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Hipertens riesgo vasc. 2010;27(3):117–124
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´N REVISIO
Mecanismos de susceptibilidad al estre ´s R. Nadala y A. Armariob, a
Unidad de Psicobiologı´a, Facultad de Psicologı´a, Instituto de Neurociencias, Universidad Auto ´noma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a b Unidad de Fisiologı´a Animal, Facultad de Biociencias, Instituto de Neurociencias, Universidad Auto ´noma de Barcelona, Barcelona, Espan ˜a Recibido el 4 de marzo de 2009; aceptado el 15 de mayo de 2009 Disponible en Internet el 2 de abril de 2010
PALABRAS CLAVE Biomarcadores de estre´s; Susceptibilidad al estre´s; Diferencias individuales; Eje hipotala ´micohipofisario-adrenal; Estre´s y sistema nervioso
Resumen Esta ´ bien establecido que las consecuencias fisiolo ´gicas y patolo ´gicas de la exposicio ´n al estre´s dependen de las caracterı´sticas de la situacio ´n estresante, pero tambie´n de las diferencias individuales. Entre las primeras, la intensidad de la situacio ´n, su duracio ´n, los niveles de imprevisibilidad y el grado de control sobre la situacio ´n juegan un papel crı´tico. Respecto a las diferencias individuales, existen rasgos de personalidad que pueden modular el impacto de las situaciones estresantes o determinar el patro ´n general de respuesta conductual y fisiolo ´gica a las mismas. No obstante, la respuesta puede depender de las caracterı´sticas del estı´mulo estresante y ni siquiera los sistemas fisiolo ´gicos ma ´s caracterı´sticos de la respuesta al estre´s como la liberacio ´n de catecolaminas y de glucocorticoides responden de la misma forma. Todo ello, combinado con la existencia de diferencias individuales en la susceptibilidad de determinados sistemas fisiolo ´gicos (incluyendo el SNC) a los cambios causados por el estre´s, hace improbable la existencia de fenotipos con una generalizada baja o alta vulnerabilidad al estre´s. Aunque el origen de esta susceptibilidad diferencial no se conoce en muchos casos, se ha demostrado no solo la importancia de factores gene´ticos sino tambie ´n de modificaciones epigene´ticas (que pueden ser heredables). Los factores gene´ticos y ambientales pueden no tener por sı´ mismos efectos importantes, pero sı´ la combinacio ´n de ambos. Este hecho, junto a las modificaciones epigene ´ticas, requiere un cambio de paradigma en muchas de las investigaciones gene´ticas sobre el origen de la susceptibilidad al estre´s y a otros procesos patolo ´gicos. & 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Autor para correspondencia.
Correo electro ´nico:
[email protected] (A. Armario). 1889-1837/$ - see front matter & 2009 SEHLELHA. Publicado por Elsevier Espan ˜a, S.L. Todos los derechos reservados. doi:10.1016/j.hipert.2009.05.008
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KEYWORDS Stress biomarkers; Stress susceptibility; Individual differences; Hypothalamicpituitary-adrenal axis; Stress and brain
R. Nadal, A. Armario
Mechanisms of susceptibility to stress Abstract It has been well established that the physiological and pathological consequences of exposure to stress not only depend on the characteristics of the stressful situation, but also on the individual differences. Among the former, situation intensity, its duration, level of unpredictability and grade of control on the situation play a critical role. Regarding the individual differences, there are personality traits that may alter the impact of the stressful situations or determine the general pattern of behavior and physiological response to them. However, the response may depend of the characteristics of the stressful stimulus and not even the most characteristic physiological systems of response to stress such as the release of catecholamines and glucocorticoid respond in the same way. All of the above, in combination with the existence of individual differences in susceptibility of certain physiological systems (including the CNS) to the stress-induced changes, makes the existence of phenotypes with a generalized low or high vulnerability to stress unlikely. Although the origin of this differential susceptibility is not known in many cases, not only the importance of genetic factors but also the epigenetic modifications (that may be inheritable) have been demonstrated. The genetic and environment factors may not have important effects by themselves, however their combination does. This fact, together with the epigenetic modifications, require a paradigm change in many of the genetic investigations on the origin of susceptibility to stress and to other pathological conditions. & 2009 SEHLELHA. Published by Elsevier Espan ˜a, S.L. All rights reserved.
La respuesta al estre´s engloba una serie de cambios fisiolo ´gicos y conductuales que permiten afrontar situaciones peligrosas o potencialmente peligrosas y es por lo tanto considerada como un proceso adaptativo que aumenta la probabilidad de supervivencia del individuo. Sin embargo, aunque una respuesta adecuada al estre´s puede ser importante para la supervivencia, una respuesta exagerada o sostenida en el tiempo puede dar lugar a alteraciones fisiolo ´gicas o psicolo ´gicas como hipertensio ´n y otros problemas cardiovasculares, inmunosupresio ´n, patologı´as gastrointestinales, inhibicio ´n del sistema reproductor, envejecimiento prematuro, trastornos de ansiedad, depresio ´n y facilitacio ´n del consumo de drogas de abuso, entre otras. El impacto negativo del estre´s depende de diversos factores entre los que destacan las caracterı´sticas de las situaciones estresantes, pero tambie´n las caracterı´sticas de los sujetos. El tema de la vulnerabilidad o susceptibilidad al estre´s frente al de la resistencia (resilience) a sus efectos es de gran importancia teo ´rica1–3. El uso de modelos animales nos puede permitir ahondar en la neurobiologı´a de estos procesos y ofrecernos estrategias preventivas y terape´uticas aplicables a los humanos.
