Med Clin (Barc). 2011;136(12):534–540
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Revisio´n
Pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica Javier de la Rubia a,b,*, Enric Contreras c y Julio del Rı´o-Garma d a
Servicio de Hematologı´a, Hospital La Fe, Valencia, Espan˜a Universidad Cato´lica de Valencia San Vicente Ma´rtir, Valencia, Espan˜a c Banc de Sang i Teixits, Hospital Universitari Joan XXIII, Tarragona, Espan˜a d Servicio de Hematologı´a, Complejo Hospitalario de Orense, Orense, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 9 de diciembre de 2009 Aceptado el 2 de febrero de 2010 On-line el 24 de abril de 2010
La pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica (PTT) se caracteriza por un proceso de agregacio´n ˜ os tras su primera descripcio´n, su etiologı´a permanecio´ oscura y intravascular. Durante ma´s de 50 an ˜ o´ de una mortalidad pro´xima al 100%. En las de´cadas de 1970–1980 se comenzaron a emplear se acompan empı´ricamente los recambios plasma´ticos terape´uticos, que resultarı´an ser el tratamiento ma´s eficaz disponible. A este avance le siguio´ un mayor conocimiento de su fisiopatologı´a, especialmente tras la identificacio´n de la proteı´na a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motif 13 ˜ o del factor Von Willebrand. Los (ADAMTS13), una metaloproteasa implicada en la regulacio´n del taman ˜ an de una alteracio´n en la escisio´n de este de´ficits conge´nitos o adquiridos de la ADAMTS13 se acompan factor, lo que conlleva la formacio´n de trombos intravasculares ricos en plaquetas y diseminados y el subsiguiente dan˜o tisular. El tratamiento con recambios plasma´ticos ha supuesto un cambio fundamental en el curso clı´nico de los pacientes adultos con PTT. Sin embargo, el seguimiento prolongado ha revelado una tasa de recaı´das progresivamente creciente que requiere la bu´squeda de nuevas alternativas terape´uticas para estos pacientes. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2009 Elsevier Espan
Palabras clave: Pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica Clı´nica Fisiopatologı´a Tratamiento
Thrombotic thrombocytopenic purpura A B S T R A C T
Keywords: Thrombotic thrombocytopenic purpura Clinics Physiopathology Treatment
Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) is the most extensive and dangerous intravascular platelet clumping disorder. For more than a half-century after its initial recognition, mortality was near 100% and the etiology totally obscure. Then, in the late 1970s to early 1980s, empiric, but successful, therapy with plasma exchange was followed by sudden laboratory insight into pathophysiology. The most important finding was the identification of a novel metalloprotease, named ADAMTS13, which is involved in the regulation of the size of von Willebrand factor. Inherited or acquired deficiencies of ADAMTS13 impair von Willebrand factor cleavage, leading to the disseminated formation of platelet-rich thrombi in the microcirculation and to symptoms of end-organ ischemia. Treatment with plasma exchange, available for more than 20 years, has dramatically altered the course of disease in adults with TTP. Long term follow-up has revealed increasing frequencies of relapse that require new therapeutic alternatives for these patients. ß 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.
Introduccio´n Desde la primera descripcio´n, en 19241, hasta la secuenciacio´n y la purificacio´n del gen que codifica la sı´ntesis de la proteı´na a disintegrin-like and metalloprotease with trombos˜ o 20012 han pasado pondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) en el an ˜ os en los que la informacio´n sobre la fisiopatologı´a, el casi 80 an
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico:
[email protected] (J. de la Rubia).
prono´stico y el tratamiento de la pu´rpura trombo´tica trombocitope´nica (PTT) han cambiado de manera sustancial. Inicialmente se considero´ una sola enfermedad casi uniformemente mortal, sin tratamiento u´til y con una clı´nica muy bien definida. Actualmente sabemos que el mismo cuadro clı´nico puede deberse a varios procesos diferentes, disponemos de un tratamiento altamente eficaz y de amplia informacio´n acerca de su fisiopatologı´a. En esta revisio´n detallaremos la epidemiologı´a, las caracterı´sticas clı´nicas y biolo´gicas y el tratamiento de la PTT, y destacaremos los avances terape´uticos y en el conocimiento de su fisiopatologı´a.
