Reiter. En 69% puede recuperarse Chlamydia de la secreción uretral. Los pacientes tienen anticuerpos séricos y sinoviales elevados contra C. trachom atis. Un 80%> de ellos tienen el m arcador de histocompatibilidad HLA-B27.

Linfogranuloma venéreo Esta infección es producida por los serovares L,, L, y L, de C. trachomatis, las cuales, según diversas descripciones, son más virulentas e invasoras que las que producen infección oculogenital. Es endémico en áreas de Africa, India, Suroeste de Asia, Sudamérica y el Caribe. Existen tres diferentes estadios. El primero es la formación de una lesión primaria en la mucosa genital o piel adyacente. Esta lesión es una pequeña pápula o úlcera herpetiforme que produce pocos síntomas, aparece entre 22 y 30 días después de adquirir la infección y cicatriza sin dejar rastro. Puede presentarse también como uretritis. El segundo estadio ocurre días a sem anas después y se caracteriza por linfadenopatía y síntomas sistémicos. En hombres los linfonodos inguinales son los más afectados, puede ser unilateral en el 60%> de los pacientes. Si la lesión inicial es rectal, los linfonodos involucrados son los iliacos profundos. Los linfonodos son blandos, con eritema leve, pero la inflamación se extiende y se forma una masa inflamatoria. Los abscesos dentro de la masa coalescen y forman un bubón que se puede romper espontáneam ente con desarrollo de absceso loculados, fístulas o trayectos. Las manifestaciones sistémicas incluyen fiebre, cefalea y mialgias. Puede presentarse meningitis, con recuperación del microorganismo en líquido cefalorraquídeo o sangre. La ruptura del bubón alivia el dolor y la fiebre, y el material que drena es pus, amarilla espesa, durante semanas o meses. El examen histopatológico de los linfonodos tiene respuestas inflam atorias características, con abscesos centrales que contienen neutrófilos y detritus necróticos,

rodeados de una zona de células epiteloides, macrófagos y algunas células multinucleadas. Además de una capa más extema de linfocitos y células plasmáticas. Al avanzar la arquitectura normal es reemplazada por tejido fibroso. Al curar quedan cicatrices en la región inguinal pero las secuelas no son importantes. Es una infección linfática sistémica que se inicia con una lesión genital localizada. La infección primaria es una lesión genital pequeña, como una pápula herpetiforme casi sin síntomas y de corta duración; el estadio secundario se caracteriza por la formación del “bubón” en genitales y la linfadenitis aguda, aunque también puede haber proctitis hemorrágica aguda. La cronicidad de la infección puede producir úlceras, fístulas y estenosis rectales, así como elefantiasis genital.

Tracoma Se trata de una queratoconjuntivitis folicular crónica con neovascularización corneal que se presenta en las zonas endémicas y se produce por infecciones repetidas; es más frecuente entre los niños de 6 a 10 años de edad. Las tasas notificadas en México hasta 1987 son bajas 0.46 x 100,000 habitantes. En este caso el mecanismo propuesto de la transmisión es de persona a persona por inadecuados hábitos higiénicos. Puede producir ceguera como secuela en \% a 15%o de los pacientes. El tracoma es la principal causa de ceguera infecciosa en el mundo. Esta enfermedad es comúnmente encontrada en áreas secas y áridas. En el mundo prevalece en Africa, Oriente M edio, sureste de A sia y en la India. Incluso puede encontrarse en Australia, América Central y del Sur y en algunas partes del Pacífico. De 500 millones de personas afectadas, aproximadamente 9 millones están ciegas. El factor de riesgo más importante asociado con el tracoma, que produce pérdida de la visión, es el nivel de infecciones repetitivas en un individuo. En México, actualmente se desconocen los niveles de infección ocular por C. trachomatis. Las tasas notificadas variaban entre 0.10-0.39/100,000 habitantes, sin embargo desde el 2000 se reportan 0 casos y desde el 2003 no aparece el tracoma como enfermedad notifícable Un estudio realizado en el 2004, durante una campaña de evaluación de la agudeza visual en niños de 6 a 12 años, en áreas rurales de los Estados de Chiapas, Oaxaca y Zacatecas, reportó C. trachomatis en niveles entre 2% y 5%; de los niños que presentaban folículos co n juntivales, 4.5%o re su lta ro n p o sitiv o s por G iem sa y 15.5%> por microinmunofluorescencia

Infección en el lactante menor La conjuntivitis por C. trachomatis en el recién nacido se caracteriza por congestión, edem a y escasa secreción mucopurulenta, que aparece de siete a 14 días después del nacimiento, siendo más frecuente entre la segunda y la tercera

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL semana de vida. Es difícil diferenciarla de otras causas de conjuntivitis neonatal; sin embargo, la conjuntivitis química y la producida por otras bacterias generalmente se presentan a edad más temprana. La identificación de C. trachomatis debe realizarse tanto mediante cultivo como por frotis con ra sp a d o del e p ite lio c o n ju n tiv a l, para d e te c ta r al microorganismo dentro de las células epiteliales.

Neumonía Tiene un curso por lo común insidioso, siendo más frecuente en niños de 1 a 3 meses de edad; se caracteriza por accesos de tos paroxísticos (semejante a tos ferina), generalmente sin fiebre. La radiografía de tórax puede mostrar un infiltrado intersticial difuso y datos de atrapamiento aéreo, en tanto que la biometría hemática se caracteriza por la presencia de eosinofilia (> 400/mm3). El aislamiento de C. trachomatis en este caso puede realizarse por cultivo nasofaríngeo posterior, aunque se ha descrito que solamente una cuarta a una tercera paite de los portadores de este microorganismo desarrolla neumonía.

DIAGNÓSTICO El aislamiento de la C. trachomatis se realiza por cultivo celular, o bien, como se mencionó antes, se obtiene evidencia de la bacteria mediante tinciones de Giemsa (con la cual se identifican las inclusiones citoplasmáticas), tinciones de yodo y más específicamente con tinciones fluorescentes mediante, anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos. Esto puede realizarse en una m uestra de cultivo celular o directamente del frotis. Hay que recordar que las muestras deben tomarse de células epiteliales, dada la patogenia de esta infección. También se ha descrito la técnica ELISA para identificar antígenos específicos y se ha descrito la detección de C. trachomatis mediante sondas de ADN. Otra posibilidad es la detección de anticuerpos específicos circulantes m ed ian te té c n ic a s de fija c ió n de co m p lem en to , hemaglutinación indirecta o ELISA. En caso de detectar IgG, se evaluará el incremento en los anticuerpos de la fase aguda y en la fase de convalecencia o se determinará IgM específica en la fase aguda. Las pruebas de laboratorio para Chlamydia trachomatis han evolucionado considerablem ente durante la década pasada. Cuatro tipos de procedimientos confirmatorios están disponibles: (1) evaluación por microscopía directa de los exudados o raspado del tejido utilizando tinción con anticuerpos fluorescentes (directfluorescent antibody, DFA); (2) aislamiento del organismo en cultivos celulares; (3) detección de antígenos o genes de Chlamydia por medios inm unológicos o pruebas de am plificación de ácidos nucleicos; y (4) pruebas serológicas en busca de anticuerpos contra C. trachomatis. Excepto en los casos de conjuntivitis de inclusión, DFA ha sido abandonada para el diagnóstico de las infecciones por Chlamydia. Incluso en los casos de conjuntivitis, la prueba de amplificación de ácidos nucleicos,

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es probablemente una mejor opción por su alta sensibilidad. Las técnicas de cultivo celular para el aislam iento de Chlamydia no están completamente disponibles y tienen numerosas desventajas: requieren de medios específicos de transporte y la técnica es demandante y costosa; además, su sensibilidad es de sólo 60% a 80%> comparada con las pruebas más recientes. Por estas razones, se han producido alternativas que no requieren de cultivo, utilizando detección de antígenos o genes, las cuales son actualmente los métodos de elección en la mayoría de los casos. De estas, la prueba menos cara y mas usada es el ensayo inmunoenzimático que detecta antígenos de Chlamydia en muestras uretrales o endocervicales. Estas pruebas tienen una sensibilidad y especificidad limitadas y no pueden ser usadas para muestras vaginales o urinarias. La más nueva de estas pruebas, la amplificación de ácidos nucleicos, como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y amplificación mediada por transcripción (TMA), son las más sensibles y específicas de las pruebas actuales. La reacción en cadena de la ligasa (LCR), fue removida del mercado en el 2002. Estas pruebas son muy precisas, incluso cuando cuando son usadas en m uestras que contienen sólo pequeñas cantidades de microorganismos (por ejemplo muestras del “primer chorro de orina” o exudados vaginales). Las pruebas serológicas son de poco valor en el diagnóstico de las infecciones oculares o genitales. Estas han sido utilizadas sólo en sín d ro m es in v asiv o s com o la e n fe rm ed ad p é lv ic a inflam atoria, ep ididim itis, linfogranulom a venéreo y neumonía del lactante, los cuales están asociados con un incremento significativo en anticuerpos detectados por microinmunofluorescencia y por fijación de complemento. Cuando se sospecha de linfogranulom a venéreo, las muestras genitales o de los ganglios linfáticos (raspado de la lesión o aspirado del “bubón”) pueden ser estudiadas para d e te c ta r C. tra c h o m a tis por m edio de c u ltiv o , inmunofluorescencia directa o detección de ácidos nucleicos. Las pmebas de amplificación de ácidos nucleicos (NAAT) para C. trachomatis no están aprobadas por la FDA como método diagnóstico en las muestras rectales. Procedimientos adicionales, por ejemplo el genotipo, son requeridos para diferenciar el LGV causado por C. trachomatis, del que no es causado por esta bacteria, sin em bargo aún no se encuentran disponibles. Una serología para Chlamydia (títulos de fijación de complemento > 1:64) puede apoyar el d ia g n ó stic o en un c o n tex to c lín ico a p ro p ia d o . La interpretación de las pruebas serológicas para LGV no están estandarizadas; por otra parte estas pruebas no están validadas para las presentaciones clínicas de proctitis y las pmebas serológicas para detectar el serovar específico aún no están disponibles. Los métodos diagnósticos para la conjuntivitis neonatal por Chlamydia incluyen el cultivo tisular y las pruebas que no requieren de cultivo (DFA, E IA y NAAT). La mayoría de estas últimas no están aprobadas por la FDA para la detección de C h la m yd ia en las m u estras c o n ju n tiv a le s. Los especímenes deben contener células conjuntivales y no sólo

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exudado. Las muestras deben ser obtenidas del párpado evertido usando un hisopo. El diagnóstico confirmado de infección por C. trachomatis en el neonato requiere del tratamiento no solo en él sino también en su madre y en la pareja sexual de ésta. Estas muestras deben también ser estudiadas en busca de N. gonorrhoeae.

TRATAMIENTO Conjuntivitis y neumonía en el lactante menor El tratamiento consiste en eritromicina oral, 30 a 50 mg/kg/día en cuatro dosis durante 14 días, junto con tratam iento oftálm ico tópico m ediante, eritrom icina, tetraciclina o sulfonamidas. Es importante recordar que el paciente con conjuntivitis probablemente tenga colonización nasofaríngea, la cual no se erradicará con tratamiento tópico. La profilaxis ocular neonatal con solución de nitrato de plata o ungüento de antibióticos, no previene la transmisión perinatal de C. trachomatis; sin embargo esta profilaxis ocular previene la infección oftálmica gonocócica, por lo que debe seguir utilizándose. Actualmente el tratamiento recomendado es eritromicina base o etilsuccinato de eritromicina 50 mg/kg/ día VO en 4 dosis al día por 14 días. Los datos sobre el uso de otros macrólidos (azitromicina y claritromicina) para el tratamiento de la infección neonatal por Chlamydia, son limitados. Los resultados de un estudio que involucró un número limitado de pacientes sugiere que un curso corto de azitromicina 20mg/kg/día, una dosis diaria por 3 días, puede ser efectiva. Es importante recordar que se ha asociado el uso de eritromicina VO y la estenosis hipertrófica del píloro en lactantes de menos de 6 semanas de edad que han sido tratados con este medicamentos, por lo que se debe estar alerta sobre la aparición de signos y síntomas relacionados con este padecimiento.

Vaginitis, cervicitis, uretritis, epididim itis, inflamación pélvica en niños En menores de 7 años, se utiliza eritromicina en dosis de 30 a 50 mg/kg/día VO fraccionada en cuatro tomas y durante siete a 14 días, dependiendo de la magnitud del padecimiento. En niños > 7 años se puede utilizar también tetraciclinas, 40 mg/kg/día VO divididos en cuatro y por el mismo tiempo. C om o a lte rn a tiv a s se han u tiliz a d o s u lfiso x a z o l y trisulfapirimidinas. Debe considerarse abuso sexual como causa de la infección por Chlamydia trachomatis en un niño preadolescente, aunque la transmisión perinatal de Chlamydia que causa infección en la nasofaringe, tracto urogenital y recto puede p e rsistir m ás de 1 año. A ctu alm en te el tratam ien to recomendado para niños con peso < 45 kg es: eritromicina base o etilsuccinato, 50 mg/kg/día VO, 4 dosis al día, por 14 días. Para niños con peso > 45 kg pero menores de 8 años: azitromicina lg r VO dosis única. Para niños mayores de 8 años: azitromicina 1 gr VO dosis única o doxiciclina 100 mg, 2 veces al día por 7 días.

