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Introdução

Medicamentos Fitoterápicos Tradicionais

Desde os tempos pré-históricos, os seres humanos têm usado produtos naturais, tais como plantas, animais, microorganismos e organismos marinhos, em medicamentos para aliviar e tratar doenças. De acordo com registros fósseis, o uso humano de plantas como medicamentos pode ser rastreada por, pelo menos, 60.000 anos (FABRICANT, 2001; SHI,et al., 2010)

O uso de produtos naturais como medicamentos deve, naturalmente, ter representado um tremendo desafio para os primeiros seres humanos. É altamente provável que, quando procuravam comida, os primeiros seres humanos tenham frequentemente consumido plantas venenosas, o que pode ter ocasionado vômitos, diarreia, coma, ou outras reações tóxicas, e até mesmo a morte. No entanto, foi devido a esses eventos que os primeiros seres humanos foram capazes de desenvolver o conhecimento sobre produtos comestíveis e medicamentos naturais (GAO, et al., 2007).

Posteriormente, os seres humanos descobriram o fogo, aprenderam a produzir álcool, desenvolveram religiões e avanços tecnológicos, e aprenderam a desenvolver novos medicamentos (GAO, et al. 2007).

Medicamentos tradicionais (MC) baseiam-se em produtos naturais e vêm adquirindo importância crescente na Terapêutica. Tais formas de medicina, como a medicina tradicional chinesa (MTC), Ayurveda, Kampo, medicina tradicional coreana (TKM) e Unani, empregam produtos naturais e têm sido praticadas em todo o mundo por centenas ou mesmo milhares de anos. Esses sistemas têm florescido, nas últimas décadas, em conformidade com a Medicina ocidental baseada em evidências ( ALVES;ROSA, 2007; FABRICANT, 2001)

Na China, a medicina ocidental foi introduzida no século XVI, mas não sofreu qualquer desenvolvimento até o século XIX. Antes disso, a MTC foi a forma dominante de cuidados médicos no país (DONG, 2013).

Atualmente, a MTC ainda desempenha um papel importante na China, e vem passando por desenvolvimento constante. A MTC baseia-se em 5000 anos de prática e experiência médicas e é rica em dados provenientes de "experimentos clínicos" que garantem sua eficácia e sua eficiência. Seus praticantes desenvolveram técnicas relativas a áreas como estabelecimento de dosagens, métodos de preparação e processamento de materiais, e momentos adequados para se recolherem as várias partes de plantas medicinais. É notável o fato de que há uma crescente convergência entre a MTC e a Medicina ocidental. Com o desenvolvimento da tecnologia moderna, tornou-se possível o estudo da farmacologia e dos mecanismos de ação de muitas das ervas chinesas, e a MTC tornou-se compreensível em termos da medicina moderna baseada em evidências (CHAN et al., 2012; TU et al., 2002; ZANG; LI 2011; ZHANG et al., 2012).
Com os avanços na formação teórica dos prescritores e desenvolvedores de medicamentos, no conhecimento e emprego dos princípios farmacoterapêuticos, das tecnologias a eles associadas e na compreensão mais profunda das ciências da vida, o entendimento mais claro dos princípios ativos empregados na MTC tornou-se possível (DONG, 2013).

No início do século XIX, iniciou-se a era das drogas "modernas". Em 1805, o primeiro composto farmacologicamente ativo, a morfina, foi isolado por um farmacêutico alemão, Friedrich Sertürner, a partir da planta do ópio (HAMILTON; BASKETT, 2000; JOO, 2014). Subsequentemente, inúmeros compostos ativos foram isolados a partir de produtos naturais. Entre eles, alguns seguem sendo utilizados das formas tradicionais, enquanto que outros, não. Mais tarde, o desenvolvimento de técnicas de síntese química levou a uma redução significativa da importância dos produtos naturais na Farmacoterapia, e havia a preocupação de que o uso de alguns produtos naturais para fins medicinais pudesse ser completamente abandonado. Contudo, os produtos naturais passaram a ganhar cada vez mais importância no desenvolvimento de novas drogas, e por isso têm sido alvo de constantes estudos. Algumas classes de medicamentos, como os anti-cancerígenos, medicamentos com ação no sistema nervoso central, sobretudo nas doenças de comportamento e nas derivadas do envelhecimento, anti-hipertensivos e medicamentos anti-enxaqueca, têm sido desenvolvidos a partir de produtos naturais (JOO, 2014; NEWMAN et al., 2003).

O desenvolvimento de novas drogas que dependem exclusivamente das tecnologias baseadas em síntese e drug design parece estar atingindo uma espécie de limite. No desenvolvimento de novos medicamentos, a indústria farmacêutica tem tendido a adotar a síntese de elevado rendimento e o desenvolvimento de fármacos à base de design desde a década de 1980; no entanto, os esforços consideráveis feitos nesta direção não resultaram na produtividade esperada. Algumas grandes empresas farmacêuticas estão enfrentando grandes desafios para desenvolver novos produtos. Ao longo dos últimos doze anos, cada vez mais atenção tem sido dada aos produtos naturais na busca de novos medicamentos, com base em novas tecnologia, como a seleção (screening) de alto desempenho (NGO, et al., 2013; ZHU et al., 2012).

Os produtos naturais, que evoluíram ao longo de milhões de anos, têm uma diversidade química única, que resulta na diversidade de suas atividades biológicas e propriedades medicamentosas. Esses produtos tornaram-se um dos recursos mais importantes para o desenvolvimento de novos compostos. Produtos naturais estão sendo submetidos a uso contínuo para satisfazer a necessidade urgente de se desenvolverem medicamentos eficazes, e eles vão desempenhar um papel cada vez mais fundamental na descoberta de medicamentos para o tratamento de doenças humanas, especialmente as doenças críticas (GALM; SHEN, 2007).

1.2. Produtos Naturais

Os produtos naturais têm uma grande diversidade de estruturas químicas multi-dimensionais, e sua utilidade como modificadores da função biológica vem ganhando atenção considerável. Além disso, eles têm sido empregados com sucesso na descoberta de novas drogas e vem exercendo grande impacto de sobre a Química Farmacêutica ( BUTLER, 2008; HONG, 2011; ROSÉN et al., 2009).

A partir do século passado, a alta diversidade estrutural de produtos naturais têm sido verificada a partir da perspectiva da físico-química. A sua eficácia demonstrou estar relacionada com a complexidade das suas propriedades químicas e estéricas tridimensionais bem definidas, o que leva a muitas vantagens em termos de eficácia e seletividade de alvos moleculares. Como um exemplo bem sucedido de desenvolvimento de fármacos a partir de produtos naturais, podem ser citados a artemisinina e seus análogos, que são largamente utilizados no tratamento da malária ( CRAGG; NEWMAN, 2013; MUSCHIETTI, 2013).

Entre os fármacos anti-cancerígenos aprovados no intervalo 1940-2002, cerca de 54% foram derivados de produtos naturais ou são drogas inspiradas no conhecimento relacionado com tais produtos. Por exemplo, os alcalóides de Catharanthusroseus e o paclitaxel, terpeno obtido a partir da Taxusbaccataestão entre as drogas anti-cancer derivadas de plantas(LI-WEBER, 2009; NEWMAN et al., 2003).

Durante o período compreendido entre 1981 e 2002, a aplicação de produtos naturais no desenvolvimento de novas drogas, especialmente na busca de novas estruturas químicas, mostrou sucesso evidente. Nesse intervalo de tempo de 22 anos, a quantidade e a importância das drogas derivadas de produtos naturais têm sido significativas. Isso é especialmente verdadeiro no caso de anti-hipertensivos, onde cerca de 64% dos medicamentos recém-sintetizados têm suas origens em estruturas de produtos naturais (NEWMAN et al., 2003).

Considerando a sua diversidade química incomparável e as novas descobertas acerca de seus mecanismos de ação, os produtos naturais continuam a desempenhar um papel central em muitos dos programas de pesquisa e desenvolvimento de medicamentos. Com o tempo, esses produtos naturais têm sofrido desenvolvimentos interessantes e significativos no conhecimento sobre sua capacidade de interagirem com numerosos e variados alvos biológico e alguns deles tornaram-se os medicamentos mais importantes no sistema de saúde (LI; VEREDAS, 2009; WINTER, 2012; ZHU et al., 2012). Por exemplo, plantas, microorganismos e animais fabricam moléculas pequenas, que têm desempenhado um papel importante na descoberta de medicamentos. Entre 69 novas drogas aprovadas no período 2005-2007 em todo o mundo, 13 eram produtos naturais ou originados a partir de produtos naturais, o que sublinha a importância de tais produtos na pesquisa e desenvolvimento de drogas (NEWMAN et al.,2003; NGO et al., 2013).

Nos últimos 50 anos tem havido uma grande diversidade de novos medicamentos desenvolvidos por design, a partir de métodos de screening de alto rendimento e química fina; contudo, os produtos naturais e seus compostos derivados continuaram a ser componentes altamente importantes nas diversas farmacopeias. Das 250,000-500,000 espécies de plantas existentes, apenas uma pequena proporção foi cientificamente estudada em termos de sua bioatividade. Portanto, há um grande potencial para futuras descobertas de produtos naturais, sobretudo na obtenção de informações úteis sobre estruturas químicas novas e seus novos tipos de ações relacionadas ao desenvolvimento de novos medicamentos (NGO et al., 2013).

1.3. Medicamentos Tradicionais (MTs)

MTs se constituem na mais antiga forma de cuidados de saúde no mundo e têm sido usados há séculos na prevenção e no tratamento de doenças físicas e mentais. Diferentes sociedades desenvolveram historicamente vários métodos de cura úteis para se combater uma variedade de doenças. A medicina tradicional (MT) também é conhecida como complementar, alternativa ou étnica e ainda desempenha um papel fundamental em muitos países, sobretudo os orientais (ABDULLAHI, 2011; WORLD HEALTH ORGANISATION, 2000).

