Metabolismo de aminoácidos

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA Centro Universitario de Ciencias Exactas e Ingenierías

Lic. Químico Farmacéutico Biólogo Bioquímica II González Sandoval Claudia Elena

Metabolismo de aminoácidos

Ayala Gutiérrez César Gustavo 210679842

Contenido Introducción .......................................................................................................................................................................................... 2 Biosíntesis ............................................................................................................................................................................................. 3

Glicina ..................................................................................................................................................................................................... 3 Alanina .................................................................................................................................................................................................... 3 Aspartato ................................................................................................................................................................................................ 3 Asparagina .............................................................................................................................................................................................. 4 Glutamato ............................................................................................................................................................................................... 4 Glutamina................................................................................................................................................................................................ 4 Cisteína ................................................................................................................................................................................................... 4 Tirosina.................................................................................................................................................................................................... 5 Prolina ..................................................................................................................................................................................................... 6 Serina ...................................................................................................................................................................................................... 6 Degradación .......................................................................................................................................................................................... 7

Treonina .................................................................................................................................................................................................. 7 Glicina ..................................................................................................................................................................................................... 7 Serina ...................................................................................................................................................................................................... 8 Alanina .................................................................................................................................................................................................... 8 Cisteína ................................................................................................................................................................................................... 9 Asparagina ............................................................................................................................................................................................ 11 Aspartato .............................................................................................................................................................................................. 11 Glutamina.............................................................................................................................................................................................. 11 Histidina ................................................................................................................................................................................................ 11 Arginina ................................................................................................................................................................................................. 12 Prolina ................................................................................................................................................................................................... 12 Glutamato ............................................................................................................................................................................................. 12 Metionina .............................................................................................................................................................................................. 14 Isoleucina .............................................................................................................................................................................................. 15 Valina .................................................................................................................................................................................................... 15 Leucina .................................................................................................................................................................................................. 16 Lisina ..................................................................................................................................................................................................... 17 Triptófano ............................................................................................................................................................................................. 18 Fenilalanina ........................................................................................................................................................................................... 20 Tirosina.................................................................................................................................................................................................. 20 Referencias ......................................................................................................................................................................................... 21

Introducción Los aminoácidos están presentes en todas las células corporales. Los aminoácidos esenciales (figura 1) no pueden ser sintetizados en el cuerpo humano por lo que deben ser ingeridos en la dieta. Los aminoácidos no esenciales (figura 2) pueden ser sintetizados prácticamente en todos los tejidos, pero principalmente en el hígado (sitio principal del metabolismo del nitrógeno). En etapas de exceso dietético, el nitrógeno potencialmente tóxico de los aminoácidos es eliminado vía transaminación, desaminación, y formación de urea; los esqueletos de carbono se conservan generalmente como carbohidratos, vía gluconeogénesis, o como ácidos grasos vía síntesis del ácido graso. A este respecto los aminoácidos caen en tres categorías según su ruta catabólica: Aminoácidos glucogénicos: se degradan a piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato; son precursores de la glucosa. Aminoácidos cetogénicos: son degradados a acetil-CoA o acetoacetato; pueden ser convertidos en ácidos grasos o cuerpos cetónicos. Solo hay dos aminoácidos puramente cetogénicos: lisina y leucina. Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos: producen intermediarios del ciclo del TCA (precursores de glucosa) y también acetil-CoA o acetoacetato.

Figura 1 Estructura química de los aminoácidos esenciales.

Figura 2 Estructura química de los aminoácidos no esenciales.

Biosíntesis Glicina Es biosintetizada a partir de serina mediante la acción de la enzima serina hidroximetil transferasa que contiene PLP, usa como cofactor al tetrahidrofolato (THF) al cual le transfiere un grupo metilo (figura 3).

Figura 3 Ruta de síntesis de glicina a partir de serina con THF como cofactor.

Alanina Es biosintetizada a partir de piruvato y glutamato por acción de la enzima aminotransferasa, dando como resultado alanina y α-cetoglutarato (figura 4).

Figura 4 Ruta de biosíntesis de alanina a partir de piruvato y glutamato.

Aspartato Se biosintetiza de la misma manera que la alanina pero usando como sustrato al oxalacetato (figura 5).

