Tratamento farmcologico e nao farmacologico da Doenca de Alzheimer

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Intervenções farmacológicas e não farmacológicas na Doença de Alzheimer DR. PEDRO AREIAS GRILO

Na Doença de Alzheimer (DA) deve-se elaborar um plano de cuidados específicos para cada doente, alterando o mesmo, regularmente, no decurso da evolução patológica. O tratamento da DA deve de ser abordado de forma longitudinal, devendo o clínico, avaliar em que fase se encontra a evolução da patologia Os inibidores da colinesterase (IC) são o primeiro tratamento para os sintomas cognitivos da DA, embora a disfunção colinérgica, esteja por sua vez, associada a défices neuropsiquiátricos e funcionais. Por outro lado, os IC desenvolvem um efeito positivo sobre as alterações comportamentais, pois garantem uma diminuição da frequência destes sintomas e a necessidade de recurso a psicotrópicos. As técnicas de estimulação/reabilitação cognitiva têm um papel fundamental no retardamento da evolução da DA. As técnicas psicoterapêuticas têm uma enorme importância, quer sejam elas de inspiração analítica ou cognitivo-comportamentais, sendo pertinente em casos individuais

Dr. Pedro Areias Grilo Mestre em Neurociências, Universidade Barcelona.

Tratamento farmacológico Na DA deve-se elaborar um plano de cuidados específicos para cada doente, alterando o mesmo, regularmente, no decurso da evolução patológica. Antes de iníciar qualquer tipo de intervenção terapêutica, devem-se eliminar factores que possam, eventualmente, estar a perturbar a capacidade cognitiva do indivíduo. Alguns desses factores podem ser problemas sensoriais, tóxicos, medicamentosos e patologias neurológicas ou extraneurológicas. Por outro lado, modificações do meio ambiente, afecções somáticas ou dificuldades de relacionamente, devem ser identificadas como causas exactas não relacionadas com a DA. O tratamento da DA deve de ser abordado de forma longitudinal, já que no decurso e evolução da patologia, se retirarão tratamentos e se introduzirão outros. Esta situação acontece especialmente, nas formas da DA de curso ondulante, como são as alterações comportamentais. Por outro lado, o clínico deverá antes de mais, avaliar em que fase se encontra a evolução da patologia, de forma a optar pela melhor intervenção terapêutica. Assim, na fase de demência leve deve avaliar e tratar os processos intracorrentes, que eventualmente, podem afectar a cognição (patologias gerais, fármacos,...). Seguidamente a administração de neuroprotecção (vitamina E), embora esta não seja universalmente aceite, e desenvolver um tratamento relativo às alterações cognitivas (antecolinesterásicos) e efectuar psicoestimulação. Perceber se existe um quadro de depressão, e se sim, tratá-la e por fim aconselhar familia sobre aspectos médicos e legais, devendo-se avaliar se o indivíduo poderá conduzir, ou se a incapacidade funcional manifestada na altura é parcial ou total. Na demência moderada (continuação do tratamento), deve-se manter o tratamento cognitivo, reavaliar o tratamento antidepressivo, tratar as perturbações do comportamento que possam surgir, perceber a existência da redução de determinadas actividades diárias e se o Março . Abril 2008

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doente está dependente totalmente de terceiros, ou não. Por fim, na demência severa (fases avançadas da patologia) deve-se reavaliar os tratamentos cognitivos, retirar provavelmente o tratamento antidepressivo, reavaliar os tratamentos farmacológicos, tratar as sucessivas alterações comportamentais, tratar as complicações tardias e por fim, perceber se a melhor opção é o internamento. Actualmente não existem estratégias preventivas que se tenham demonstrado úteis. Não obstante, é aconselhável insistir no tratamento da diabetes, hipertensão arterial, hipercolesterolemia e vigiar os níveis de homocisteína no sangue, cuja existência aumenta o risco de demência. O uso de vitamina E, em doses de 2.000 UI/dia e/ou de selegilina em doses de 10 mg/dia, parecem lentificar o deterioramento funcional e retardar o internamento compulsivo, aumentando por outro lado a qualidade de vida, embora os resultados destes estudos careçam ainda de confirmação. Encontram-se hoje à disposição do clínico, duas grandes categorias medicamentosas para o tratamento farmacológico da DA. Tratam-se de fármacos específicos, com um grande destaque para os inibidores da acetilcolinesterase, ou não específicos, como os psicotrópicos. Inibidores da acetilcolinesterase Para se realizar o tratamento na fase inícial da demência, existem actualmente no mercado três inibidores da acetilcolinesterase: a tacrina (que se deixou de utilizar pelos seus efeitos secundários hepáticos), e também pela necessidade de ser tomada quatro vezes ao dia, o donepezil e a rivastagmina. Estes farmácos estão 48