Infección genitourinaria en adolescentes mayores y adultos En estos casos el tratamiento consiste en tetraciclina, 500 mg VO, cuatro veces al día por siete a 10 días. Como alternativa se puede utilizar doxiciclina, sulfonamidas o eritromicina, siendo esta última el tratamiento de elección en la mujer embarazada. En caso de linfogranuloma venéreo se utilizan los mismos medicamentos pero durante un tiempo no menor de dos semanas. El tratamiento recomendado es: azitromicina 1 gr VO, dosis única (97% de cura) o doxiciclina 100 mg VO, 2 veces al día, por 7 días (98% de cura); com o tratam ientos alternativos: eritromicina 500 mg VO, 4 veces al día, por 7 días o ciprofloxacino 300 mg VO, 2 veces al día, por 7 días o levofloxacino 500 mg VO, una vez al día, por 7 dias. La OMS, agrega la amoxicilina 500 mg VO, 3 veces al día, por 7 días, como tratamiento alternativo, y como tratamiento recomendado, en primer lugar está la doxiciclina ya que es mucho más económica que la azitromicina.

Tracoma Se emplea tetraciclina oral (misma dosis ya mencionada) más tópica o doxiciclina 100 mg cada 12 horas durante 21 días y se han comunicado tratamientos hasta por 40 días. En niños se utiliza eritromicina o tetraciclina, dependiendo de la edad. Es im portante recalcar la d ificu ltad para el tratamiento de esta variante de la enfermedad.

PREVENCIÓN Un cambio en el comportamiento, retardando la edad del inicio de vida sexual, la disminución en el número de parejas sexuales, el uso de condón y de espermicidas que contengan nonoxinol-9, puede disminuir el riesgo de infección. D eberá in v estig arse la presen cia de infección por Chlamydia pneumoniae en las siguientes condiciones: 1) m ujeres que soliciten abortos, 2) exám enes rutinarios pélvicos donde se identifique cervicitis m ucopurulenta, antecedente de inicio de vida sexual en edad menor de 20 años, mujeres que utilicen en forma inconsistente métodos contraceptivos de barrera, o tengan más de un compañero sexual en los últim os tres meses. En los hom bres la disponibilidad de efectuar la investigación mediante métodos no invasivos (orina) hace posible captar un mayor número de pacientes. Con estas estrategias se ha logrado la disminución en el número de nuevos casos en Suecia y algunas poblaciones de EE.UU. La detección oportuna es el único medio de evitar las secuelas. Un punto en las estrategias de prevención es la detección de la infección durante el embarazo, para un tratamiento oportuno con eritromicina oral, tanto a la madre gestante como a su compañero sexual. Esto disminuirá el riesgo de transmisión perinatal. Se ha demostrado que la prevención oftálmica al nacimiento con eritromicina o tetraciclina tópica disminuye la frecuencia de conjuntivitis por este germen.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL pero no reduce la p ro b ab ilid ad de neum onía por C. trachomatis. Cuando se detecte una infección genitourinaria por este microorganismo a cualquier edad, deben buscarse o tros m icro o rg an ism o s cau san tes de ETS, com o N. gonorrhoeae o sífilis. La falta de un modelo animal apropiado y las dificultades en la manipulación genética de la bacteria han obstaculizado el progreso en el desarrollo de una vacuna.

OTRAS ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL CHANCRO BLANDO O CHANCROIDE Es una enfermedad aguda, localizada, con ulceraciones que progresan a la necrosis, se acompaña de crecimiento de ganglios linfáticos inguinales. Se observa sobre todo en poblaciones de medio socioeconómico bajo y en algunos casos se presenta en forma de brotes.

ETIOLOGÍA Es producido por Haemophilus ducreyi, el cual es un bacilo gramnegativo no móvil. Requiere de medios especiales para crecer, es oxidasa y catalasa negativo. Requiere de factor X (hemina) para su desarrollo.

EPIDEMIOLOGÍA En México el número de casos se ha mantenido estable en los últimos siete años (761 casos en 2000, 801 casos en 2 0 0 6 ). Se o b serv a e sp o rá d ic a m e n te en los p aíses desarrollados, usualmente en individuos que regresan de áreas endémicas de chancroide, u ocasionalmente dentro del contexto de brotes urbanos localizados, generalmente asociados al comercio sexual. El chancro es un cofactor im p o rta n te en la tra n sm isió n del v iru s de la inmunodeficiencia humana, al igual que el herpes genital y la sífilis. Aproximadamente un 10% de pacientes que tienen chancroide, que ha sido adquirido en Estados Unidos, están coinfectados con T. pallidum o VHS. Tiene distribución cosm opolita, es m ás frecuente en hombres, no circuncidados. Solamente un 10%> de los casos se presentan en mujeres, posiblemente porque las lesiones pasan desapercibidas o por una presentación asintomática de la infección, sobre todo porque al presentarse en forma de brotes en comunidades cerradas, generalmente existe el contacto de un gran número de individuos con una mujer infectada. El tiempo de incubación varia de un día a varias semanas, con un prom edio de 5 a 7 días. D efinir el periodo de contagiosidad con precisión es difícil, por la presencia de portadores asintomáticos.

CUADRO CLÍNICO Se cree que d u ra n te un acto se x u a l, al form arse microabrasiones epidérmicas, H ducreyi inicia un proceso

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infeccioso en la piel de los genitales, formando una pápula eritematosa 4-7 días después. Posteriormente se forma una pústula recubierta de una membrana que se rompe, dejando una úlcera excavada, de bordes irregulares, rodeada de un halo eritematoso, no indurada, muy dolorosa. La base de la úlcera es húmeda, cubierta de material necrótico grisáceo que al retirarse permite la observación de un tejido de granulación desigual y purulento. En 15 a 20% de los casos hay chancro mixto (blando y sifilítico). La lesión puede ser única o m últiple, superficial y transitoria. Las úlceras múltiples pueden deberse a autoinoculación. Los sitios más frecuentes son: borde prepucial, cara interna del prepucio, glande, frenillo, cuerpo de pene y orificio anal. En la mujer: horquilla, clítoris, labios mayores y menores, cérvix y ano. En la mitad de los casos hay adenitis inguinal, solamente en la tercera parte de los casos es bilateral. El bubón (tumoración inflamatoria de los ganglios inguinales) afecta un ganglio, es u n ilateral, de aproxim adam ente 2 cm, doloroso y eritematoso. Si no se trata adecuadamente se puede romper y dar lugar a un proceso necrótico, ulceroso de bordes irregulares.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico se sospecha con la aparición de una úlcera 7 días después del contagio. La prueba de am plificación del DNA ha dem ostrado recientemente ser una medida inespecífica de la verdadera prevalencia de H. ducreyi entre pacientes con úlceras genitales. La sensibilidad del los cultivos de H. ducreyi relacionados con la reacción en cadena de la polimerasa múltiple (M-PCR) ha demostrado ser de aproximadamente 75% en estudios que han utilizado exudados de úlceras genitales. No se establece con el frotis de la secreción, ya que habitualmente hay infecciones agregadas. El pus del bubón puede cultivarse, si este existe. Haemophilus ducreyi se desarrolla bien en gelosa chocolate que contenga isovitalex y vancom icina (3 m g/m L ), y m edio M ueller H inton suplementado con vancomicina, entre otros. Debe incubarse en atmósfera húmeda con 5% de C 0 2y temperatura de 33°C. El campo obscuro debe efectuarse ante la sospecha de sífilis y además realizar VDRL de rutina.

TRATAMIENTO Las guías de tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual de los CDC, 2006 recomiendan: azitromicina 1 gr VO dosis única, o ceftriaxona 250 mg IM dosis única, o ciprofloxacino 500 mg VO c/12 h por 3 días, o eritromicina 500mg VO c/8 h por 7 días. Se ha observado que pacientes m asculinos no circuncidados y pacientes que tienen coinfección por VIH responden menos favorablemente que los circuncidados y quienes no tienen infección por VIH. Se recomienda realizar pruebas para detectar VIH en cuanto se haga el diagnóstico de chancroide y realizar exámenes cada 3 meses para sífilis y VIH una vez realizado el diagnóstico, si las pruebas iniciales fueron negativas.

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

C uando las lesio n es son m ú ltip le s d ejan secu elas cicatriciales evidentes. El paciente debe ser revisado 3-7 días después del tratam iento, la respuesta favorable se observa al 3er día. El tiempo requerido para la curación completa depende del tamaño de la úlcera, las más grandes requieren más de 2 semanas para su curación. Si los bubones son drenados, la evolución se prolonga y se requiere de un tratamiento más prolongado con los mismos fármacos. Una alternativa es el uso de TMP/SMZ 80 mg/160 mg vía oral cada 12 h por 7 días, pero es menos efectivo.

PREVENCIÓN Es importante identificar a todos los contactos sexuales para ad m in istrar tratam ien to an tim icro b ian o efectivo. La erradicación de aquellas personas, que constituyen una fuente im portante de infección (ej. trabajadoras sexuales) es necesaria para controlar la aparición de brotes. El lavado con agua y ja b ó n , aparentem ente no tien e efecto de protección posterior al contacto con una lesión, pero el uso adecuado del condón puede ser útil. La presencia de lesiones puede incrementar el riesgo de adquisición del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

HERPES GENITAL El herpes genital es una ETS frecuente para la cual no existe cura. La seroprevalencia de herpes simplex tipo 2 (HSV-2) en los adultos se ha incrementado en los países desarrollados. Tanto el HSV-1 como el HSV-2 pueden causar herpes genital. Una vez que se ha establecido la forma latente no hay agente terapéutico que lo puede erradicar.

EPIDEMIOLOGÍA La enfermedad tiene una distribución cosmopolita. Los virus Herpes simplex se diferencian en dos tipos: virus herpes tipo 1 (HSV-1) y virus herpes tipo 2 (HSV-2) -véase capítulo 57- Las ETS se asocian principalmente a infección por HV2. En México ha existido un incremento en las tasas por 100,000 habitantes durante 1997 y 1998, previamente se informaron tasas de 3.1-3.7, a diferencia de las últimas que son de 4.07 y 4.61. Según informes, los casos nuevos de herpes genital adulto en los EE.UU. varían de 200,000 a 3,000,000 por año. En la mayoría de los casos, las personas con serología positiva para HSV-2 no tienen antecedente de enfermedad clínica. La prevalencia de infección herpética cervical o vulvar en la m ujer em barazada es de 1%. El riesgo de infección neonatal asociada a infección materna primaria presente al momento del parto alcanza proporciones hasta de 75%, de manera que toda mujer que presente infección por herpes genital y en quien se recupere el virus de la lesión (o por estudio citológico) en las seis semanas anteriores al parto debe considerarse la posibilidad de cesárea electiva, la cual disminuye el riesgo de infección neonatal, pero no lo elimina.

Esto es de particular importancia cuando se trata de una infección primaria de herpes genital. En adolescentes y adultos jóvenes son más frecuentes las infecciones primarias por herpes genital. La detección de infección primaria por herpes genital en niños prepubescentes debe hacer sospechar abuso sexual. Por otra parte, se informan cada vez con más frecuencia casos de infección genital por HSV-1 e infección oral por HSV-2. Se refiere infecciones anales y perianales en homosexuales. El único reservorio para la infección es el hombre. La transmisión se produce por contacto directo con secreciones infectadas, el periodo de incubación es de 2 a 7 días. En muchas ocasiones el individuo excreta el virus, aún cuando no tenga lesiones y no tenga antecedente de enfermedad previa, por lo que es difícil establecer el periodo de contagiosidad.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas de herpes genital varían según se trate de un cuadro primario o de una infección recurrente. La infección primaria se caracteriza por síntomas locales y sistémicos, como son fiebre, cefalea, ataque al estado general y mialgias. La sintomatología local se caracteriza por disuria, secreción vaginal o uretral y adenopatía inguinal dolorosa que puede ser incluso supurativa. Las lesiones se caracterizan por v esícu las, p ú stulas que se u lceran y fácilm ente identificables en genitales externos. Estas lesiones ulcerosas pueden persistir de cuatro a 15 días y en 75%o de los pacientes pueden reaparecer las lesiones. En las mujeres la cervicitis se presenta en 95% de los casos de infección primaria por HSV-2 y hasta en 70%> de las infecciones recurrentes por HSV-2. La cervicitis puede ser sintomática, con secreción vaginal purulenta, o asintomática; los signos clínicos en cérvix pueden variar desde áreas locales friables eritematosas hasta lesiones ulcerosas extensas en exocérvix o cervicitis necrótica extensa. La infección también se puede presentar com o una v a g in itis e x clu siv a m e n te . E ntre las complicaciones más graves de una infección por herpes genital se encuentran la meningitis aséptica y la mielitis transversa. La infección genital recurrente en ambos sexos se asocia a síntomas sistémicos menos extensos y locales menos severos.

