Introdução à psicofarmacologia: a ação dos psicofármacos nas funções psíquicas básicas.

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A ação dos psicofármacos nas funções psíquicas básicas Hélio Tonelli 1. Introdução O tratamento farmacológico de muitos transtornos psiquiátricos como a depressão, a esquizofrenia e o transtorno bipolar evoluiu consideravelmente nos últimos 20 anos, quando foram lançados fármacos mais facilmente tolerados pelos pacientes. Até o final da década de oitenta, a grande maioria dos psicofármacos disponíveis causava sérios efeitos adversos nos pacientes, apesar de sua bem estudada eficiência no controle das doenças mais severas1. Por exemplo, desde aquela época até hoje os antipsicóticos convencionais, também chamados de antipsicóticos de primeira geração, são empregados como drogas muito eficazes no tratamento dos delírios e das alucinações da esquizofrenia, apesar de poderem causar efeitos adversos sobre a cognição, humor e movimentos. Da mesma forma, os antidepressivos tricíclicos continuam sendo drogas muito úteis no tratamento da depressão unipolar grave, embora possam causar efeitos colaterais como boca seca, obstipação intestinal, retenção urinária e disfunção sexual2. A busca por drogas com maior tolerabilidade sem perda da eficácia terapêutica tem como principal objetivo garantir maior adesão ao tratamento psiquiátrico, uma vez que, na imensa maioria dos casos, ele será mantido em longo prazo. Todavia, menos efeitos colaterais não foram os únicos objetivos dos pesquisadores de novos psicofármacos, que também procuravam por maior especificidade terapêutica, isto é, mecanismos de ação que idealmente tivessem como alvo principal os sistemas cerebrais que, quando avariados, gerassem os transtornos mentais. Novos fármacos foram desenvolvidos, mais “fáceis” de serem usados e com ações mais específicas sobre as funções mentais comprometidas nos mais diversos quadros psicopatológicos. Contudo, isso não significa que tais drogas sejam completamente seguras, totalmente eficientes, ou que realmente ajam sobre as causas destes quadros, mesmo porque elas ainda estão longe de estarem completamente esclarecidas. É verdade que, quanto maior a propriedade de uma droga agir sobre a causa da doença, maiores são as chances de serem eficazes e menores as chances de efeitos adversos, mas ainda estamos muito distantes de drogas ideais em psiquiatria. Este texto tem por objetivo discutir sumariamente as principais ações de diversos psicofármacos sobre as funções psíquicas, tendo como foco os sistemas de neurotransmissão envolvidos tanto na gênese dos sintomas psíquicos quanto dos efeitos colaterais dos psicofármacos.

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2. Transtornos psiquiátricos e neurotransmissores Grosso modo, sugere-se que distúrbios mentais como a esquizofrenia, a depressão e a ansiedade originem-se de problemas no funcionamento de neurotransmissores, que são substâncias liberadas pelos neurônios as quais permitem sua “comunicação”

3

. Os

neurotransmissores mais estudados em psiquiatria são a dopamina, a noradrenalina, a serotonina e o ácido gamaminobutírico (ou GABA) e eles têm múltiplas funções que ainda não foram completamente esclarecidas pela neurociência. A dopamina tem importantes papéis no processamento da atenção, da recompensa e do aprendizado e suas disfunções parecem ter relações inequívocas com o aparecimento de doenças como a esquizofrenia, a paranoia, a mania, a Doença de Parkinson, as dependências químicas e o transtorno de déficit de atenção e hiperatividade 4. A serotonina funciona como um neuromodulador central regulando o humor, a presença ou a ausência de ansiedade e o comportamento alimentar. Transtornos psiquiátricos associados à disfunção serotoninérgica incluem a depressão, os transtornos ansiosos e os transtornos alimentares 5. A noradrenalina também controla processos atencionais, sendo considerado o “hormônio do estresse”, pois age em partes do cérebro em que são disparadas as conhecidas “reações de luta e fuga”, como a amígdala, acionando mecanismos cognitivos e somáticos cujo objetivo é melhorar a capacidade de defesa de um organismo em situações limite 6. Distúrbios da noradrenalina podem gerar sintomas depressivos, ansiosos e déficits atencionais 6. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central e sua desregulação está associada ao surgimento de transtornos por uso de substâncias e ao tratamento da ansiedade. Os benzodiazepínicos, drogas utilizadas há muitos anos no tratamento da ansiedade aguda, têm o GABA como principal sítio de ação 7. O álcool e os barbitúricos também agem ampliando a ação deste neurotransmissor 7. Outros neurotransmissores como a acetilcolina e a histamina são também estudados em psicofarmacologia mais por estarem relacionados ao aparecimento de efeitos indesejáveis dos psicofármacos do que por terem ações específicas no tratamento de condições psiquiátricas. O bloqueio de receptores colinérgicos pode causar sintomas como turvação da visão, ressecamento de mucosas e até mesmo confusão mental quando utilizados em doses