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indicados para as fases da DA com demência leve a moderada, com resultados no MiniMentalStateExamination (MMS-E), situados entre os 10 e 26 pontos, embora sejam fármacos com características diferentes. A progressão posológica não deverá ser rápida, a fim de evitar os efeitos secundários relacionados com a acção colinérgica: naúseas, vómitos, dores gastrintestinais, diarreia ou cãibras intestinais. Estes fármacos, promovem uma melhoria nas actividades e uma participação mais activa do indivíduo. Por outro lado, a sua acção pode ser expressada como uma paragem da evolução da patologia num periodo, entre seis meses a um ano, sendo que esta acção pareçe manter-se ao longo do tempo. Importa referir que nem todos os indivíduos respondem a este tratamento de forma positiva, sendo neste momento impossível determinar quais são os que respondem e os que não respondem. Os IC são o primeiro tratamento para os sintomas cognitivos da DA, embora a disfunção colinérgica, esteja por sua vez, associada a défices neuropsiquiátricos e funcionais. Existem indicações quanto aos IC desenvolverem melhorias nas perturbações neuropsiquiátricas e funcionais.1 Por outro lado, estes fármacos desenvolvem um efeito positivo sobre as alterações comportamentais, pois garantem uma diminuição da frequência destes sintomas e a necessidade de recurso a psicotrópicos. Os efeitos do donepezil (DNZ) fundamentalmente digestivos, são escassos e leves e o número de indivíduos que abandona o tratamento é muito reduzido. O DNZ atrasa, em 12 meses, a conversão do défice cognitivo ligeiro para DA.2 Conclui-se, que o DNZ tem uma

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eficacia significativa no tratamento dos sintomas neurospiquiátricos em doentes com AD em fases iníciais e moderadas3 Por outro lado, o tratamento com memantina reduz a agitação/ agressividade, irritabilidade e as perturbações alimentares, nas fases moderadas a severas da DA.4 Quanto às contraindicações, embora os seus efeitos sobre a grávida e sobre o filho amamentado se desconheçam (estão contraindicados), esta situação é excepcional. O tratamento farmacológico actual relativo às alterações cognitivas, realiza-se à base de anticolinesterásicos, embora estes fármacos tenham efeitos positivos ao nível das perturbações do comportamento, reduzindo assim a necessidade do uso de psicotrópicos. Investigações quanto à eficacia e segurança do a-amino-3-hydroxi-5methil-4-isoxazole ácido propionico modelador LY451395, em indivíduos com a DA em fases iníciais até moderadas, com resultados no MMS-E entre 14 a 26 pontos, concluiram que doentes tratados com LY451395 não atingiram uma separação estatística significativa, comparativamente com doentes que foram medicados com um placebo, em que a escala de avaliação utilizada foi a Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-cog).5 Outro factor importante no tratamento farmacológico, está relacionado com o custo dos fármacos. Na realidade, os doentes imensas vezes abandonam o tratamento farmacológico, por não sentirem melhoras duradouras, ou pela impossibilidade de não conseguirem fazer face ao custo dos medicamentos. O custo efectivo do DNZ, nas fases iniciais e moderadas da DA, garantem uma redução em despesas futuras, pois mantém as funções