Concepto de estre ´s El concepto de estre´s ha evolucionado mucho desde la definicio ´n inicial de Hans Selye en 1936 como )el conjunto de respuestas inespecı´ficas del individuo frente a cualquier alteracio ´n de la homeostasis*4. Aunque no existe un acuerdo respecto a la definicio ´n ma ´s apropiada de estre´s, consideramos muy apropiada la definicio ´n propuesta por Vigas en 1984 (cfr. en 5): )Se entiende por estre´s la situacio ´n creada en el organismo por la exposicio ´n a agentes (estı´mulos estresantes)
que pueden alterar, real o simbo ´licamente, la integridad del organismo. Esta respuesta tiene como objetivo mantener el equilibrio homeosta ´tico frente a una perturbacio ´n real o frente al riesgo potencial de que dicha perturbacio ´n acabe poniendo en peligro la integridad del organismo y que no puede afrontarse con los mecanismos homeosta ´ticos normales*. En esta definicio ´n conviene destacar varios aspectos. En primer lugar, las situaciones de estre´s pueden representar un peligro real, trata ´ndose de estı´mulos fı´sicos o siste ´micos (reactivos) o bien pueden ser situaciones con altas probabilidades de desembocar en un peligro real, trata ´ndose de estı´mulos psicolo ´gicos o emocionales (anticipatorios). Existe un amplio acuerdo en que los estı´mulos estresantes pueden clasificarse en estas 2 grandes categorı´as4,6. Esta clasificacio ´n es u ´til, aunque muchos estı´mulos pueden tener un perfil mixto. Los siste´micos son aquellos que provocan perturbaciones directas en la homeostasis, como las infecciones, las alteraciones metabo ´licas u osmo ´ticas, la hipoxia, la hemorragia, algunos estı´mulos fı´sicos, los quı´micos y la mayorı´a de los farmacolo ´gicos. Activan la respuesta de estre´s a trave´s de mecanismos reflejos que no requieren activacio ´n emocional. En los estudios con animales de laboratorio, podemos incluir dentro de los estı´mulos emocionales los de tipo social (sumisio ´n, subordinacio ´n, aislamiento, privacio ´n materna) y otros que, aunque fundamentalmente emocionales, tambie´n tienen una componente fı´sica: dolor por exposicio ´n a choque ele ´ctrico, nado forzado, inmovilizacio ´n en tubo, inmovilizacio ´n en plancha, etc. En humanos el estre´s psicosocial es la principal fuente de estre´s, especialmente en las sociedades ma ´s desarrolladas. Es importante tener en cuenta que las respuestas a situaciones emocionales puede ir acompan ˜ada de percepcio ´n consciente de la situacio ´n, pero no siempre se requiere este procesamiento consciente, ni siquiera en humanos7.
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Un segundo aspecto de la definicio ´n es que la respuesta al estre´s solo se desencadenarı´a cuando la magnitud de la alteracio ´n homeosta ´tica fuese tal que no pudiese resolverse con los mecanismos homeosta ´ticos normales. La respuesta al estre´s es por lo tanto una respuesta de emergencia y es especialmente evidente con los estı´mulos siste´micos. Por ejemplo, una actividad fı´sica moderada y adecuada al sujeto desencadena cambios fisiolo ´gicos cardiovasculares homeosta ´ticos mientras que una actividad que sobrepase claramente las capacidades del sujeto desencadenarı´a la respuesta tı´pica de estre´s. Finalmente, la respuesta al estre´s es tı´pica de todos los vertebrados, pero la respuesta a estı´mulos emocionales se ha desarrollado a lo largo de la evolucio ´n, habie ´ndose establecido conexiones funcionales en el SNC que ha dado lugar a la aparicio ´n de una respuesta fisiolo ´gica a las situaciones emocionales comu ´n a la establecida anteriormente para estı´mulos siste´micos. Esta conexio ´n ha aparecido por la alta probabilidad de que las situaciones emocionales en la naturaleza desemboquen en alteraciones fı´sicas (actividad intensa de lucha o huida, probabilidad de heridas e infecciones) que requieran de los mecanismos homeosta ´ticos de emergencia. Las rutas que convergen en la activacio ´n de la respuesta de estre´s a nivel del SNC son muy diferentes entre los distintos tipos de estı´mulos estresantes siste ´micos, y entre estos y los emocionales4. Los estı´mulos siste´micos activan cada uno de ellos a ´reas muy especı´ficas del SNC en el tallo encefa ´lico y a ´reas circunventriculares. Desde estas a ´reas se envı´an sen ˜ales directas al nu ´cleo paraventricular del hipota ´lamo (PVN), que juega un papel clave en la respuesta fisiolo ´gica al estre´s. En cambio, los estı´mulos emocionales (fig. 1) inducen la activacio ´n de un gran nu ´mero de a ´reas del SNC, muchas de ellas similares con distintas situaciones
Corteza cerebral Estímulos Emocionales
Amígdala extendida
Hipotálamo (PVN)
Sustancia gris Periacueductal
Hipófisis
Núcleos motores Vegetativos o esqueléticos
Respuesta endocrina
Cambios fisiológicos y reflejos motores
Figura 1 Principales vı´as de procesamiento de la respuesta a estı´mulos estresantes emocionales. Despue´s del procesamiento sensorial primario, las sen ˜ales llegan a la amı´gdala a trave´s del ta ´lamo o tras el procesamiento en las zonas corticales de integracio ´n superior. Las sen ˜ales procesadas en la amı´gdala extendida (que incluye el nu ´cleo del lecho de la estrı´a terminal) se canalizan hacia las a ´reas efectoras del hipota ´lamo (incluyendo el PVN) y hacia la sustancia gris periacueductal. Estas zonas son las u ´ltimas de integracio ´n desde donde se derivan sen ˜ales hacia el sistema endocrino o hacia los nu ´cleos del tallo del ence´falo que controlan las funciones vegetativas.