Figura 5 Ruta de biosíntesis de aspartato a partir de oxalacetato y glutamato.

Asparagina A través de una reacción entre aspartato y glutamina es posible sintetizar asparagina mediante la enzima asparagina sintetasa que requiere ATP (figura 6).

Figura 6 Ruta de biosíntesis de asparagina y glutamato a partir de aspartato y glutamina

Glutamato Además de ser el producto de degradación de arginina, glutamina, prolina e histidina (figura 25), puede biosintetizarse en una reacción en la que participan dos aminoácidos y resultan en otros dos aminoácidos. Los reactivos son el Aspartato y la glutamina y los productos la asparagina y el glutamato (figura 6).

Glutamina La glutamina es biosintetizada a partir de glutamato por la glutamina sintetasa, es una reacción que requiere ATP y un grupo amino (figura 7).

Figura 7 Ruta de biosíntesis de glutamina a partir de glutamato

Cisteína Es un producto de la degradación de metionina que requiere 5 reacciones en las que destaca la formación del S-adenosilmetionina o SAM, mismo que se desmetila y posteriormente se hidroliza dando como resultado homocisteína y adenosina. Después de una reacción en la que interviene serina y su posterior hidrólisis, se sintetiza cisteína y α-cetobutirato (figura 8).

Figura 8 Ruta de biosíntesis de cisteína a partir de metionina

Tirosina Es biosintetizada a partir de fenilalanina mediante una hidroxilación que depende de la tetrahidrobiopterina. Los productos de esta reacción son tirosina y dihidrobiopterina (figura 9).

Figura 9 Ruta de biosíntesis de tirosina a partir de fenilalanina por acción de una hidroxilasa

Prolina La prolina se biosintetiza a partir de glutamato. La primera reacción que cicla a un producto de la reacción de glutamato con ATP: el glutamil-γ-fosfato, formando un ciclo de cinco miembros (pirrolina) carboxilado: pirrolina-5-carboxilato. Este compuesto se reduce por una deshidrogenasa para formar prolina (figura 10).

Figura 10 Ruta de síntesis de prolina a partir de glutamato

Serina La principal vía para la biosíntesis de serina comienza con un intermediario de la glucólisis, el 3-fosfoglicerato. Una deshidrogenasa ligada a NADH+H+ convierte el 3-fosfoglicerato en un cetoácido, 3-fosfopiruvato, adecuado para la transaminación subsecuente. La actividad de la aminotransferasa con el glutamato como donante produce 3-fosfoserina y α-cetoglutarato. 3fosfoserina es convertido a serina por la fosfoserina fosfatasa (figura 11). La serina puede ser derivada de la glicina (y viceversa) por una reacción de un solo paso que envuelve la serina hidroximetiltransferasa y el tetrahidrofolato (THF) (figura 13).

Figura 11 Ruta de biosíntesis de serina a partir de 3-fosfoglicerato

Degradación Treonina Tiene tres rutas de degradación: deshidratasa, aldolasa y oxidasa (figura 12). La continuación de la degradación del α-cetobutirato se explica en el mecanismo de degradación de metionina (figura 26).

Figura 12 Tres rutas de degradación de treonina: α-cetobutirato, piruvato y acetil-CoA

Glicina Se convierte en serina mediante la enzima serina hidroximetil transferasa (contiene PLP o proteína P); esta reacción es la misma de su biosíntesis pero en sentido inverso (figura 13). El sistema de escisión de la glicina es un complejo multienzimático con 4 componentes proteicos: 1. Glicina descarboxilasa dependiente de PLP (proteína P) 2. Aminometiltransferasa (proteína H) 3. Enzima que sintetiza el N5,N10-metilén-THF (proteína T) que acepta el grupo metileno de la aminometiltransferasa (el grupo amino se libera como amoníaco) 4. Una lipoamida deshidrogenasa dependiente de NAD+ y que requiere FAD (proteína L)

Figura 13 Degradación de glicina y biosíntesis de serina en la que interviene el THF

Serina Deshidratación mediada por la enzima serina deshidratasa (figura 14). 1. Formación de una serina-base de Schiff del PLP 2. Eliminación α, β de agua 3. Hidrólisis de la base de Schiff para producir enzima-PLP y aminoacrilato 4. Tautamerización no enzimática de la imina 5. Hidrólisis no enzimática para formar piruvato y amoniaco

Figura 14 Ruta de degradación de serina que depende de PLP y resulta en piruvato

Alanina Se degrada a piruvato en una reacción catalizada por la alanina aminotransferasa. Utiliza como cofactor al α-cetoglutarato que se transforma en glutamato (figura 15).