cognitivas em funcionamento, impedindo desta forma, que o doente tenha de recorrer a ajuda de terceiros ex: (enfermeiros particulares) reduzindo assim os custos. A magnitude deste custo relativamente ao uso de DNZ, e quanto à manutenção da qualidade de vida do indivíduo, assenta na assumpção de um modelo relativo à duração do efeito do fármaco, onde os resultados controlados foram fracos. Se eventualmente, o efeito do DNZ exceder os dois anos, este modelo prevê que, para as fases iníciais da DA, o fármaco paga-se a sí próprio. (estudo realizado com base na população dos EUA).6 Fala-se também nos efeitos positivos do Ginko-Biloba sobre as perturbações cognitivas, embora não existam confirmações deste facto através dos vários estudos realizados. Tratamento da depressão A par destes tratamentos específicos, a frequente associação de perturbações psicocomportamentais leva ao recurso a psicotrópicos. Estes, devem ser utilizados com prudência e a escolha da molécula é orientada pelo tipo de manifestação apresentada. De forma geral, para que seja diagnósticado um quadro depressivo em doentes que estejam a desenvolver um processo demencial, é obrigatório que sejam sempre cumpridos os critérios de depressão major. O tratamento com fármacos psicotrópicos é conveniente se o indivíduo estiver a desenvolver um quadro de animo depressivo, se existem transtornos do comportamento, do sono, da alimentação sugerindo estes uma depressão ou um quadro de apatia depressiva. O internamento aconselha-se se o doente tiver ideação suicida, por mais infrequente que esta situação possa ser.

Na sintomatologia depressiva, a escolha deve ser direcçionada para as moléculas sem efeito sedativo e sem acção anticolinérgica, tais como os inibidores selectivos de recaptação de serotonina (ISRS). A sertralina é superior a um placebo no tratamento de depressão major na DA. A acção da sertralina faz com que a redução do quadro depressivo seja acompanhada pela diminuição das perturbações do comportamento e pelo aumento das actividades do dia-a-dia, embora não exista uma melhoria cognitiva. 7 Para além destes, podem ser utilizados outros antidepressivos como a venlafaxina, 75-375 mg/dia e a emclobemida, 150-300 mg. Quando a demência se encontra na fase moderada, o tratamento farmacológico assenta nas manifestações comportamentais. Durante esta fase mantêm-se os anticolinesterásicos, ou introduzem-se até então se não foram utilizados. Assim, nesta fase deve manter-se o tratamento com anticolinesterásico, se este for efectivo, ou então, introduzir novas estratégias farmacológicas. Por fim, tem que existir uma reavaliação quanto ao tratamento antidepressivo, pois neste momento poderá não ser necessário/útil para o doente. Ideias delirantes e alucinações Quanto a este quadro patológico, é extremamente pertinente tratar farmacológicamente as ideias delirantes e alucinações quando estas provocam agitação e agressividade, originando desta forma comportamentos violentos. Utilizam-se os neurolépticos como fármacos de eleição, devendo a escolha dos mesmos assentar, sobretudo, no perfil dos efeitos secundários de cada medicamento. A nível dos efeitos secundários

podem existir alterações cognitivas (acção anticolinérgica central) e deve-se atentar na hepatoxicidade e na possível leucopeneia, e de forma periódica reavaliar a sua necessidade. Desta forma, quando as manifestações psicóticas são intensas e não se verificam melhorias com tratamentos psicocomportamentais, devem-se utilizar os neurolépticos, sendo preferivel o uso dos neuroleptícos modernos e modificados. Ansiedade Estas deverão ser obrigatóriamente tratadas se existir uma perturbação marcada na vida do doente e se eventualmente são causadoras de agitação ou de perturbações do sono. Farmacológicamente utilizam-se as benzodiasepinas (BZD) de vida média curta, ex: (oxazepam 10 a 30 mg/dia e o lorazepam 0,5 a 4 mg/ dia). As BZD estão indicadas para situações relativamente agudas, por periodos curtos de tempo. Se eventualmente exitir uma manutenção de um quadro ansioso, é aconselhável a utilização de neuroleptícos atípicos a doses baixas, de preferência as benozidiasepinas. Agitação Quanto ao tratamento da agitação, esta deve ser vista sobre três prespéctivas. A primeira pode ser de causa sintomática (depressão, ansiedade, delirium, quadro psicótico crónico, dor, factores psicossociais ou eventualmente alterações do meio envolvente). Neste caso deve ser tratada o processo fundamental e/ou a patologia que origina este sintoma. Se a agitação for primária ou leve, não será necessária uma intervenção medicamentosa, embora se esta for intensa, deve-se realizar em primeiro lugar uma intervenção psicocom-