Os medicamentos utilizados na MT são principalmente derivados de produtos naturais. Nessa forma de medicina, "ensaios clínicos" têm sido realizados desde os tempos antigos, com os praticantes observando e registrando os tratamentos empíricos que utilizavam em seus pacientes. No caso da medicina tradicional chinesa (TCM), consideráveis experiência e avanços foram acumulados e desenvolvidos ao longo dos últimos milhares de anos no que diz respeito a métodos de preparação, de seleção de ervas, de identificação das espécies medicinais, e ao melhor momento para a obtenção das várias espécies e partes vegetais. Estudos controlados acerca de processos apropriado de extração e de padronização de dosagens são urgentemente necessários na MTC para que se possa melhorar a eficácia dos medicamentos e reduzir a sua toxicidade ( ZHANG, et al., 2013). Quantidades consideráveis de dados foram adquiridos através de experimentos clínicos, e, desta forma a MT tem contribuído com o desenvolvimento de drogas modernas. Através do uso de produtos naturais, a MT oferece vantagens em relação a outras formas de medicina, direcionando, através do conhecimento dos usos tradicionais de espécies vegetais, estudos em áreas como descoberta de compostos candidatos a drogas e estudo de sua atividade biológica por meio de estudos físico-químicos, bioquímicos, farmacocinéticos e toxicológicos, resultando, assim, em muitos benefícios, tais como redução significativa de tempo e custos no desenvolvimento de novas drogas(ZHANG, et al., 2013).


1.4. Os Kampos japoneses: história e sua integração na Farmacoterapia ocidental moderna

A fitoterapia tradicional japonesa (medicina Kampo) adquiriu as características únicas observadas hoje durante uma longa fase de desenvolvimento histórico no Japão. No Japão, a administração de formulações de medicamentos à base de plantas em estado bruto remonta há mais de 1500 anos e era fortemente calcada em fundamentos religiosos e superstições (YASUI, 2007) (Figura 1).







O termo "Kampo", que literalmente significa "método do período Han (206 aC a 220 dC) da China antiga", refere-se à sua origem. O manual terapêutico básico para a aplicação das prescrições de ervas foi o Shanghanlun (YASUI, 2007) (Figura 2).



Durante o período Edo, a partir de 1600 em diante, as características japonesas específicas dos Kampos começaram a tomar sua forma atual.Derivado da medicina tradicional chinesa, o conhecimento de fórmulas Kampo foi transmitido de geração em geração durante 1500 anos. No entanto, devido ao problema de se cultivarem e adquirirem espécies idênticas de algumas das ervas chinesas nas fórmulas, em adição ao comércio marítimo limitado da época, o desenvolvimento dos Kampos seguiu um caminho independente no arquipélago japonês (UENO et al., 2014; WANG et al., 2014).

O isolamento do Japão do resto do mundo, portanto, levou a crescentes diferenças em relação aos conceitos que eram, em sua base, predominantemente chineses. A grande variedade dos milhares de fármacos chineses em estado bruto foi reduzida para menos de 300, sendo essas prescrições as combinações entre as drogas comprovadamente mais eficazes. De um ponto de vista pragmático, os médicos japoneses criticavam a natureza altamente especulativa e teoricada medicina chinesa como sendo inadequada para enfrentar os problemas da prática médica cotidiana. A crítica mais forte veio do médico Yoshimasu Todo, no século 18, que escreveu: "na medicina clínica, nós só devemos contar com o que realmente foi observado pelo exame do paciente". Para esse profissional, uma maneira de se obterem dados sobre a condição do organismo era o examedo abdômen, para o que ele desenvolveu uma refinada técnica de palpação. Os resultados da palpação abdominal deveriam fornecer informação clínica adicional, a fim de se selecionar a prescrição de ervas mais adequada para o paciente. A atitude pragmática de Yoshimasu Todo e sua palpação abdominal como um procedimento de diagnóstico exerce uma forte influência sobre a terapia Kampo até os dias de hoje (OTSUKA, 1988).

Não é de se estranhar que, com o passar do tempo, muitos médicos japoneses fossem atraídos para técnicas médicas do Ocidente para melhorar as suas opções terapêuticas, mas a maioria deles continuou a usar prescrições tradicionais Kampo para o tratamento de problemas de medicina interna até o século 19. No final do século 19, tornou-se óbvio que, para os problemas médicos urgentes desse tempo, doenças infecciosas e problemas cirúrgicos agudas, a medicina ocidental fornecia melhores ferramentas. O sistema alemão de ensino médico foi adotado. Em 1876, o governo japonês aprovou um regulamento pelo qual todos os médicos seriam obrigados a estudar a medicina ocidental. A prática do Kampo não foi proibida, mas foi muito inibida e diminuiu gradualmente (OTSUKA, 1988).

No entanto, após à Segunda Guerra Mundial, começaram a se formar os primeiros especialistas modernos em Kampo, realizado nas tradições do período Edo. Este renascimento do Kampo ocorreu dentro do contexto da medicina ocidental moderna. A abordagem pragmática e redutora de se restringir a terapia Kampo aos componentes clinicamente significativos, comprovados por métodos idênticos aos usados na medicina ocidental, ajudou a facilitar a sua integração gradual na medicina moderna. A sociedade industrial moderna, em combinação com uma expectativa de vida cada vez mais longa, causou uma mudança nos padrões das doenças predominantes, trazendo a farmacoterapêutica das doenças crônicas e degenerativas e dos transtornos psiquiátricos de comportamento para a vanguarda, assim como as implicações da multimorbilidade dos idosos na farmacoterapia. As últimas décadas testemunharam um renascimento do Kampo na prática médica, acompanhada por uma reavaliação científica e pela análise crítica de sua relevância na medicina e na farmacoterapia modernas (REISSENWEBER, 2002).

Kampos têm sido prescritos atualmente para o tratamento de uma ampla gama de doenças e condições clínicas, incluindo íleo pós-operatório, alíviodos efeitos adversos das terapias anti-câncer (tais como neurotoxicidade, mucosite oral e anorexia), quadros de depressão, ansiedade e insônia e para se gerirem os sintomas comportamentais e psicológicos da demência (KONO et al.,2009; MATSUDA et al., 2013; OKADA et al., 2015; SHIMADA et al., 2015).

Como os Kampos estão totalmente integrados ao sistema de saúde moderno no Japão, não são mais considerados como medicina 'popular' ou terapia alternativa. Medicamentos Kampos são dispensados em todos os hospitais universitários e hospitais da Fundação Nacional de Saúde no Japão como medicamentos comuns de prescrição, muitas vezes em combinação com medicamentos ocidentais (MOTOO et al., 2011).


Até recentemente, era muito mais difícil garantir a segurança dos medicamentos tradicionais feitos a partir de fontes naturais em comparação com as drogas utilizadas pela medicina ocidental. Contudo, este problema agora foi resolvido pelo estabelecimento de um sistema de controle de qualidade e de um sistema de controle para prescrições Kampo, que garantem que o cultivo e a colheita das matérias-primas botânicas estejam em concordância com as diretrizes boas práticas de plantio, colheita e manuseio de plantas medicinais, estabelecidas pela Organização Mundial da Saúde. Além disso, medicamentos Kampos agora são fabricados de acordo com as diretrizes das boas práticas japonesas de produção (GMP) e com as diretrizes das boas práticas japonesas de produção de Kampos, as primeiras previstas em lei e as últimas estabelecidas pelos padrões auto-impostos introduzidos por uma associação de industrias produtoras desses medicamentos e, pelo menos para a maior parte dos Kampos comercializados, equivalendo a mais de 80% do mercado, uma extensa análise de componentes e controle de qualidade para agrotóxicos residuais, metais pesados, aflatoxinas, microorganismos,e outros contaminantes em etapas críticas no processo de fabricação garante a produção de Kampos padronizados, seguros e de elevadas qualidade e segurança (UENO et al., 2014; WANG et al., 2014).

Desde 1967, quando o governo japonês inicialmente aprovou quatro prescrições Kampos, o número dessas prescrições aprovadas tem aumentado. Atualmente, 148 prescrições Kampo são cobertas pelo sistema nacional japonês de seguro de saúde esão oficialmente registradas pelo Ministério da Saúde japonês como medicamentos multicomponentes que contenham extratos derivados, principalmente, de plantas e de minerais. Como medicamentos de prescrição, os Kampos são considerado como parte das mesmas classes a que pertencem os medicamentos da medicina ocidental (UENO et al., 2014; WANG et al., 2014).

Nos últimos anos, a Food and Drug Administration tem demonstrado um grande interesse pelos Kampos, de forma que o daikenchuto (TU100), o Kampo mais utilizado no Japão, foi aprovado como uma nova droga de investigação e ensaios clínicos múltiplos examinando sua segurança e eficácia no tratamento do câncer estão em andamento (UENO et al., 2014; WANG et al., 2014).

No entanto, existem médicos ocidentais em todos os países que continuam exibindo preconceitos em relação ao uso de medicamentos à base de plantas, devido principalmente à falta de conhecimento sobre as diferenças fundamentais entre a Farmacoterapia com drogas Kampo e a que se utiliza das drogas ocidentais (KONO et al., 2009). Enquanto que a droga ideal para a medicina ocidental é uma bala mágica com um único alvo, que frequentemente
acaba atuando em alvos não intencionais, o que produz seus efeitos secundários indesejados. Em contraste, um Kampo contém vários componentes que atuam sinergicamente e cooperativamente em múltiplos alvos, resultando em um risco substancialmente reduzido de desenvolvimento de efeitos secundários (TERASAWA, 2004a). Outra grande diferença é que uma substância candidata a droga na medicina ocidental pode levar de 10 a 15 anos para ser verificada a sua eficácia e estabelecida sua farmacocinética em experimentos básicos, bem como em ensaios clínicos controlados com placebo, antes que seja aprovada como medicamento. Em contraste, os Kampos têm sido utilizados clinicamente em seres humanos, empiricamente, há aproximadamente 1500 anos, e tal utilização norteia o delineamento de ensaios experimentais e clínicos, reduzindo bastante o tempo necessário para validação experimental e clínica de suas atividades, redução essa que às vezes é encarada por profissionais que desconhecem as bases científicas da utilização dos Kampos como deficiência na elaboração dos protocolos de pesquisa (TERASAWA, 2004b).