Infección neonatal La presentación clínica en este grupo de edad va desde una infección localizada leve hasta la disem inación retrógrada de una infección de la madre por HSV-2 después de la semana 32 de embarazo. Las manifestaciones clínicas en el recién nacido aparecen desde el nacimiento o dentro de las siguientes cuatro sem anas. El paciente puede presentar ictericia, hepatosplenom egalia, alteraciones hematológicas, alteraciones del sistema nervioso central com o m ic ro c e fa lia , m ic ro fta lm ía , c o n v u lsio n e s, irritabilidad; además, a veces se presentan conjuntivitis, coriorretinitis y lesiones vesiculares en piel.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL

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DIAGNÓSTICO

Infección genital recurrente

El diagnóstico clínico de herpes genital es no sensible e inespecífico. La clásica lesión vesicular o ulcerativa dolorosa múltiple es ausente en muchas personas infectadas. Hasta 50% de los primeros episodios de herpes genital son causados por HVS-1, pero la recurrencia y eliminación del virus subclínica de es más frecuente por HSV-2 que por HSV-1. Dependiendo del virus causal es el pronóstico y consejería. El d iag n ó stico debe de co n firm arse p o r pruebas de laboratorio. El diagnóstico se establece mediante el aislamiento del virus con cultivo celular de una muestra tomada directamente de las lesiones. Otros métodos utilizan anticuerpos monoclonales contra antígenos específicos de virus herpes, recordando que HSV-1 y HSV-2 tienen antígenos tipo específicos y antígenos cruzados. Otra forma de identificación es con el empleo de sondas de ADN. Las técnicas serológicas también son de ayuda para el diagnóstico. Mediante técnicas de hemaglutinación, neutralización, fijación de complemento, inmunofluorescencia y ELISA, entre otras, se detectan anticuerpos contra HSV-1 y HSV-2. Debe tenerse cuidado en la interpretación, ya que la mayoría de los ensayos serológicos disponible no distinguen adecuadamente entre HSV-1 y HSV-2. Hay que recordar que si se determinan IgG se deben tomar muestras pareadas de fase aguda y de convalecencia. La determinación de IgM es particularmente importante en el diagnóstico de la infección neonatal. Sin embargo, la detección de IgM en personas adultas no ayuda a distinguir la infección primaria de las recurrentes. Se encuentran en desarrollo ensayos serológicos más sensibles y específicos.

Se requiere iniciar el tratamiento dentro de 1 día del inicio de la lesión o durante el pródromo que precede algunos brotes. Se han utilizado los mismos fármacos, aciclovir (400 mg tres veces al día por 5 días o 800 mg 2 veces al día por 2 a 5 días), valaciclovir (500 mg dos veces al día por 3 días) ó 1 g una vez al día por 5 días y famciclovir (125 mg dos veces al día) por cinco días ó 1 g oral una vez al día por 5 días con respuesta clínica similar en cuanto a reducción en el tiempo de duración de las lesiones. El tratamiento se puede elegir de acuerdo al costo y conveniencia para el paciente.

TRATAMIENTO

Aciclovir endovenoso se debe de administrar a pacientes con enfermedad por HSV grave o complicaciones que requieran hospitalización (infección diseminada, neumonitis o hepatitis) o complicaciones del SNC (meningitis o encefalitis). Se recomienda aciclovir 5-10 mg/kg IV cada 8 h por 2-7 días o hasta tener mejoría clínica, seguido de tratamiento antiviral vía oral hasta completar 10 días de tratamiento total.

En la primera visita, la disminución de los síntomas es el objetivo más importante para un paciente con un episodio sintomático. Durante la enfermedad aguda, el paciente estará muy agobiado para comprender la naturaleza y cronicidad de la enferm edad. U na detenida explicación en citas posteriores será adecuada en la mayoría de los casos. El tratamiento recomendado actual es aciclovir 200 mg por vía oral cinco veces al día por siete a diez días (o 400 mg tres veces al día por 7- 10 días) Existen nuevos fármacos disponibles para su tratamiento: valaciclovir (1 g dos veces al día por 7-10 días, vía oral) y famciclovir (250 mg tres veces al día por 7-10 días, vía oral), con eficacia similar. El tratamiento puede alargarse si la formación de costras es incompleta después de 10 días de tratamiento.

Infección neonatal En los neonatos se recomienda aciclovir, 30 mg/kg/día IV divididos en tres aplicaciones diarias (cada ocho horas) durante 10 a 21 días. Si hay co n ju n tivitis, se aplica trifluoridina oftálmica cada dos horas.

Tratamiento supresivo El tratam iento supresivo dism inuye la frecuencia de recurrencia de herpes genital 70-80% en pacientes con recurrencia frecuente (> 6 recurrencias por año) y una gran cantidad de pacientes no reportan brotes sintomáticos. El tratamiento también funciona cuando la recurrencia es menor. Seguridad y eficacia ha sido documentada en pacientes recibiendo tratamiento diario con aciclovir hasta por 6 años y valaciclovir o famciclovir por 1 año. Debido al elevado número de recurrencias y la molestia que esto condiciona a los pacientes, se ha tratado de buscar una terapia de supresión, se ha utilizado aciclovir 400 mg dos veces al día, fam ciclovir 250 mg dos veces al día, valaciclovir 500 mg una vez al día ó 1 gr una vez al día. Con todos ellos se ha dism inuido el núm ero de episodios sintomáticos que se presentan por año.

Enfermedad grave

Tratamiento en el embarazo El tratamiento con aciclovir no está recomendado durante el embarazo, debido a que la intención del tratamiento es disminuir la sintomatología y no la prevención de complicaciones, la decisión de su uso deberá evaluarse por el especialista y la paciente. Una preocupación potencial es el desarrollo de uropatía obstructiva en recién nacidos, secundaria a cristales de aciclovir, sin embargo no hay resultados disponibles a este respecto. La seguridad y farmacocinética de otros fármacos (valaciclovir y famciclovir) no se ha evaluado en el embarazo.

Estrategias para prevención Las estrategias para el control y prevención del herpes genital no se han definido totalmente. Consejería para el paciente y

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sus parejas sexuales es crítica para el manejo de herpes genital. Para los p a c ie n te s con in fe c c ió n sin to m á tic a la recom endación es utilización de condón en todos los contactos sexuales y evitar la actividad sexual durante los episodios con lesiones. La protección que ofrece el uso de condón tampoco se ha determinado con exactitud. La terapia supresiva es útil para disminuir la eliminación del virus, sin embargo no se logra abolirlo por completo, y hasta un 8% de los pacientes tienen material genético detectable. Ya que muchas personas no tienen episodios sintomáticos, a pesar de estar infectados la serología podría ser un método para detectar pacientes candidatos a recibir tratamiento supresivo, sin embargo, no hay datos disponibles para proponer el tipo de población que debe someterse a estudios serológicos, los candidatos para tratamiento supresivo y la repercusión sobre la transmisión del HSV-2. El riesgo de transmisión neonatal es bajo (, se realiza por un frotis en fresco que permite

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

su identificación hasta en 60% a 70% de los casos, debido a sus movimientos característicos. En el hombre, la muestra se toma de secreción uretral. Se puede utilizar tinción con naranja de acridina, Giemsa, tinción de Papanicolaou o anticuerpos monoclonales fluorescentes. Se encuentran en evaluación nuevas técnicas como inmunoensayo enzimática o inmunofluorescencia directa, prueba de hibridación in situ o la reacción de polimerasa en cadena. El m icro sco p io ele c tró n ic o tam bién es una herramienta útil.

TRATAMIENTO Los 5-nitroimidazoles son excelentes para su tratamiento, en particular el metronidazol. La dosis es 250 mg cada ocho h por 7 días o dosis única de 2 g de metronidazol, tinidazol y omidazol. Si no hay cura, se recomiendan dar dosis mayores y prolongar el tratam iento. Se puede dar tratam iento simultáneo local con óvulos vaginales de metronidazol de 500 mg cada 24 h por 10 días. En el embarazo, sobre todo en el primer trimestre, se puede utilizar clotrimazol local en óvulos de 0.100 g cada 24 h por 6 días. En todos los casos está recomendado el tratamiento para el compañero sexual.

VAGINOSIS BACTERIANA La vaginosis bacteriana es la infección más común que ocasiona vaginitis, y se produce por un desequilibrio en la flora vaginal bacteriana. Fue reconocida como una entidad etiológica a partir de 1955.

Mycoplasma pneumoniae que sustituyen a Lactobacillus especies que producen H^O,.

FISIOPATOLOGÍA El pH normal de la vagina se encuentra entre 3.5 y 4.5 por la cantidad de lactobacilos productores de peróxido de hidrógeno, que generan gran cantidad de ácido láctico, esto permite un balance adecuado de la flora existente, ya que se inhibe el d esarro llo de b acterias c ata lasa neg ativ as Gardnerella vaginalis, Mobiluncus y otros anaerobios como Bacteroides bivius, B. intermedius y Peptostreptococcus. Al predominar estas últimas bacterias se produce la vaginosis bacteriana, y además el incremento de pH vaginal permite el desarrollo de micoplasmas tanto M. hominis y Ureaplasma urealyticum. Hay varias teorías que han tratado de ex plicar la fisio p a to lo g ía del p a d e c im ie n to y el sin erg ism o microbiológico, además de la variación del pH, sin embargo no están totalmente claros. La liberación de aminas debido a la descarboxilación de los aminoácidos presentes en el medio, lo cual le confiere al fluido vaginal un “olor a pescado” . Estas am inas arom áticas son trim etilam ina, histamina, putrecina, y cadaverina entre otras. Se cree que estas aminas contribuyen a la presencia de eritema y lesiones en la piel, y que la trimetilamina es responsable en gran parte del “olor a pescado” . Existe posibilidad de que haya exfoliación de las células epiteliales de la vagina, debida acción citotóxica de las poliaminas bacterianas de los ácidos orgánicos presentes en la vaginosis bacteriana (ácido propiónico, isobutírico, isovalérico, succínico). Gardnerella vaginalis se adhiere ávidamente a las células epiteliales exfoliadas a pH alcalino, conformando las células guía.

EPIDEMIOLOGÍA De acuerdo a algunos estudios efectuados en México, la vaginosis bacteriana, junto con la candidiasis genital son las cau sas m ás co m u n es de in fe c c ió n c e rv ic o v a g in al, independientemente de hábitos y costumbres sexuales en las pacientes, de forma que se encuentra entre 17 a 30%>, predominando discretamente en embarazadas. En el Instituto Nacional de Perinatología es la segunda causa de consulta por infección cervicovaginal en la Clínica de Enfermedades de Transmisión Sexual. La vaginosis bacteriana a pesar de ser un padecim iento infeccioso, no está dentro de las enfermedades que se reportan a la Dirección General de Epidemiología, por lo que la frecuencia real del padecimiento en la República Mexicana se desconoce con exactitud.

ETIOLOGÍA Tam bién se conoce com o el nom bre de v ag initis no específica, otros sinónimos son vaginitis por Haemophilus, Corynebacíerium o Gardnerella, vaginitis anaeróbica o vaginosis anaeróbica. En estas mujeres, hay un predominio de altas concentraciones de bacterias anaerobias (Prevotella, bactero id es, M o b ilu n c u s), G a rd n erella v a g in a lis y

CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico característico se manifiesta por la presencia de fluido transvaginal fétido abundante, hom ogéneo, grisáceo, por lo general sin datos clínicos de inflamación. Algunas pacientes tienen leve eritema y/o edema. El dato principal que la paciente refiere es la leucorrea fétida. El mal olor de la secreción se detecta más fácilmente después de las relaciones sexuales, ya que el fluido seminal es alcalino, y provoca la volatización de aminas y ácidos grasos. Es más frecuente en mujeres con múltiples parejas sexuales, uso de dispositivos intrauterinos y duchas vaginales. En vista de la naturaleza polim icrobiana de esta condición, el tratamiento, cura y manejo de recurrencias es más complejo que otras enferm edades causadas por un solo agente infeccioso.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico está basado en la presencia de tres de los siguientes cuatro signos, propuestos por Amsel y cois.: 1) presencia de células clave, lo cual se detecta diluyendo la secreción en 1 mi de solución salina y se observa al

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL microscopio a 40x. 2) una leucorrea homogénea que se adhiere a las paredes de la vagina, 3) pH de la secreción vaginal mayor a 4.5 y 4) una secreción vaginal con olor a “pescado” antes o después de adicionar KOH al 10% (prueba de Whiff). Debido a que las tiras reactivas de pH no registran color para pH de 4.6, la mayoría de los clínicos utilizan el pH de 4.7 o mayor como criterio diagnóstico. Diagnóstico de laboratorio Se deben tom ar las m uestras cervicovaginales con la paciente en posición ginecológica y a través de un espejo vaginal sin lubricantes, se toman muestras de las paredes vaginales, se hace un examen en fresco donde se observarán las células clave o células guía. Estas son células epiteliales en cuya superficie están adheridas gran cantidad de bacterias. Tinción de Gram. El uso de tinción de Gram para el d ia g n ó stic o es útil p ara o b se rv a r los m o rfo tip o s característicos presentes en la vaginosis bacteriana. El estudio posee una sensibilidad de 93% y especificidad de 70%>. En este caso los criterios De la Cruz y colaboradores establecen que el frotis es anorm al si el m orfotipo cocobacilar (iGardnerella vaginalis) es mayor de 2+ y el lactobacilar menor o igual a 2+, morfotipo de bacilos curvos, bacilos gramnegativos o cocos Gram positivos mayores o iguales a 2+ (cuadros 33-5 y 33-6). El diagnóstico mediante tinción de Gram se ha com parado con el diagnóstico clínico mediante los criterios de Amsel, con una sensibilidad de 89%> y especificidad de 83%.

Identificación por cultivo G. vaginalis crece en agar chocolate, agar de peptona y almidón, agar V, agar Columbia, medio de Casmin y otros. Ya que el m icroorganism o puede aislarse en m ujeres asintomáticas, debe tenerse una cuidadosa interpretación de los resultados, y en todos los casos, el cultivo cuantitativo, junto con los datos clínicos es el que apoyará el diagnóstico con mayor certeza. La identificación de anaerobios es costosa y laboriosa, por lo que en muchos laboratorios no se efectúa en forma rutinaria.