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muito superiores às recomendadas e o bloqueio de determinados receptores histaminérgicos pode causar aumento do apetite e sonolência 8. A importância da compreensão das ações destes neurotransmissores reside no fato de que muitas drogas psiquiátricas – mesmo as mais modernas – podem causar efeitos nestes sistemas de neurotransmissão, comprometendo determinadas funções psíquicas como a consciência, a vigília, a memória e a motivação. Neurotransmissores promissores quanto ao desenvolvimento de novas drogas psiquiátricas incluem o glutamato, importante substância estimulatória do sistema nervoso central cujas disfunções podem gerar sintomas psicóticos 9. 3. Drogas com ação sobre o humor: antidepressivos e estabilizadores do humor A depressão e o transtorno bipolar são transtornos psiquiátricos altamente prevalentes em sociedades industrializadas. Eles compreendem alterações “para menos” ou “para mais” do humor, isto é, humor deprimido ou eufórico (ou maníaco), respectivamente, que podem ou não se alternar. A depressão se caracteriza pelo rebaixamento do humor ou pela ausência da capacidade de sentir prazer (ou anedonia), acompanhados de outros sintomas como insônia ou hipersonia, alterações do apetite e da libido, diminuição da concentração e ideias de menos-valia e suicídio. O humor eufórico distingue os casos de mania clássica e seus comemorativos clínicos de aumento da energia e da autoestima, loquacidade, agitação, susceptibilidade a sintomas psicóticos e diminuição da necessidade de sono 10. As principais drogas para o tratamento da depressão unipolar são os antidepressivos, que agem mais ou menos seletivamente sobre a serotonina, a noradrenalina e a dopamina, aumentando suas concentrações, causando elevação do humor, melhora da anedonia e da concentração, bem como dos pensamentos de menos valia e de suicídio associados à depressão. Acredita-se, portanto, que a depressão esteja associada à “falta” ou disfunção destes neurotransmissores. As principais drogas para o tratamento da mania e da depressão no transtorno bipolar são os estabilizadores do humor, que compreendem o lítio e anticonvulsivantes como a carbamazepina, o ácido valpróico e a lamotrigina, cujos mecanismos de ação nos transtornos psiquiátricos estão muito menos elucidados do que os dos antidepressivos, mas, que de forma geral envolvem tanto alterações da permeabilidade da membrana celular quanto efeitos sobre a dopamina, a serotonina e a noradrenalina. Antidepressivos devem ser empregados com muita cautela na depressão do transtorno bipolar do humor (ou depressão bipolar), pois podem induzir ciclagem ou rápida transição de

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depressão para euforia. Nestes casos, os agentes farmacológicos mais empregados são o lítio e a lamotrigina 10. De forma geral, emoções poderiam ser consideradas alterações do estado orgânico homeostático que disparam cognições e predisposições comportamentais específicas

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.

Assim, a depressão se caracteriza por alterações orgânicas sentidas ou percebidas como humor deprimido e todas as alterações cognitivas e motoras características dos pacientes deprimidos. Estes pacientes normalmente se queixam de ideias negativas, baixa autoestima, niilismo, desesperança, anedonia e lentificação psicomotora. Ao contrário, pacientes maníacos encontram-se excessivamente dispostos, autoconfiantes e envolvidos com atividades prazerosas, além de agitados. Drogas antidepressivas, portanto, atuam não apenas melhorando o humor, mas modificando o tipo de ideias que pacientes deprimidos produzem, regulando seu foco atencional (normalmente voltado para ideias de desesperança, vulnerabilidade e niilismo), sua memória (normalmente voltada para eventos desfavoráveis) e sua motricidade. Em pacientes bipolares deprimidos, podem promover uma transição indesejável de depressão para euforia 10

