Tem a. COLESTEROL Y LI POPROTEÍ NAS

Tem a. COLESTEROL Y LI POPROTEÍ NAS 5.44. Lipoproteínas de m uy baja densidad (LM BD), com posición, sitio donde se form an y sus precursores. Las lipoproteínas de muy baja densidad también conocidas como VLDL (del inglés very low-density lipoprotein) son complejos macromoleculares sintetizados por el hígado que transportan triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos principalmente hacia los tejidos extrahepáticos. Se caracterizan por tener una baja densidad, aunque mayor que la de los quilomicrones (entre 0.94 y 1.0006) y un pequeño diámetro, entre 30 y 70 nm. Transportan lípidos endógenos, en contraste con los quilomicrones, que transportan lípidos exógenos (de la dieta).

Se compone principalmente de lípidos, en un 90%, y un 10% de proteínas específicas llamadas apolipoproteínas. Son las precursoras de las LDL. Su componente proteico está constituido mayoritariamente por una molécula de apolipoproteína B 100, incorporada en el hígado durante su biosíntesis, y varias apolipoproteínas de menor peso molecular (apo C2, C3, A-V) incorporadas durante la circulación. Los LMBD son ensamblados en el hígado a partir de triglicéridos, colesterol y apolipoproteínas.

5.45. Lipoproteínas de densidad interm edia (LDI ), com posición y sus precursores. Las lipoproteínas de densidad intermedia, conocida como IDL (intermediate density lipoprotein) es un complejo lipoproteico con una densidad entre la de las lipoproteínas de muy baja densidad y las lipoproteínas de densidad baja, aproximadamente entre 0.95 y 1.064 g/mL, con un pequeño diámetro de cerca de 35 nm. El producto tiene una vida media relativamente corta y está normalmente en la sangre en concentraciones muy bajas. En un estado hiperlipoproteinémico de tipo III, la concentración de IDL en sangre está elevada. Las VLDL depletadas de triglicéridos se conocen como remanentes de VLDL o IDL (lipoporteínas de densidad intermedia). Después de una segunda ronda de lipólisis y un enriquecimiento relativo en su contenido de ésteres de colesterol, las IDL son transformadas en LDL (lipoporteínas de baja densidad).

Además de triacilgliceroles, las VLDL contienen también alrededor de un 25% de colesterol libre y esterificado, un 25% de fosfolípidos, y diferentes apoproteínas, que incluyen la Apo B-100. Al igual que los quilomicrones, las VLDL adquieren Apo C-II y Apo E una vez que están en la corriente sanguínea. El rol de la ApoC-II y la Apo E es similar al observado en los quilomicrones: Apo C-II activa la lipoproteín lipasa y los triacilgliceroles de la lipoproteína son hidrolizados, por lo cual la lipoproteína remanente, en este caso VLDL remanente, contiene una proporción mayor de colesterol. Este remanente de lipoproteína de muy baja densidad recibe el nombre de IDL, o lipoproteína de Densidad Intermedia.

Las Lipoproteínas de Densidad Intermedia (IDL) tienen dos posibles destinos metabólicos: una parte es captada por el hepatocito en un proceso mediado por la Apo E, mientras otra parte continúa perdiendo triacilgliceroles y se convierte en LDL, lipoproteína de baja densidad, que contiene aproximadamente un 50 % de colesterol. Las IDL y LDL están caracterizadas por elevados niveles de colesterol, principalmente en la forma de ésteres colesterílicos. La segunda forma de colesterol mencionada (LDL) es altamente insoluble. En virtud de que hasta el 50 % de la masa de LDL es colesterol, no resulta sorprendente que el LDL tenga un rol significativo en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica.

5.46. Relación entre LM BD, LDI y LBD.

Las VLDL depletadas de triglicéridos se conocen como remanentes de VLDL o IDL (lipoporteínas de densidad intermedia). Después de una segunda ronda de lipólisis y un enriquecimiento relativo en su contenido de ésteres de colesterol, las IDL son transformadas en LDL (lipoporteínas de baja densidad). Las LMBD tienen concentraciones bajas de proteínas, fosfolípidos y colesterol, pero altas en triglicéridos (55-95%). IDL y LDL tienen concentraciones elevadas de colesterol (~50%). En contraste, los HDL tienen una alta concentración de proteínas (50%) y fosfolípidos (30%).