CUADRO 33-5. Cuantificación de los elementos microbianos encontrados en frotis. Elementos por cam po Menos de uno 1a 5 6 a 30 Más de 30

C uantificación 1+ 2+ 3+ 4+

CUADRO 33-6. Morfotipos observados en el frotis obtenido del fluido vaginal en vaginosis bacteriana. Cocobacilos Gram variables Bacilos largos grampositivos Bacilos curvos gramnegativos Bacilos gramnegativos Cocos grampositivos

Garanerelia vaginalis Lactobacillus Mobiluncus Bacteroides Peptococcus, Peptoestreptococcus

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Otros métodos diagnósticos son aquellos que identifican la producción de metabolitos, como la cromatografía de capa fina y la prueba de aminopeptidasa.

COMPLICACIONES Son múltiples las complicaciones asociadas a vaginosis bacteriana. Entre las com plicaciones ginecológicas se en c u e n tra n la d isp la sia del c é rv ix , la c e rv ic itis mucopurulenta, endometritis, EIP, salpingitis, celulitis de cúpula poshisterectomía, infección urinaria recurrente y las obstétricas como corioamnioitis, endometritis posparto, parto pretérmino y ruptura prematura de membranas.

TRATAMIENTO Las recomendaciones actuales indicadas por el CDC (Centro para Control de Enfermedades) son metronidazol por vía oral en dosis de 500 mg cada 12 horas por un mínimo de 7 días. Existe un esquema alterno que consiste en 2 g de m etronidazol por vía oral en una sola dosis, pero la efectividad es menor. Otro tratamiento por vía oral es la clindamicina, que tiene espectro contra anaerobios y G. vaginalis, el tratamiento se administra en dosis de 300 mg dos veces al día por 7 días, pero los estudios que demuestren su efectividad en comparación con el metronidazol son escasos, por lo que algunos autores recomiendan que además de clindamicina, la paciente reciba metronidazol 2 g dosis única. Los tratam ientos locales tienen efectividad sim ilar al tratamiento por vía oral. Se puede emplear metronidazol en gel vaginal al 0.75% (5 g dos veces al día por 5 días) o clindamicina en crema vaginal al 2% (5 g por la noche por 7 días).

Mujeres embarazadas Se ha propuesto que las co m plicaciones en m ujeres e m b a ra z ad a s in c lu y en 1) un núm ero m a y o r de microorganismos patogénicos que ocasionan infecciones ascendentes 2) un potencial redox menor en tejido vaginal y elevado pH vaginal, que incrementa el potencial infectivo de los patógenos 3) la presencia de productos metabólicos y enzimas producidas por flora vaginal anormal que puede significativamente reducir la capacidad de los leucocitos para detener la infección y facilitar infecciones ascendentes y 4) la presencia de niveles elevados de endotoxina, que pueden actuar como un estimulante de la respuesta local de citocinas, resultando en producción de prostaglandinas. Es por ello que las mujeres deben recibir tratamiento, sin embargo no se ha evaluado el resultado de la terapia en la reducción de las complicaciones asociadas a vaginosis bacteriana. Aún no hay una recomendación clara sobre el tratamiento en mujeres que cursan con esta infección, pero son asintomáticas. Como una precaución general, la búsqueda y tratamiento, deben efectuarse posterior a que se ha completado el periodo de organogénesis. La dosis de metronidazol que se recomienda es menor (250 mg por vía oral tres veces al día por 7 días). No

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INFECTOLOGIA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

existen reportes del uso de clindamicina y dosis única de metronidazol en el embarazo.

Tratamiento de los compañeros sexuales No se ha dem ostrado que el tratam iento al com pañero masculino mejore la tasa de curación en las mujeres. En algunos casos especiales cuando hay enfermedad recurrente en la mujer, el compañero sería candidato a tratamiento.

INFECCION POR VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH)

Hay cuatro tipos m orfológicos de verrugas genitales: 1) condilom a acuminado, que toma la forma parecida a una coliflor, 2) verrugas papulares de 1-4 mm, suaves, generalmente del color de la piel 3) verrugas queratósicas, con una cubierta gruesa que semeja la queratosis seborreica o las verrugas vulgares, 4) verrugas planas, que pueden ser pápulas de centro plano. Los tipos morfológicos pueden variar de acuerdo al tipo de piel afectada. El condiloma acuminado es más frecuente en superficies húmedas, las queratósicas y papulares en piel queratinizada y las planas en cualquier superficie.

EPIDEMIOLOGÍA

DIAGNÓSTICO

La infección genital por el virus de papiloma humano (VPH) es muy frecuente, aunque generalmente es asintomática. La presentación clínica más frecuente son las verrugas genitales. Algunos tipos del VPH se consideran causantes de cáncer cervicouterino. La frecuencia se estima en alrededor de 15% de la población sexualmente activa en los Estados Unidos de América (EUA). La frecuencia es de hasta 20 a 40% de la población sexualm ente activa. A proxim adam ente 20 m illones de personas están infectadas por VPH en E.U.A entre los 15 y 49 años, el 5% de las mujeres activas sexualmente adquirirán el VPH en alguna ocasión en sus vidas; alrededor de los 50 años de edad, el 80% habrán adquirido el virus. Cada año en los EUA alrededor de 6.2 millones de personas se infectan por primera vez. La OMS calculó que 630 millones de personas tenían el VPH en el año 2001.

El diagnóstico se establece mediante visualización, con auxilio de luz brillante y magnificación. Generalmente el diagnóstico clínico es confiable y consistente. La colposcopia y uretroscopia son de beneficio en algunos casos, pero no se recomiendan en forma rutinaria. La prueba con soluciones de ácido acético (3-10%>), que consiste en aplicar la solución sobre la región genital y esperar que el tejido infectado tome un color blanco, tampoco se recomienda habitualmente, ya que no es muy específica y tiene un valor predictivo positivo bajo. El diagnóstico diferencial incluye estructuras anatómicas normales (pápulas del pene, papilas vestibulares, glándulas de Tyson), así com o m olusco contagioso, queratosis seborreica, liquen plano, nevo melanocítico, entre otras. La realización de biopsia debe considerarse cuando: 1) las lesiones son atípicas, 2) el diagnóstico está en duda, 3) hay progresión de la enfermedad durante el tratamiento 4) cuando aparecen recurrencias tempranas o muy frecuentemente, 5) cuando las verrugas están induradas, pigmentadas, ulceradas o fijas a planos profundos, y 6) cuando las verrugas individuales son mayores de un cm, lo cual sugiere un carcinom a verrucoso de células escam osas o tum or de Buschke-Lowestein. La detección del tipo de virus de papiloma que infecta al paciente no se requiere en forma rutinaria, ya que no tiene repercusión sobre el diagnóstico y tratamiento.

ETIOLOGÍA VPH es un virus de doble cadena de ADN, sin envoltura que infecta el tejido epitelial con un espectro de enfermedad muy am plio, pasando por infección asintom ática, verrugas, cambios precancerosos y malignidad. Existen por lo menos 100 genotipos de VPH, encontrándose más frecuentemente en epitelio genital los tipos 6, 11, 16, 18, 31 y 35. Algunos tipos se consideran de alto riesgo por su asociación con cáncer anogenital (VPH 16 y 18). Con los tipos considerados como de alto riesgo, se puede encontrar displasia cervical en los estudios de Papanicolau. Cuando los tipos de bajo riesgo se manifiestan en forma sintomática, se encuentra proliferación de queratinocitos infectados y se presentan las verrugas genitales.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Verrugas genitales externas Las verrugas son visibles en el área genital (pene, escroto, vulva, periné, perianal, crural). Pueden presentarse una o múltiples. También pueden existir en vagina, cérvix, intraanal y en el ano. Fuera del área genital se localizan en conjuntiva, mucosa oral, nasal o laringe.

TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es eliminar las verrugas, las cuales pueden ser dolorosas, pruriginosas o friables. Además de que pueden convertirse en estigma social. Los tratamientos no curan la infección subyacente por el VPH, ni tampoco previene de la transmisión de la infección a los compañeros sexuales. Si no se da tra ta m ie n to , un cierto núm ero puede involucionar, otro permanece sin cambios o incrementa y en rara s o c asio n es se m alig n iza . El em b arazo y la inmunosupresión se asocian a verrugas de mayor número y tamaño. El plan de tratamiento debe incluir asesoría psicosocial así como una explicación de los tratamientos disponibles. Ningún tratamiento está recomendado como el ideal, y la

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL mayoría de ellos son igualmente eficaces. La mayoría de los tratamientos causan soluciones de continuidad en la piel, lo cual puede favorecer la adquisición de otras ETS. Los tratamientos pueden dividirse en: los aplicados por el propio paciente, que incluyen solución al 0.5% o gel de podofilox, imiquimod crema al 5%; los aplicados por el m édico en el consultorio como crioterapia, resina de podoñlina al 10.25%, ácido tricloroacético o bicloroacético (80-90%o), y finalmente los métodos quirúrgicos, curetaje, láser, excisiones con tijera o bisturí. La eficacia de estos tratamientos está reportada entre 40-100%. No hay guías establecidas para el uso de un tratamiento antes que otro, pero se sugiere que el paciente sea tratado por un especialista en las siguientes condiciones: 1) se hayan in d icad o tres se sio n e s de tra ta m ie n to , sin m ejo ría significativa, 2) sin elim inarse totalm ente las lesiones después de seis sesiones y 3) se hayan excedido las recomendaciones del medicamento para aquellos que se aplican por el mismo paciente. Los efectos secundarios varían. Con los tratam ientos locales pueden presentarse ulceraciones e irritación. En tra ta m ie n to s q u irú rg ic o s es com ún el hipo o hiperpigmentación, pero son raras las cicatrices hipertróficas. Los com pañeros sexuales deben ser examinados para investigar infección por VPH así como otras ETS. No hayduda sobre la necesidad del estudio de Papanicolau en forma periódica en todas las mujeres con vida sexual activa. El im iquim od, interferón, podofíla y podofilox están contraindicados en el embarazo. Es común que en esta etapa las verrugas incrementen en tamaño y número, y algunos ex p e rto s reco m ie n d a n su e x tirp a c ió n para p rev en ir complicaciones obstétricas. Los tipos de bajo riesgo (HPV 6 u 11) están relacionados a papilomatosis laríngea en niños, y la ruta de transm isión (transplacentaria, perinatal o postnatal) no está completamente definida. El valor de la cesárea para prevenir la transmisión no se conoce. Los pacientes con inm unocom prom iso no responden adecuadam ente a los tratam ientos m encionados, y los carcinomas escamosos son más comunes que en otro tipo de población.

VACUNAS CONTRA EL VPH Vacuna cuadrivalente contra el VPH GARDASIL, vacuna cuadrivalente, protege contra cuatro tipos de VPH (6, 11, 16, 18). Vacuna profiláctica. Son partículas recombinantes adsorbidas parecidas a virus del papiloma humano (tipos 6,11,16, 18), no contiene timerosal ni mercurio. La eficacia es de! 100%> contra cáncer cervical, lesiones CIN2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 y 18. Se administra mediante una serie de tres inyecciones IM durante un período de seis meses (a los 0, 2 y 6 meses). Se recomienda el uso de la vacuna en las mujeres entre 9 y 26

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años de edad para la prevención de cáncer cervical. Los eventos adversos son los siguientes (son raros): dolor, edema, enrojecim iento, prurito, fiebre, náusea y mareo. No se recomienda utilizar en embarazadas. Está aprobada para su utilización en nuestro país.

Vacuna bivalente CERVARIX, brinda protección contra los tipos 16 y 18 de VPH: Es una vacuna p ro filá c tic a . Son vacu n as recom binantes (producidas en células de Trichopusia ni)parecidas a Virus de Papiloma Humano de los tipos: Proteína L1 Tipo 16 del VPH; Proteína L1 Tipo 18 del VPH, es form ulado con el AS04, un coadyuvante que se ha encontrado que increm enta la resp u esta del sistem a inmunológico por un período de tiempo más largo. La eficacia es del 100%) contra cáncer cervical, lesiones C1N2/3 o AIS relacionadas con el VPH 16 y 18. Se administra mediante una serie de tres inyecciones IM durante un período de seis meses (a los 0, 2 y 6 meses). Se recomienda el uso de la vacuna en las mujeres entre 10 y 45 años de edad para la prevención de cáncer cervical. Los eventos adversos son los siguientes ( raros): dolor, edema, enrojecimiento, prurito, fiebre, cefalea y mareo. No se recom ienda utilizar en embarazadas. Está aprobada para su venta en nuestro país.

Otras vacunas en desarrollo Vacunas terapéuticas: previenen la aparición de células precancerosas en mujeres que ya están infectadas por el VPH, no están tan avanzadas en las pruebas clínicas. La utilización de las vacunas no sustituye la realización de la prueba de P apan ico lau , se co m plem entan. La vacunación se debe acompañar con educación para la salud.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA PÉLVICA (EIP) EPIDEMIOLOGÍA La enferm ed ad in fla m ato ria pélv ica es el trasto rn o ginecológico que más comúnmente requiere hospitalización. En Estados Unidos de Norteamérica se estima que cada año 1 millón de mujeres sufren un episodio de EPI aguda, más de 100,000 quedan infértiles y alrededor de 150 mujeres mueren por EPI o complicaciones de la enfermedad En EU la tasa es de 49.3 por 10,000 hospitalizaciones, pero debe tomarse en cuenta que la mayoría de las mujeres reciben tratamiento en forma ambulatoria. Es un síndrome clínico que no se relaciona al embarazo o cirugía, y se presenta cuando microorganismos cervicales ascienden al endometrio, trompas de falopio y estructuras pélvicas contiguas, dando lugar a uno o más de las siguientes condiciones: endometritis, salpingitis, peritonitis pélvica o absceso tubo-ovárico. Es m ás fre c u e n te en a d o le sc e n te s, con m ú ltip le s compañeros sexuales, actividad sexual frecuente, pacientes con v ag in o sis b a c te rian a, uso de duchas v ag in ales,

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

fumadoras, drogadictas. Aunque se había relacionado con el uso de dispositivo intrauterino, parece que el riesgo únicamente ocurre en los primeros cuatro meses posteriores a la inserción. Las mujeres sexualmente activas que están en edad de procrear son las que están expuestas a un mayor riesgo, y las mujeres que tienen menos de 25 años de edad tienen mayor probabilidad de contraer EIP que las mujeres mayores de 25 años. Esto se debe a que el cuello uterino de las adolescentes y mujeres jóvenes no está com pletam ente desarrollado, lo que aumenta su susceptibilidad de contraer enfermedades de transmisión sexual relacionadas con la EIP. Los agentes etiológicos más frecuentes dependen del factor de riesgo asociado; en el caso de salpingitis u ooforitis se considera a N. gonorrhoeae, pero también se describen Chlamydia, Ureaplasma, Streptococcus beta hemolítico, anaerobios y prácticamente todas las bacterias causantes de ETS. En los casos postquirúrgicos o asociados a abortos sépticos, se considera que las bacterias anaerobias son las más frecuentes.

