Volumen 64, Broj 12
VOJNOSANITETSKI PREGLED
KAZUISTIKA
Strana 859 UDC: 616-003.821:616./.8-036.17
Primarna sistemska amiloidoza Primary systemic amyloidosis Srđan Tanasilović*, Dubravka Živanović*, Miloš Nikolić*, Maja Tomović*, Ivo Elezović†, Ljiljana Medenica* Klinički centar Srbije, *Institut za dermatovenerologiju, † Institut za hematologiju, Beograd
Apstrakt
Abstract
Uvod. Primarna sistemska amiloidoza retko je oboljenje sa lošom prognozom. Najčešće se javlja kod starijih osoba, ponekad udruženo sa multiplim mijelomom. Prikaz bolesnika. Prikazan je bolesnik, star 72 godine, sa periokularnom purpurom („rakunov znak“) i voštano-žutim papulama na kapcima, kao i sa petehijama i ekhimozama na vratu i trupu. Jezik je bio uvećan, edematozan (makroglosija) sa purpuričnim makulama na dorzalnoj površini. Kutane lezije perzistirale su dve godine, bolesnik je izgubio 15 kg telesne mase u poslednjoj godini dana. Imunoelektroforezom proteina seruma i urina nađeni su laki lanci monoklonskih imunoglobulina. U patohistološkom preparatu kože nađeni su kongo crveno pozitivni depoziti unutar derma. Kardiološkim i nefrološkim pregledom dijagnostikovane su srčana i bubrežna insuficijencija sa nefrotskim sindromom i proteinurijom. Uprkos peroralnoj primeni melfalona i prednizolona bolesnik je preminuo posle sedam dana od početka terapije zbog insuficijencije srca. Zaključak. Ovaj bolesnik, shvaćen kao retka forma sistemske amiloidoze, ukazuje na značaj patohistološkog i kliničkog ispitivanja bolesnika sa periokularnom purpurom, petehijama, ekhimozama i makroglosijom za postavljanje dijagnoze.
Background. Systemic amyloidosis is a rare disorder which usually occurs in aged persons and has a poor prognosis. Systemic amyloidosis can be primary, occasionally associated with multiple myeloma, or secondary, associated with another disease. Case report. We presented a 72-year-old male patient with periocular purpura (“racoon sign”) and waxy papules, petechiae and ecchymoses on the neck and thoracic area. Purpuric macules were present also on the lips and tongue which was edematous (macroglossia). The skin lesions occurred two years earlier, the patient lost more than 15 kilograms of the body mass for less than a year. Immunoelectrophoresis of urine and serum demonstrated the presence of immunoglobulin light chains of the circulating monoclonal protein. Histopathological examination of skin lesions showed Congo red positive deposits in the derm. Cardiac evaluation revealed the signs of heart failure, and renal evaluation revealed nephrotic syndrome, with excessive protein lost. He was treated with oral melphalan and prednisolone, and died 7 days after starting the therapy due to heart failure. Conclusion. This patient considered as a rare case with systemic amyloidosis highlights the importance of histopathological and physical examination in any cases with periocular purpura, petechiae, ecchymoses and macroglossia.
Ključne reči: amiloidoza; znaci i simptomi; purpura; makroglosija; dijagnoza; lečenje lekovima; lečenje, ishod.
Key words: amyloidosis; signs and symptoms; purpura; macroglossia; diagnosis; drug therapy; treatment outcome.