estresantes, que incluyen la corteza prefrontal y diversos nu ´cleos lı´mbicos (amı´gdala, septum, estriado ventral). El procesamiento de estos estı´mulos en las zonas lı´mbicas converge finalmente en estructuras como el PVN que son a ´reas de gran importancia pero de un nivel jera ´rquico bajo en la orquestacio ´n de la respuesta al estre´s6.
La respuesta fisiolo ´gica al estre ´s Los estı´mulos estresantes no solo difieren cualitativamente (tipo o naturaleza del estı´mulo), sino tambie´n cuantitativamente (intensidad y duracio ´n). Existen dos factores que juegan un papel muy relevante en la respuesta a los estı´mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparicio ´n y el grado de control que podemos ejercer para modificar su impacto (v.g. aparicio ´n, duracio ´n del mismo). Finalmente, el impacto de la situacio ´n tambie´n puede depender de las estrategia de afrontamiento que el sujeto puede utilizar para mitigar sus efectos. La respuesta al estre´s comprende una amplia gama de modificaciones fisiolo ´gicas, habiendo sido especialmente estudiadas las metabo ´licas y neuroendocrinas. Entre ellas destacan la activacio ´n del eje simpa ´tico-me´dulo-adrenal (SMA), que da lugar a cambios cardiovasculares y a la liberacio ´n de catecolaminas, y la activacio ´n del eje hipotala ´mico-hipofisario-adrenal (HHA), responsable de la liberacio ´n de glucocorticoides al torrente sanguı´neo. Dado que una activacio ´n de estos dos sistemas esta ´ muy relacionada con muchas alteraciones fisiolo ´gicas y psicolo ´gicas, son los sistemas fisiolo ´gicos mejor caracterizados. Respecto al eje HHA, el procesamiento de la informacio ´n concerniente a un estı´mulo estresante particular converge en el PVN donde se localizan neuronas que envı´an sus axones al sistema portal-hipofisario situado en la eminencia media. Las sen ˜ales nerviosas promueven la sı´ntesis del factor liberador de corticotropina (CRF o CRH) y de otros pe´ptidos como la vasopresina y su liberacio ´n al sistema portalhipofisario, desde donde son conducidos a la hipo ´fisis anterior. Allı´, estos pe´ptidos estimulan la sı´ntesis y liberacio ´n de la hormona adrenocorticotropa (ACTH). La ACTH es un pe´ptido de 30 aminoa ´cidos derivado de la POMC que actu ´a principalmente en la zona fasciculada de la corteza de la gla ´ndula adrenal, promoviendo la sı´ntesis y liberacio ´n de glucocorticoides (cortisol en humanos y corticosterona en ratas). Los glucocorticoides, las principales mole´culas efectoras del eje HHA, actu ´an a trave´s de dos tipos de receptores geno ´micos: el tipo I o receptor de mineralocorticoides y el tipo II o receptor de glucocorticoides (GR)2. La existencia de dos tipos de receptores para glucocorticoides tiene un gran impacto en todas las teorı´as del estre´s y sus procesos patolo ´gicos, por cuanto se considera que los receptores de mineralocorticoides esta ´n ocupados en condiciones basales mientras que la ma ´xima ocupacio ´n de los GR se alcanza en situaciones de estre´s. La ocupacio ´n excesiva de los GR y el consiguiente desequilibrio en el balance entre los 2 tipos de receptores se supone de gran importancia en las consecuencias del estre´s. Por otro lado, el papel generalizado de los glucocorticoides en el estre´s y otras situaciones parece responder a una actuacio ´n moduladora generalizada de procesos activados por otros mecanismos ma ´s
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120 especı´ficos, de tal manera que sus efectos son estadodependientes8. Los efectos de los glucocorticoides abarcan a todos los sistemas del organismo y, en su mayorı´a, parecen encaminados, a nivel perife´rico, a la redistribucio ´n de la energı´a entre diferentes tejidos y al control de la respuesta inflamatoria e inmune. A nivel central, entre otras muchas funciones, los glucocorticoides por ejemplo inhiben el transporte y la utilizacio ´n de glucosa en las neuronas y en la glı´a, modulan el apetito y la ingesta, favorecen el aprendizaje y la memoria de situaciones emocionalmente relevantes y pueden favorecer la muerte neuronal y los procesos neurodegenerativos