Visto que as investigações científicas rigorosas sobre os Kampos só foram
iniciadas nas últimas décadas, médicos alopatas têm sido, obviamente, céticos acerca de sua utilização. Felizmente, contudo,os produtos Kampo, incluindo antineoplásicos como o daikenchuto e medicamentos utilizados em patologias do SNC, como chotosan, yokukansan e kamikihito, vêmsendo submetidos a rigorosos estudos científicos, idênticos aos utilizados para o desenvolvimento de novas drogas convencionais, o que vem cada vez mais tornando tais medicamentos uma opção considerada importante pelos médicos alopatas ocidentais(KONO et al., 2009; MANABE et al., 2010; ITURRINO et al., 2013; OKADA et al., 2013; SHIMADA et al., 2015).

Kampos, como o yokukansan (YKS), o chotosan (CTS) e o kamikihito (KKT) são frequentemente utilizados no tratamento das doenças neurodegenerativas relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer, bem como para o tratamento de quadros psiquiátricos como depressão e ansiedade que acometem pacientes idosos. Tais medicamentos vêm sendo alvo de investigação farmacológica, com o objetivo de se estabelecerem seus reais efeitos nos quadros patológicos para os quais têm sido indicados pela medicina oriental bem como seus mecanismos de ação (TSUJI et al.; 2014; QI et al, 2013; JUNKO et al., 2013; TOHDA et al, 2008).


OBJETIVOS

A disciplina de Farmacologia da FMABC possui uma linha de pesquisa que objetiva fazer o screening psicofarmacológico do Kampos prescritos pelas medicinas tradicionais japonesa e chinesa em patologias do SNC, embasando, por intermédio de experimentos controlados em animais, seus usos tradicionais e buscando estabelecer seus mecanismos de ação em nível molecular. Na fase atual dessas investigações, estão sendo objeto de estudo o kamikihito (KKT), o yokukansan (YKS) e o chotosan (CTS).
Compondo e embasando tal linha de investigação, o presente trabalho de conclusão de curso teve por objetivo a execução de um levantamento bibliográfico extensivo acerca dos efeitos sobre estruturas encefálicas e vias de neurotransmissão dos três Kampos mais utilizados pelas medicinas tradicionais japonesa e chinesa em doenças crônicas e degenerativas demenciais do sistema nervoso central decorrentes do envelhecimento e em seus sintomas físicos e comportamentais. Tal levantamento e sua análise constitui peça-chave para que os protocolos experimentais de pesquisa desenvolvidos na disciplina possam ser escolhidos e delineados.


METODOLOGIA
Efetuou-se uma busca sistemática na literatura científica disponível, para se identificarem citações relevantes. Utilizaram-se, como bases de dados, o Cochrane – Registro Central de Ensaios Controlados (1 º Trimestre de 2016), Cochrane Data base of SystematicReviews (2005 a abril de 2016), MEDLINE (1996 a março de 2016) e PsycINFO (2005 a janeiro de 2016). Os termos-chave utilizados e cruzados na busca foram: kamikihito, yokukansan, chotosan, central nervous system, depression, anxiety, Alzheimer disease, demency.

4. DESENVOLVIMENTO

4.1. Envelhecimento
Dados da Organização Mundial da Saúde (2012) sugerem que até o ano de 2025 a população mundial conste com quase 2 bilhões de pessoas com idade de 60 anos ou mais. De acordo com o Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), o Brasil possui, atualmente, uma população de idosos de aproximadamente 32 milhões, sendo o 6° país com maior número de idosos no mundo. Muito embora o aumento da longevidade seja um fator positivo para diversos índices de avaliação do desenvolvimento de um país, esse aumento necessita vir acompanhado do equivalente crescimento na disponibilidade dos sistemas públicos de saúde, já que existe uma tendência maior de sobrecarga destes em virtude do aumento da população (Dourado et al, 2016).
O envelhecimento é um processo biológico contínuo que se inicia no nascimento e termina com a morte. As principais causas desse processo podem ser agrupadas em duas categorias principais: genética (a determinação genética em cada indivíduo) e estocástica (a quantidade, a intensidade e os tipos de agressões ambientais sofridas) (Kernkamp & Massuda, 2015; Andrade et al, 2016, Dourado et al, 2016).
Um dos processos mais estudados de envelhecimento cerebral baseia-se na ação do estresse oxidativo, uma hipótese estocástica (Oliveira e Schöffen, 2010). Associado à senescência, período de mudanças relacionadas ao passar do tempo e seus efeitos deletérios no organismo, o envelhecimento afeta a fisiologia dos diversos sistemas e, assim, impacta a capacidade funcional do indivíduo, aumentando os riscos de desenvolverem doenças degenerativas e de comportamento (Teixeira e Guariento, 2010).

O envelhecimento cerebral

O processo de envelhecimento é extremamente complexo e multifatorial e, portanto, o estudo das bases moleculares desse fenômeno tem gerado um grande número de hipóteses e uma vasta produção científica. Nesses estudos destacam-se os dedicados à elucidação dos fatores estocásticos do envelhecimento cerebral, derivados do acúmulo aleatório de moléculas com alterações estruturais ou funcionais, e os fundamentados na elucidação dos fatores não-estocásticos, aqueles relacionados com mecanismos programados no genoma de cada organismo. Dentre os fatores considerados estocásticos destacam-se: radicais livres, lesões mitocondriais, alterações do colágeno, lesões de membranas, mutações genéticas e "erros catastróficos" na síntese de proteínas e as teorias neuroendócrina e imunológica (Letiembre et al, 2007). Com relação aos não-estocásticos, incluem-se a teoria da senescência programada, proposta por Hayflic (1968), que se baseia na deterioração do programa genético que regula o desenvolvimento celular.
Durante o processo de envelhecimento ocorrem diversas alterações macro e microscópicas no encéfalo, que incluem modificações do peso e do volume do órgão, do aspecto dos giros e sulcos, do volume dos ventrículos, do tamanho e do número dos neurônios. Além disso, constatam-se também alterações na extensão da ramificação dendrítica, no número de cristas e de sinapses, no acúmulo de pigmento de lipofuscina nos neurônios e nas células gliais e no aparecimento de modificações microscópicas características, ou seja: placas senis, enovelamentos ou emaranhados neurofibrilares, degeneração grânulo-vacuolar, corpos de Hirano e angiopatia amilóide cerebral (Le Vine & Walker, 2016; Yamada, 2015; Finch & Austad, 2015; Mattson, 2007; Scahill et al, 2003).
A hipótese mais aceita atualmente é a de que os diversos fatores que produzem neurodegeneração o fazem através de processos diferentes que culminam em uma cascata de sinalização em comum, a qual resulta na morte celular. Essas perdas celulares no Sistema Nervoso Central (SNC) podem se manifestar como disfunções comportamentais, como os déficits cognitivos. Portanto, o estudo dos mecanismos responsáveis pela neurodegeneração e a identificação precoce das alterações moleculares que a acompanham têm sido cada vez mais importantes para a compreensão das bases biológicas relacionadas com as alterações comportamentais normalmente associadas com o envelhecimento e ou com as diversas neuropatologias (Le Vine & Walker, 2016; Yamada, 2015; Finch & Austad, 2015).



Neurotransmissores, disfunção cognitiva, depressão e envelhecimento.

Inúmeros estudos apontam para diferentes tipos de alterações em sistemas neurotransmissores durante o processo de envelhecimento, como alterações em vias glutamatérgicas, monoaminérgicas e colinérgicas (Campos et al, 2016; Rangel-Barajas et al, 2015; Martorana & Koch, 2014; Strong, 1998; Barili et al, 1998).
Um dos sistemas mais bem estudados com relação ao processo de envelhecimento é o colinérgico (Paul et al, 2015; Riascos et al, 2014; Nyakas et al, 2011; van Waarde et al, 2011; Decker, 1987). Embora exista controvérsia sobre quais neurotransmissores desempenham papel importante nas funções cognitivas, alguns autores consideram o sistema colinérgico o mais importante, pois uma hipofunção desse sistema é comumente encontrada em idosos com alterações cognitivas (Riascos et al, 2014; Nyakas et al, 2011; van Waarde et al, 2011; Hodges et al, 1995).
Sabe-se também que existe uma interação entre os sistemas colinérgico e serotoninérgico, indicando uma possível modulação conjunta em processos de aprendizagem e memória (Seyedabadi et al, 2014). Utilizando métodos de lesões específicas do sistema serotoninérgico, Barnes e Sharp (1999) mostraram que esse sistema está envolvido com processos de aprendizado e memória. Existem também evidências de que alterações na liberação de serotonina (5-HT) resultam em disfunções cognitivas em ratos (Melancon et al, 2014; Rodriguez et al, 2012; Meneses, 2007; Dantzer, 2001)
4.1.2.1. Sistema serotoninérgico