5.47. Función de la lipasa hepática. La Lipasa Hepática (LH) es una enzima de síntesis y localización principalmente hepática. Como triglicérido hidrolasa y fosfolipasa A1, interviene en la transformación de la lipoproteína de densidad intermedia (IDL) en lipoproteína de baja densidad (LDL) y en el catabolismo de la lipoproteína de alta densidad (HDL). Además actúa como ligando entre las lipoproteínas y distintos receptores de la superficie celular, en el catabolismo lipoproteico. La actividad de la LH se encuentra bajo control hormonal; una disminución en su actividad genera un cuadro aterogénico, con hiperlipidemia combinada y presencia de lipoproteínas aterogénicas. Por otro lado, un aumento marcado de LH, produce disminución de HDL y presencia de LDLs pequeñas y densas.

La lipasa hepática endotelial se sintetiza en hígado y actúa fisiológicamente anclada a los endotelios de los vasos que irrigan este órgano. Presenta actividad de fosfolipasa A1, aunque in vitro también hidroliza triglicéridos y monoglicéridos. Sus efectos sobre el metabolismo de las lipoproteínas son variados: •Actúa sobre las lipoproteínas remanentes facilitando su captación por las células hepáticas •Actúa sobre las IDL en su conversión a LDL •Modula la transformación de las HDL2 en HDL3 •Modula la trasferencia de ésteres de colesterol a las células hepáticas

En concordancia con ello, la deficiencia de HL produce una acumulación de lipoproteínas remanentes y HDL ricas en apo E y triglicéridos, síndrome similar a la disbetalipoproteinemia. También se ha detectado HL en el ovario y en las cápsulas suprarrenales, donde parece facilitar la utilización del colesterol de las HDL por esas glándulas. No requiere de ningún cofactor, a diferencia de la LPL, aunque su acción es más eficaz sobre las lipoproteínas que contienen apo E. Respecto a su regulación, los estrógenos disminuyen su expresión y, efectivamente, la mujer presenta menor actividad que el varón, lo cual contribuye a la mayor proporción de HDL en la mujer.

5.48. Función de las LBD. Las LDL son macromoléculas circulantes derivadas del procesamiento lipolítico de las VLDL por acción de diversas lipasas extracelulares, principalmente la lipasa lipoprotéica. La mayor parte del colesterol se transporta en la sangre unido a proteínas, formando unas partículas conocidas como lipoproteínas de baja densidad o LDL (de Low density lipoproteins). Cuando la célula necesita colesterol para la síntesis de membrana, produce proteínas receptoras de LDL y las inserta en su membrana plasmática. Cuando el colesterol es captado pasa a los lisosomas, donde se hidrolizan los ésteres de colesterol dando lugar a colesterol libre, que de esta forma queda a disposición de la célula para la biosíntesis de las membranas.

Si se acumula demasiado colesterol libre en la célula, ésta detiene tanto la síntesis de colesterol como la síntesis de proteínas receptoras de LDL, con lo que la célula produce y absorbe menos colesterol. Esta vía regulada para la absorción del colesterol está perturbada en algunos individuos que heredan unos genes defectuosos para la producción de proteínas receptoras de LDL y, por consiguiente, sus células no pueden captar LDL de la sangre. Los niveles elevados de colesterol en sangre resultantes predisponen a estos individuos a una aterosclerosis prematura, y la mayoría de ellos mueren a una edad temprana de un infarto de miocardio como consecuencia de alteraciones de las arterias coronarias. La anomalía se puede atribuir al receptor de LDL, el cual puede estar ausente o ser defectuoso.