. Drogas estabilizadoras do humor, por sua vez, melhoram não só os sintomas da euforia no

transtorno bipolar, mas outras funções psíquicas que estão alteradas nesta condição psiquiátrica e que incluem: ideias de grandeza e de excessiva importância, aumento da libido e aumento da energia e da motricidade. Evidentemente, os mecanismos através dos quais estas drogas agem, assim como a etiologia dos transtornos do humor, são muito mais complexos do que nosso conhecimento permite alcançar. No entanto, as pesquisas sobre os sistemas que estão disfuncionais na depressão e no transtorno bipolar nos permitiram desenvolver psicofármacos eficientes para uma grande parte de pacientes que sofrem destes transtornos. 4. Drogas com ação sobre o pensamento e a sensopercepção: antipsicóticos A esquizofrenia e a paranoia são consideradas condições psicóticas, em razão da presença de delírios e/ou alucinações. Delírios são alterações de pensamento que se caracterizam pela presença de crenças estranhas ou bizarras resistentes à argumentação lógica. Estas crenças podem ter temáticas variadas como perseguição, autorreferência, grandeza e podem levar os pacientes que as sustentam a quadros de hostilidade e agitação. Alucinações são distúrbios da sensopercepção, em que pacientes veem coisas, sentem cheiros

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ou gostos ou ouvem vozes sem que haja um estimulo ambiental precipitante. As alucinações mais comuns na esquizofrenia são as auditivas, as famosas “vozes”

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, das quais muitos

portadores de esquizofrenia sofrem. A teoria que melhor explica a presença de delírios e alucinações na esquizofrenia e os delírios na paranoia (na maioria dos casos, pacientes paranoicos não apresentam alucinações) é a hipótese dopaminérgica, que postula que nestes pacientes existe uma hiperfunção da dopamina

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. O aumento da atividade dopaminérgica

causa um aumento do “significado” de coisas banais do ambiente, um estado chamado de “saliência aberrante”

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que parece anteceder a formação de delírios. Por exemplo, ao ver a

porta de seu quarto aberta (um evento banal de nosso cotidiano), pode “entender” que este é um “sinal” de que há um assassino à sua espreita. Ou, um paciente paranoico pode interpretar ausências habituais de sua esposa de casa, como “provas” de que ela está sendo infiel. Os principais fármacos empregados no tratamento dos delírios e das alucinações – os sintomas psicóticos mais “populares” – são chamados de antipsicóticos e agem através do bloqueio central à ação da dopamina 14. A regulação do excesso de atividade dopaminérgica controla os delírios e diminui a intensidade e a frequência das alucinações, mas parece induzir efeitos colaterais sobre a motricidade. Muitos pacientes utilizando antipsicóticos convencionais – os mais antigos – desenvolvem quadros de tremor e rigidez muscular muito semelhantes aos que portadores de doença de Parkinson apresentam, o que frequentemente faz com que descontinuem o tratamento, com recrudescência de seus sintomas. É interessante notar que a doença de Parkinson parece ser o “reverso” da esquizofrenia, pelo menos no que se refere à função dopaminérgica: na esquizofrenia existe “excesso de dopamina” e seus sintomas são tratados com drogas que bloqueiam a função dopaminérgica que podem originar efeitos colaterais parecidos com os da doença de Parkinson. A doença de Parkinson, ao contrário, parece ser decorrente de uma “falta de dopamina” e seus sintomas são tratados com drogas que aumentam a função dopaminérgica, como a L-dopa, que pode originar efeitos colaterais parecidos com os sintomas da esquizofrenia. Antipsicóticos e L-dopa, portanto, alteram funções mentais como o pensamento e a cognição em geral, mas também podem afetar o humor (antipsicóticos podem piorar sintomas depressivos de pacientes psicóticos e a L-dopa pode melhorar a depressão dos portadores de Parkinson), a motivação (os antipsicóticos podem induzir um estado de baixa reatividade ao meio ambiente sem sonolência denominado catalepsia e a L-dopa pode induzir estados de euforia ou mania), a senso-percepção (a L-dopa pode induzir alucinações em pacientes

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parkinsonianos) e a motricidade (antipsicóticos induzem rigidez muscular e tremores e a Ldopa alivia estes sintomas no Parkinson). 5. Drogas com ação sobre a ansiedade: benzodiazepínicos ansiolíticos e hipnoindutores Os benzodiazepínicos, também conhecidos vulgarmente como “remédios faixa preta”, são as drogas mais amplamente utilizadas no tratamento da ansiedade aguda. São drogas que devem ser utilizadas idealmente por um período curto de tempo, pois podem causar tolerância e dependência. A tolerância faz com que sejam necessários o emprego de doses crescentes destas substâncias a fim de se obter os mesmos efeitos e a dependência faz com que os usuários precisem consumir estas substâncias para se livrarem dos efeitos indesejáveis decorrentes da abstinência. A ansiedade deveria ser tratada a longo prazo com outras classes de remédios, como alguns antidepressivos, por conta de seus efeitos em outras funções mentais como a memória. Alguns benzodiazepínicos podem induzir amnésias, além de relaxamento muscular. Alguns também podem ser utilizados no tratamento de epilepsias 15. Os benzodiazepínicos agem ampliando a função central do GABA