A serotonina (5-HT) tem implicações na regulação de numerosos comportamentos, como sono-vigília, ritmo circadiano, alimentações, memória, humor, cognição e resposta ao abuso de drogas. Essa uma amina biogênica (5-hidroxitriptamina) tem papel proeminente na evolução da fisiologia dos vertebrados e invertebrados (Glover & Clinton, 2016; Bocchio et al, 2016; Turlejski, 1996).
Existem evidências de que o sistema serotoninérgico está envolvido em processos mnemônicos (De Deurwaerdère & Di Giovanni,2016; Heinz et al, 2016; Nabeshima et al, 1992) embora existam autores que não tenham detectado papel significativo do sistema serotoninérgico na memória de trabalho espacial e existam evidências de que danos seletivos ao sistema serotoninérgico parecem não ser suficientes para prejudicar o desempenho em tarefas que envolvem memória recente (Gibbs, 2016) . Por outro lado, outros autores mostraram evidências do envolvimento do sistema serotoninérgico tanto na memória de longo como de curto prazo (Glikmann-Johnston et al, 2015; Meneses, 2014; Meneses, 2007).
A formação hipocampal é uma estrutura crucial para o aprendizado e memória espacial (Glikmann-Johnston et al, 2015; Van der Zee et al, 1995), e a 5-HT, em associação com outros neurotransmissores, parece ter um importante papel nesses processos (Gibbs, 2016; Glikmann-Johnston et al, 2016)
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O hipocampo e a córtex possuem um importante papel em funções cognitivas. Existe forte interconexão entre hipocampo e córtex e essa integração, em parte, é mediada através dos núcleos do tálamo. Essas três regiões, córtex, hipocampo e tálamo, possuem terminais serotoninérgicos. Alterações no sistema serotoninérgico estão bem documentadas no envelhecimento e na doença de Alzheimer (Melancon et al, 2014; Beaudet et al, 2015; Rodriguez et al, 2012; Meneses, 2007; Dantzer, 2001; Steinbusch et al, 1990).
Alguns autores observaram que os níveis de serotonina diminuem com o envelhecimento, tanto em seres humanos como em animais de laboratório. Estudos experimentais têm demonstrado um aumento da vulnerabilidade do sistema serotoninérgico com a idade. Fibras serotoninérgicas com anormalidades morfológicas têm sido relatadas no córtex pré-frontal e frontoparietal, estriado, tálamo, hipotálamo, hipocampo, mesencéfalo e medula espinhal de ratos idosos (Felice et al, 2015; Beaudet et al, 2015; Diniz & Reynolds, 2014; Behan & Brownfield, 1999).
Experimentos demonstraram, em animais, um envolvimento do sistema serotoninérgico nas disfunções cognitivas relacionadas com o envelhecimento e com o alcoolismo. Assim, Meneses et al (2004) sugeriram que a expressão de receptores serotoninérgicos é alterada durante o envelhecimento.
Embora os efeitos da idade nos diversos sistemas de neurotransmissão sejam objeto de constante investigação, ainda não está totalmente claro se o sistema serotoninérgico se altera no hipocampo durante o envelhecimento, bem como se as alterações demonstradas nas vias de neurotransmissão durante o envelhecimento impactam processos serotoninérgicos envolvidos em sintomas de patologias comportamentais como depressão e ansiedade (Felice et al, 2015; Beaudet et al, 2015; Diniz & Reynolds, 2014; Sepehry et al, 2012).
Estudos em ratos têm mostrado alterações morfológicas no giro denteado relacionadas com a idade, envolvendo perdas de fibras serotoninérgicas no hipocampo. Esses estudos, utilizando técnicas imunocitoquímicas com anticorpos contra 5-HT para avaliar a densidade das fibras serotoninérgicas em sub-regiões do hipocampo de animais adultos e idosos, mostraram redução da densidade de fibras serotoninérgicas nas regiões CA1 e CA3 de animais idosos (Banerjee & Poddar, 2016; Keuker et al, 2005).
4.1.2.1.1. Envelhecimento cerebral e déficit na função cognitiva (mecanismos de neurodegeneração). Impacto em vias serotoninérgicas.

Vários estudos, retrospectivos e experimentais, têm demonstrado que sujeitos idosos apresentam desempenho significativamente prejudicado em diferentes tipos de tarefas cognitivas (Felice et al, 2015; Beaudet et al, 2015; Diniz & Reynolds, 2014; Sepehry et al, 2012).
Achados acerca das consequências da interação entre efeitos do envelhecimento e efeitos do consumo crônico de etanol e acerca da influencia da restrição calórica sobre os processos de envelhecimento vêm se acumulando nos últimos anos, tanto com relação aos efeitos biológicos quanto comportamentais. No entanto, pouco ainda se pode estabelecer com certeza sobre as bases biológicas correlacionadas com aspectos específicos de disfunções cognitivas no idoso (Barson et al, 2010; Rehman & Masson, 2001; Mattson, 2005; Tomi et al, 20013)
A identificação precoce de alterações moleculares associadas ao processo de neurodegeneração dos circuitos neuroquímicos tem sido cada vez mais importante para a compreensão das bases biológicas relacionadas aos déficits comportamentais normalmente associados com o envelhecimento. Um mecanismo fundamental de lesão das células neuronais em resposta às injúrias agudas é a excitotoxicidade, fenômeno desencadeado quando há um excesso na ativação de receptores de glutamato, o que induz uma série de processos intracelulares possivelmente associados com a neurodegeneração (Bruno et al, 2016; Danbolt, 2001).
Existem também evidências de que espécies reativas de oxigênio, tanto no envelhecimento quanto no alcoolismo crônico e em várias doenças cerebrais neurodegenerativas (por exemplo, doença de Parkinson e doença de Alzheimer), parecem estar envolvidos com o mecanismo de morte celular (Sesti, 2016; Chiurchiù et al, 2016).
Estudos baseados no método cromatográfico líquido de alto desempenho (HPCL) demonstraram efeito significativo da idade nos níveis endógenos de serotonina (5-HT) e do ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) em neocórtex, hipocampo, tálamo e núcleo dorsal da rafe (NDR). Os animais idosos foram capazes de aprender a tarefa, no entanto, apresentaram um pior desempenho comparado ao dos animais adultos. Foi verificado um declínio significativo dos níveis de 5-HIAA no hipocampo e no NDR dos animais idosos em relação aos níveis dos adultos. Observou-se, também, uma diminuição da atividade serotoninérgica (5-HT) nesta região cerebral (Ursinus 2013; Sarubbo, 2015).
4.1.2.2. Sistema glutamatérgico

Diversos estudos demonstraram haver morte neuronal induzida por altas concentrações de glutamato. A neurotransmissão glutamatérgica é altamente regulada devido à possível ação excitotóxica do glutamato. Uma baixa concentração extracelular deste neurotransmissor (1-3 micrômetros) é mantida através dos transportadores específicos acoplados ao gradiente eletroquímico gerado pelo Sódio Na* através da Bomba Na*/K*/ATPase (Bruno et al, 2016; Danbolt, 2001; Huang & Bergles, 2004). Tanaka et al (1997), utilizando camundongos sem o transportador de glutamato (GLU), observaram que os camundongos desenvolveram epilepsia e neurodegeneração.
A falha no transporte de glutamato leva ao aumento da concentração de glutamato extracelular e a morte neuronal por excitotoxicidade e, tem-se sugerido que esse mecanismo desempenha um papel na neurodegeneração associada com isquemia cerebral e hipoglicemia (Bruno et al, 2016; Danbolt, 2001).
Dentre os receptores glutamatérgicos, o N-metil-D-aspartato (NMDA) é considerado o principal responsável pelo processo de excitotoxicidade, devido ao aumento da permeabilidade ao cálcio, o que permite a mobilização desse íon para compartimentos intracelulares. Por isso, o aumento na ativação do receptor NMDA por administração de agonistas exógenos tem sido largamente utilizado como modelo de injúrias experimentais cerebrais em diferentes faixas etárias: fases pós-natal, adulta e idosa (Rudy et al, 2015; Dong et al, 2009). A figura 3 mostra a base excitotóxica glutamatérgica de várias patologias, agudas e crônicas, do SNC (Moritani et al, 2005)


Fig. 3: glutamato, excitotoxicidade e patologias, agudas e crônicas, do SNC (Moritani et al, 2005)
Espécies reativas de Oxigênio, como superóxido e hidroxila, são importantes mediadores de danos por estresse oxidativo em diversos tecidos e órgãos. Essas espécies podem ser geradas no citoplasma, no núcleo das células e nas mitocôndrias. A concentração intracelular de radicais livres pode ser aumentada pela maior geração desses radicais ou pela deficiência dos mecanismos antioxidantes endógenos. Existem evidências de que no envelhecimento, além de ocorrer um aumento na produção de formas oxidantes, observa-se também uma diminuição significativa no poder redutor das células, o que leva a um desequilíbrio metabólito (Grimm et al, 2016; Williams e Chung, 2006). Existem evidências de que os radicais livres estejam envolvidos com várias doenças cerebrais neurodegenerativas, incluindo doença de Parkinson, doença do neurônio motor e doença de Alzheimer (Grimm et al, 2016; Liu et al, 2007).
4.1.2.3. Depressão e ansiedade no idoso.
A depressão constitui enfermidade mental frequente no idoso, fruto da diminuição da liberação de neurotransmissores monoaminérgicos e subsequente supra-regulação (up-regulation) nas sinapses, fundamentalmente nas vias corticolímbicas (Kane et al, 2016; .Bruno et al, 2016; Stahl, 2014). A figura 4 mostra a supra-regulação dos receptores serotoninérgicos nos transtornos depressivos (Stahl, 2014).



Fig. 4: supra-regulação (up-regulation) dos receptores serotoninérgicos nos transtornos depressivos (Stahl, 2014).
No processo de envelhecimento a sinaptogenese já se encontra comprometida com o avanço da idade, portanto o déficit na transmissão monoaminérgica envolvido na etiologia dos transtornos depressivos promove o aprofundamento dos sintomas decorrentes desse comprometimento, afetando intensamente a qualidade de vida do idoso em tais condições. Dessa forma, os transtornos depressivos vêm sendo considerados fator de risco para processos demenciais, pois há uma influência recíproca entre as patologias de fundo depressivo e as doenças degenerativas na evolução clínica do paciente (Kane et al, 2016; .Bruno et al, 2016).
Os principais neurotransmissores responsáveis pelos sintomas dos transtornos de ansiedade são: noradrenalina, ácido gamaaminobutírico (GABA), glutamato e serotonina. Do ponto de vista neuroquímico, as patologias de fundo depressivo e as de fundo ansioso demonstram compartilhar alterações nas vias serotoninérgicas, sobretudo no sistema límbico e na córtex pré-frontal (Fajemiroye et al, 2016; Stahl, 2014). Dessa forma, como exposto acima, defeitos nas vias serotoninérgicas, sobretudo a diminuição nos aportes da serotonina e a consequente supra-regulação dos receptores para a monoamina se somam ao comprometimento que o envelhecimento empresta à sinaptogenese. A figura 5 mostra a sobreposição entre os sintomas das patologias de fundo depressivo e ansioso e suas origens nas diversas regiões encefálicas (Stahl, 2014) e a figura 6 mostra os circuitos serotoninérgicos, glutamatérgicos e GABAérgicos envolvidos na gênese dos sintomas dos transtornos de ansiedade (Albert et al, 2014).