Como se mencionó al principio, las LDL están fisiológicamente involucradas en un influjo neto de colesterol hacia los tejidos. Sin embargo, en determinadas circunstancias patológicas, como la hipercolesterolemia LDL, la hipertensión arterial, la diabetes mellitus o el tabaquismo, se desarrolla una entrega exagerada y no regulada de colesterol desde LDL químicamente modificadas (oxidadas) a células macrofágicas subendoteliales, que cuando son sobrepasadas en su capacidad de depuración, en un proceso conocido como "transporte reverso de colesterol" y mediado por las lipoproteínas de alta densidad (HDL), degeneran en células inestables, propensas a la inflamación y a la muerte celular patológica (necrosis). La acumulación de estos macrófagos sobrecargados de colesterol, conocidos como células espumosas, determina el desarrollo de placas de ateroma en la pared arterial, hecho anatomopatológico definitorio de la enfermedad aterosclerótica.

5.49. M ecanism o de incorporación de las LBD al hígado y a otros tejidos. Los LDL pasan de la circulación a las células del hígado por medio de receptores membranales específicos para éstas moléculas. El receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL) es una proteína mosaico de ~ 840 aminoácidos (después de la eliminación del péptido señal) que media la endocitosis de rico en colesterol LDL. Es un receptor de superficie de la célula que reconoce la Apoproteína B100 que está incrustada en la capa exterior de fosfolípidos de partículas de LDL. El receptor reconoce también la proteína apoE en los remanentes de quilomicrones y VLDL (IDL). En los seres humanos, la proteína del receptor de LDL es codificada por el gen LDLR. Pertenece a la familia de gen de receptor de lipoproteína de baja densidad.

Complejos de receptores LDL están presentes en los pozos cubiertos de clatrina sobre la superficie de la célula, que, cuando enlazan al complejo LDL-colesterol mediante la proteína adaptina, se separan para formar vesículas recubiertas de clatrina dentro de la célula. Esto permite al LDL-colesterol ser enlazado e interiorizado en un proceso de endocitosis y evita que el LDL sólo difunda en la superficie de la membrana. Esto ocurre en todas las células nucleadas (no eritrocitos), pero principalmente en el hígado, que remueve ~ 70% de LDL de la circulación. Una vez que la vesícula es internalizada, eliminará su cubierta de clatrina y se fusionará con un endosoma ácido tardío. El cambio de pH provoca un cambio conformacional en el receptor que libera la partícula de LDL enlazada. Los receptores, a continuación, se destruyen o bien o pueden ser reciclados mediante el ciclo endocítico para volver a la superficie de la célula donde el pH neutro hará que el receptor vuelva a su conformación nativa, listo para recibir otra partícula de LDL.

La síntesis de receptores en la célula está regulada por el nivel de colesterol libre intracelular; Si es en exceso de las necesidades de la célula entonces se inhibe la transcripción del gen receptor. Los receptores LDL son traducidos por los ribosomas en el retículo endoplasmático y son modificados por el aparato de Golgi antes de viajar en vesículas a la superficie de la célula.

5.50. Función que desem peña la apoproteína B100 de las LBD. La apolipoproteína B100 (ApoB100) es el principal componente polipeptídico de las lipoproteínas LDL, y casi la mitad en las VLDL. La ApoB100 se sintetiza en el hígado y son el mecanismo de transporte de colesterol endógeno más importante. La Apo B100 tiene afinidad por el receptor de la LDL situado en la superficie celular, y es la principal causante del depósito de colesterol en las células. La apolipoproteína B es la principal apolipoproteína de lipoproteínas de baja densidad (LDL o "colesterol malo"), que está encargada de transportar colesterol a los tejidos. Aunque no está claro exactamente qué papel funcional ApoB juega en LDL, es el componente principal apolipoproteína y es absolutamente necesaria para su formación. Lo que está claro es que la ApoB sobre la partícula de LDL actúa como ligando de los receptores LDL en varias células en todo el cuerpo.

La principal función de la ApoB100 sintetizada en el hígado es como ligando para la activación de los receptores de LDL. Las ApoB tienen dos formas: la B48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático. La B48 es componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.

