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Med Clin (Barc). 2009;132(9):359–363
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Revisio´n
Sintasa de a´cidos grasos como nueva diana antitumoral Teresa Puig a,b,, Rut Porta a y Ramon Colomer a,c a
´n de Oncologı´a (ICO-Girona) Instituto de Investigacio ´n Biome´dica de Girona (IdIBGi), Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona, Espan ˜a Oncologı´a Me´dica, Instituto Catala ˜a Bioquı´mica y Biologı´a Molecular, Facultad de Medicina, Universitat de Girona (UdG), Girona, Espan c ´gico MD Anderson Espan ˜a, Madrid, Espan ˜a Centro Oncolo b
´ N D E L A R T ´I C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 14 de mayo de 2008 Aceptado el 9 de julio de 2008 On-line el 9 de marzo de 2009
La sintasa de a´cidos grasos (FASN), enzima que produce la sı´ntesis de novo de a´cidos grasos, esta´ sobreexpresada e hiperactivada en la mayorı´a de los carcinomas humanos. Estudios clı´nicos han demostrado que la sobreexpresio´n de FASN conlleva un mal prono´stico en ca´ncer de mama y pro´stata, y su inhibicio´n es selectivamente citoto´xica en ce´lulas tumorales humanas. Por todo ello, FASN y el metabolismo de los a´cidos grasos esta´ resultando de especial intere´s para el diagno´stico y el tratamiento del ca´ncer. Por dicho motivo, es imprescindible el desarrollo y la identificacio´n de nuevos fa´rmacos antitumorales inhibidores de FASN. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. & 2008 Elsevier Espan
Palabras clave: Ca´ncer Metabolismo de a´cidos grasos Sintasa de a´cidos grasos Nuevos fa´rmacos antitumorales
Fatty acid synthase: a new anti-tumor target A B S T R A C T
Keywords: Cancer Fatty acid metabolism Fatty acid synthase New antitumor drugs
Fatty acid synthase (FASN), an enzyme capable of de novo fatty acid synthesis, is highly expressed and activated in most human carcinomas. FASN is associated with poor prognosis in prostate and breast cancer and its inhibition is selectively cytotoxic to human cancer cells. Thus, FASN and fatty acid metabolism have become an important focus for the diagnostic and treatment of cancer. In this sense, there is an increasing interest in identifying and developing new antitumor compounds that inhibit FASN. ˜ a, S.L. All rights reserved. & 2008 Elsevier Espan
A principios del siglo XX surgio´ la primera evidencia de que las ce´lulas de tejidos tumorales presentaban la ruta de sı´ntesis de a´cidos grasos de novo activada. Actualmente, se conoce que la hiperexpresio´n y la activacio´n de la enzima sintasa de a´cidos grasos (FASN) es un fenotipo comu´n en la mayorı´a de los carcinomas humanos1–6. Adema´s, la enzima FASN se encuentra elevada en sangre de pacientes de ca´ncer, es un indicador de mal prono´stico en ca´ncer de mama y pro´stata, y su inhibicio´n es selectivamente citoto´xica en ce´lulas tumorales humanas. Por estos motivos, la investigacio´n sobre el papel de FASN y el metabolismo de los a´cidos grasos esta´ resultando de gran intere´s por su potencial en el diagno´stico y el tratamiento del ca´ncer. FASN (E.C.2.3.1.85) es un complejo multienzima´tico muy bien estructurado encargado de la sı´ntesis de novo de a´cidos grasos de cadena larga (principalmente, palmitato) a partir de la condensacio´n de acetil-CoA y malonil-CoA dependiente de NADPH7 (fig. 1).
Autor para correspondencia.