Fig. 5: sobreposição entre os sintomas das patologias de fundo depressivo e ansioso e suas origens nas diversas regiões encefálicas (Stahl, 2014)


Fig. 6: circuitos serotoninérgicos, glutamatérgicos e GABAérgicos envolvidos na gênese dos sintomas dos transtornos de ansiedade (Albert et al, 2014)
4.2 Kampos utilizados no tratamento de transtornos degenerativos e comportamentais decorrentes do envelhecimento

4.2.1 Chotosan (CTS)

4.2.1.1. Composição
A composição do CTS utilizado na medicina tradicional japonesa e certificada pela Farmacopeia Japonesa, é a seguinte, em gramas para cada 310 g de extrato seco (JP: The Japanese Pharmacopoeia, 16th ed, 2011):
Espinhos de Uncariae uncis (30.0)
Pericarpo de Aurantii nobilis (30.0)
Pele de Citrus unshiu (30,0)
Tuber de Pinelliae sp (30.0)
Tuber de Ophiopogonis sp (30.0)
Escleroma de Poria hypobrunnea (30.0)
Raízes de Panax ginseng (20.0)
Raízes de Saposhnikoviae sp (20.0)
Flores de Chrysanthemus sp (20.0)
Rizoma de Glycyrrhizin zingiberis (10.0)
Gypsum fibrosum – planta inteira (50.0)


A figura 7 mostra as drogas vegetais em cuja mistura consiste o chotosan (Tanaka, 2010)



Fig. 7: drogas vegetais que compõem o chotosan (Tanaka, 2010)
4.2.1.2. Efeitos sobre o SNC e seus possíveis mecanismos de ação

O chotosan tem sido prescrito para pacientes de meia-idade e idosos que apresentam constituição física fraca e sintomas relacionados à cefaléia crônica e à hipertensão arterial. O medicamento tem mostrado, nos ensaios realizados, minorar ou previnir déficits de memória e aprendizado em modelos animais, bem como reduzir os níveis de ansiedade (Terasawa et al, 1997; .
Em um estudo duplo cego placebo controlado randomizado, delineado para se avaliar uma eventual melhora associada ao CTS nos déficits cognitivos relacionados em pacientes com demências de origem vascular submetidos a doses diárias de CTS durante doze semanas, foram verificados resultados positivos,quanto ao potencial do kampo, melhorando os índices eletrofisiológicos relacionados a atenção e decisão (Terasawa et al, 1997). Este estudo foi o primeiro a relatar evidência clínica da utilidade de uma fórmula Kampo no tratamento de sintomas psicológicos e comportamentais
de demência.
O efeito benéfico do CTS em pacientes com demência
foi confirmado por outros grupos. Num estudo clínico
em que foram avaliadas as funções cognitivas de pacientes
relacionadas com o evento de gravação potencial, mini
exame do estado mental (MMSE), e fluência verbal
teste, Yamaguchi et al. (2004) descobriram que a administração de
CTS (7,5 g / kg por dia) durante um período de 12 semanas melhorou
ambos os índices eletrofisiológicos relacionados à atenção
e tomada de decisões, além dos resultados dos testes neuropsicológicos em pacientes com AVC crônicos com comprometimento cognitivo leve.
Além disso, em um estudo duplo-cego, randomizado,
estudo controlado por placebo em que AD e pacientes VD
foram sujeitas a um tratamento de CTS, Suzuki et ai. (2005)
descobriram que funções e atividades diárias cognitivas
foram melhorados em um grupo tratado com CTS, mas
não nos grupos tratados com placebo ou gosya-Jinki-Gan
(Niu-Che-Shen Qi-Wan em TCM), uma fórmula Kampo
com indicações clínicas e composição do medicamento bruto diferentes das do CTS. Portanto, é muito provável que os
efeitos benéficos da CTS sobre a função e as atividades cognitivas
cotidianas de pacientes com demência são derivadas do perfil farmacológico desta fórmula (Matsumoto, 2013).
O potencial do CTS também foi avaliado em camundongos idosos e portadores de diabetes mellitus. O aumento da idade representa declínio nas funções cognitivas, enquanto que a concentração anormal de glicose sanguínea reflete defeito na sinalização da insulina associado a acumulo de emaranhados de neurofibrilas. Estudos sugerem que o CTS possui efeitos anti-demência, intervindo no progresso dos sintomas, sobretudo dos déficits cognitivos (Foster et al, 2012; Zhao et al, 2009; Zhao et al, 2011a; Matsumoto et al, 2013).
A partir de modelo animal de diabetes tipo II, as atividades do chotosan foram avaliadas. Com a administração diária de CTS e tacrina, houve melhora no déficit cognitivo de camundongos db / db sem afetar sua atividade motora, glicemia de base e peso corporal .O CTS demonstrou também efeito ansiolítico nesses animais. No entanto, os mecanismos neuronais subjacentes a efeitos do CTS nos comportamentos relacionados à ansiedade/depressão em SAMP8 e camundongos db / db não são conhecidos. Da mesma forma, a utilização do chotosan objetivando a prevenção ou a reversão de déficits cognitivos e sintomas relacionados à ansiedade e à depressão em idosos carece ainda de investigação acerca de suas bases biológicas (Whittmer et al, 2009, Zhao et al, 2009; Zhao et al, 2011b; Zhao et al, 2012; Dinel et al, 2012; Matsumoto et al, 2013).
Matsumoto et al, em 2013, com base em seus experimentos, propuseram mecanismos de ação para o CTS nas circuitarias cerebrais afetadas pela demência, envolvendo alteração na produção de transcritos (como CREB e CAMKII) e fatores de crescimento celular (como VEGF e BDNF), bem como alterações nas próprias vias de neurotransmissão afetadas pela demência, as colinérgicas e glutamatérgicas. Na figura 8 encontra-se esquematizada tal proposição (Matsumoto et al, 2013). As setas brancas indicam efeitos do CTS e as setas vermelhas mostram pontos onde o CTS estimula os diversos pontos dos circuitos envolvidos nos sintomas da demência, seja aumentando a produção de transcritos que gerarão aumento na síntese de algumas proteínas, seja estimulando fatores de crescimento, como o VEGF (fator de crescimento do endotélio vascular), que aumenta a vascularização do cérebro e o BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro, que aumenta a quantidade de sinapses.



Fig. 8: mecanismos potenciais de ação para o CTS nas vias neurobiológicas envolvidas nos sintomas das demências (esquema de Matsumoto et al, 2013, com base em seus resultados experimentais). As setas brancas indicam efeitos do CTS e as setas vermelhas mostram pontos onde o CTS estimula os diversos pontos dos circuitos envolvidos nos sintomas da demência.







4.2.2. Kamikihito (KKT)

4.2.2.1. Composição

O Kami-kihi-to (KKT) é uma mistura de drogas vegetais usada em medicina tradicional chinesa, cuja composição, em termos de g por 289,5g de extrato seco, é a que se segue (The Japanese Pharmacopoeia, 16th ed, 2011):
Raízes de Panax ginseng-15g
Raízes de Astragali membranacei -30g
Rizomas de Atractylodis macrocephalae -30g
Escleroma de Poria hypobrunnea -30g
Sementes de Zizyphi spinosae -30g
Partes aéreas de Euphoriae longanae -30g
Raízes de Aucklandiae lappae -15g
Raízes de Glycyrrhizae uralensis -7.5g
Raízes de Angelicae sinensis -30g
Raízes de Polygalae tenuifoliae -30g
Rizomas de Zingiberis officinalis recens -12 g
Zizyphi jujubae - planta inteira -30 g

A figura 8 mostra as drogas vegetais em cuja mistura consiste o kamikihito (Tanaka, 2010)





Fig. 8: drogas vegetais em cuja mistura consiste o kamikihito (Tanaka, 2010)