Uvod Amiloidoza obuhvata heterogenu grupu oboljenja kod kojih dolazi do deponovanja amiloida u intersticijumu različitih organa. Sistemska amiloidoza može biti primarna, ponekad udružena sa multiplim mijelomom, ili sekundarna, udružena sa različitim oboljenjima. Termin amiloid prvi je upotrebio Virchow 1854. godine, verujući da je to supstancija hemijske strukture slične skrobu 1. Danas je poznata biohemijska struktura dvadesetak različitih vrsta amiloida i nji-
hovih prekursora, pa je pored kliničke 2 u upotrebi i hemijska klasifikacija amiloidoze 3. Zasada nema preciznih epidemioloških podataka za primarnu sistemsku amiloidozu, jer se oboljenje često previdi ili pogrešno dijagnostikuje 4. Prikaz bolesnika Kod bolesnika, starog 72 godine, anamnestički i uvidom u medicinsku dokumentaciju ustanovljno je, da je u poslednjih 10 godina bolovao od insuficijencije srca i hiperten-
Correspondence to: Srđan Tanasilović, Klinički centar Srbije, Institut za dermatovenerologiju, ul. Pasterova 2, 11 000 Beograd, Srbija. Tel.:+381 11 2642 648. E-mail:
[email protected]
Strana 860
VOJNOSANITETSKI PREGLED
zije, poslednje dve godine od renalne insuficijencije, a unazad šest meseci postojao je intenzivan produktivni kašalj sa iskašljavanjem muko-seroznog sadržaja. Bolesnik je tokom poslednje godine dana izgubio 15 kilograma telesne mase. Lečen je hospitalno u više navrata na Internom odeljenju nadležnog zdravstvenog centra kombinacijom blokatora kalcijumskih kanala, inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i diuretika. Istovremeno sa pojavom bubrežne insuficijencije nastale su prve promene na koži u vidu krvnih podliva na licu i gornjim partijama trupa. Lezije su se javljale posle minimalne traume ili pritiska, ali i spontano. Dermatološkim pregledom na prijemu uočene su lezije lokalizovane na licu, periokularno u vidu purpuričnih makula i ekhimoza, koje su se slivale u veće površine, kao i retko diseminovane žute, sjajne, zaravnjene papule voštanog izgleda. Zbog postojanja hemoragičkih lezija na kapcima, oči su podsećale na oči rakuna (pozitivan tzv. „rakunov znak“) (slika 1). Na donjoj usni, bočnim stranama vrata i prednjoj strani
Volumen 64, Broj 12
zalna strana je bila glatke površine na kojoj su bile diseminovane purpurične makule sa plavosivim odsjajem (slika 3). U kapilicijumu, u parijetalnim regijama terminalna dlaka skoro je potpuno nedostajala, dok je u drugim zonama bila difuzno proređena, tanka i bez sjaja. Nokatne ploče bile su trošne, zamućene, sa znacima minimalne subungvalne hiperkeratoze i distrofije. Na potkolenicama nalazili su se difuzni testasti edemi. Pojava promena na koži bila je praćena glavoboljama, zamaranjem, nesanicom, trnjenjem prstiju i bolovima u donjim ekstremitetima.
Sl. 3 – Makroglosija sa diseminovanim purpuričnim makulama plavosivog odsjaja na glatko dorzalnoj strani jezika kod bolesnika sa primarnom sistemskom amiloidozom
Sl. 1 – Pozitivan rakunov znak kod bolesnika sa primarnom sistemskom amiloidozom
grudnog koša, takođe, bile su prisutne purpurične makule i ekhimoze (slika 2). Jezik je bio uvećan (makroglosija), dor-
Sl. 2 – Purpurične makule i ekhimoze na licu i vratu bolesnika sa primarnom sistemskom amiloidozom
Laboratorijske analize tokom hospitalizacije ukazivale su na povišene vrednosti sedimentacije eritrocita (maksimalno do 54/h), dok je krvna slika bila u fiziološkim granicama. Takođe, uočene su povišene vrednosti serumskog kreatinina (190 μmol/l), uree (14,5 mmol/l), holesterola (7,31 mmol/l) i γ-GT (61 U/l), vrlo niske vrednosti serumskih proteina (51 g/l) i albumina (30 g/l), koji su imali tendeciju daljeg snižavanja uprkos primeni supstitucijske terapije humanim albuminima. U sedimentu urina postojala je intermitentna mikrohematurija sa maksimalno 20–25 smežuranih eritrocita u vidnom polju, kao i 8–10 leukocita i 1–2 hijalina cilindra. U 24 h urinu bila je prisutna značajna proteinurija, čije su maksimalne vrednosti bile 5,58 g/24 h, dok su klirensi uree (8,9 ml/min) i kreatinina (24,54 ml/min) bili značajno sniženi. Urinokulturom bilo je isključeno postojanje urinarne infekcije. Elektroforezom proteina nađene su snižene vrednosti gama globulina (3,6%), sa rektivnim povećenjem α- i βglobulina. Imunoelektroforezom seruma i urina detektovan je monoklonski Bence-Jones protein lambda tipa, snižen odnos kappa/lambda na 0,98 (normalane vrednosti 1,35–2,65), kao i povišene vrednosti β2-mikroglobulina (8,4 g/l). Radiografijom srca i pluća otkrivena je masivna, intenzivna promena desno bazalno sa jasnom konkavnom kranijalnom granicom i reakcijom interlobarne pleure, srce po konfiguraciji tipa cor bovinum. Postavljena je dijagnoza bazalne pleuropneumonije desne strane i hronične kardiomiopatije. Elektrokardiografijom srca dijagnostikovana je aritmija apsoluta, a talasi su bili niske voltaže. Ehokardiografski nalaz srca ukazivao je na postojanje infiltrativne Tanasilović S, et al. Vojnosanit Pregl 2007; 64(12): 859–862.