´nico:
[email protected] (T. Puig). Correo electro
En tejidos tumorales FASN esta´ activada y sintetiza principalmente palmitato, al igual que en el tejido hepa´tico y otros tejidos lipoge´nicos. No obstante, la cantidad de palmitato difiere significativamente entre ce´lulas tumorales y ce´lulas de tejidos sanos lipoge´nicos (tejido adiposo y hepa´tico). En condiciones normales, en los tejidos lipoge´nicos la sı´ntesis de a´cidos grasos tiene lugar con la finalidad de almacenar energı´a en forma de triglice´ridos. En ayuno, se inhibe la expresio´n y la activacio´n de FASN, disminuyen los valores de malonil-CoA y se activa la oxidacio´n de los a´cidos grasos. Durante la lipoge´nesis, el malonilCoA actu´a inhibiendo el complejo enzima´tico carnitina palmitoiltransferasa-18 (CPT-1), lanzadera de a´cidos grasos de cadena larga del citoplasma a la matriz mitocondrial, donde tiene lugar la betaoxidacio´n (fig. 1). Contrariamente, en tejidos tumorales, los a´cidos grasos de sı´ntesis endo´gena no son esterificados y almacenados en forma de triacilglice´ridos, sino en forma de fosfolı´pidos, hecho que indica que la inhibicio´n de FASN reducirı´a la fuente de fosfolı´pidos estructurales de membrana para las ce´lulas tumorales. Adema´s, la sı´ntesis de a´cidos grasos en ce´lulas tumorales esta´ regulada por factores transcripcionales (hormonas,
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2008.07.022
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Figura 1. Metabolismo de los a´cidos grasos. La glucosa es transportada de la mitocondria al citoplasma en forma de citrato, que es convertido en acetil-CoA. E´ste es metabolizado a malonil-CoA, que junto con el acetil-CoA y el NADPH son los sustratos de la sintasa de a´cidos grasos (FASN) para la formacio´n del a´cido graso (AG) palmitato. El malonil-CoA inhibe la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), bloqueando la betaoxidacio´n de los AG sintetizados. C75 inhibe la actividad de FASN y estimula la actividad de CPT-1. EGCG solamente inhibe la actividad de FASN. ACC: acetil-CoA carboxilasa; ATP: adenosintrifosfato; ACS: acil-CoA sintasa; AGCL: a´cidos grasos de cadena larga; CoA: coenzima A; EGCG: galato de epigalocatequina; NADPH: dinucleo´tido de nicotinamida y adenina fosfato reducido; TAG: triacilglice´ridos.
factores de crecimiento) o por oncoproteı´nas en relacio´n con ˜ alizacio´n dependientes de cinasas, mientras que las rutas de sen en ce´lulas normales esta´ regulada ba´sicamente por factores diete´ticos. Las consecuencias de la inhibicio´n de FASN tambie´n difieren entre ce´lulas normales y tumorales. La inhibicio´n de la actividad de FASN mediante fa´rmacos induce apoptosis en ce´lulas humanas de ca´ncer tanto in vitro como in vivo9–12; lo que resalta la relevancia de la expresio´n de FASN y la sı´ntesis de los a´cidos grasos en la supervivencia de las ce´lulas tumorales. En esta revisio´n nos centraremos ba´sicamente en los mecanismos por los que FASN se sobreexpresa en ca´ncer y en los avances cientı´ficotecnolo´gicos en desarrollo de nuevos agentes antitumorales inhibidores de FASN.
FASN: regulacio´n y expresio´n en ca´ncer Los primeros datos de la expresio´n de FASN en lı´neas celulares de ca´ncer datan de 1987, cuando Chalbos et al13 describieron por primera vez un incremento en la expresio´n y la actividad de FASN en ce´lulas humanas de ca´ncer de mama tratadas con progesta´genos. Posteriormente se describio´ un incremento de la expresio´n de FASN en lı´neas celulares de ca´ncer de pro´stata tras la estimulacio´n con andro´genos14. Tambie´n hay estudios en los que la expresio´n de FASN decrece con la ablacio´n androge´nica para luego incrementar tras la adquisicio´n de resistencia a los andro´genos15,16. Estudios clı´nicos demuestran que el suero de pacientes con ca´ncer de mama, pro´stata, colon y ovario tiene valores elevados de FASN17. Ası´ pues, hay suficiente evidencia cientı´fica que demuestra la relevancia de FASN en ca´ncer. La expresio´n de FASN se encuentra disminuida en la mayorı´a de los tejidos humanos y tan so´lo se eleva en situaciones que precisan de la sı´ntesis de novo de a´cidos grasos. La sı´ntesis de novo de a´cidos grasos en situaciones fisiolo´gicas se produce en el hı´gado y en el tejido adiposo, y esta´ regulada por el tipo de dieta y las necesidades de a´cidos grasos (por ejemplo, durante el embarazo aumenta la expresio´n de la enzima en el endometrio). Sin embargo, a diferencia del control nutricional de FASN mediado por la insulina, glucago´n y otras hormonas relacionadas con el metabolismo18, la expresio´n de FASN en ca´ncer esta´ regulada ˜ alizacio´n dependientes de principalmente por las rutas de sen cinasas (fig. 2): fosfatidil inositol 3-cinasa/proteı´na cinasa B (PI3K/ Akt) y proteı´na cinasa activada por mito´genos (MAPK), a trave´s del factor de transcripcio´n SREBP-1c (proteı´na de unio´n al elemento regulador de esteroles 1-c)19,20.