4.2.2.2. Efeitos sobre o SNC e seus possíveis mecanismos de ação

O KKT é usado, tradicionalmente, para tratamento de insônia, anemia, amnésia, palpitações, ansiedade e outras neuroses (Egashira N. et al. 2007; Hayashi T. et al. 1994).
Alguns componentes têm efeitos terapêuticos comprovados sobre sintomas de doenças degenerativas do SNC, como por exemplo as raízes de Angelicae sinensis , também presentes em outras misturas de espécies vegetais utilizadas em medicina tradicional: o Toki-shakuyakusan (TSS), usado no tratamento da Doença de Alzheimer, e o Yokukan-san-chimpi-hange, que se mostrou eficaz na diminuição dos efeitos nocivos da escopolamina sobre a memória. As raízes de Polygalae tenuifoliae também demonstraram capacidade de diminuir os prejuízos de memória induzidos pela escopolamina e de aumentar a atividade da enzima colina-acetiltransferase, além de promover a produção de fator de crescimento neuronal (Egashira et al., 2007).
Em estudos mais recentes, tem sido avaliado o impacto do KKT na reversão dos efeitos nocivos da escopolamina e da maconha sobre a memória espacial de ratos, revelando uma possível aplicação do kampo no tratamento da Doença de Alzheimer, cuja gênese parece envolver o sistema colinérgico, sobre o qual o KKT já provou ter atuação (Egashira et al., 2007).
Em animais cujo envelhecimento foi acelerado experimentalmente, o KKT demonstrou melhora da capacidade de aprendizado . Além disso, foi capaz de reduzir os prejuízos decorrentes da demência senil (Egashira et al., 2007; Tohda, 2011). Em pacientes alcoólatras, por sua vez, o KKT parece propiciar melhoras cognitivas (Hayashi et al., 1994).
Entre os efeitos mais estudadas do kampo no SNC encontram-se aqueles sobre a capacidade de aprendizagem e memória. Tais funções são de extrema importância para a convivência social e funcionalidade do individuo idoso. Observa-se que em processos patológicos demenciais há uma redução significativa da capacidade de aprendizagem, volição, psicomotricidade e vertentes específicas de memória (como, por exemplo, memória espacial). Esses prejuízos podem ser atribuídos a mudanças estruturais no cérebro tais como a formação de placas amiloides, a alterações de sinapses, a diminuição de tamanho de neurônios (Egashira et al., 2007; Nishizawa et al., 1990; Nishizawa et al, 1994; Tohda et al, 2008).
Atualmente têm-se utilizado modelos animais com diferentes alterações que mimetizem quadros demenciais e suas alterações patomorfológicas para que novos medicamentos - como o KKT - possam ser avaliadas no sentido de melhorias na memória e aprendizagem.
Da literatura revisada, depreende-se que quatro modelos animais foram utilizados para discussão mais profunda a respeito dos efeitos do KKT sobre aprendizagem e memória. SAM, um modelo de rato senescente (SAM-P8), apresentou diminuição do locus cerúleos e núcleo dorso-lateral, lipopigmentação, inclusões neuronais talâmicas, astrócitos modificados, PAS-+ estruturas granulares intracelulares, degeneração espongiforme, redução da espinha dendrítica dos neurônios do hipocampo piramidal como alterações que justificassem parte de um comportamento demencial. Outro modelo utilizou diferentes métodos de indução isquêmica em ratos e gerbis para verificar a importância do KKT na memória. Um terceiro modelo, bastante específico para Doença de Alzheimer, avaliou ratos com placa beta amiloide (25-35). Ainda um quarto modelo selecionava ratos através do treino da resposta comportamental em labirinto em T. Todos os estudos, de forma geral, comprovaram o benefício do KKT em relação à melhora das funções de aprendizado e memória. É importante, no entanto, considerar que a memória abrange três etapas: aquisição, consolidação e recuperação. O mesmo ocorre em relação ao processo de aprendizagem que tem diferentes etapas na sua consolidação e se relaciona de maneira íntima e imbricada à memória. Logo, embora uma visão geral dos efeitos do KKT sobre ambas as funções aponte benefícios, uma distinção a respeito de como o kampo atua nesses processos deve ser considerada no delineamento de novos experimentos. Outra observação diz respeito aos componentes do KKT. Das quatorze substâncias que compõe o KKT, Astragalus Ginseng e Angelica, além de Polygalae, mostraram ter maior ação sobre o SNC. Cada um desses componentes parece ter demonstrado uma ação mais específica quanto às diferentes melhoras evidenciadas (Egashira et al. 2007; Nishizawa et al. 1990; Nishizawa et al. 1994; Tohda et al. 2008).
No modelo de SAM, ratos senescentes, foi possível comprovar alguns dos efeitos benéficos do KKT. Nesse modelo, os déficits de memoria de SAM-P8 observados não decorrem da dificuldade na aquisição de memória, e sim, de alterações estruturais já anteriormente citadas que influenciariam nas demais etapas do processo de memória. Foram evidenciados parâmetros de aquisição de memória, retenção e total do número de eventos "step-down" em SAM-P8, enfatizando que o uso de KKT pode promover melhorias em diversas etapas. Tais benefícios foram ainda dissociados de outros fatores, como mudanças metabólicas e no perfil de peroxidação lipídica, que poderiam em si ter relação com a melhora observada no estudo. Outros achados utilizando esse mesmo modelo animal, apontam para a melhora do decréscimo da função motora e da perda de volição (eventos comuns em outras senilidades) produzidos pela introdução de KKT (Nishizawa et al. 1990).
Ao se investigarem animais com isquemia induzida, concluiu-se que o KKT tem efeito protetor sobre eventos de hipóxia, embora isso não tenha se repetido em relação a anóxia ou a hipóxia citotóxica severa. Há, evidentemente, uma relação entre eventos isquêmicos e consequências danosas a funções centrais, como a memória e a aprendizagem. Quatro raízes componentes do KKT (Astragalus, Ginseng , Angelica e Polygalae) foram identificados como responsáveis pelos efeitos benéficos da droga em relação à isquemia. Astragalus atua em vias GABAérgicas, o que pode melhorar o decréscimo da circulação e metabolismo cerebral; Ginseng e Angelica inibem a agregação plaquetária; Polygalae suprime edema congestivo. Como melhorias diretas da ação do KKT, destacam-se os efeitos sobre a destruição hipocampal (achado histológico), no qual a droga preveniu de forma significativa a redução de neurônios, assim como pentobarbital (controle positivo). No entanto, não é possível concluir ainda o mecanismo de ação pelo qual o KKT reduz as consequências da isquemia. Além disso, as doses do KKT que demonstraram possuir esses efeitos são 20 a 100 vezes maiores do que as dosagens clínicas geralmente empregadas. (Nishizawa et al, 1994).
O modelo que se utiliza de animais com placa amiloide beta (25-35), modelo este bastante específico para estudo da doença de Alhzeimer, trouxe achados importantes. Primeiramente, é importante dizer que a placa beta (25-35) pode produzir doença de Alzheimer pela clivagem enzimática de Abeta (1-40). Evidências suportam que A beta (25-35) é um fragmento ativo de placa amiloide beta, placa essa que se organiza na forma de folha beta pregueada induzindo morte neuronal, atrofia neurítica e perda de sinapses- características da doença em questão. São efeitos atribuídos às raízes de Ginseng, Astragalus e Polygalae, a extensão da atividade axonal depois de atrofia axonal induzida por placa amiloide beta (AB) (25-35). Os referidos componentes do KKT também mostram efeitos como extensor neurítico. No entanto, mediante a administração de KKT, também foi demonstrada a up-regulation de colina acetiltransferase, enzima que tem atividade diminuída na patogênese da Doença de Alhzeimer. Concluiu-se no estudo, portanto, que a droga melhora o reconhecimento espacial e a memória em ratos que receberam injeção de A beta (25-35). O tratamento com KKT aumentou ainda a densidade de axônios, em especial no hipocampo CA1, giro dentado, córtex parietal, córtex perineal e estriado. A densidade de pré-sinapses também se mostrou aumentada no hipocampo e córtex. No córtex perineal, a densidade de mielina foi recomposta. Ou seja, o KKT pode atenuar a perda de axônios, sinapses e mielina em áreas críticas do cérebro responsáveis pelas etapas de reconhecimento espacial e recuperação de memória. O KKT também foi capaz de restaurar a condução axonal e dendritica em células mortas inibidas com A beta (25-35) (Higashi et al, 2007; Tohda et al., 2008; Tohda et al, 2011).
Finalmente, um último modelo utilizado diz respeito à ação benéfica do KKT em relação aos prejuízos de memória ocasionados pela escopolamina (inibidor muscarínico) e THC (tetrahidrocanabinol). De maneira geral, a escopolamina reduziu significativamente a memória espacial de ratos, enquanto o THC também causou danos à memória em decorrência das disfunções colinérgicas e serotoninérgicas por ele causadas nos ratos. O KKT diminuiu essa perda de memória, mas sua administração não reduziu de maneira significativa o número de erros dos ratos no labirinto. Através da análise comparativa das dosagens e seus efeitos, foi possível caracterizar-se uma ação colinérgica do kkt. Novamente, raízes de Angelicae e Polygalae parecem estar envolvidos no efeito do KKT. Angelicae, em outros estudos, mostrou-se eficaz na diminuição dos efeitos da escopolamina sobre a memória. Já estudos acerca das raízes de Polygalae mostrou que a droga aumentou a atividade da colina-acetiltransferase e promoveu a produção de fator de crescimento neural (Egashira et al. 2007). Salienta-se, ainda, que muitos estudos demonstraram que o KKT é comprovadamente benéfico para melhoria da disfunção de memória aguda causada não só pelo THC, como também pela eletroconvulsoterapia (Nishizawa et al. 1990; Nishizawa et al., 1994; Higashi et al, 2007).
Alguns dos estudos revistos demonstraram a relação do Kamihito com a ansiedade através da indução ansiogênica e da utilização de agonistas, agonistas inversos e antagonistas benzodiazepínicos. Num estudo piloto com camundongos e ratos, que tiveram supressão por condicionamento aversivo à base de choques elétricos do comportamento induzido de beber água (teste de Vogel), usou-se β-CCM (agonista inverso de benzodiazepínico) juntamente com o KKT. O β- CCM por ser agonista inverso de benzodiazepínicos tem função ansiogênica (Nishizawa et al. 1997).
Os resultados do estudo acima citado mostraram que em ratos tratados com β-CCM houve menor número de choques elétricos visto que, nesses animais a supressão do comportamento de beber água é maior. Os resultados mostraram ainda, que tanto o KKT quanto o diazepam reverteram essa supressão comportamental. Os choques elétricos fazem parte do "teste de punição por beber de Vogel", um paradigma de ansiedade. Nesse teste, ratos privados de água são submetidos a choques elétricos quando lhes é oferecida água. O uso de benzodiazepínicos ansiolíticos aumenta o número de choques necessários à extinção do comportamento. Desta forma, ficou evidente que o KKT mostrou-se eficiente em reverter os efeitos do β-CCM, mas não de diminuir sua ocorrência em animais que não tivessem o utilizado. Além disso, os autores do trabalho concluíram que se há um efeito direto do KKT sobre o receptor benzodiazepínico é como antagonista e não como agonista completo, haja visto que houve diferenças entre os perfis de ação do diazepam (agonista completo de receptores benzodiazepínicos) e do KKT. Dessa maneira, o KKT parece ter efeito protetor contra mudanças comportamentais induzidas por essa droga. Na comparação entre o uso de KKT e o de diazepam em animais tratados com β-CCM e em animais sem o tratamento com esse agonista inverso, o KKT aumentou a capacidade de locomoção dos animais submetidos ao β-CCM, mas não dos animais sem esse tratamento, indicando que a sua ação é provavelmente devida a mecanismos mais específicos, envolvendo os efeitos ansiogênicos induzidos pelo β-CCM, do que a do diazepam (Nishizawa et al., 1997).
Polly et al (2015) demonstraram, no modelo do labirinto em T elevado, que o KKT não exibiu efeito ansiolítico, tanto no comportamento de fuga quanto no de esquiva. No entanto, tais experimentos foram realizados sem indução de comportamento ansioso por drogas, o que pode explicar as divergências entre tais resultados e os descritos nos parágrafos anteriores e reforçar as evidências de que os efeitos ansiolíticos do KKT são mais específicos para comportamentos de algumas etiologias, sobretudo os que decorrem de alterações nos receptores do GABA, como os provocados pelo agonismo inverso gerado por betacarbolinas como a B-CCM .
Muito mais que ansiolítico, o Kamihi-to pode ainda atuar na melhora da habilidade cognitiva em pacientes etilistas e na melhora dos sintomas comportamentais (como depressão, ansiedade, alucinações e delírios) decorrentes da demência senil. Em experimentos executados no Japão, com ratos e camundongos , demonstrou-se que a ligação de alguns neurotransmissores relacionados aos sintomas da ansiedade aos seus receptores específicos bem como a ligação de fármacos benzodiazepínicos aos receptores gabaérgicos podem sofrer modulação indireta do KKT. Nesses estudos, os animais foram sacrificados após receberem uma dieta regular ou uma que continha KKT. Realizou-se a técnica quantitativa de auto radiografia in vitro e em seguida analisou-se o número de ligações das substâncias estudadas aos receptores específicos (Hayashi et al. 1994; Yamada et al. 1994; Higashi et al, 2007).
Quando as substâncias estudadas foram [3H]quinuclidinil benzilato (QNB) e [3H]N-(1-[2tienil]ciclohexil)-3,4-piperidina (TCP) os resultados presentes no estudo de Hayashi et al. 1994 comprovaram que a administração de KKT em longo prazo diminui o Bmáx de ligação do [3H]QNB ao caudado/putamen e accumbens e aumenta a afinidade do [3H]QNB por seus receptores no córtex e caudado/putamen de ratos jovens. Em contraste, o KKT mostrou pequeno efeito na ligação do [3H]QNB em ratos idosos, embora tenha mostrado um aumento da afinidade do [3H]QNB por seus receptores sem mudar a Bmáx no subfield do hipocampo. A ligação específica do [3H]TCP foi significativamente diminuída no caudado/putamen e hipocampo em ratos idosos, comparando-se aos jovens, demonstrando prejuízos decorrentes do envelhecimento. A insensibilidade dos ratos idosos ao KKT pode se dever ao prejuízo da regulação de densidade dos receptores com o envelhecimento, alterações na densidade dos receptores culminam com efeitos celulares anormais e isso acarreta o surgimento de alguns sintomas psíquicos comuns na senilidade (Hayashi et al. 1994).
Ao se usarem muscimol e flunitrazepam, os experimentos de Yamada et al. (1994) mostraram resultados que revelaram a diminuição da ligação desses fármacos aos seus receptores em algumas regiões cerebrais de ratos idosos. As ligações diminutas desses fármacos se devem, em parte, a downregulation dos receptores gabaérgicos na senilidade. Com isso, sintomas psicóticos e problemas comportamentais surgem com mais intensidade na terceira idade. A administração do KKT de longo prazo não apresentou efeitos sobre a ligação do muscimol e flunitrazepam em ratos jovens. Contudo, aumentou significativamente a ligação do flunitrazepam nas regiões do córtex, caudado e putamên e diminuiu a ligação do muscimol nessas mesmas áreas em ratos idosos. Tais informações sugerem que o kamihi-to pode ter alguns efeitos sobre o envelhecimento, melhorando a ansiedade associada à redução seletiva da ligação muscimol/receptores.
4.2.3.Yokukansan (YKS)