FISIOPATOGENIA La patogénesis no está totalmente descrita, involucra un solo evento o una serie de eventos que dan lugar a alteraciones de la respuesta inmune del hospedero, el daño al epitelio del cérvix y de las trompas ha sido documentado en infección por Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. N. gonorrhoeae ocasiona daño por invasión y destrucción del epitelio, en cambio C. trachomatis despierta una respuesta inmune que provoca cicatrización. Poco se conoce con respecto a la participación de los anaerobios en este proceso. Son n um erosos los ag entes in v o lu crad o s en la EIP, incluyendo gram positivos (Staphylococcus coagulasa negativa, Streptococcus del grupo B, alfa hemolíticos y no hem olíticos), gram negativos (E. coli, N. gonorrhoeae), anaerobios y micoplasmas.

CUADRO CLÍNICO Las manifestaciones clínicas de la EIP asociada a ETS son variadas y dependen del grado de afectación en el momento en que la paciente llega para ser evaluada, pero los signos y síntom as com unes son dolor abdom inal bajo bilateral, constante, que se exacerba con los movimientos; otros datos serían secreción v aginal, disuria, h em orragia uterina anormal, hipersensibilidad abdominal a la palpación, en especial en el sitio de los anexos y más aun cuando se mueve el cuello uterino; tam bién puede presentarse náusea y vómito. La temperatura es mayor de 38°C.

DIAGNÓSTICO Desafortunadamente no hay un cuadro clínico característico, que en combinación con estudios de laboratorio tenga una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de EIP. Algunas mujeres con cuadro clínico sugestivo tienen

estudio por laparoscopia negativo para proceso inflamatorio y algunas mujeres asintomáticas tienen inflamación que se identifica con este procedimiento. Se puede efectuar culdocentesis con obtención de material para frotis y tinción de Gram, que permitirá la identificación de leucocitos polim orfonucleares y bacterias, así como siembra para cultivo de las mismas. La laparoscopia es otro auxiliar de diagnóstico. Si existe secreción vaginal deben tom arse m uestras para frotis y tam b ién c u ltiv o . La ultrasonografía abdominal permite identificar la presencia de una masa pélvica.

TRATAMIENTO Se puede recomendar que una mujer sea hospitalizada para recibir tratamiento contra la EIP si (1) está gravemente enferma (p.ej. tiene náusea, vómito y fiebre alta); (2) está em barazada; (3) no responde o no puede to m ar los medicamentos por vía oral y necesita que los antibióticos se administren por vía intravenosa; o (4) tiene un absceso en la trompa de Falopio o en el ovario (absceso tubo-ovárico). Si los síntomas persisten o si el absceso no desaparece, es posible que se necesite cirugía. Tanto el tratamiento por vía oral como por vía intravenosa tienen una eficacia similar para el manejo de la EIP en mujeres con síntomas leves a moderados Existen diferentes esquemas que se recomiendan para el tratamiento de las mujeres con EIP. TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO A: • Cefotetan 2 g IV cada 12 h ó Cefoxitina 2 g IV cada 6 h más doxiciclina 100 mg vía oral o l.V. cada 12 horas. En caso de absceso ovárico, se puede utilizar Clindamicina + Metronidazol + Doxiciclina TRATAMIENTO PARENTERAL RECOMENDADO B: • Clindamicina 900 mg IV cada 8 h más gentamicina dosis de impregnación IV o IM (2 mg/kg) para seguir con dosis de mantenimiento (1.5 mg/kg cada 8 h o una dosis total en una administración al día). En caso de absceso ovárico, se puede utilizar Clindamicina TRATAMIENTO PARENTERAL ALTERNATIVO: • L e v o flo x a c in a 500 mg IV cada 24 h con o sin Metronidazol 500 mg IV cada 8 u • Ofloxacina 400 mg IV cada 12 h con o sin Metronidazol 500 mg IV cada 8 h ó ampicilina/sulbactam 3 g IV cada 6 h más doxiciclina 100 mg vía oral o IV cada 12 horas Si el tratamiento mejora la condición clínica del paciente en 24 h, podría cambiarse a tratamiento por vía oral hasta completar 14 días de tratamiento. TRATAMIENTO POR VIA ORAL: Tratamiento recomendado A: • Levofloxacina 500 mg vía oral una vez al día por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg dos veces al día por 14 días.

ENFERMEDADES DE TRANSMISIÓN SEXUAL • Ofloxacina 400 mg vía oral dos veces al día por 14 días más metronidazol 500 mg dos veces al día por 14 días. Tratamiento recomendado B: • Ceftriaxona 250 mg IM dosis única mas Doxiciclina 100 mg vía oral cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral cada 12 h por 14 días o • Cefoxitina 2 g IM dosis única más probenecid, 1 g vía oral en una dosis simultánea mas Doxiciclina 100 mg vía oral cada 12 h por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral cada 12 h por 14 días • O a lg u n a c e fa lo s p o rin a de te rc e ra g e n eració n (Ceftizoxima o Cefotaxima) más doxiciclina 100 g vía oral dos veces al día por 14 días con o sin Metronidazol 500 mg vía oral por 14 días. En algunos casos especiales los esquemas deben de incluir necesariamente cobertura contra anaerobios: 1) Mujeres con absceso tubo-ovárico, que puede encontrarse hasta en 7 a 16% de los casos. La microbiología de este absceso es m ixta, predom inando Bacteroides spp y Prevotella. 2) Mujeres con vaginosis bacteriana y 3) M ujeres infectadas con virus de inm unodeficiencia humana. Después de un episodio de EIP el riesgo para presentar un embarazo ectópico es de 7 veces más. Aproximadamente el 13% de las mujeres tendrán infertilidad después de un episodio, un 25-35% después de dos episodios y hasta 5075%» d esp u és de tres e p iso d io s. O tras secu elas son dispareunia, adhesiones pélvicas y dolor pélvico crónico. Complicaciones de la EIP, como el dolor pélvico crónico y la cicatrización, son difíciles de tratar, pero en ciertas ocasiones mejoran con cirugía.

CONCLUSIÓN En resumen, existe poca información sobre las tasas de las ETS en México, lo cual puede deberse a la no detección de muchas de ellas y, más aún, a la no comunicación de los casos identificados a las autoridades correspondientes. En adultos la detección oportuna de las ETS disminuirá la frecuencia de complicaciones tan graves como la enfermedad inflamatoria pélvica aguda, que puede llevar a abdomen agudo y producir la m uerte, o crónica, que puede ocasionar infertilidad. Por otra parte, se disminuirá la frecuencia de transmisión a otros individuos, incluida la de la madre a su hijo durante el embarazo o en el momento del parto, lo que repercutirá en la morbilidad y la mortalidad. Es importante recordar que la detección de ETS en la edad pediátrica, especialmente antes de la pubertad, es indicio de abuso sexual.

PREVENCIÓN La educación sexual y la participación en el cuidado de la salud son los procedimientos considerados como efectivos. Durante un periodo de infección o aparición de lesiones la

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abstinencia sexual debe mantenerse, así como durante los tratamientos. El uso correcto del condón es una alternativa confiable para evitar la transm isión de las infecciones, lam entablem ente en encuestas efectuadas en población urbana, únicamente el 50%> de los hombres utilizan el condón, aún en relaciones fortuitas y con trabajadoras sexuales. Aún no se tienen vacunas disponibles a corto plazo para la prevención de estas enfermedades. No debe olvidarse que las ETS actúan como cofactores p ara la a d q u isic ió n y tra n sm isió n del v iru s de inmunodeficiencia humana. Entre los aspectos preventivos más eficientes se encuentran el reconocimiento temprano de la en ferm ed ad , u tiliza ció n de nuevos y eficaces antimicrobianos, cambios en la conducta para aceptar el uso de condón y las prácticas de riesgo y posiblemente en un futuro, las inmunizaciones.

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VI. APARATO CARDIOVASCULAR

Capítulo 34 ENDOCARDITIS INFECCIOSA

La endocarditis infecciosa (El) se refiere a la infección de las estru ctu ras card io v ascu lares (v álv ulas cardiacas, endocardio, grandes vasos). Es producida por bacterias, hongos, ricketsias y probablemente virus, con punto de partida v ariado: p iel, o ro farin g e, vía g en ito u rin aria o árbol respiratorio. En 80 a 90 por ciento de los casos hay patología cardiovascular preexistente. En la edad pediátrica los factores predisponentes son defectos congénitos de las estructuras cardiovasculares, uso prolongado de catéteres intravenosos, antibióticos de amplio espectro, e inmunosupresión; en tanto que en adultos, predominan las enfermedades valvulares degenerativas, el uso de drogas intravenosas, sustitución valvular previa o instrumentación vascular sobre la cardiopatía reum ática, coincidiendo esto con un incremento en las infecciones estafilocóccicas y por organismos fastidiosos prev iam en te no id e n tific a d o s así com o b acterias multirresistentes que presentan un reto a los tratamientos convencionales. La infección una vez establecida puede dar lugar a diseminación septicémica ulterior a todo el organismo a través de émbolos sépticos o depósito de complejos antígenoanticueipo. Actualmente la El se clasifica de acuerdo con su evolución clínica, agente causal, actividad, localización anatómica, población afectada, etc. Las manifestaciones clínicas adoptan cursos agudos, subagudos o crónicos. En la evolución aguda, bacterias como estafilococo dorado, neumococos, estreptococo piógenes o gonococos se implantan en válvulas normales y pueden causar un desenlace mortal en término de días o semanas, en tanto que las formas subagudas

o crónicas generalmente son causadas por flora oral como el estreptococo alfa hemolítico, que se implanta sobre una válvula dañada o anormal, y se caracteriza por una evolución insidiosa de semanas a meses. La clasificación de acuerdo con el m icroorganism o etiológico es más útil porque es específica, ya que permite predecir no sólo la evolución, sino también el esquema terapéutico. Sea cual sea el tratamiento, el pronóstico es muy grave y la mortalidad elevada.

ETIOLOGÍA El origen microbiológico de la El varía de acuerdo no sólo con las condiciones de las válvulas, sino también con los factores predisponentes. Los cocos gram positivos son responsables del 90% de los casos. El género Streptococcus contribuye con 50%> a 80%> del total de aislamientos; S. viridans contribuye con 30%) a 40%, los anaerobios y m icroaerofílicos con 8% a 16% y los enterococos (E. fecalis) con 8%o a 10%, según diferentes series. Los estafilococos se cultivan en 20%> a 30% (con una proporción coagulasa positivos/coagulasa negativos de 9/1). Con mucha menos frecuencia se encuentran: neumococos, especies de Neisseria, gramnegativos aerobios (colibacilos, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Pseudomonas y Brucella). Un grupo de bacterias gramnegativas, de crecimiento lento, flora habitual de la boca, con requerimientos nutricios fastidiosos aportan 5 a 10% de las bacterias responsables de endocarditis infecciosa. Se les agrupa con el acrónimo HACEK, incluye a:

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H aem ophilus p a ra in flu en za e, H. a phrophilus, H. p a ra p h ro p h ilu s, H. influenzae, A ctin o bacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella coiTodens, Kingella kingae y K. denitrificans. En la endocarditis de los drogadictos intravenosos, los agentes etiológicos son diferentes: los estafilococos contribuyen con 56%. los gramnegativos aerobios con 15%, los hongos (especies de Candida) con 5% y los estreptococos (inclusive enterococos) con 15%>. Entre las ricketsias, Coxiella burnetti el agente de la fiebre “Q”, puede producir endocarditis en cardiópatas que tienen contacto con animales infectados (probablemente gatos). De los hongos, Candida albicans y Candida sp., son las más frecuentes, aunque se han registrado casos asociados a Histoplasma, Coccidioides, Cryptococcus, Actinomyces y Rhodotorula, entre otros. De los virus el género Coxsackie, en particular el B4, se plantea como posible etiología en el ser humano.

EPIDEMIOLOGÍA No se conoce con seguridad la incidencia de endocarditis ya que no está sujeta a registro epidemiológico. Se ha calculado que aproximadamente uno de cada 4,500 niños que ingresan a un hospital tiene EL La edad promedio de los niños con endocarditis es de 8 años, sin embargo, el número de reportes en recién nacidos ha incrementado en los últimos años. Los principales factores condicionantes de El son las lesiones estructurales en corazón; sin embargo también existen otros factores como los catéteres intravasculares, los sistemas de desviación, la creación de fístulas para hemodiálisis, etc. La implantación de válvulas intracardiacas plantea riesgo para desarrollar El, siendo este más alto en los primeros 6 a 12 meses después de la cirugía. Aunque la incidencia de endocarditis se ha elevado, el pronóstico ha mejorado dramáticamente. Las tasas de mortalidad están alrededor de 10%.