Figura 2. Modelo propuesto de sobreexpresio´n ge´nica de FASN inducida por HER2 en ce´lulas humanas de ca´ncer de mama. La sobreexpresio´n del gen FASN en un subtipo de ce´lulas de ca´ncer de mama parece ser modulada por el factor de transcripcio´n SREBP-1c, como resultado final de la activacio´n de la rutas de ˜ alizacio´n dependientes de cinasas (PI3K/Akt y MAPK) relacionadas con la sen hiperactivacio´n del oncoge´n HER2. FASN: sintasa de a´cidos grasos; HER2: receptor del factor de proliferacio´n epide´rmico tipo 2; PI3K: fosfatidil inositol 3-cinasa; MAPK: proteincinasa activada por mito´genos; MEK: proteincinasa regulada por ˜ ales extracelulares, Raf y Ras, proteı´nas de unio´n de GTP/GDP; mTOR: serinasen treonina cinasa reguladora de la sı´ntesis de proteı´nas, diana de la rapamicina; SREBP-1c: proteı´na de unio´n al elemento regulador de esteroles 1-c.
Estudios con inhibidores de la MAPK y la PI3K en lı´neas celulares de ca´ncer de mama (MCF-7) y ca´ncer de colon (HCT116) mostraron una disminucio´n de los valores de SREBP-1c, de la transcripcio´n de FASN y de la sı´ntesis de a´cidos grasos. Por otro
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lado, en ce´lulas normales de epitelio mamario transformadas con el oncoge´n H-ras se vieron incrementados tanto los valores de FASN como los de a´cidos grasos19. Estos datos se confirmaron mediante inmunohistoquı´mica en tejido tumoral de pacientes con ca´ncer de mama, en los que se observo´ una expresio´n coordinada de FASN y del factor de transcripcio´n SREBP-1c21. Nuestro grupo de investigacio´n ha demostrado la implicacio´n directa del oncoge´n HER2 (receptor del factor de proliferacio´n epide´rmico) en la regulacio´n de FASN en ca´ncer de mama, posiblemente a ˜ alizacio´n dependientes de cinasas: PI3K/ trave´s de las rutas de sen Akt y MAPK12,20–22. En un trabajo reciente se apunta a que la regulacio´n de HER2 sobre FASN tambie´n podrı´a estar mediada por la ruta de ˜ alizacio´n de la cinasa mTOR (serina-treonina cinasa reguladora sen de la sı´ntesis de proteı´nas, diana de la rapamicina) (fig. 2). En este sentido, mediante el tratamiento de ce´lulas de ca´ncer de pro´stata ˜ alizacio´n de con delecio´n de PTEN (gen supresor de la ruta de sen PI3K) con un inhibidor de la PI3K (LY294002) se reducen significativamente los valores de expresio´n de FASN23. En el mismo estudio, se transfectan las ce´lulas tumorales con el gen Akt y se ven restauradas las concentraciones de FASN, lo que indica el ˜ alizacio´n de la PI3K/Akt en la regulacio´n de la papel de la vı´a de sen expresio´n de FASN y en el desarrollo del ca´ncer de pro´stata. Estos resultados posteriormente se confirmaron en tejidos humanos de ca´ncer de pro´stata, en que se hallo´ una relacio´n positiva entre la expresio´n de FASN y PI3K/Akt y una relacio´n inversa con los valores de expresio´n de PTEN24.