4.2.3.1. Composição
Para cada 19,5g do extrato seco, a composição do YKS registrada pela Farmacopeia Japonesa (16a ed, 2011) é a seguinte:
Rizomas de Atractylodes lancea: 4,0 g
Escleromas de Poria hypobrunnea: 4,0 g
Rizomas de Cnidium sp: 3,0 g
Espinhos de Uncariae uncis: 3,0 g
Raízes de Angelica sinensis: 2,0 g
Raízes de Bupleurum sp: 2,0 g
Raízes de Glycyrrhizae uralensis: 1,5 g

A figura 9 mostra as drogas vegetais em cuja mistura consiste o yokukansan.






Fig. 9: mistura de drogas vegetais que compõem o yokukansan (Tanaka, 2010)
4.2.3.2. Efeitos sobre o SNC e seus possíveis mecanismos de ação
O YKS é usado empiricamente como tratamento para insonia, irritabilidade, impulsividade, agressão, blefaroespasmo (contração anormal das pálpebras), tremor ou fasciculação dos músculos faciais e convulsões. Ele também adquiriu a reputação de ser eficaz no tratamento de crises de pânico, terrores noturnos, e mioclonias, especialmente em crianças (Ishibashi et al, 2005; Okamoto et al, 2014).
A partir de 2005, quando foram descritos por Okamoto et al os efeitos do YKS no tratamento de tinnitus, cefaleia, insônia e num caso de um transtorno somatoforme indiferenciado, relatos de casos passaram a ser encontrados em periódicos médicos ocidentais (Okamoto et al, 2014).
Estudos desenvolvidos para se examinar uma eventual melhora associada ao YKS nos déficits cognitivos relacionados com a idade foram realizados utilizando-se ratos idosos. YKS foi administrado a ratos com 21 meses de idade, durante 3 meses. Esses estudos estabeleceram que, embora a precisão do desempenho no processo de aprendizagem inicial não diferia entre os grupos experimentais, a precisão na tarefa de alternância retardada foi significativamente reduzida em ratos idosos em comparação com ratos jovens. Ratos idosos também apresentaram reduções significativas na precisão na tarefa de discriminação de reversão. A hipótese levantada nestes estudos é a de que os efeitos benéficos do YKS seja devida a uma interferência nas vias dopaminérgicas (Tsuji et al, 2014; Yu et al, 2014)
Estudos recentes têm mostrado que o yokukansan também pode ser eficaz contra os sintomas físicos e comportamentais associados aos vários tipos de demência (SFCD), incluindo doença dos corpos de Lewy, doença de Parkinson com demência, demência fronto-temporal e demência vascular. Shinno et al (2008) relataram que os SFCD, incluindo sintomas psiquiátricos e do sono, em pacientes com doença de corpos de Lewy ou doença de Alzheimer foram melhorados pelo uso do yokukansan.
Mizukami et al (2009) também relataram que os pacientes com doença de Alzheimer ou doença dos corpos de Lewy que usaram yokukansan mostraram reduções significativas na delírios, alucinações, agitação / agressividade, depressão, ansiedade e irritabilidade.
Outros pesquisadores também relataram melhora na SFCD em pacientes com demência frontotemporal ou doença de Parkinson com demência tratados com yokukansan (Kimura et al, 2009; Kawanabe et al, 2010).
Em estudo recente, Nagata et al (2012) relataram a eficácia do yokukansan em pacientes com demência vascular e SFCD. Treze pacientes japoneses (nove homens e quatro mulheres) com demência vascular apresentaram melhora significativa após o tratamento com yokukansan 7,5 g / dia durante 4 semanas, sem quaisquer efeitos adversos. Nas subcategorias de sintomas analisadas, houve melhora significativa da agitação e desinibição após o tratamento. Estes investigadores sugeriram que yokukansan é benéfico para o tratamento de pacientes com SFCD.
Takeyoshi et al (2016) conduziram ensaio clínico comparando YKS, risperidona (antipsicótico com ação serotoninérgica) e fluvoxamina (antidepressor inibidor seletivo da recaptura da serotonina) no tratamento de pacientes com demência. Seus resultados indicaram que o YKS foi eficaz para tratar os sintomas físicos e psicológicos de tal condição, e que esses efeitos são baseados na supressão da função dopaminérgica.
Estudo utilizando modelos animais de revelaram que o YKS inibiu a degeneração de células neuronais e gliais no tronco cerebral, hipocampo, e córtex. O estudo detectou também também um aumento no glutamato extracelular no tálamo posterior ventral medial, sugerindo que o YKS pode inibir excitotoxicidade mediada por glutamato (Ikarashi, 2009).
Em um estudo separado realizado pelo mesmo grupo de pesquisa, YKS demonstrou possuir efeitos neuroprotetores contra a degeneração das células cerebrais em rato (Iizuka et al, 2010). Efeitos neuroprotetores também têm sido relatados contra a β citotoxicidade induzida por amilóide em neurónios corticais de ratos (Tateno et al, 2008), excitotoxicidade devida ao estresse oxidativo em células PC12 (Kawakami et al, 2010) e excitotoxicidade mediada por glutamato em células corticais de rato cultivadas a partir de pneuronios primários (Kawakami et al, 2009; Kawakami et al, 2011).
O YKS também demonstrou ter efeitos supressores na liberação excessiva de glutamato em ratos com deficiência de zinco (Takeda et al, 2008a; Takeda et al, 2008b). Estes estudos com roedores sugerem fortemente que o sistema neurotransmissor glutamatérgico pode desempenhar um papel importante no mecanismo através do qual o YKS exerce um efeito neuroprotetor.
Outra chave para efeitos psicofarmacológicos do YKS pode ser o sistema serotoninérgico (5-HT). O tratamento crônico com YKS (300 mg / kg / dia durante 14 dias, per os) diminuiu significativamente a expressão de receptores de 5-HT2A (um subtipo de receptor do sistema 5-HT) na córtex pré-frontal e inibiu a resposta de virar a cabeçå em ratos, induzida por 2, 5-dimetoxi-4-iodoanfetamina (um agonista do receptor 5-HT2A) (Egashira et al, 2008).
Um efeito ansiolítico do YKS no pânico dependente da memória é exercido através de receptores 5-HT1A (Yamaguchi et al, 2012). YKS demonstrou inibir a ligação do (3H) 8-OH-DPAT (um produto químico de pesquisa utilizado para estudar a função do receptores 5-HT1A) a receptores 5-HT1A de forma dose-dependente (Terawaki et al, 2010).
Num outro estudo, os efeitos melhoradores de YKS sobre o comportamento agressivo foram neutralizadas pela co-administração de um antagonista de 5-HT1A, sugerindo que YKS tem um efeito agonista nos receptores 5-HT1A (Kanno et al, 2009).
Visto que YKS melhora as anormalidades do sistema 5-HT, como a função dos receptores 5-HT2A associados com SFCD em doença de Alzheimer (Pritchard et al, 2008) e que há relatos de que a tandospirona (um agonista parcial de 5-HT1A) melhora os SFCD (Yamaguchi et al, 2012), os efeitos da YKS sobre o sistema da serotonina podem desempenhar um papel importante nos seus efeitos clínicos.
Há vários relatos sobre outros mecanismos terapêuticos de ação possíveis para o YKS. O estresse do retículo endoplasmático é conhecida por desempenhar um papel importante na patogenese da doença de Alzheimer, em particular na morte neuronal. Num estudo, o YKS inibiu a morte neuronal induzida pelo estresse do retículo endoplasmático em células cultivadas através da regulação da resposta de misfolding proteico (Hiratsuka et al, 2010).
Outro relato descreve o efeito do YKS em vias da sinalização celular. O YKS mostrou efeitos neuroprotetores in vitro e in vivo e resgatou neuronios dopaminérgicos lesados pela 1-metil-4-fenilpiridina e pela 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina por meio da via PI3K / Akt (Doo et al, 2010).
Recentemente, Wake et al (2016) relataram efeitos positivos do YKS sobre sintomas de doenças do espectro autista (DEA). O estudo descreve os efeitos melhoradores de YKS sobre o transtorno de Asperger em estudos abertos e sobre outras doenças do espectro, incluindo o transtorno invasivo do desenvolvimento sem outra especificação (PDD-NOS). O YKS demonstrou ser bem tolerado e eficaz para o tratamento de indivíduos com DEA que têm grave hiperatividade / descumprimento e irritabilidade / agitação. Efeitos serotoninérgicos, glutamatérgicos, anti-inflamatórios e sobre a neurogenese parecem estar envolvidos nos mecanismos subjacentes a eficácia do YKS nas DEA.