Volumen 64, Broj 12
VOJNOSANITETSKI PREGLED
kardiomiopatije sa zadebljalim zidovima leve i desne komore koje su bile normalnih unutrašnjih dimenzija, sa uvećanim pretkomorama u kojima su registrovane značajne atrioventrikularne regurgitacije. Nalaz je odgovarao amiloidozi srca. Pleuralna punkcija rađena je u dva navrata. U prvom punktatu dobijeno je 1 000 ml, a u drugom 500 ml seroznog, bistrog izliva iz koga nisu izolovane patogene bakterije, a biohemijskom analizom utvrđeno je da se radi o transudatu. Nefrološkim pregledom postavljena je dijagnoza amiloidoze bubrega, sa nefrotskim sindromom i egzacerbacijom hronične bubrežne insuficijencije. Kliničkim neurološkim pregledom dijagnostikovana je sekundarna senzomotorna polineuropatija. Analizom biopsije kože svetlosnim mikroskopom, bojenjem hematoksilin-eozinom, u dermu nađen je perivaskularni eozinofilni materijal, dok su specijalnim bojenjem iste strukture bile kongo crveno pozitivne. Prilikom hematološkog pregleda urađena je i biopsija kostne srži, kojom je bilo isključeno postojanje multiplog mijeloma. Savetovana je peroralna terapija melfalanom i prednizolonom koja je započeta na Institutu za hematologiju KCS u Beogradu. Sedam dana nakon uvođenja melfalana u terapiju došlo je do letalnog ishoda, zbog srčane insuficijencije. Diskusija Prognoza sistemske amiloidoze generalno je vrlo loša, a medijana preživljavanja iznosi 1–2 godine od postavljanja dijagnoze 5. Pojedine studije pokazuju da manje od 5% bolesnika koji su na terapiji preživi 10 godina 6. Kod našeg bolesnika kutane manifestacije tipa purpuričnih makula i ekhimoza, „rakunov znak“ na kapcima i makroglosija pobudile su sumnju na postojanje amiloidoze. Patohistološki nalaz perivaskularnih kongo crveno pozitivnih depozita oko krvnih sudova prvenstveno dubokog derma, potvrdio je dijagnozu. Kutane hemoragije nastaju zbog fragilnosti krvnih sudova, usled deponovanja amiloida u endotelu i javljaju se kod približno trećine bolesnika sa sistemskom amiloidozom, dok periokularne hemoragije predstavljaju patognomoničan
Strana 861
znak 7. Kod sistemskih oblika amiloidoze promene na koži javljaju se kod 40% obolelih 8, dok se makroglosija javlja samo kod 10% 9. Nalaz monoklonskih lakih lanaca imunoglobulina imunoelektroforezom proteina u serumu, koji su prisutni kod 98% obolelih od sistemske amiloidoze 10, bio je jedan od glavnih laboratorijskih parametara za postavljanje dijagnoze i kod našeg bolesnika. Za postavljanje dijagnoze amiloidoze neophodno je uraditi biopsiju organa 11, a kod bolesnika sa pozitivnim kongo crvenim depozitima u koži, moguće je koristiti Comenzo 12 ili Dispenzieri 13 neinvazivne dijagnostičke kriterijume, da bi se utvrdilo koji su organi zahvaćeni. Kod našeg bolesnika osim kože bila su zahvaćena još najmanje 3 organa: 1) srce sa kongestivnom insuficijencijom 2) bubreg – bubrežna insuficijencija sa nefrotskim sindromom i 3) periferni nervi – senzomotorna neuropatija, tako da je prognoza bila veoma loša, a očekivana medijana preživljavanja oko šest meseci 11–13. Bolesnik je pre hospitalizacije u našoj ustanovi lečen blokatorima kalcijumskih kanala, a poznato je da su lekovi iz ove grupe kontraindikovani kod sistemske amiloidoze, jer pogoršavaju insuficijenciju srca 11. Kombinacija melfalana