FASN: marcador prono´stico del ca´ncer La sı´ntesis de a´cidos grasos es un proceso comu´n en la mayorı´a de las neoplasias, ya que forman parte de los lı´pidos estructurales de las membranas. Actualmente se acepta que la sı´ntesis de a´cidos grasos debe aportar alguna ventaja a las ce´lulas tumorales, puesto que es un proceso anabo´lico que consume energı´a. Esta hipo´tesis es aceptada principalmente en ca´ncer de mama y pro´stata, ya que hay estudios que demuestran una asociacio´n positiva entre la expresio´n de FASN y el prono´stico del ca´ncer. Ası´ pues, en estadios I de ca´ncer de mama los valores elevados de expresio´n de FASN en tejido tumoral conllevan un riesgo 4 veces mayor de morir por la enfermedad que los valores bajos25. En otro estudio ma´s reciente, la expresio´n de FASN se ha asociado con la expresio´n de HER2 en tumores de mal prono´stico26. En ca´ncer de pro´stata, la expresio´n de FASN conlleva un mayor grado de Gleason y un mayor riesgo de muerte por la enfermedad, que se incrementa por 12 cuando los valores elevados de FASN se relacionan con una delecio´n de PTEN23,24. Se ha observado que la expresio´n de FASN tambie´n confiere peor prono´stico en pacientes con estadio I de ca´ncer de pulmo´n de ˜ a4,27, carcinoma endometrial28, melanoma mace´lula no-pequen 29,30 ligno y sarcoma de partes blandas31 (tabla 1). Estudios en suero de pacientes con ca´ncer de mama, pro´stata, colon y ovario han demostrado valores elevados de FASN en comparacio´n con sujetos sanos32. En otro estudio clı´nico de pacientes con ca´ncer de mama, los valores de FASN se incrementaron con el estadio tumoral33. Sin embargo, son necesarios ma´s estudios para determinar el papel prono´stico y/o predictivo de los valores de FASN en suero de pacientes con ca´ncer. Estos datos clinicopatolo´gicos indican que valores elevados de expresio´n de FASN facilitan el crecimiento y la proliferacio´n de las ce´lulas malignas gracias a la sı´ntesis de novo de a´cidos grasos que formara´n parte de la membrana plasma´tica de las ce´lulas tumorales en proliferacio´n. Otra hipo´tesis para explicar la relacio´n entre sobreexpresio´n de FASN y ca´ncer apunta a que, debido al microambiente que se genera en los tumores, con elevada hipoxia
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Tabla 1 Estudios clı´nicos en los que se ha determinado los valores de FASN en pacientes afectados de ca´ncer Estudio clı´nico Wang Y et al. Clin Chim Acta (2001) Wang Y et al. Cancer Letter (2001) Wang Y et al. Clin Chim Acta (2001) Wang Y et al. Clin Chim Acta (2001) Wang Y et al. Clin Chim Acta (2001) Alo PL et al. Cancer (1996) Milgraum LZ et al. Clin Can Res (1997) Shurbaji MS et al. Hum Pathol (1996) Epstein JI et al. Urology (1995) Visca P et al. Anticancer Res (2004) Wang Y et al. Zonghua Zhong Liu Za Zhi (2004) Kapur P et al. Mol Pathol (2005) Innocenzi D et al. J Cutan Pathol (2003) Takahiro T et al. Clin Cancer Res (2003) Pizer ES et al. Cancer (1998) Rashid A et al. Am J Pathol (1997) Gansler TS et al. Hum Pathol (1997)
Tejido neopla´sico
Suero Mama Ovario Pro´stata Colon
Mama Pro´stata Carcinoma de pulmo´n Melanoma Sarcoma de partes blandas Endometrio Colon Ovario
FASN: sintasa de a´cidos grasos.
y acidez, FASN confiere una ventaja selectiva en situaciones de mı´nima oxigenacio´n, acidez y cifras bajas de nutrientes. En conclusio´n, todo parece indicar que el conocimiento de los valores de expresio´n de FASN permitirı´a predecir el prono´stico de la enfermedad, aun con igual estadio, y determinar el enfoque terape´utico. En este sentido, se conocen compuestos naturales y sinte´ticos capaces de inhibir la actividad de FASN, la mayorı´a de ellos en fase de investigacio´n preclı´nica.