DISCUSSÃO

A história da espécie humana é também a história dos medicamentos por ela desenvolvidos e utilizados para se tratarem e prevenirem várias doenças.
Para se combater o perigo de doenças graves e garantir a sobrevivência da espécie, é necessário que se produzam continuamente melhores drogas. Nesse sentido, vem havendo, nas últimas décadas, uma retomada dos medicamentos utilizados na medicina tradicional oriental, que passaram a ser investigados dentro das normas que regem ensaios experimentais e clínicos no Ocidente. Assim, os medicamentos tradicionais começaram a representar uma nova fronteira no desenvolvimento da Farmacoterapia de inúmeras patologias.
A medicina Kampo japonesa tem embasado descobertas significativas em relação ao tratamento de patologias crônicas e degenerativas relacionadas ao envelhecimento, o que evidentemente se deve à quantidade de idosos que vive no arquipélago japonês e à reverência com que a sociedade naquele país presta a essa população. O tratamento de doenças decorrentes do envelhecimento é considerado, ali, fundamental.
No Ocidente, com o envelhecimento da população associado ao maior estresse da vida moderna, transtornos comportamentais associados às doenças degenerativas do sistema nervoso central têm acometido uma parcela cada vez maior da população. Cada vez mais o desenvolvimento de Farmacoterapia adequada aos sintomas físicos e comportamentais derivados das demências como a doença de Alzheimer torna-se fundamental. Nesse sentido, grupos de pesquisa espalhados pelo mundo vêm se voltando para a antiga medicina Kampo japonesa.
Os três kampos mais utilizados atualmente no tratamento de patologias demenciais do sistema nervoso central e seus sintomas são o chotosan, o kamikihito e o yokukansan. Efeitos desses medicamentos sobre o sistema nervoso central foram e continuam sendo avaliados em ensaios experimentais e clínicos controlados, com aval de comissões de ética formadas de acordo com o estabelecido pela comissão de Helsinki, exatamente da mesma forma que ocorre com os medicamentos ocidentais alopáticos de síntese. Mecanismos de ação subjacentes a tais efeitos vêm sendo elucidados no nível molecular.
Pesquisadores têm destacado o fato dos kampos serem misturas de drogas vegetais que agem de forma sinérgica, com diferentes mecanismos de ação somados. Como as doenças crônicas degenerativas do sistema nervoso central decorrentes do envelhecimento são multimediadas, decorrentes de uma série de alterações, seu tratamento pode ser melhor abordado com a utilização dos kampos, que agem potencialmente em mais de um sistema, com mais de um mecanismo. Ou seja, para essas doenças o 'uma doença, um alvo, uma droga' já demonstrou não ser o ideal. A elucidação cada
vez mais extensiva dos mecanismos de ação de cada componente dos kampos e dos mecanismos pelos quais o sinergismo se instala reveste-se, portanto, de importância crucial.
No entanto, também se exige que quaisquer efeitos adversos dos produtos naturais sejam adequadamente reduzidos para que se cumpram as normas de segurança degterminadas pelos organismos internacionais como a FDA
.
Com as riquezas da tecnologia moderna, que permitem avanços rápidos e significativos em áreas como química fina, drug design, síntese por fermentação, farmacoterapia, farmacodinâmica, juntamente com a diversidade biológica e quimiodiversidade, combinados com uma riqueza de conhecimentos sobre os produtos naturais, será possível se estabelecer uma grande biblioteca de compostos para screening de novas drogas e misturas de drogas. Isto irá aumentar as
possibilidades de tratamento e prevenção das doenças decorrentes do envelhecimento.
Um mudança de paradigma tem norteado as pesquisas sobre o tratamento das doenças decorrentes do envelhecimento, não só as demências/comportamentais mas também as doenças crônicas como diabetes tipo II e hipertensão arterial. Tem havido uma mudança para o paradigma "multi-drogas e multi-alvos para se tratarem doenças multifatoriais", ou seja, busca-se o desenvolvimento de terapias de combinação.
Portanto, no futuro, a pesquisa colaborativa multidisciplinar, cooperará decisivamente para se explicar a sinergia de mecanismos
de ação de misturas de produtos naturais a partir dos quais mais e melhores drogas, misturas e formas de utilização novas serão descobertos.
A humanidade precisa aprender mais com os produtos naturais e com os medicamentos tradicionais, a fim de promover ainda mais o desenvolvimento da pesquisa médica moderna sobre Farmacoterapia. Isso vem se provando especialmente verdadeiro no caso da Farmacoterapia das doenças demenciais decorrentes do envelhecimento e seus sintomas físicos e comportamentais.
CONCLUSÕES
As medicinas tradicionais chinesa e japonesa, baseadas na utilização de misturas de produtos naturais, vêm sendo praticadas por milênios.
De tratamentos baseados em religiosidade e superstição, a medicina tradicional oriental evoluiu para cooperar com a medicina moderna, utilizando-se de técnicas de pesquisa e desenvolvimento controladas e embasadas cientificamente.
A medicina tradicional japonesa, ou medicina Kampo, apesar de ter derivado da chinesa, modificou-se bastante em relação a esta, com a redução do número de medicamentos utilizados e com o estudo desses medicamentos com base no método científico. Ensaios clínicos controlados por placebo, duplo-cegos, somados a protocolos de pesquisa experimental controlada em animais de laboratório, com resultados submetidos a análises estatísticas, vêm equiparando a medicina kampo à moderna medicina oriental.
Os órgãos do governo japonês que regulam a Saúde equipararam a medicina kampo à medicina ocidental praticada no país, controlando-as e regulando-as exatamente da mesma maneira, sob as mesmas leis e normas.
Dentro da medicina kampo, ganha destaque o tratamento de doenças decorrentes do envelhecimento, sobretudo as demenciais, como a doença de Alzheimer, e de seus sintomas físicos e comportamentais (como depressão, ansiedade e agressividade). A cultura japonesa, que reverencia seus idosos, desempenha papel-chave para esse destaque.
Doenças crônicas, degenerativas do sistema nervoso central, decorrentes do envelhecimento, e seus sintomas físicos e comportamentais têm origem complexa e afetam diferentes sistemas de transmissão nervosa por meio de mecanismos variados e sinérgicos. Por isso, misturas de drogas como os kampos têm potencialmente maiores possibilidades de abordá-las com sucesso quando comparados a drogas isoladas.
Os kampos mais utilizados no tratamento de doenças do sistema nervoso central decorrentes do envelhecimento são o chotosan, o kamikihito e o yokukansan.
O chotosan mostrou-se eficaz para controlar os sintomas físicos e comportamentais decorrentes das demências por intermédio de mecanismos de ação variados, que envolvem síntese de fatores de crescimento endotelial e neuronal, alteração da síntese proteica nos neurônios e controle da excitotoxicidade glutamatérgica.
O kamikihito tem demonstrado atuar em pontos específicos das transmissões GABAérgica e serotoninérgica, combatendo sintomas das demências como ansiedade e insônia.
O yokukansan demonstrou atividades serotoninérgicas, anti-dopaminérgicas, anti-glutamatérgicas e neuroprotetoras, embasando seus efeitos nos sintomas físicos e comportamentais de uma série de doenças demenciais decorrentes do envelhecimento, da esquizofrenia e de doenças do espectro autista.







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