PATOGENIA D iferentes eventos se requieren para el desarrollo de endocarditis infecciosa. A partir de pequeñas lesiones del endotelio cardiaco, causadas por alteraciones hemodinámicas o la presencia de material extraño intracavitario, ocasiona depósito de fibrina y plaquetas (vegetación trombótica no bacteriana). La capacidad de adherirse los microorganismos es un factor crítico en la patogenia de la El. Si las bacterias circulantes se adhieren a la vegetación, se produce la EI. La mayoría de las bacterias grampositivas son resistentes a la activ id ad b ac te ric id a del suero, a d ife re n c ia de las gram negativas. La facultad agregante p laquetaria del estafilococo y la débil actividad de los colibacilos concuerdan con la m ay o r frecu en cia de e n d o c a rd itis p or cocos grampositivos que por bacterias gramnegativas. La estructura de la vegetación disminuye la penetración de los antibióticos y la acción de los neutrófilos, favoreciendo la presencia de bacteremias o ñmgemias continuas de bajo grado.

ANATOMÍA PATOLÓGICA Las vegetaciones son la lesión fundamental de la El y constituyen un criterio diagnóstico mayor. Los cambios patológicos que se presentan en el corazón están asociados a la extensión de la infección. Las vegetaciones varían en tamaño de milímetros a varios centímetros, frecuentemente son únicas. Las válvulas más frecuentemente afectadas son la mitral en 86%> de los casos, la aorta en 55%>, la tricúspide en 19.6%» y la pulmonar en 1.1%. En los usuarios de drogas intravenosas, las válvulas afectadas tienen una distribución diferente: la tricúspide en 55%, la aórtica en 35%, la mitral en 30%) y la pulmonar en 2%>. La inyección de preparados contaminados con material extraño en suspensión, traumatiza la superficie del endocardio, y producen las condiciones favorables para la implantación bacteriana en ausencia de patología valvular preexistente o del efecto de chorro (efecto Venturi). Los cam bios p ato ló g ico s en órganos d istantes son secundarios a fenómenos embólicos sépticos, con presencia de infartos o infecciones metastásicas. Es frecuente la presencia de hipergammaglobulinemia, esplenomegalia y monocitosis por estimulación del sistema inmune humoral y celular. Existen niveles elevados de complejos inmunes circulantes y factor reu m atoide. Las lesiones in flam ato rias co n dicionan perforación, lesiones ulcerativas y ruptura valvular de cuerdas tendinosas o del m úsculo papilar y subsecuentem ente insuficiencia cardiaca. Puede presentarse miocarditis, infarto miocárdico, aneurismas de los senos de Valsalva, fiebre persistente, infartos y abscesos pulm onares, ém bolos cerebrales, renales, esplénicos, intestinales, etc.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Las manifestaciones clínicas y las complicaciones de la endocarditis infecciosa están directamente relacionadas con los cambios hemodinámicos causados por la lesión y la presencia de fenómenos embólicos e infección metastásica. El cuadro clásico de fiebre, anem ia, m anifestaciones h e m o rrá g ic o -tro m b ó tic a s, tra sto rn o s n e u ro ló g ic o s, esplenomegalia y soplos cambiantes, dista de ser la regla. La fiebre es un signo inespecífico, está presente en 50100%o de los pacientes, no es muy elevada salvo en los casos de origen estafilocóccico, gonocóccico o neumocóccico. Los antipiréticos y antibióticos modifican el curso febril. Los soplos en un paciente febril, pueden detectarse hasta en 85%) de los casos; es posible que en la El de toxicómanos no se presenten. La característica cambiante o la aparición de un nuevo soplo puede ayudar al diagnóstico. Las manifestaciones cutáneas consisten en petequias con distribución variable llegan a presentarse hasta en 40%) de los casos. En la retina se denominan manchas de Roth, en las palmas de las manos y plantas de los pies reciben el nombre de lesiones de Janeway. Los fenómenos embólicos ocurren en la tercera parte de los enfermos y su localización puede ser en pulmón, grandes vasos, cerebro, bazo, arterias coronarias o retina.

393

ENDOCARDITIS INFECCIOSA Los nodulos de Osler, induraciones dolorosas en los dedos de las manos y de los pies, son fenómenos vasculares de base inmunológica. Los trastornos neurológicos se presentan en 20% a 40% de los pacientes y adoptan expresiones diversas, como trombosis cerebrales, irritación meníngea, encefalopatías, abscesos cerebrales y en ocasiones cuadros psicóticos. La afección renal puede manifestarse por glomerulonefritis, infarto renal o glomerulitis local. La hematuria microscópica se demuestra en 50% de los casos y siempre se encuentra en material de necropsia. La esplenomegalia varía de 20%> a 50%> dependiendo de la etapa evolutiva (es más frecuente en los cuadros de larga evolución).

COMPLICACIONES Las complicaciones de la El son de dos tipos: locales, entre las que sobresale la insuficiencia cardiaca por la destrucción de la(s) válvula(s) del corazón, y las complicaciones a distancia, que son secundarias a la producción de émbolos sépticos o asépticos los cuales pueden provocar lesiones cerebrales, pulmonares o renales, según se describió en el apartado anterior.

DIAGNÓSTICO El diagnóstico se sospecha ante la presencia de un cuadro febril en un paciente portador de una cardiopatía susceptible. El diagnóstico es evidente en los pacientes que presentan todas o la mayoría de las manifestaciones clínicas clásicas: bacteriemia o ñmgemia, evidencia de valvulitis activa, émbolos periféricos

o fenómenos vasculares de origen inmunológico. Sin embargo, en muchos pacientes estos signos pueden estar ausentes. Para el diagnóstico de El se ha propuesto la utilización de los criterios de Duke que considera criterios clínicos, microbiológicos y ecocardiográficos (cuadros 34.1 y 34.2). Entre los exámenes auxiliares de laboratorio se encuentran los siguientes: 1) H em o c u ltiv o s. Se re q u ie re un m ínim o de tres hemocultivos en 24 horas, con una hora de diferencia entre ellos, se inoculará al menos 2 a 5 mi de sangre en 10 mi de medio de cultivo esto para lograr 99% de resultados positivos. 2) Biometría hemática la anormalidad más frecuente es la anemia, la cuenta leucocitaria puede ser alta. La velocidad de sedimentación globular está acelerada. 3) Factor reumatoide: IgM anti-IgG, se demuestra en por lo menos la mitad de los casos, casi siempre a títulos muy elevados que guardan relación con la duración de la enfermedad y la actividad del proceso infeccioso. 4) E xam en de orina: La p ro te in u ria y la h em atu ria microscópica puede encontrarse en 50% a 65%> de los pacientes. 5) E co card io g ram a. P erm ite la v isu a liz ac ió n de las vegetaciones; masas de morfología y márgenes irregulares con una densidad ecogénica parecida a la de los trombos, adheridas al anillo protésico o a las valvas y con un movimiento caótico independiente de las mismas. La sensibilidad de la ecocardiografía transtorácica en la detección de vegetaciones está en torno al 50 a 70% en vegetaciones mayores de 6 mm.

CUADRO 34-1. Criterios mayores y menores de la clasificación de Durack (Duke) para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Criterios mayores 1. Hemocultivos positivos para endocarditis infecciosa a. Microorganismos típicos de endocarditis infecciosa en dos hemocultivos separados: S. viridans, S. Bovis, HACEK; S. aureus o Enterococcus adquiridos en la com unidad en ausencia de foco primario b, Hemocultivos persistentemente positivos; Hemocultivos extraídos con más de 12 h de separación; 3/3 positivos ó 4 ó más hemocultivos separados siempre que entre el primero y el último haya al menos una hora de diferencia. 2, Evidencia de afectación endocárdica a. Ecocardiograma positivo: Vegetación en válvula o estructuras adyacentes o en el choque del jet, donde haya material im plantado en ausencia de otra explicación anatóm ica; Absceso; Nueva dehiscencia parcial de una válvula protésica. b. Nueva regurgitación valvular (incremento o cam bio _____ en un soplo preexistente no es suficiente)____________

Criterios menores 1. Predisposición: Una cardiopatía predisponente o ser adicto a drogas por vía parenteral 2. Fiebre > 38 °C 3. Fenómenos vasculares: émbolos en arterias mayores, infartos pulmonares sépticos, aneurismas micóticos, hemorragia intracraneal, hemorragia conjuntival y lesiones de Janeway 4. Fenómenos inmunológicos (glomerulonefritis, nodulos de Osler, manchas de Roth y factor reumatoide) 5. Ecocardiograma (sugestivo de endocarditis infecciosa sin alcanzar ios criterios mayores antes mencionados) 6. Evidencia m icrobiológlca (hemocultivos positivos que no cum plen los criterios mayores, excluyendo un solo hemocultivo con Staphylococcus coagulosa negativo y microorganismos no asociados con endocarditis infecciosa) o evidencia serológica de infección con un microorganismo que produce endocarditis Infecciosa,

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 34-2. Criterios de Durack para el diagnóstico de la endocarditis infecciosa. 1. Definitiva

a. Criterios patológicos Microorganismos demostrados en la vegetación por cultivo o histología o en un ém bolo, periféricos o en un absceso intracardiaco Vegetación o absceso intracardiaco confirmados por histología b. Criterios clínicos Dos criterios mayores Uno mayor y 3 menores, o cinco menores

2. Posible

Hallazgos sugestivos de endocarditis infecciosa que no la clasifican en aefinitiva ni en rechazo

3. Rechazo o descartada

a. Diagnóstico distinto que justifique los hallazgos b. Resolución de las manifestaciones clínicas con cuatro días de tratamiento antim icrobiano o menos c. Sin evidencia histológica de endocarditis infecciosa en cirugía o en autopsia tras cuatro días o menos de tratam iento antitrom bótico

__________________________

TRATAMIENTO El tratamiento de la El se basa en la administración del antibiótico más adecuado, a la dosis necesaria y durante el tiempo suficiente para erradicar el germen responsable. En pacientes con datos de respuesta inflamatoria sistémica o sepsis es urgente iniciar el tratamiento antibiótico empírico una vez tomados los hemocultivos; en los otros casos este se iniciará una vez que los hemocultivos sean positivos. Este tratamiento requiere en algunos casos ser complementado con cirugía cardiaca. El tratamiento antibiótico empírico en endocarditis de válvula nativa es penicilina G sódica más sulfato de gentam icina; en endocarditis causada por estafilococo dicloxacilina o cefalosporina de primera generación más sulfato de gentam icina. El uso de vancom icina como monoterapia está limitado a pacientes con alergia a la penicilina o cepas de estafilococo meticilino resistente o en El asociada a prótesis valvular, en estos casos se utiliza combinada con gentamicina o rifampicina. Algunos aspectos generales que conviene tener presente son los siguientes: (a) es necesario utilizar antimicrobianos bactericidas y no bacteriostáticos; (b) precisa determinar la CM I (c o n cen tració n m ínim a in h ib ito ria ) y la CMB (concentración mínima bactericida) del agente (c) se requieren

dosis máximas, que en el caso de la penicilina son de 10 a 20 m illones diarios, (d) en los casos por estreptococos y Pseudomonas es conveniente utilizar las combinaciones sinergísticas, por ejemplo: una penicilina antipseudomonas y aminoglicósidos, como carbenicilina más tobramicina por 6 semanas, (e) es preciso mantener el tratamiento por un mínimo de dos semanas en el caso de infecciones causadas por estreptococos del grupo viñdans sensibles a penicilina (CMI menor 0.1 ug/ml); en los casos de cepas tolerantes o resistentes así como las El causadas por enterococos, estafilococos, y demás lo óptimo es 4 a 6 semanas para esterilizar la vegetación y evitar recaídas, (f) siempre hay que utilizar la vía endovenosa, y (g) no se debe suspender o modificar un antibiótico si la fiebre no cede en 48 a 72 horas. En la selección de los antibióticos es necesario considerar los microorganismos causales más frecuentes. Una vez conocido el germen responsable, aislado de los hemocultivos, se optimizará el tratamiento antibiótico empírico utilizado. En los cuadros 34.3 a 34.5 se muestran los diferentes esquemas de tratam iento considerando el factor predisponente (valvulopatía o presencia de válvula protésica) y el germen identificado. Los casos de endocarditis (clínica y serológica) con hem ocultivos negativos deben considerarse debidos a

CUADRO 34-3. Tratamiento sugerido de la endocarditis infecciosa de válvula nativa causada por estreptococo del grupo Viridans y Bovis. Antibiótico

Dosis/kg/día

intervalo de tiempo

Duración

Sensibilidad a la penicilina (CMI* 0,1 ug/ml) Penicilina G sódica cristalina o

200,000 a 300,000 U

c/4 a ó hrs

4 semanas

Ampicilina o

200 a 300 mg

c/4 a ó hrs

4 semanas

Ceftriaxona.

75 a 100 mg

c/12 a 24 hrs

4 semanas

Vancomicina*

30 a 60 mg

c/ó a 12 hrs

4 a 6 semanas

Misma dosis

igual

4 semanas

Sensibilidad intermedia a la penicilina (CMI > 0,1 ug/ml y < 0,5 ug/ml) Penicilina G sódica cristalina o Ceftriaxona +

Misma dosis

igual

4 semanas

Sulfato de gentamicina

3 mg

c/24 hrs

2 semanas

♦Alergia a la penicilina. CMI: concentración mínima inhibitoria

395

ENDOCARDITIS INFECCIOSA Indicaciones quirúrgicas

CUADRO 34.4. Tratamiento de la endocarditis infecciosa por enterococo.