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, que é o

principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. O efeito final é o de inibição da comunicação entre determinados grupos de neurônios, que é sentido subjetivamente como relaxamento, sonolência ou até indução do sono. Estas drogas podem, portanto, ser compreendidas como depressores do sistema nervoso central, sendo capazes de afetar, de forma dose dependente, funções psíquicas como a consciência e a vigilância, bem como de interferir em processos neurais associados à memória e motricidade (em razão de suas propriedades miorrelaxantes). 6. Conclusões A psiquiatria conta com um vasto arsenal terapêutico para o manejo das mais diversas síndromes psiquiátricas. Atualmente os psicofármacos disponíveis têm se caracterizado por maior especificidade terapêutica e menor incidência de efeitos colaterais causando desconforto em seus usuários. Mesmo assim, são drogas afetando diversas funções mentais, da motricidade ao pensamento, da memória ao humor, muitas vezes de forma pouco seletiva, causando problemas durante o tratamento psiquiátrico, a exemplo da euforia induzida pelos antidepressivos, da depressão induzida pelos antipsicóticos típicos ou da amnésia induzida por benzodiazepínicos. A maior compreensão dos mecanismos neurais subjacentes aos transtornos mentais certamente auxiliará na melhora do perfil terapêutico dos psicofármacos.

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7. Bibliografia 1. WILCOX, RE; GONZALES, RA: Introduction to neurotransmitters, signal transduction and second messengers. In: SCHATZBERG, A; NEMEROFF, CB (Ed.): Textbook of Psychopharmacology 1995: 3 – 29. American Psychiatric Press, Inc. Washington, DC. 2. OWENS CUNNINGHAM, DG: A guide to extrapyramidal side-effects of antipsychotic drugs 1999. Cambridge University Press, Cambridge UK. 3. IVERSEN, S; KUPFERMANN, I; KANDEL, ER: Emotional states and feelings. In: KANDEL, ER; SCHWARTZ, JH; JESSELL, TM (Ed.): Principles of Neural Science. 4th Edition, 2000: 982 – 1013. Mc Graw Hill, Inc. USA. 4. GRACE, A: Dopamine. In: DAVIS, K.L.; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 120 - 132. 5. AGHAJANIAN, GK; SANDERS-BUSH, E: Serotonin. In: DAVIS, K.L.; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 15 – 34. 6. ASTON-JONES, G: Norepinephrine. In: DAVIS, K.L.; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 47 – 57. 7. OLSEN, RH: Gaba. In: DAVIS, KL; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 159 – 168. 8. RUSH, JA; RYAN, ND: Current and emerging therapeutics for depression. In: DAVIS, K.L.; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 1081 – 1094. 9. LARUELLE, M; KEGELES, LS; ABI-DARGHAM, A: Glutamate, dopamine and schizophrenia: from pathophysiology to treatment. Ann N Y Acad Sci. 2003 Nov;1003:13858.

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10. WILSON, S; SPONHEIM, SR: Dimensions underlying psychotic and manic symptomatology: Extending normal-range personality traits to schizophrenia and bipolar spectra. Compr Psychiatry. 2014 Jul 11. doi: [Epub ahead of print]. 11. DAMÁSIO, A: O mistério da consciência. Companhia das Letras. São Paulo – SP, 2000. 12. HARVEY, PD; DAVIDSON, M: Schizophrenia: course over lifetime In: DAVIS, K.L.; CHARNEY, D.; COYLE, J.T.; NEMEROFF, C. (ed.): Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 641 – 655. 13. HOWES, OD; KAPUR, S: A neurobiological hypothesis for the classification of schizophrenia: type A (hyperdopaminergic) and type B (normodopaminergic). Br J Psychiatry. 2014 Jul;205(1):1-3. 14. MARQUES, TR; LEVINE, SZ; REICHENBERG, A; KAHN, R; DERKS, EM; FLEISCHHAKER WW: How antipsychotics impact the different dimensions of schizophrenia: A test of competing hypotheses. Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Aug;24(8):1279-88. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.04.001. 15. TALLMAN, JF; CASSELLA, J; KEHNE, J: Mechanism of action of anxyolitics. In: DAVIS,

K.L.;

CHARNEY,

D.;

COYLE,

J.T.;

NEMEROFF,

C.

(ed.):

Neuropsychopharmacology – The fifth generation of progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, USA. 2002, 993 – 1006.

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