Figura 15 Ruta de degradación de alanina hasta piruvato por acción de una aminotransferasa

Cisteína La cisteína puede convertirse en piruvato a través de varias rutas en las que el grupo sulfhidrilo se libera de diferentes maneras (figura 16). Puede degradarse mediante una transaminasa produciendo β-mercaptopiruvato o por una dioxigenasa que produce cisteinsulfinato. En ambas rutas se debe hacer una desulfuración. Es enzimática en la ruta del produciendo βmercaptopiruvato y no enzimática en la ruta del cisteinsulfinato. El cisteinsulfinato es el precursor de la taurina.

Figura 16 Rutas de degradación de cisteína, ambas culminan en una desulfuración y la formación de piruvato

Figura 17 Treonina, glicina, cisteína, alanina y serina convergen en sus rutas de degradación en algún punto, todas terminan formando piruvato.

Asparagina Es transformada en aspartato en un solo paso por la enzima asparaginasa (figura 18).

Figura 18 Ruta de degradación de asparagina en aspartato por acción de la asparaginasa

Aspartato La transaminación del aspartato lleva directamente al oxalacetato (figura 19).

Figura 19 Ruta de degradación del aspartato hasta oxalacetato por acción de una aminotransferasa, el α-cetoglutarato es el aceptor del grupo amino

Glutamina Se degrada a glutamato en una sola reacción por acción de la enzima glutaminasa (figura 20).

Figura 20 Ruta de degradación de la glutamina

Histidina Es desaminada no oxidativamente, hidratada y su anillo imidazólico es escindido para formar N-formiminoglutamato. El grupo formino es transferido al THF formando glutamato y N 5formimino-THF (figura 21).

Figura 21 Ruta de degradación de la histidina hasta glutamato, dependiente de THF

Arginina Es convertida a ornitina por la arginasa y se libera urea, posteriormente la enzima ornitina-δaminotransferasa convierte a la ornitina en glutamato-5-semialdehído y por último se sintetiza glutamato por acción de una deshidrogenasa (figura 22).

Figura 22 Ruta de degradación de arginina hasta glutamato

Prolina La prolina es oxidada por la prolina oxidasa hasta pirrolina-5-carboxilato, después, en una reacción espontánea, se convierte en glutamato-5-semialdehído. El glutamato es finalmente sintetizado por la glutamato semialdehído deshidrogenasa (figura 23).

Figura 23 Ruta de degradación de prolina hasta glutamato

Glutamato A través de la enzima glutamato deshidrogenasa se oxida a α-cetoglutarato (figura 24).

Figura 24 Ruta de degradación del glutamato a α-cetoglutarato

Figura 25 Rutas de degradación de arginina, prolina, histidina y glutamina que culminan en glutamato y este se degrada a α-cetoglutarato

Metionina Su degradación comienza con una reacción con ATP para formar S-adenosilmetionina (SAM) el cual es un importante agente metilante. La reacción de metilación produce Sadenosilhomocisteína el cual es hidrolizado a adenosina y homocisteína. La homocisteína puede ser metilada para formar metionina utilizando al N 5-metil-THF como donador del metilo. La homocisteína también puede combinarse con serina para producir cistationina, que subsecuentemente se transforma en cisteína y α-cetobutirato. El α-cetobutirato continúa la ruta degradativa a propionil-CoA y luego a succinil-CoA (figura 26).

Figura 26 Ruta de degradación de metionina hasta propionil-CoA que por otra ruta se degrada a succinil-CoA. En esta ruta se biosintetiza cisteína

Isoleucina La degradación de isoleucina comienza con una transaminación, posteriormente una descarboxilación oxidativa y después actúa una acil-CoA deshidrogenasa. El resto de la degradación de isoleucina es idéntica a la oxidación de ácidos grasos. Ocurre una hidratación del doble enlace, deshidrogenación por NAD+ y escisión tiolítica que produce acetilCoA y propionil-CoA (figura 27).