5.51. Com posición general de las lipoproteínas de alta densidad (LAD). Las lipoproteínas de alta densidad (HDL) son aquellas lipoproteínas que transportan el colesterol desde los tejidos del cuerpo hasta el hígado. Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, se les conoce como el colesterol o lipoproteína buena. Cuando se miden los niveles de colesterol, el contenido en las partículas HDL no es una amenaza para la salud cardiovascular del cuerpo (en contraposición con el LDL o colesterol malo). HDL son las lipoproteínas más pequeñas y más densas y están compuestas de una alta proporción de proteínas. El hígado sintetiza estas lipoproteínas como proteínas vacías y, tras recoger el colesterol, incrementan su tamaño al circular a través del torrente sanguíneo.

Los HDL tienen una alta concentración de proteínas (50%) y fosfolípidos (30%). Los hombres suelen tener un nivel notablemente inferior de HDL que las mujeres (por lo que tienen un riesgo superior de enfermedades del corazón). Estudios epidemiológicos muestran que altas concentraciones de HDL (superiores a 60 mg/dL) tienen una carácter protector contra las enfermedades cardiovasculares (como la cardiopatía isquémica e infarto de miocardio). Bajas concentraciones de HDL (por debajo de 35 mg/dL) suponen un aumento del riesgo de estas enfermedades, especialmente para las mujeres.

5.52. Reacción que cataliza la enzim a lecitina colesterol acil transferasa (LCAT). • LCAT (Lecitina Colesterol Acil Transferasa) es un enzima que transfiere grupos acilos (ácidos grasos) de la Lecitina al colesterol. Se generan ésteres de colesterol. • La LCAT transfiere el ácido graso central de la Lecitina al OH del colesterol, generando un éster de colesterol más lisolecitina (Lecitina que ha perdido un ácido graso). • Cataliza la hidrólisis de un ácido graso de la lecitina (fosfatidilcolina) presente en las partículas de HDL en su estado naciente o discoidal y lo esterifica con el colesterol dando lugar a lisofosfatidilcolina que es captada por la albúmina, mientras que el colesterol así esterificado queda en la partícula de HDL discoidal. • Como resultado de dicha esterificación, el colesterol pierde su polaridad y se internaliza en la partícula que irá adquiriendo una forma esférica más estable.

El colesterol libre (el colesterol que tiene en la posición 3 un OH libre) presente en los IDL es esterificado con el ácido graso de la posición 2 de la lecitina por la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) enzima presente en los HDL. El hígado y los enterocitos sintetizan la HDL primitiva (pre-beta HDL), con forma de disco, que contiene LCAT, A-1 y CETP. En los tejidos, la LCAT esterifica el colesterol de las membranas celulares en esta reacción: Lecitina + Colesterol --> Lisolecitina + Éster de Colesterol Las HDL que contienen ésteres de colesterol ya son las alfa-HDL. La LCAT también esterifica el colesterol de VLDL y LDL, y lo mete en HDL. Las HDL entran en hígado, pero no por endocitosis. El colesterol que transporta acaba siendo excretado con la bilis. Si la HDL no entra en el hígado, el colesterol es esterificado para las VLDL y LDL. La CETP desesterifica el colesterol.

5.53. Localización de la LCAT.

La LCAT se secreta al plasma desde el hígado y se asocia a las partículas HDL por una hélice anfipática parecida a la que posee la ApoAI. Su deficiencia congénita se asocia con la ausencia de ésteres de colesterol junto con la acumulación de importantes cantidades de pre-βHDL así como de HDL discoidales, además de acumulación de colesterol en múltiples tejidos como la cornea, por ello, inicialmente, a esta enfermedad se la denominó "enfermedad de ojo de pez".

5.54. Función que se atribuye a las LAD.

Las HDL transportan el colesterol desde los tejidos del cuerpo hasta el hígado. Debido a que las HDL pueden retirar el colesterol de las arterias y transportarlo de vuelta al hígado para su excreción, se les conoce como el colesterol o lipoproteína buena. Cuando se miden los niveles de colesterol, el contenido en las partículas HDL no es una amenaza para la salud cardiovascular del cuerpo (en contraposición con el LDL o colesterol malo).