causados por otros factores, especialmente en la formacio ´n hipocampal9. Los glucocorticoides ejercen una potente y compleja inhibicio ´n sobre el eje HHA, que tiene lugar a nivel de la hipo ´fisis anterior, el PVN y estructuras extrahipotala ´micas como la formacio ´n hipocampal y la corteza prefrontal medial5. La retroinhibicio ´n ejercida por los glucocorticoides es de fundamental importancia para frenar la activacio ´n del eje HHA inducida por el estre´s y volver con rapidez a la situacio ´n de reposo. El CRF no solo actu ´a en la hipo ´fisis sino que tiene una amplia distribucio ´n en el SNC. Ejerce sus efectos mediante dos tipos de receptores, CRFR1 y CRFR2 que presentan una distribucio ´n diferencial en el SNC10. El CRF y otras mole´culas emparentadas como las urocortinas participan de forma importante en el control de un gran nu ´mero de respuestas fisiolo ´gicas y conductuales al estre´s: la activacio ´n de los receptores de tipo CRFR1 se ha asociado a procesos de atencio ´n, aprendizaje y memoria, ası´ como a la regulacio ´n de las emociones, mientras que los de tipo CRFR2 estarı´an implicados en funciones ma ´s ba ´sicas como la ingesta, la reproduccio ´n o las conductas defensivas11. Muchos de los cambios en el sistema nervioso vegetativo, fundamental pero no exclusivamente reflejado en los signos de activacio ´n simpa ´tica, son mediados por neuronas situadas en el PVN que inervan los nu ´cleos vegetativos del tallo encefa ´lico y me ´dula espinal. Un aspecto fundamental en el estudio de las consecuencias del estre´s es la evaluacio ´n fiable de la intensidad del estı´mulo estresante. Esta evaluacio ´n se puede llevar a cabo con variables que sean sensibles a la intensidad de la situacio ´n estresante. Mientras que un marcador de estre´s es una variable que responde consistentemente en situaciones de estre´s, un marcador de intensidad de estre´s serı´a aquel en el que la magnitud de la respuesta de la variable sea proporcional a la intensidad de la situacio ´n estresante. Se consideran adecuados marcadores de la intensidad del estre´s los niveles plasma ´ticos de catecolaminas (especialmente los de adrenalina), la glucosa (como reflejo de la liberacio ´n de adrenalina), la prolactina, las hormonas del eje HHA y el nivel de ingesta de comida5,12. Respecto a las hormonas del eje HHA, es mucho ma ´s adecuada como marcador general la ACTH, dado que la sı´ntesis de glucocorticoides se satura con niveles de ACTH que en animales esta ´n en el rango de moderados a intermedios5. Por consiguiente, en situaciones de estre´s de intensidad media-alta es posible que los niveles de glucocorticoides no puedan reflejar la liberacio ´n de ACTH. En este sentido, para caracterizar con precisio ´n la respuesta al estre´s es ma ´s adecuado valorar los niveles de hormonas no u ´nicamente tras la finalizacio ´n de la situacio ´n estresante, sino tambie´n en la fase posterior a su finalizacio ´n12.
R. Nadal, A. Armario No parecen existir en animales o en humanos marcadores biolo ´gicos consistentes de estre´s cro ´nico, aunque existe un gran intere ´s no solo por la actividad del eje HHA sino tambie ´n por para ´metros metabo ´licos e inmunolo ´gicos, incluyendo marcadores de inflamacio ´n como la proteı´na C reactiva o citoquinas circulantes como la interleucina-613–15. No obstante, en funcio ´n de los resultados obtenidos en animales de laboratorio, existen cambios fisiolo ´gicos en la regulacio ´n del eje HHA con el estre´s cro ´nico que pueden estudiarse en humanos5: a) incrementos en los niveles plasma ´ticos de glucocorticoides; b) mayor respuesta in vivo de la ACTH a la administracio ´n exo ´gena de CRF; c) incremento de la masa adrenal; d) mayor respuesta adrenocortical a la ACTH, y e) resistencia a la supresio ´n del eje HHA por la administracio ´n exo ´gena de glucocorticoides (v.g. dexametasona). De hecho la prueba de supresio ´n con dexametasona o la combinacio ´n de dexametasona con CRF son pruebas cla ´sicas en el estudio de la depresio ´n, patologı´a que se caracteriza por resistencia a la retroinhibicio ´n del eje HHA2.