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2010.02.011
J. de la Rubia et al / Med Clin (Barc). 2011;136(12):534–540
Epidemiologı´a ˜ a no es conocida, la PTT es un Aunque la incidencia real en Espan cuadro raro, con una incidencia estimada de entre 2–10 casos por millo´n de habitantes3. Se observa un predominio en el sexo femenino4–6 y, si exceptuamos las formas conge´nitas7, suele aparecer entre la tercera y la cuarta de´cada y es rara en mayores de ˜ os. 70 an Manifestaciones clı´nicas El Dr. Eli Moschowitz publico´ en 1924 el primer caso de PTT en ˜ os que presentaba un cuadro de aparicio´n brusca una chica de 16 an de anemia hemolı´tica, trombocitopenia, alteraciones neurolo´gicas y disfuncio´n renal1. Moschowitz sospecho´ «de un poderoso veneno con capacidad a la vez aglutinante y trombo´tica» como causante del cuadro clı´nico. Este proceso, originalmente conocido como enfermedad de Moschowitz, fue posteriormente redefinido con los te´rminos de «pu´rpura», «trombo´tica» y «trombocitope´nica»8, que derivan en la sigla «PTT» con la que hoy es conocido. Las primeras descripciones de la PTT incluyeron 5 hallazgos considerados caracterı´sticos: anemia hemolı´tica, trombocitopenia, fiebre, disfuncio´n renal y alteraciones neurolo´gicas4,9–11, aunque no ma´s del 40% de los pacientes presentaran esta pe´ntada cla´sica9. Hallazgos de laboratorio Un hallazgo pra´cticamente constante es la presencia de anemia hemolı´tica intravascular, regenerativa (con reticulocitos elevados) y con una prueba de antiglobulina directa negativa. Son caracterı´sticos tambie´n los esquistocitos en proporcio´n variable, la policromatofilia y, ocasionalmente, los hematı´es nucleados, que representan tanto la eritropoyesis compensadora por la intensa hemo´lisis como la lesio´n de la barrera vascular medular. Junto con los datos de laboratorio tı´picos (hemoglobinuria, haptoglobina baja) destaca la gran elevacio´n de la cifra de lactatodeshidrogenasa se´rica, reflejo tanto de la destruccio´n eritrocitaria como de la isquemia tisular11. Es constante la trombocitopenia, de intensidad variable, pero habitualmente con cifras de plaquetas inferiores a 20109/l5,10,12, aunque las hemorragias graves son raras y predominan, de forma parado´jica, los signos trombo´ticos. De hecho, la pu´rpura es clı´nicamente poco importante, y hasta puede estar ausente. Otros datos de laboratorio frecuentes son la leucocitosis moderada y la elevacio´n de la cifra de bilirrubina10,11. Por u´ltimo, cabe destacar que los estudios ba´sicos de coagulacio´n suelen ser normales4,10,11. Signos y sı´ntomas clı´nicos Entre los signos clı´nicos, las alteraciones neurolo´gicas, tı´picamente fluctuantes y recurrentes, son las ma´s frecuentes, y pueden aparecer hasta en el 90% de los pacientes durante el curso de la enfermedad y con presentacio´n muy variable (confusio´n, cefalea, parestesias, disfasia, afasia)9,11. La incidencia de insuficiencia renal es muy variable y puede oscilar desde menos del 10%11 hasta ma´s del 75%4,9, suele ser leve y el fracaso renal agudo es raro4. Por u´ltimo, la fiebre, quinto hallazgo cla´sico en este cuadro, puede estar presente hasta en un 60% de los pacientes al diagno´stico, aunque en menos del 25–30% es elevada (>38 8C)4,5,8–11. Otros hallazgos menos comunes son la aparicio´n de dolor abdominal, pancreatitis o alteraciones cardiacas4,5,12–14.
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forma de PTT idiopa´tica adquirida presentara´n recurrencias en diferentes intervalos de tiempo15–17, especialmente durante el ˜o tras el diagno´stico, aunque pueden aparecer hasta 6–8 primer an ˜ os tras el episodio inicial15. A diferencia de las formas de la edad an adulta, las conge´nitas suelen comenzar en la infancia y cursar de forma cro´nica recurrente con recaı´das frecuentes, incluso cada 3 o 4 semanas17. Esta PTT familiar o conge´nita, tambie´n denominada cro´nica recurrente o sı´ndrome de Upshaw-Schulman, presenta valores reducidos de ADAMTS13 (