Figura 27 Ruta de degradación de isoleucina hasta succinil-CoA

Valina La degradación de valina comienza con una transaminación, posteriormente una descarboxilación oxidativa y después actúa una acil-CoA deshidrogenasa. Enseguida se hidrata el doble enlace y después se hidroliza el enlace tioéster del CoA y ocurre otra reacción de deshidratación. Se regenera el enlace tioéster como propionil-CoA en la última reacción que es una descarboxilación oxidativa (figura 28).

Figura 28 Ruta de degradación de valina hasta succinil-CoA

Leucina La degradación de leucina comienza con una transaminación, posteriormente una descarboxilación oxidativa y después actúa una acil-CoA deshidrogenasa. Se oxida por una combinación de reacciones de la β oxidación y síntesis de cuerpos cetónicos. Ocurre una deshidrogenación, seguida de una carboxilación catalizada por β-metilcrotonil-CoA carboxilasa que contiene biotina y luego una hidratación que da como resultado HMG-CoA que es escindido por la HMG-CoA liasa para formar acetil-CoA y acetoacetato (figura 29).

Figura 29 Ruta de degradación de leucina hasta acetoacetato

Lisina La ruta de degradación de lisina que incluye sacaropina es la ruta predominante en el hígado de mamíferos. La reacción 4 es una transaminación dependiente del PLP; la reacción 5 es la descarboxilación oxidativa de α-cetoadipato; las reacciones 6, 8 y 9 son reacciones de oxidación de un acil graso-CoA: deshidrogenación por FAD, hidratación y deshidrogenación por NAD+; las reacciones 10 y 11 son reacciones para la formación de cuerpos cetónicos. En las reacciones 5 y 7 se producen 2 moles de CO2 (figura 30).

Figura 30 Ruta de degradación de lisina hasta acetoacetato

Triptófano Su ruta de degradación es altamente compleja. La reacción 4 (escisión de 3-hidroxiquinureina) en alanina y 3-hidroxiantranilato es catalizada por la quinureinasa, enzima dependiente del PLP (figura 31). A partir de la formación del α-cetoadipato sigue la misma ruta de degradación que la lisina (figura 30).

Figura 31 Ruta de degradación del triptófano en la que se forma alanina. Una parte de la ruta la comparte con la lisina

Fenilalanina La hidroxilación de la fenilalanina por la enzima fenilalanina hidroxilasa que contiene Fe (III) requiere de la biopterina (derivado de pterina). En la reacción de la fenilalanina hidroxilasa, la 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina es oxidada a 7,8-dihidrobiopterina (forma quinoide). Para regenerar la tetrahidrobiopterina actúa la enzima dihidropteridina reductasa dependiente de NADH+H + (figura 32).

Figura 32 Degradación de fenilalanina en una sola reacción hasta tirosina

Tirosina Es la continuación de la ruta de degradación de la fenilalanina. En la segunda reacción hay un rearreglo que implica la migración de un grupo alquilo para formar un carbocatión más estable: C(3) está unido a C(4) en el p-hidroxifenilpiruvato pero a C(5) en el homogentisato. La última reacción de la degradación de tirosina y fenilalanina es una hidrólisis que produce fumarato y acetoacetato (figura 33).

Figura 33 Ruta de degradación de tirosina (continuación de la ruta de degradación de fenilalanina) hasta fumarato y acetoacetato

Referencias [1] Garrido A, Teijón J. (2006). Fundamentos de bioquímica metabólica, 2ª edición. Editorial Tébar, pp. 154-186. [2] Introducción al metabolismo de los aminoácidos. Bioquímica médica. Documento online consultado del 27 de noviembre de 2015 disponible en: http://themedicalbiochemistrypage.org/es/amino-acid-metabolism-sp.php#alaninecycle [3] McMurry J. (2008). Química orgánica, 7ª edición. Editorial Cengage learning, pp. 10161026. [4] Universidad Nacional Autónoma de México. Facultad de química. Degradación de aminoácidos y ciclo de la urea. Documento pdf consultado el 27 de noviembre disponible en: http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/11.0DEGRADACIONDEA.A.YCICLODELAUREA_ 24484.pdf [5]

Voet, Voet. (2006). Bioquímica, 3ª edición. Editorial Médica Panamericana, pp. 725-768.