La intervención quirúrgica puede ser necesaria en algunos pacientes, especialmente aquellos con fiebre persistente y bacteriemia por más de 7 a 10 días a pesar de tratamiento antibiótico adecuado, abscesos del endocardio o problemas embólicos persistentes (cuadros 34.6 y 34.7).

Duración (semanas)

Fármaco Penicilina G sódica más gentamicina

4-6

Ampicilina más gentamicina

4-6 ó

Vancomicina más gentamicina

PREVENCION

enterococos y en ellos hay que emplear la combinación sinergística. En caso de cocos grampositivos resistentes a m eticilina se utilizará vancomicina. Se ha propuesto que ante la sospecha de endocarditis por Staphylococcus, como en el caso de estafilococcemias o en pacientes drogadictos, p u e d e se r ú til la c o m b in a c ió n de trim e to p rim / sulfametoxazol más rifampicina.

La profilaxis antibiótica deberá administrarse antes de que se produzca la bacteremia para disminuir la capacidad de los microorganismos de adherirse y multiplicarse; en caso de no haberse realizado se pueden administrar 2 a 3 horas posteriores al procedimiento buscando eliminar las bacterias circulantes. La American Heart Association ha propuesto

CUADRO 34-5. Elección de la antibioterapia empírica. El protésica precoz

El subaguüa

El aguda Microorganismo más probable

S. aureus

S. viridans

S. epidermidis

Fármaco

Dicloxacilina o vancomicina + gentamicina

Penicilina G sódica o ampicilina + gentamicina_______

Rifampicina (20mg/kg/día) + vancomicina (30 a 60 mg/kg/día) + gentamicina (3mg/kg/día)________

El: Endocarditis Infecciosa

CUADRO 34-6. Hallazgos ecocardiográficos que sugieren Indicaciones potenciales de intervención quirúrgica. Disfunción valvular

Vegetdción Vegetación persistente después de embolización sistémica Vegetación en válvula mitral anterior, con tamaño > 10 mm Evento embólico durante las primeras 2 semanas de tratamiento antimicrobiano >2 eventos embólicos Incremento en el tamaño de la vegetación después de 4 semanas de tratamiento___________

Extensión perivalvular

Insuficiencia aguda de la válvula aórtica o Dehiscencia, ruptura, o fístulc valvular mitral con signos de falla ventricular Insuficiencia cardiaca que no responáe a Bloqueo cardiaco tratamiento médico Absceso grande o incremento en su tamaño Perforación o rotura valvular

CUADRO 34-7. Indicaciones de cirugía. Insuficiencia cardiaca secundaria a regurgitación valvular aguda, no controlada rápidamente Insuficiencia cardiaca secundaria a disfunción protésica Sepsis persistente (> 7-10 días) pese a antibioterapia correcta Endocarditis por microorganismos difíciles: hongos, gramnegativos Staphylococcus oureus (especialmente en prótesis y siempre que no haya una respuesta inmediata al tratamiento antibiótico) Documentación de absceso perivalvular o periprotésico o fístulas intracardiacas Embolismos de repetición con persistencia de imágenes de vegetaciones grandes y móviles en el ecocardiograma_________ _

CUADRO 34-8. Condiciones cardíacas en las que está recomendada la profilaxis. _______________ Pacientes de dito riesgo______________________________________Riesgo moderado_____________________ Portadores de prótesis valvulares de cualquier tipo Endocarditis bacteriana previa

Resto de malformaciones congénitas cardiacas Enfermedad valvular cardiaca (ej. Enfermedad valvular reumática)

Cardiopatías congénitas complejas Miocaráiopatía hipertrófica Cortocircuitos pulmonares quirúrgicos____________________ Prolapso válvula mitral con regurgitación y/o engrosamiento áe valvas

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INFECTOLOGÍA CLÍNICA KUMATE-GUTIÉRREZ

CUADRO 34-9. Regímenes profilácticos. Fármaco

Dosis

Profilaxis estándar

Amoxicilina

Adultos: 2 g; niños: 5 mg/kg 1 h antes del procedimiento

Intolerancia a la vía oral

Ampicilina

Adultos: 2 g IM o IV; niños: 5 mg/kg IM o IV 30 min antes del procedimientc

Alérgicos a la penicilina

Clindamicina o cefalexina

Adultos: 600 mg; niños: 20 mg/kg vía oral 1 h antes del procedimiento Adultos: 2 g; niños: 50 mg/kg vía oral 1 h antes del procedimiento

Alérgicos a la penicilina e intolerancia a ia vía oral

Clindamicina o cefazolina

Adultos: 600 mg; niños: 20 mg/kg IV 30 min antes del procedimiento Adultos: 1 g; niños: 25 mg/kg IM o IV 30 min antes del procedimiento

algunas recomendaciones específicas para la prevención de la endocarditis en pacientes con cardiopatía o lesiones valvulares previas, las cuales se describen en el cuadro 34.8 y los regímenes profilácticos recomendados se presentan en el cuadro 34.9.

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Capítulo 35 MIOCARDITIS Y PERICARDITIS

MIOCARDITIS M iocarditis se define como la inflamación del músculo cardíaco. A pesar de la simplicidad de la definición, su clasificación, diagnóstico y tratamiento continúan siendo motivo de debate. Uno de los principales problemas para establecer su frecuencia real es que los síntomas pueden ser inespecífícos. En algunas series de autopsia se encontró miocarditis en 8-12% de sujetos jóvenes con muerte súbita, y se ha identificado como causa de miocardiopatía dilatada hasta en un 9% de las series de casos.

ETIOLOGÍA El origen de la inflamación es diverso, sin embargo la miocarditis viral es una de las principales causas y las descripciones más completas de esta entidad se realizaron en pacientes con infección por Enterovirus. Específicamente, los serotipos del grupo B de Coxsackie son los comúnmente im plicados. Las técn icas de b io lo g ía m o lecu lar han p erm itido la id en tificació n del virus en las biopsias endom iocárdicas. En un estudio con 624 pacientes, se encontró la presencia del genoma de algún virus en 38% (incluyendo Adenovirus, Enterovirus y Citomegalovirus). El virus de la inmunodeficiencia humana también se asocia a miocarditis y disfunción ventricular, entre más avanzada está la enfermedad es más probable la afección miocárdica. El virus de h ep atitis C tam bién se incluye causa de miocarditis aguda. Entre las bacterias se incluyen diferentes especies de m icobacterias, M ycoplasm a pneum oniae, Treponema pallidum, y algunas especies de estreptococos

Los hongos, incluyendo Candida, Aspergillus, Histoplasma, y las micosis profundas criptococosis y coccidiodomicosis se han aso ciado a m io ca rd itis. E ntre los p arásito s Trypanosoma cruzi, el agente de la enfermedad de Chagas produce daño miocárdico en casi el 80%> de los pacientes infectados, de éstos el 10%> puede tener una lesión fatal durante la fase aguda o más comúnmente producirse una infección crónica que se asocia con enfermedad 10-20 años después. Toxoplasma gondii también produce enfermedad miocárdica especialmente en la forma congénita. Otras causas parasitarias son esquitosomiasis y la infección por Larva migrans (cuadro 35-1). Las causas no in fe cc io sas inclu y en re ac cio n es de h ip e rse n sib ilid a d a m ed ica m e n to s (a n tid e p re siv o s, antibióticos, y antipsicóticos), y enfermedades autoinmunes como enfermedad celiaca, W hipple, LES, enfermedades mixtas del tejido conectivo y esclerosis múltiple.

PATOGENIA Los virus (u otros agentes infecciosos) cardiotrópicos dañan directamente el miocardio y se presenta en respuesta una activación del sistema inmune, lo que se traduce finalmente en miocitolisis, además de inflamación local y anticuerpos circulantes contra el tejido cardiaco. La respuesta dependerá del agente infeccioso y del hospedero. La inmunidad celular tiene un papel importante para detener la replicación viral. Al disminuir los autoanticuerpos se produce mejoría de la función cardiaca y disminuye la inflamación miocárdica.

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CUADRO 35-1. Etiología de la miocarditis. Infecciosas______________________________________ Virales Enterovirus: Coxsackie A, Coxsackie B, ECHO virus Adenovirus Citomegalovirus Epstein-Barr Virus de Hepatitis C Virus de Inm unodeficiencia Humana 1 Bacterianas Micobacterias Mycoplasma pneum oniae Streptococcus spp. Treponema pallidum Micóticas C andida Aspergiiius Histoplasma Criptococcus C occidioides Parasitarias Trypanosoma cruzi Toxopiasma gondii Schistosoma Larva migrans M e d i c a m e n t o s ____________________________ Antidepresivos tricíclicos Antracíclicos Sulfas Cefalosporinas Diuréticos Digoxina Autoinmune ________________________________ Enfermedades mixtas del tejido conectivo Esclerosis múltiple LES Enfermedad Celiaca Granulomatosis de Wegener ______Arteritis de Takayasu__________________________

La hipótesis actual es que una respuesta normal facilita la eliminación del virus y permite la curación, mientras que una actividad inmunológica anormal favorece la persistencia del virus y la destrucción miocárdica. La miocarditis por VIH-1 se produce por un mecanismo similar, pero es común la invasión por agentes oportunistas (Toxopiasma gondii, Candida spp, Aspergiiius entre otros). La miocardiopatía dilatada se produce por la replicación viral de manera lenta que conduce a daño m iocárdico, incluyendo muerte por apoptosis como un componente esencial en respuesta a la respuesta inm unológica a la infección. La presencia de VIH-1 y del virus de hepatitis C en los miocitos en estudios de autopsia apoya que estas infecciones conducen a un estado de dilatación crónica.

CUADRO CLÍNICO El paciente puede iniciar con los síntomas prodrómicos de una infección viral aguda: fiebre, m ialgias, síntom as re sp ira to rio s y/o g a s tro e n te ritis , y p o ste rio rm e n te alteraciones cardiacas que pueden ir desde taquicardia y alteraciones leves en el electrocardiograma hasta un choque

cardiogénico. Cuando el paciente es evaluado, puede encontrarse ya en una fase de cardiomiopatía dilatada. Ni los síntom as ni el curso clínico se relacionan con los hallazgos histopatológicos. La m iocarditis de células gigantes, de etiología desconocida se presenta como falla cardiaca en la mayoría de los casos. Lieberman establece una clasificación entre miocarditis fulminante y miocarditis activa. En la fulminante el compromiso circulatorio es grave (hasta en 10% de los casos descritos por este autor). También puede presentarse como un síndrome coronario agudo.

DIAGNÓSTICO El paciente requiere evaluación por el especialista para esta b le c e r el daño y la g rav ed ad del m ism o. El electrocardiograma (ECG) sugiere isquemia miocárdica aguda, incluyen elevación del segmento ST, inversiones de la onda T, depresiones amplias del segmento ST y ondas Q anormales. Puede haber trastornos del ritmo cardiaco, las arritmias graves no son comunes. Un ecocardiograma revela las anormalidades en la movilidad de las paredes cardiacas. El gammagrama cardiaco también es de utilidad, aunado a los biomarcadores (CK, fracción MB y troponina T y I). El estudio de imagen de m ayor utilidad es la resonancia magnética. Sin embargo, el estándar de oro para establecer el diagnóstico es la biopsia endomiocárdica. No en todos los casos se indica la biopsia, en general deberá considerarse cuando los síntomas del paciente sean graves y no exista mejoría con la terapia instituida. Los estudios microbiológicos para establecer la etiología viral son de escasa utilidad, ya que es necesario tener tejido endocárdico en las primeras semanas de la enfermedad. El aislamiento de virus de otras fuentes no necesariamente significa que ésta es la causa de la miocarditis y deberán analizarse en el contexto clínico, lo mismo sucede con la medición de anticuerpos, ya que la demostración de un aumento de títulos en el período de convalecencia no necesariamente significa que ese virus es el responsable de la miocarditis. Los hemocultivos positivos para bacterias en un paciente con síntomas sugiere en gran medida el diagnóstico.

TRATAMIENTO El tratamiento de apoyo es lo más importante. Pocos pacientes requieren de ingreso a unidades de cuidado intensivo. El empleo de diuréticos intravenosos, vasodilatadores, y agentes inotrópicos mejoran la contractilidad cardiaca mientras el pacien te evo lu cio na a la curación. D espués de la estabilización, se recomienda un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un bloqueador adrenérgico. Las secuelas a largo plazo parecen relacionarse con la respuesta humoral y células por lo que algunos autores recom iendan el uso de inm unosupresores (prednisona, az a tio p rin a, tim om odulina) e in m unom oduladores (gammaglobulina intravenosa, interferón). Al parecer en la

MIOCARDITIS Y PERICARDITIS mayoría se reporta beneficio de la función miocárdica. la desventaja es que estos ensayos no incluyen un grupo control, y los estudios efectuados en los pacientes para evaluar el desenlace son heterogéneos. Un recurso frecuentemente utilizado tanto en pacientes adultos como pediátricos es la gammaglobulina intravenosa, sin embargo los resultados no son concluyentes. En casos de etiología infecciosa, se deberá iniciar tratamiento específico cuando esté disponible. Desafortunadam ente no hay antivirales activos para los Enterovirus.

PRONÓSTICO En general el pronóstico de la miocarditis viral se considera buen o . Sin em b arg o , cuando el p a c ie n te d e sarro lla miocardiopatía dilatada la sobrevida sin trasplante cardiaco al año es de 79% y a los 5 años de 50%, de acuerdo a reportes en la literatura. La histología puede tener implicaciones pronosticas, pero no en todos los casos está indicada la biopsia en la etapa aguda.