Caracterı´sticas de las situaciones estresantes Los estı´mulos estresantes no solo difieren cualitativamente (tipo o naturaleza del estı´mulo), sino tambie´n cuantitativamente (intensidad y duracio ´n). Existen dos factores que juegan un papel muy relevante en la respuesta a los estı´mulos estresante: la imprevisibilidad en su aparicio ´n y la ausencia de control. La previsibilidad hace referencia a la capacidad que tiene el organismo de anticipar algu ´n aspecto concreto del estı´mulo (v.g. cuando comenzara ´ o finalizara ´), mientras que el control hace referencia al cambio que puede ejercer el organismo sobre la aparicio ´n del estı´mulo nocivo, es decir, la capacidad de poner fin o disminuir su intensidad, duracio ´n o frecuencia16. El impacto de las situaciones de estre´s parece ser mayor en situaciones de imprevisibilidad y es evidente que los animales prefieren la previsibilidad cuando han de escoger entre las dos alternativas17. La capacidad de control es un modulador de la actividad del eje HHA, como se ha demostrado en diversas especies como ratas18, perros19, monos20 y humanos21. En modelos animales, los efectos negativos del estre´s incontrolable pueden ser revertidos por la exposicio ´n previa a situaciones de estre´s que sean controlables, feno ´meno denominado )inmunizacio ´n conductual*22. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el efecto del control en la menor activacio ´n fisiolo ´gica causada por un estı´mulo estresante depende mucho de las capacidades cognitivas de las distintas especies, de tal manera que en la rata, una sola sesio ´n de exposicio ´n a choques ele ´ctricos intermitentes e incontrolables no es suficiente como para que la capacidad de control reduzca la activacio ´n del eje HHA23. El laboratorio de Maier ha estudiado en ratas el substrato neurobiolo ´gico del efecto positivo de las sen ˜ales de seguridad (que indican que no aparecera ´ el estı´mulo aversivo) y el control en situaciones de estre´s. Cuando los animales esta ´n en una situacio ´n de estre´s incontrolable, la corteza prefrontal medial no ejerce efecto alguno sobre los efectos conductuales negativos del estre´s, pero es crı´tica para que la posibilidad de controlar el estı´mulo nocivo (choque ele ´ctrico) sea capaz de reducir el impacto negativo
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Mecanismos de susceptibilidad al estre´s del estre´s24. En cambio, la corteza prefrontal medial no participa en los efectos de las sen ˜ales de seguridad, que en cambio son dependientes de una zona cortical, la ´nsula ı sensorial, que sabemos que participan en la integracio ´n de sen ˜ales sensoriales de todo tipo25. En el estudio del impacto a corto y a largo plazo de la exposicio ´n a situaciones de estre´s tiene una especial importancia co ´mo una historia previa de estre´s altera la respuesta frente a situaciones similares o distintas. En general, la exposicio ´n diaria de animales a una misma situacio ´n estresante reduce muchas respuestas fisiolo ´gicas y conductuales a la misma situacio ´n, mientras que la respuesta a situaciones nuevas puede ser normal o estar potenciada26,27. Al feno ´meno de reduccio ´n de la respuesta fisiolo ´gica tras la exposicio ´n repetida al mismo estı´mulo (homotı´pico) se le ha denominado adaptacio ´n o habituacio ´n. Este proceso parece ser bastante especı´fico para la situacio ´n estresante concreta ya que la respuesta a una nueva situacio ´n estresante (estı´mulo heterotı´pico) puede ser normal o estar incrementada (sensibilizacio ´n). Hasta que´ punto los resultados en animales pueden extrapolarse a humanos no esta ´ claro. Existen muy pocos datos en humanos de una reduccio ´n de la respuesta tras la exposicio ´n repetida a una misma situacio ´n estresante, pero destacaremos el llevado a cabo por Schommer et al28 con el estre´s psicosocial (Trier test): se observo ´ reduccio ´n de la respuesta de ACTH y cortisol, pero no de la valoracio ´n subjetiva de la situacio ´n estresante o de los niveles de adrenalina o noradrenalina, lo que indica una disociacio ´n entre distintos sistemas fisiolo ´gicos y entre estos y la valoracio ´n subjetiva de la situacio ´n por los sujetos. Finalmente, el impacto de la situacio ´n tambie´n puede depender de las estrategia de afrontamiento que el sujeto puede utilizar para mitigar sus efectos (ver ma ´s adelante). En base a los datos existentes, es evidente que la exposicio ´n cro ´nica a situaciones estresantes de elevada intensidad, poco previsibles y sobre las que tenemos un bajo nivel de control son las que maximizan la aparicio ´n de patologı´as asociadas con el estre´s.