˜ o de nuevos fa´rmacos FASN: diana antitumoral para el disen antineopla´sicos La expresio´n diferencial de FASN entre ce´lulas normales y tumorales, los valores elevados de expresio´n de la enzima en la mayorı´a de los tumores so´lidos recurrentes y su relacio´n con mal prono´stico avalan el papel de FASN como potencial diana terape´utica para el tratamiento del ca´ncer. Estos hallazgos han llevado al desarrollo de fa´rmacos antitumorales inhibidores de FASN (fig. 3). El primer compuesto inhibidor de la actividad de FASN, con efectos citoto´xicos in vitro en ce´lulas tumorales e in vivo en modelos animales de xenotrasplantes, fue la cerulenina, producto natural del hongo Cephalosporium ceruleans34. Posteriormente se desarrollo´ C75 (alfa-metileno-gamma-butirolactona), un ana´logo sinte´tico de la cerulenina mucho ma´s estable quı´micamente y con la misma capacidad antitumoral in vitro e in vivo (xenotrasplantes humanos de ce´lulas tumorales de mama, pro´stata y mesotelioma)6,9,11,35,36. Otros inhibidores farmacolo´gicos de FASN son la betalactona orlistat y el antibio´tico triclosan (5cloro-2-(2,4 diclorofenoxifenol). A pesar de que C75 aporto´ la primera evidencia in vivo de reduccio´n tumoral mediante la inhibicio´n de FASN, el tratamiento con C75 tuvo que ser suspendido tanto por la elevada pe´rdida de peso como por los efectos anore´xicos que padecı´an los animales37,38. Estudiando el mecanismo de accio´n por cual C75 inducı´a pe´rdida de peso, nuestro grupo de investigacio´n ha demostrado que, aparte de inhibir FASN, C75 in vitro tambie´n estimula otra enzima, la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT-1), y consecuentemente activa la oxidacio´n de los a´cidos grasos (fig. 1), e in vivo produce la pe´rdida de un 20% de peso 24 h despue´s del tratamiento de los ratones con C7539.
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baja estabilidad quı´mica en condiciones fisiolo´gicas (neutras o alcalinas). Con la idea de sintetizar una nueva serie de compuestos inhibidores de FASN relacionados estructuralmente con el EGCG, estables quı´micamente y que tengan una potente actividad antitumoral sin afectar a la oxidacio´n de los a´cidos grasos ni ˜ ado y desarrollado una producir pe´rdida de peso, hemos disen familia de compuestos polifeno´licos inhibidores de FASN47. Dos de estos nuevos compuestos polifeno´licos inhibidores de FASN tienen las mismas propiedades antitumorales que el EGCG, tambie´n producen una reduccio´n significativa de la activacio´n del oncoge´n ˜ alizacio´n dependientes de HER2. Los HER2 y las rutas de sen resultados preliminares, muy interesantes, indican que potencian el efecto citoto´xico de los actuales tratamientos contra el ca´ncer de mama48.
Conclusiones Figura 3. Estructura de algunos inhibidores de la sintasa de a´cidos grasos.
Tabla 2 Efecto del EGCG, C75 y cerulenina en la inhibicio´n de la actividad de FASN y el crecimiento de ce´lulas humanas de ca´ncer de mama CI50 (mmol)
Compuesto
EGCG C75 Cerulenina
SK-Br3 +++
MCF-7 +
MDA-MB-231 +/
149 (20) 30 (2) 17 (2)
205 (7) 64 (3) 30 (1)
197 (15) 88 (1) 33 (2)
Inhibicio´n actividad FASN (%)
59 (12) 43 (4) 65 (2)
CI50: concentracio´n inhibitoria mı´nima; EGCG: galato de epigalocatequina; FASN: sintasa de a´cidos grasos. Los datos expresan la media (desviacio´n esta´ndar) (n ¼ 3). po0,05. +++, +, +/ -: valores de expresio´n de FASN.