PERICARDITIS La in flam ació n del p eric a rd io puede ser p rim aria o secundaria a problem as m iocárdicos o a enferm edad generalizada. Prácticam ente cualquier m icroorganism o puede causar infección en el pericardio, aunque la frecuencia de los mismos se ha modificado en los últimos años (cuadro 35-2). La pericarditis bacteriana ahora es una entidad rara y se encuentran con mayor frecuencia otros microorganismos o bien la inflamación es secundaria a otras condiciones subyacentes en el paciente. La mayoría de las pericarditis infecciosas en la actualidad son secundarias a una infección viral. Con base en las características histológicas del exudado se ha clasificado en dos grupos: aguda y crónica, las primeras pueden ser adem ás serosas, fib rin o sas, purulentas, y hem orrágicas. Las crónicas o cicatrizales pueden ser adhesiva y constrictiva.

Pericarditis serosa Involucra las superficies epi y pericárdicas con un infiltrado escaso de polimorfonucleares, con linfocitos e histiocitos. La etiología puede ser variada ya que pueden encontrarse en infecciones virales, y en los estadios tem pranos de enferm edades bacterianas, así com o en enferm edades inmunológicas como artritis, lupus, esclerodermia, tumores y uremia.

Pericarditis fibrinosa Dentro de este grupo se encuentra también la serofobrinosa, ambas se caracterizan por la digestión de la fibrina o con su organización que puede producir la completa obliteración del pericardio. Su etiología es múltiple y se caracteriza clínicamente por la presencia de un frote pericárdico. Causas

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CUADRO 35-2. Causas de pericarditis. Infecciosas_____________________________________ Bacterias o micobacterias Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae tipo B y no tipificables Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium Pseudomonas aeruglnosa Salmonella spp. Neisseria meningitidis y gonorrhoeae Cardiobacterium hominis Actinomyces spp. Nocardid spp. Mycoplasma pneumoniae Virus Enterovirus (Coxsackie B) CMV Adenovirus Variceia-zoster Rubéola Sarampión Parvovirus B19 Epstein-Barr Influenza VIH-1 Parásitos Entamoeba histolytica Echinococcus spp. Toxopiasma gondii Hongos Candidd spp. Aspergiiius spp. Inmunológicas y no infecciosas___________________ Lupus eritematoso sistémico Fiebre reumática Enfermedades del tejido conectivo Enfermedad de Kawasaki Reacciones a medicamentos, tóxicos y toxinas Síndromes postpericardiotomía, y postinfarto Asociadas a neoplasias__________________________ Leucemia Metástasis de tumores sólidos Por quimioterapia o radioterapia Otras__________________________________________ Por trauma Uremia Enfermedades genéticas y metabólicas ______Idiopáticas________________________________

frecuentes son la uremia, el infarto, radioterapia, trauma, además de bacterias y virus. Habitualmente no deja secuelas.

Purulenta Es secundaria a infecciones por bacterias, parásitos, hongos com o re su lta d o de la in v a sió n d ire c ta de estos microorganismos a través de su extensión de tejidos vecinos, o por diseminación hematógena o linfática. Se ha informado tam bién en infecciones graves por virus de influenza o poliom ielitis. En este exudado el volum en es m ayor pudiendo encontrarse entre 400-500 mi. Este tipo de

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exudado generalmente se organiza produciendo fibrosis y constricción.

Hemorrágica A so c ia d a fre c u e n te m e n te con in filtra c ió n tu m o ral. Tuberculosis es la infección que se puede asociar con h em o rra g ia . G en eralm en te se p ro d u ce el in filtrad o inflam atorio que se organiza produciendo las mism as secuelas que la purulenta. La pericarditis crónica es en realidad el estadio final de una ag u d a y pu ed e c a ra c te riz a rse por a d h e re n c ias mediastinales (adhesiva) o por la calcificación del pericardio (constricción) en ambos casos se produce una importante lim itación de la función m iocárdica con insuficiencia cardíaca progresiva.

CUADRO CLÍNICO El criterio para establecer el diagnóstico clínico es variable, ya que la presentación de la enfermedad puede ir desde un frote pericárdico o dolor torácico hasta el taponamiento cardiaco. Cuando el paciente presenta dolor, éste aumenta con la respiración, con la deglución y en la posición de decú b ito . La tríad a que fun d am en ta la so sp echa de enferm ed ad es fiebre, disnea y taq u icard ia. El frote pericárdico sólo se encuentra en 50% de los casos. La pericarditis purulenta es la condición más seria de esta entidad. Es una infección bacteriana que se acompaña de pus en el pericardio. Casi todos los pacientes tienen fiebre, dolor torácico que puede ser pleurítico o no pleurítico. y 35-45%) frote pericárdico, la evolución es a choque séptico, taponamiento cardiaco, choque cardiogénico y muerte. La letalidad es del 40% aún con tratamiento.

DIAGNÓSTICO Además de los datos clínicos, una historia clínica cuidadosa, con todos los antecedentes epidemiológicos del paciente incluyendo contacto con tóxicos, animales, enfermedades previas, concom itantes y viajes en los últimos 6 meses pueden orientar al agente etiológico. La radiografía de tórax casi siem pre m uestra datos anormales: cardiom egalia, ensancham iento mediastinal, derram e p leural, infiltrado pulm onar. Un 90% tienen anormalidades electrocardiográficas que incluyen: elevación segm ento S-T sin cam bios en QRS, posteriorm ente el segmento S-T regresa a lo normal y se observa inversión de la onda T Puede haber disminución del voltaje del QRS, esp e c ia lm e n te cuan d o el d erram e es g ran d e. El ecocardiogram a es de gran utilidad para establecer el diagnóstico y la magnitud del derram e. Cuando no es concluyente puede solicitarse una tomografía o resonancia magnética. Deben solicitarse dos series de hemocultivos (incluyendo cultivo para anaerobios), anticuerpos contra los agentes virales más comunes, o más probables de acuerdo a los

antecedentes y hormonas tiroideas. Puede también solicitarse la detección del virus en secreción nasofaríngea y heces. Las determinaciones de anticuerpos deberán repetirse 2-3 sem anas después del inicio de la enferm edad. Deberá aplicarse PPD y hacer estudio de Combe si se sospecha de pericarditis tuberculosa. La pericardiocentesis está indicada cuando se sospecha de pericarditis bacteriana. Los estudios al alcance y de mayor utilidad son las tinciones y cultivos. El estudio cilológico y otros parám etros bioquím icos (glucosa, DHL) pueden orientar el diagnóstico pero no son específicos. Para búsqueda de micobacterias, además de tinción de ZiehlNeelsen se puede solicitar determinación de adenosindeaminasa (ADA), interferón-y reacción en cadena de la polimerasa (PCR). El estudio de mayor certeza diagnóstica es la biopsia pericárdica.

TRATAMIENTO En el caso de pericarditis viral es suficiente el reposo, vigilancia de complicaciones y tratamiento de apoyo. La resolución ocurre en 2-3 sem anas. En pacientes con in m u n o co m p ro m iso deb erán id e n tific a rse ag en tes oportunistas para dar tratamiento específico. Es común que los in d iv id u o s con in fec ció n por VIH-1 p re se n ten coinfecciones. No está indicado el uso de inmunoglobulina intravenosa en la pericarditis aguda. En el caso de pericarditis purulenta es importante la identificación del microorganismo causante y dar tratam iento específico, siem pre debe acompañarse de drenaje quirúrgico. El uso de antifimicos es esencial para el caso de tuberculosis de origen fímico, aunado al uso de esteroides para disminuir la organización y consecuente restricción. El paciente que presentó pericarditis constrictiva requiere seguimiento a largo plazo.

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VII. ENFERMEDAD FEBRIL EXANTEMÁTICA

Capítulo 36 RUBÉOLA

Desde hace dos siglos se conoce a la rubéola como una enfermedad exantemática. Su origen viral no fue sugerido sino hasta 1938 por Hiro y Tasaka y confirmado, en 1962, por Weller y Nova, así como Parkman, Bruescher y Altenstein en ese mismo año. La importancia del padecimiento fue destacada en 1941, cuando Gregg, en Australia, descubrió casos de malformaciones congénitas en niños cuyas madres habían sufrido la enfermedad durante el embarazo. El virus de la rubéola se clasifica como Togavinis, del género Rubivirus por algunos, mide aproximadamente de 150 a 200 /nm de diámetro, es pleomórfico, posee un centro que contiene RNA, así como una cápsula amplia y puede crecer en diversos cultivos de tejidos, cuenta con un solo tipo antigénico. Es un virus inestable, inactivado por solventes lípidos, la tripsina, formalina, luz ultravioleta, pH y calor extremosos.

EPIDEMIOLOGÍA La e p id e m io lo g ía de la ru b é o la ha sido e stu d ia d a fundamentalmente mediante encuestas serológicas, las cuales revelan la frecuencia y distribución de los individuos con anticuerpos específicos como índice indirecto de la infección, ya que la enfermedad a menudo es subclínica o de difícil diagnóstico. En la Ciudad de México, las encuestas serológicas que se realizaron en 1968 y 1969 demostraron que la infección rubeólica es muy frecuente en la infancia, que se inicia desde el primer año de vida, que alcanza su máxima incidencia durante la edad escolar y que más de 95% de los adultos

tenían anticuerpos séricos a niveles que les conferían inmunidad. Esta elevada incidencia, fundamentalmente en niños, estuvo relacionada con el hacinamiento y las malas condiciones higiénicas prevalecientes en la Ciudad de México. En 1974 en una encuesta serológica nacional, al estudiar individuos residentes en localidades de tipo urbano, se encontró una tendencia similar, pero la proporción de sueros con anticuerpos fue menor y se elevó de 72.0%> en el grupo de 5 a 15 años, hasta 96.4% en los de 40 a 44 años (figura 36-1). Asimismo, con la encuesta practicada en 1987 que incluyó 45,000 mujeres adolescentes y adultas de 46 localidades representativas del medio urbano y rural, la proporción de seropositivas fue todavía menor y se elevó de 69.1%) en las de 10 a 14 años a 88.1 %> en las de 40 a 44 años (cuadro 36-1). Dicho en otras palabras, el 20% de las mujeres adolescentes y adultas no habían sufrido la infección rubeólica y por lo tanto estaban en riesgo de adquirirla durante un eventual embarazo, y desarrollar síndrome de rubéola congénita. Lo anterior planteó la necesidad de iniciar la vacunación antimbeólica cuyo objetivo principal es la prevención de dicho síndrome. La rubéola en el Instituto Mexicano del Seguro Social, ha disminuido considerablemente en los últimos seis años. Del total de casos presentados en el 2005 el 33.6%> ocurrió en el grupo de 5 a 14 años y el 32.5%o en el grupo de 25 y más (figura 36-2). La fuente de infección la constituyen las secreciones nasofaríngeas de personas enferm as o con infecciones subclínicas, encontrándose al virus también en sangre, orina

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FIGURA 36-1. Frecuencia de mujeres adolescentes y adultas con anticuerpos inhibidores de la hemaglutinación anti-rubéola en México, 1974 y 1987. Fuente: Gutiérrez G. Vacunación antirrubeólica: la vacuna y las estrategias. En: Escobar, A, Valdespino, J.L. y Sepúlveda J. (eds.) Vacunas Ciencia y Salud. México. Secretaría de Salud. y heces fecales. El mecanismo de transmisión más frecuente es el contacto directo, aunque también se ha señalado a los objetos contaminados con secreciones nasofaríngeas, heces u orina. El periodo de contagiosidad de la enfermedad va desde siete días antes de la aparición del exantema, hasta cinco días después. Los niños con rubéola congénita pueden eliminar el virus por la faringe durante varios meses o años. El periodo de incubación es de 14 a 21 días.

PATOGENIA La enfermedad adquirida después del nacimiento suele ser benigna. La puerta de entrada son las vías respiratorias, multiplicándose el virus y diseminándose ampliamente antes de la aparición del exantema, pues se lo ha encontrado hasta

una semana antes, en heces, orina y sangre. Durante este período suele haber linfadenopatías. Los anticuerpos séricos aparecen desde el tercer día del exantema, alcanzan su máxima concentración un mes después y luego declinan y persisten durante toda la vida a niveles detectables mediante las técnicas de neutralización o inhibición de la hemaglutinación; con la fijación de complemento se les puede encontrar durante un año, aproximadamente. Si la infección la adquiere una mujer durante los primeros meses del embarazo, el virus puede atravesar la placenta e infectar al producto y ser causa de aborto, mortinatos o de recién nacidos vivos con múltiples lesiones, por infección crónica que persiste durante el periodo de organogénesis e inhibe la multiplicación celular. La posibilidad de que el producto adquiera la infección si la madre la padece, varía

CUADRO 36-1. Frecuencia de anticuerpos (inhibidores de aglutinación) contra rubéola en mujeres adolescentes y adultas de la República Mexicana. Grupo etario (años) 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44

Número de Individuos 5,854 4,857 3,923 3,329 2,943 2,620 1,995

4,048 3,769 3,226 2,811 2,526 2,290 1,757

(%) 69.1 77.6 82.2 84.4 85.8 87.4 88.1

10-44

25,521

20,427

80.0

Seropositivos Número

Totales

409

RUBÉOLA

70,000

Vacunación Universal [primera dosis al año y refuerzo a los seis años)

60,000 ‘

50,000

40,000 ■

30,000 ■ indiscriminada (uno a cuatro años)

20,000

■

PREVENIMSS

10,000

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Año

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