Diferencias individuales en la respuesta al estre ´s El reconocimiento de que las patologı´as asociadas al estre´s son el resultado de la interaccio ´n entre la exposicio ´n a los estı´mulos estresantes y la existencia de caracterı´sticas individuales (que hacen a unos sujetos mucho ma ´s sensible que otros al desarrollo de determinadas patologı´as) ha sido de gran importancia en Medicina Psicosoma´tica. Por ello, se ha dedicado un gran esfuerzo a la posible relacio ´n entre determinados rasgos psicolo ´gicos en humanos o rasgos conductuales en animales y la respuesta fisiolo ´gica al estre ´s. La idea subyacente es que si algunos rasgos de personalidad esta ´n relacionados con una menor o mayor respuesta al estre´s de determinados para ´metros, esta respuesta diferencial podrı´a estar en la base de la susceptibilidad diferencial. Dado el intere´s y las consecuencias patolo ´gicas asociadas a la activacio ´n de los ejes HHA y SMA, la mayorı´a de los estudios se han centrado en variables relacionadas con los mismos.
121 La primera cuestio ´n a plantear en el campo del estudio de las diferencias individuales en la susceptibilidad al estre´s, especialmente cuando partimos del conjunto de una poblacio ´n y no de sujetos con alguna patologı´a concreta, es si realmente podemos clasificar a los individuos en hipo o hiperreactivos al estre´s en general o respecto a un sistema fisiolo ´gico concreto. En aquellos estudios en animales en los cuales se ha estudiado simulta ´neamente la respuesta de diversos para ´metros fisiolo ´gicos que son sensibles a la intensidad del estre´s (v.g. ACTH/corticosterona, prolactina, glucosa), la conclusio ´n es que la correlacio ´n entre las diferentes variables es muy baja29–30 lo que sugiere que las distintas respuestas fisiolo ´gicas a un estı´mulo estresante pueden estar claramente disociadas, de acuerdo tambie´n con datos en humanos28. Este hecho tiene dos consecuencias importantes: a) difı´cilmente podemos hablar de un fenotipo caracterizado por una hiper-respuesta generalizada al estre´s, al menos en te´rminos fisiolo ´gicos; y b) si la activacio ´n de cada sistema fisiolo ´gico esta ´ relacionada con alguna patologı´a concreta, la susceptibilidad a una patologı´a asociada al estre´s (v.g. hipertensio ´n), no implica susceptibilidad a otras (v.g. inmunosupresio ´n). ¿Existe un fenotipo caracterizado por hiper-reactividad general al estre´s en un sistema fisiolo ´gico concreto? Nos centraremos en los ejes HHA y SMA, que son los ma ´s estudiados. En humanos hay unos pocos estudios al respecto, con resultados bastante variables. Parece existir un nivel entre bajo y bueno de consistencia de la respuesta del individuo ante diversas situaciones estresantes, tanto para el eje HHA como para variables que reflejan la activacio ´n del sistema SMA31. Los estudios con animales en nuestro laboratorio demuestran que aunque la consistencia de la respuesta del eje HHA a estı´mulos estresantes de caracterı´sticas similares es buena, dicha consistencia disminuye marcadamente con estı´mulos estresantes de intensidad o naturaleza muy diferentes (32 y datos no publicados). Es de gran intere´s tambie´n que en unas cepas de rata seleccionadas gene´ticamente por su nivel de baja o alta ansiedad, las ratas ma ´s ansiosas muestran una mayor respuesta de ACTH a ambientes nuevos, pero en cambio una menor respuesta a una situacio ´n estresante natural como la derrota social33. De estos datos se derivan dos conclusiones: a) no parece que haya de existir necesariamente un fenotipo caracterizado por una mayor respuesta HHA a cualquier situacio ´n de estre´s; y b) no existe una relacio ´n unı´voca entre el rasgo de ansiedad y la respuesta fisiolo ´gica al estre ´s. Ambas conclusiones vienen apoyadas por los datos obtenidos en nuestro laboratorio32,34. Aunque la ausencia de relacio ´n entre ansiedad y respuesta del eje HHA al estre´s puede parecer a primera vista sorprendente, no conviene olvidar que estamos comparando dos respuestas que probablemente se procesen a trave´s de rutas en gran medida divergentes dentro del SNC. La ansiedad (valorada en humanos o animales) depende ma ´s de la evaluacio ´n cognitiva, tanto si se expresa en un test psicolo ´gico (humanos) como en la conducta abierta en un ambiente desconocido (ratas). En cambio, la respuesta hormonal puede elaborarse en niveles del SNC que implican activacio ´n emocional con un bajo nivel de procesamiento cognitivo. Puesto que la respuesta del eje HHA depende de las caracterı´sticas del estı´mulo y existe poca correlacio ´n entre
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R. Nadal, A. Armario
Tabla 1 Diferencias entre la respuesta neuroendocrina de los estilos de personalidad proactivos y reactivos (extraı´do de Korte et al8)
Eje hipota ´lamico-hipofisario-gonadal (testosterona) Eje hipota ´lamico-hipofisario-adrenal (cortisol/corticosterona) Hipota ´lamo (ARNm del CRF) Hipocampo (ARNm de los receptores MR) Hipo ´fisis (ACTH como porcentaje del basal) Sensibilidad del co ´rtex adrenal Sistema nervioso simpa ´tico Sistema adrenomedular (adrenalina y noradrenalina) Sistema nervioso parasimpa ´tico (variabilidad de la tasa cardiaca)
Proactivos
Reactivos
Alta Baja Sin respuesta Sin respuesta, excepto incremento en CAI Baja Baja Alta Alta Baja
Baja Alta Alta Alta Alta Alta Baja Media Alta
ACTH: hormona adrenocorticotropa; ARNm: a ´cido ribonucleico mensajero; CAI: cornus amonis de la formacio ´n hipocampal; CRF: factor liberador de corticotropina; MR: receptor de mineralocorticoides.