Numerosos estudios epidemiolo´gicos indican que el consumo de te´ verde (Camellia sinensis) produce beneficios cardiovasculares y tiene efectos terape´uticos y preventivos en distintos tipos de neoplasias (mama, pro´stata, pulmo´n, piel, hı´gado y vejiga)40,41. Tambie´n se conoce que las mole´culas de la infusio´n de te´ verde que producen esta actividad biolo´gica son las catequinas polifeno´licas: (–)-epicatequina (EC), (–)-epigallocatechin (EGC), (–)epicatechin-3-gallate (ECG) y (–)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG). Varios estudios, entre ellos los nuestros, demuestran que el EGCG, la catequina ma´s abundante del te´ verde, es la ma´s activa como compuesto antitumoral. Recientemente, nuestro grupo de investigacio´n, junto con otros grupos, ha demostrado que el EGCG inhibe la actividad de FASN e induce apoptosis en varias lı´neas tumorales humanas42–46 (tabla 2). Adema´s, hemos hallado que el EGCG tiene efectos comparables con los de C75 en la inhibicio´n de la actividad de FASN y en la induccio´n de apoptosis en ce´lulas tumorales y que tambie´n produce una reduccio´n significativa de las formas activas de la oncoproteı´na HER2 y las cinasas MAPK y Akt. No obstante, a diferencia del inhibidor C75, hemos demostrado que el EGCG no afecta a la actividad de la CPT-1, la oxidacio´n de a´cidos grasos ni la pe´rdida de peso in vivo (fig. 1). A pesar de su especificidad, el EGCG presenta dos caracterı´sticas que pueden limitar su uso terape´utico: a) la elevada dosis de administracio´n para tener actividad antitumoral (tabla 2), b) la
El papel de la sobreactivacio´n de la lipoge´nesis en la enfermedad neopla´sica y el hecho de que al inhibir farmacolo´gicamente FASN se induzca la apoptosis de las ce´lulas tumorales supone un a´rea de activa investigacio´n. Los estudios iniciales se centraron en explorar la relacio´n entre la inhibicio´n farmacolo´gica de FASN y la citotoxicidad. Estos estudios indicaron que la acumulacio´n de malonil-CoA, el sustrato de FASN, y no la deplecio´n del producto final, era la causa de la muerte de las ce´lulas cancerı´genas. Los u´ltimos trabajos parecen indicar que los cambios metabo´licos ligados a la inhibicio´n de FASN tambie´n parecen estar implicados en la citotoxicidad de las ce´lulas cancerı´genas. ˜ alizacio´n que modulan la Existen variedad de rutas de sen citotoxicidad de FASN. Se ha demostrado, por ejemplo, que la apoptosis inducida por la inhibicio´n de FASN es ma´s efectiva en ce´lulas que tienen la proteı´na p53 no funcional. Tambie´n se ha publicado la implicacio´n de la sobreexpresio´n del oncoge´n HER2 en la induccio´n de la apoptosis mediada por la inhibicio´n de FASN. Se ha demostrado, tanto in vitro como in vivo, en modelos tumorales de mama y ovario, que la inhibicio´n de FASN disminuye la activacio´n de Akt, resultando en la induccio´n de la apoptosis. No obstante, son necesarios ma´s estudios que exploren las rutas de ˜ alizacio´n que modulan la apoptosis mediada por la inhibicio´n sen de la actividad de FASN. La inhibicio´n de FASN se ha estudiado en modelos preclı´nicos de ca´ncer de mama, ovario, colon, pulmo´n y pro´stata. En todos ellos, el tratamiento con inhibidores farmacolo´gicos de FASN resulta en una reduccio´n dependiente de la dosis tanto del volumen tumoral como de la actividad enzima´tica de FASN. Esta´ pendiente el desarrollo de inhibidores farmacolo´gicos muy especı´ficos de la FASN que podra´n constituir nuevas alternativas terape´uticas para el tratamiento del ca´ncer. En resumen, la investigacio´n sobre FASN y el metabolismo de los a´cidos grasos resulta de gran intere´s por su aplicacio´n en el diagno´stico, el prono´stico, el tratamiento y la prevencio´n del ca´ncer. En conjunto, estos hallazgos indican que FASN es una nueva diana antitumoral y, por tanto, el desarrollo de nuevos inhibidores de FASN promete ser una estrategia antitumoral va´lida para la mayorı´a de los tumores so´lidos.
Agradecimientos Los autores desean expresar su agradecimiento a la Prof. Marı´a L. Lo´pez-Rodrı´guez por los comentarios y sugerencias que realizo´ sobre las diferentes versiones del manuscrito.
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T. Puig et al / Med Clin (Barc). 2009;132(9):359–363
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