i prednizolona predstavlja terpiju izbora za bolesnike starosti preko 70 godina 14. Kod našeg bolesnika, sedmog dana od započinjanja terapije melafalanom, nastupio je smrtni ishod usled kardijalnog aresta koji je nastao zbog srčane insuficijencije. Zaključak Dijagnoza amiloidoze kod našeg bolesnika postavljena je kasno, dve godine od pojave prvih simptoma, pa je i lečenje kasno započeto. Uloga dermatologa je od velikog značaja za pravovremeno prepoznavanje bolesti. Po otkrivanju karakterističnih promena na koži (purpura, ekhimoze, „rakunov znak“), neophodno je uraditi biopsiju kože, na osnovu koje se potvrđuje dijagnoza amiloidoze, a nakon toga potreban je multidisciplinaran pristup bolesniku radi otkrivanja patoloških procesa na potencijalno zahvaćenim organima i započinjanja adekvatne terapije.
L I T E R A T U R A 1. Wong CK. History and modern concepts. Clin Dermatol 1990; 8(2): 1–6. 2. Black MM, Albert S. Amyloidosis. In: Bologna JL, Jorizzo JL, Rapini R, editors. Dermatology. London: Mosby 2003. p. 659–67. 3. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, Cohen AS, Frangione B, Ikeda S, et al. A primer of amyloid nomenclature. Amyloid 2007; 14(3): 179–83. 4. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses. N Engl J Med 1997; 337(13): 898–909. 5. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases. Semin Hematol 1995; 32(1): 45–59. 6. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, et al. Long-term survival (10 years or more) in 30 patients with primary amyloidosis. Blood 1999; 93(3): 1062–6. Tanasilović S, et al. Vojnosanit Pregl 2007; 64(12): 859–862.
7. Mumford AD, O'Donnell J, Gillmore JD, Manning RA, Hawkins PN, Laffan M. Bleeding symptoms and coagulation abnormalities in 337 patients with AL-amyloidosis. Br J Haematol 2000; 110(2): 454–60. 8. Breathmach SM. Amyloid and amyloidosis of the skin. In: Burns T, Breathnach S, Cox N, et al. Editors. Rook's textbook of dermatology. Oxford: Blackwell Science; 2004. p. 57. 36–57. 71. 9. Murthy P, Laing MR. Macroglossia. BMJ 1994; 309(6966): 1386–7. 10. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, Carr-Smith HD, Bradwell AR, Pepys MB, et al. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 2003; 122(1): 78–84.
Strana 862
VOJNOSANITETSKI PREGLED
11. Guidelines Working Group of UK Myeloma Forum; British Commitee for Standards in Haematology, British Society for Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of AL amyloidosis. Br J Haematol 2004; 125(6): 681–700. 12. Comenzo RL, Vosburgh E, Falk RH, Sanchorawala V, Reisinger J, Dubrey S, et al. Dose-intensive melphalan with blood stem-cell support for the treatment of AL (amyloid light-chain) amyloidosis: survival and responses in 25 patients. Blood 1998; 91(10): 3662–70.
Volumen 64, Broj 12
13. Dispenzieri A, Lacy MQ, Kyle RA, Therneau TM, Larson DR, Rajkumar SV, et al. Eligibility for hematopoietic stem-cell transplantation for primary systemic amyloidosis is a favorable prognostic factor for survival. J Clin Oncol 2001; 19(14): 3350–6. 14. Gillmore JD, Hawkins PN, Pepys MB. Amyloidosis: a review of recent diagnostic and therapeutic developments. Br J Haematol 1997; 99(2): 245–56. Rad je primljen 1. VIII 2007.
Tanasilović S, et al. Vojnosanit Pregl 2007; 64(12): 859–862.
