Regulação da atividade enzimática

APRESENTAÇÃO DE ENZIMOLOGIA 14.12.15

REGULAÇÃO DA ATIVIDADE ENZIMÁTICA

POR:

Antes

“Não há grande mistério em ser um enzimologista. Tudo o que se tem de ter é uma lâmina de barbear e um fígado.”

Depois

“Não há dúvidas na cabeça de muitas pessoas de que haverá uma renascença na enzimologia enquanto disciplina.” “Mas estudará vários enzimas numa rede bioquímica complexa, não apenas um enzima.”

Gordon Tomkins, Bioquímico, 1950.

Hong Qian, Matemática aplicada, University of Washington, 2004.

Inglês (mundo)

Francês

Português

Na população portuguesa:

Em 1960: • metade analfabetos; • 0,6% com formação superior.

Em 2013: • 17% com formação superior (OCDE=32%)

Nas livrarias…

<

Enzimas trazem…

[Radzicka, Wolfenden (1995); A proeficient enzyme; Science. 1995 Jan 6;267(5194):90-3.]

“O que é espantoso sobre os enzimas não é o aumento da velocidade da reação, é o não-aumento de velocidade de todas as outras.”

• Eficiência Se não…

• Eficiência específica Se não…

• Eficiência específica regulada

Regulação

Enzimas = Professores

“O que é que isto tem que ver com a regulação alostérea?”

Hemoglobina

Mas… [Chung-Jung Tsai; Antonio del Sol; Ruth Nussinov; Protein allostery, signal transmission and Dynamics; Mol Biosyst. 2009 Mar; 5(3): 207–216.]

[Nussinov et al.; (2013) Cell 153: 293-305.]

[Huang; López Villar; (2014) Clinical and Translational Medicine, 3:18]

[Elena Papaleo; (2015) Frontiers, 2:28]

Alostéreo = outra + forma

vs.

Consequências:

• Deixa-se a noção de “On/Off”. • Espaço + Tempo.

• Deixa de haver uma via metabólica, passa a haver uma distribuição de vias metabólicas, sendo que em determinadas condições uma é mais favorável. • O enzima passa a ser visto como uma máquina termodinâmica.

Olá…

E

Olá!

S

Entalpia

Entropia

~Amor

~Liberdade

Entalpia

Entropia

~Amor

~Liberdade

Olá!

Entalpia

Entropia

~Amor

~Liberdade

"Os enzimologistas conseguirão realizar o potencial terapêutico dos enzimas com uma abordagem mais baseada em conhecimento do que em screenings. Conseguirão isso desenvolvendo uma teoria mais detalhada da interação enzima-ligando.“

Peer Fischer, Química-Física, Max-Planck-Institut.

Ah, aguardemos novas técnicas futuras…

Nunca mais…

Abordagens: • (Profª. Ana Ponces) Zona de concentrações biológicas; ir adicionando outros fatores presentes in vivo e ver os efeitos, etc. • (Prof. Carlos Cordeiro) Permeabilização celular.

“Mesmo assim, in sito é diferente de in vivo.” Prof. Carlos Cordeiro, FCUL.

• (Profª. Marta) Engenharia. • (Prof. António Ferreira) Simulação, Modelos, Computação. •

Ollivier JF, Shahrezaei V, Swain PS.; Scalable rule-based modelling of allosteric proteins and biochemical networks; PLoS Comput Biol. 2010 Nov 4;6(11):e1000975.

•

England JL; Allostery in protein domains reflects a balance of steric and hydrophobic effects. Structure. 2011 Jul 13;19(7):967-75.

•

Daily MD, Gray JJ., Allosteric communication occurs via networks of tertiary and quaternary motions in proteins.; PLoS Comput Biol. 2009 Feb;5(2):e1000293.

•

Matteo Tiberti, et al.; PyInteraph: A Framework for the Analysis of Interaction Networks in Structural Ensembles of Proteins; J. Chem. Inf. Model., 2014, 54 (5), pp 1537–1551

•

Damian Szklarczyk, et al.; The STRING database in 2011: functional interaction networks of proteins, globally integrated and scored; Nucl. Acids Res. (2011) 39 (suppl 1): D561-D568.

•

Yose Y Widjaja, et al.; The Interactorium: Visualising proteins, complexes and interaction networks in a virtual 3-D cell; Proteomics 9(23):5309-15.

•

Park K, Kim D.; Modeling allosteric signal propagation using protein structure networks; BMC Bioinformatics. 2011 Feb 15;12 Suppl 1:S23.

•

Yu L., et al.; A method based on local density and random walks for complexes detection in protein interaction networks; J Bioinform Comput Biol. 2010 Dec;8 Suppl 1:47-62.

•

Demerdash ON, Daily MD, Mitchell JC.; Structure-based predictive models for allosteric hot spots. PLoS Comput Biol. 2009 Oct;5(10):e1000531.

•

Panjkovich A, Daura X.; Exploiting protein flexibility to predict the location of allosteric sites. BMC Bioinformatics. 2012 Oct 25;13:273.

INTERACTORIUM

"Os modelos são representações simplificadas (mas não simplistas!), da realidade. São ferramentas para revelar mecanismos que não podem ser diretamente observados, tal como a ressonância magnética.” [Babtie; Stumpf; Kirk; Systems biology (un)certainties (2015) Science 350: 6259.]

"Muito do criticismo ao desenvolvimento de modelos em biologia advém da falta de apreciação da variedade de papéis que podem ser executados através da modelação matemática.” [S. Brenner, Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 365, 207 (2010).]

"O mundo da investigação oncológica esqueceu a bioquímica. Não é cool mencionar a via glicolítica em artigos da área. Portanto, como pode uma pessoa ser ultra inteligente e ultra burra ao mesmo tempo? Não sei. Mas acho que tem a ver com o que chamo "burrice efetiva", em que um investigador só tem memória de trabalho mental para um certo número de coisas.

E, claro, tem de deitar fora a bioquímica. Depois temos pessoas que nunca pensam em metabolismo. E essas são as pessoas que nos dão o dinheiro. Os bioquímicos é que aqui estavam antes da genética. Depois foram-se embora para outras coisas. Acho que devem voltar. Têm de perceber que matamos o cancro com bioquímica. Venham, as revistas têm bons índices de citação!" James Watson, biólogo.

Richard Feynman, físico

Feynman: 1. Se a Natureza parece muito complexa é porque talvez seja muito complexa. 2. Não devemos reduzir a complexidade da Natureza só porque não a conseguimos compreender. 3. Só porque a Natureza é muito complexa não significa que não devamos tentar compreendê-la.

“O universo não é user-friendly.” - Kelvin Throop

Kornberg “Não gaste pensamento limpo em enzimas sujos.” [Arthur Kornberg; Ten commandments of enzymology; Trends in Biochemical Sciences (2003): vol. 28, nº10.]

Eu diria também: Não gaste enzimas sujos em pensamento limpo.

Arthur Kornberg, bioquímico

Arthur Kornberg, bioquímico

“…e temos enzimas muito lavadinhos. Aí já se perdeu muita coisa.” Prof. Carlos Cordeiro, FCUL.

“Sinfonia da vida” Contexto Regulação Enzimas Enzimologistas

“Se não houvesse ainda muitas dúvidas, não teríamos nada para fazer.” Profª. Ana Ponces, FCUL.

“A palavra do bioquímico pode não ser a última na descrição da vida, mas sem a sua ajuda a última palavra nunca será dita.” Frederick Hopkins, bioquímico, 1931.

OBRIGADO.