distintos marcadores de estre´s (eje HHA, eje SMA y prolactina), probablemente no existira ´n fenotipos que muestren unan vulnerabilidad generalizada a sufrir cualquier tipo de patologı´a asociada con el estre´s, siendo ma ´s probable que exista una vulnerabilidad para patologı´as especı´ficas. Un paso posterior serı´a caracterizar cua ´l es el origen de las diferencias individuales en la vulnerabilidad al estre´s, probablemente tanto gene´tico como ambiental. A finales de los an ˜os 50, Friedman y Rosenman35 introdujeron el constructo de personalidad )tipo A* para referirse a un estilo de personalidad competitiva, basada en la hostilidad y en una dedicacio ´n exagerada al trabajo, y propusieron que estaba asociada al desarrollo de patologı´as cardiovasculares. A pesar de los resultados contradictorios, al menos algunos de los componentes de dicha personalidad (i.e. la hostilidad) parecen asociarse a dicha predisposicio ´n36. Richard Lazarus, en los an ˜os 60 ahondo ´ en el tema de las diferencias individuales en la respuesta al estre´s37. A e´l se debe la idea de que los factores motivacionales, emocionales y cognitivos influyen en la respuesta a los estı´mulos estresantes. Destaco ´ la importancia de la evaluacio ´n cognitiva de la situacio ´n (appraisal) que segu ´n su criterio determinarı´a su valor emocional y las estrategias de afrontamiento (coping) que se pueden poner en marcha para hacer frente a la situacio ´n. En los ´ ultimos an ˜os, ha resurgido el intere´s en las Neurociencias por el estudio de la personalidad y su substrato biolo ´gico38,39. Cla ´sicamente, se ha intentado abordar el estudio de las diferencias individuales considerando que existen dimensiones o factores independientes de la personalidad. Una de las dimensiones ma ´s estudiadas ha sido la ansiedad, que podrı´a corresponder a lo que Eysenck denomina neuroticismo, Gray inhibicio ´n conductual o Cloninger evitacio ´n del dan ˜o. Por otra parte, autores como Zuckerman o Cloninger han propuesto otra dimensio ´n de personalidad: la bu ´squeda de sensaciones o de novedad (sensation/novelty seeking) y los modelos actuales sobre la personalidad, como el llamado Big Five, incluyen dentro de la estructura de la personalidad, la ansiedad y la bu ´squeda de sensaciones40. A priori, podrı´a parecer que el rasgo de ansiedad podrı´a estar muy relacionado con la respuesta fisiolo ´gica al estre´s. Sin embargo no es ası´. Los resultados en humanos son
contradictorios puesto que ciertos estudios sugieren que la relacio ´n es positiva41, en otros que es negativa42 o incluso que no existe relacio ´n alguna43. Algo similar ocurre respecto a la bu ´squeda de sensaciones44–46. En animales, ya hemos comentado la ausencia clara de una relacio ´n entre ansiedad y activacio ´n del eje HHA. En modelos animales parecen existir dos claros estilos de personalidad, que se han denominado proactivo y reactivo. El primero se caracteriza por afrontamiento activo de las situaciones de estre´s (lucha-huida), alto nivel de agresividad y conducta ma ´s estereotipada, mientras que el segundo muestra un comportamiento de retraimiento e inhibicio ´n conductual frente a la situacio ´n, un menor nivel de agresividad y conducta ma ´s flexible8. Ambos grupos difieren tambie´n en la reactividad fisiolo ´gica al estre´s (tabla 1), con el tipo proactivo mostrando una mayor reactividad del simpa ´tico y una mayor predisposicio ´n a desarrollar hipertensio ´n. Estas distintas estrategias de afrontamiento tambie´n parecen estar relacionadas con la activacio ´n de distintos circuitos neurales47. Aunque parece difı´cil definir fenotipos vulnerables a una gama amplia de patologı´as asociadas al estre´s, es importante la bu ´squeda de fenotipos que sean vulnerables a patologı´as concretas y descubrir cua ´l es el origen de dicha vulnerabilidad. Las diferencias individuales pueden tener un origen relacionado con factores gene´ticos y ambientales (sean en etapas tempranas o en la etapa adulta). Si la tendencia cla ´sica ha sido el estudiar por separado cada uno de estos factores, en los u ´ltimos an ˜os han aparecido ejemplos concluyentes de la gran importancia de la interaccio ´n entre factores gene´ticos y ambientales. El estudio de la asociacio ´n entre estre´s e hipertensio ´n ha aportado algunos estudios cla ´sicos al respecto, poniendo de manifiesto el desarrollo de hipertensio ´n solo cuando se combinan ambos factores48. Ma ´s recientemente, un ejemplo paradigma ´tico en humanos es el obtenido estudiando la probabilidad de que el estre´s desencadene depresio ´n en funcio ´n de 2 variantes en el transportador de serotonina (forma larga y corta): mientras que niveles elevados de estre´s cro ´nico no incrementan la tasa de depresio ´n en la poblacio ´n de sujetos con la variante larga (que se traduce en una mayor eficacia en la recaptacio ´n del neurotransmisor),
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Mecanismos de susceptibilidad al estre´s en aquellos con la forma corta (menor recaptacio ´n) no hay diferencias en la tasa de depresio ´n con los de forma larga cuando los niveles de estre´s son bajos, pero la tasa de depresio ´n se incrementa progresivamente en funcio ´n del nivel de estre´s49. Es evidente que ni el factor gene´tico en sı´ mismo ni los factores ambientales explican la aparicio ´n de depresio ´n, sino la interaccio ´n entre ambos. El hecho de que solo la interaccio ´n entre ambos factores explica la aparicio ´n de depresio ´n invalida en gran medida las aproximaciones cla ´sicas y ofrece un nuevo paradigma en la investigacio ´n biome´dica en general y en la medicina psicosoma ´tica y la psiquiatrı´a en particular. Otro aspecto conceptual de gran relevancia deriva de los estudios sobre la influencia del comportamiento maternal para modificar de forma permanente (toda la vida) la respuesta de los animales al estre´s y los procesos patolo ´gicos a ella asociados. Estos estudios, en gran parte llevados a cabo en el laboratorio de M. Meaney, esta ´n basados en los trabajos pioneros de S. Levine. Las principales conclusiones son las siguientes50: a) la atencio ´n que las madres prestan a las crı´as durante las primeras semanas de vida determinan si los animales sera ´n ma ´s emotivos y reactivos al estre´s en te ´rminos del eje HHA durante toda su vida; b) los animales ma ´s reactivos son ma ´s proclives a procesos neurodegenerativos en el hipocampo y a mayores de´ficits cognitivos en la vejez, y c) las crı´as procedentes de madres buenas cuidadoras tambie´n lo son y viceversa, pero esta transmisio ´n generacional no esta ´ codificada en los genes, sino en los cambios epigene´ticos inducidos por la conducta materna en la expresio ´n del gen para los receptores GR en el hipocampo. Se entiende por epigene´tica la capacidad de modificar la expresio ´n ge ´nica de forma estable por alteraciones no en la secuencia del DNA sino en los mecanismos que determinan que los genes se expresen o no y a que ´ nivel. Estos mecanismos son ba ´sicamente la modificacio ´n de histonas (las proteı´nas asociadas al DNA cuyas modificaciones incrementan o disminuyen la posibilidad de que un gen se trascriba) y la metilacio ´n del DNA, que tiene un efecto represor de la transcripcio ´n. El desarrollo de la epigene´tica ha puesto claramente de manifiesto que algunos caracteres se heredan a trave´s de modificaciones epigene´ticas que se pueden transmitir por los gametos y que las modificaciones epigene´ticas juegan un papel fundamental en el ca ´ncer, la memoria, la accio ´n de algunos fa ´rmacos y la regulacio ´n del SNC y de la conducta. De nuevo las aproximaciones gene´ticas cla ´sicas quedan en entredicho por los nuevos hallazgos.
Conclusiones En funcio ´n de los datos experimentales obtenidos en animales de experimentacio ´n y en humanos podemos concluir lo siguiente: a) no existe actualmente una relacio ´n clara entre determinados rasgos psicolo ´gicos o de conducta y la respuesta fisiolo ´gica al estre´s; b) parece improbable que exista un fenotipo caracterizado por una hipo o hiperreactividad generalizada al estre´s de un nu ´mero importante de sistemas fisiolo ´gicos diferentes, dado que las distintas respuestas esta ´n disociadas; c) No es tampoco probable que caractericemos fenotipos con hipo o hiper-respuesta a cualquier situacio ´n de estre´s de tipo emocional, indepen-
123 dientemente de su naturaleza o intensidad, y d) es mucho ma ´s prometedora la bu ´squeda de fenotipos especialmente vulnerables o resistentes a patologı´as especı´ficas asociadas al estre´s, aunque siempre deben considerarse los aspectos cualitativos de la situacio ´n estresante. Respecto a este ´ltimo aspecto, es de gran importancia considerar la u interaccio ´n entre las diferencias individuales (de origen gene´tico o epigene´tico) y los factores ambientales, ma ´s que a cada uno de los elementos por separado.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningu ´n conflicto de intereses.
Agradecimientos Queremos agradecer a los distintos proyectos vigentes su apoyo econo ´mico: 1) Ministerio de Sanidad y Consumo, Plan Nacional sobre Drogas; 2) Instituto de Salud Carlos III, Redes tema ´ticas de Investigacio ´n Cooperativa en salud, RD06/0001/0015, y 3) Ministerio de Ciencia e Innovacio ´n, SAF2008-01175. Y muy especialmente a todos nuestros colaboradores presentes y pasados su ayuda y apoyo constantes.
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