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portamental. Se este falhar alguns antiepiléticos (carbamazepina, 200 a 1200 mg/ dia), antidepressivos serotononérgicos, ansiolíticos não BZD (buspirona 14–45 mg/dia) os os b-bloqueantes (propranol 60–240 mg/dia), podem permitir bons resultados. Os ansiolíticos BZD, sobretudo os de semivida longa, não deveram ser utilizados neste quadro. Por outro lado, os neurolépticos devem ser reservados apenas para casos difíceis, pois agravam particularmente o funcionamento cognitivo (haloperidol 0,5–3mg/dia). Actualmente, é atribuído, um lugar especial aos neurolépticos de nova geração ex: (risperidona 1,5–2,0 mg/dia; olanzapina 5–10 mg/dia), pois têm um efeito menos prejudicial sobre a cognição e reduzidos efeitos extrapiramidais. Perturbações do sono As perturbações do sono repercutem-se nas alterações do comportamento, sendo que a melhoria deste quadro, pode possivelmente melhorar as alterações comportamentais diúrnas e eventualmente o rendimento cognitivo. O principal problema para os familiares/cuidadores são as actividades e os passeios nocturnos dos indivíduos. As causas das perturbações do sono podem estar relacionadas com a depressão, ansiedade, dor, fármacos, sendo estes processos que requerem tratamento específico. Quando as perturbações do sono são de forma primária e leve, em primeiro lugar convem utilizar medidas psicocomportamentais e de higiéne do sono. Quanto ao tratamento farmacológico utiliza-se o zolpidem (sem ultrapassar as 10mg/dia) e o clometiazol na hora de ir dormir (1 a 4 cápsulas). Nas fases intensas e de aparição 50

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aguda pode-se iníciar uma terapia por um periodo breve com lorazepam (0,5 a 1mg). Quando a patologia se torna crónica, opta-se pelos neurolépticos que causam sonulência (olanzapina). Por outro lado, se existirem transtornos depressivos utiliza-se a trazadona e a mianserina, embora se a ansiedade for evidente, é preferível a utilização de trazadona. Quanto as perturbações do ritmo vigília-sono (hipersonolência diurna e insónia nocturna), podem igualmente ser corrigidas através da prescrição de estimuladores da vigilância diurna, tais como o Adrafinil (olmifon 600-1200 mg). Estas perturbações podem eventualmente estar relacionadas com um quadro depressivo, outros problemas médicos, ou motivada pela medicação que é dada ao doente: ansiolíticos, hipnóticos, tranquilizantes e antidepressivos. A sonulência diurna causa menos perturbações que a insónia, mas é conveniente corrigir-la para melhorar a qualidade do sono nocturno. Fármacos que retardam a evolução da DA Paralelamente aos fármacos ditos colinérgicos, outras moléculas serão susceptíveis de agir sobre o decurso evolutivo da doença, existindo dados fisiopatológicos e epidemiológicos que apontam nessa direcção. A existência de um papél protector dos estrogénios, com um risco tanto mais baixo quanto mais longa for a duração do tratamento, é hoje uma evidência. A terapia de substituição de es­tro­génios durante um ano, não retarda a progressão da DA nem aumenta o funcionamento cognitivo ou das actividades funcionais em mulheres com a DA, em fases iníciais ou moderadas.8

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Desta forma, uma terapia curta com estrogénios não permite melhorias sintomáticas em mulheres com DA,9 embora entre os indivíduos do género feminino, o risco de desenvolver a DA associada ao alelo APOE-E4, pode ser atenuado por uma história existente de terapia de substituição por estrogénios.10 Desta forma pode-se verificar que na realidade em curtos periodos de tempo a acção dos estrogénios é quase nula. Assim, estes só actuam de forma positiva na DA, se a sua utilização terapêutica for efectuada por largos periodos de tempo. Assim, a utilização da terapia de substituição por estrogénios está associada a uma redução no risco de desenvolvimento da DA, embora os beneficios desta técnica surgam após 10 anos de utilização.11 Por outro lado, a prescrição de vitamina E e de um IMAO B (selegilina), provavelmente pela sua acção antioxidante, permite também, um retardamento significativo na DA. A intervenção ideal passaria por bloquear objectivamente o processo de início e evolutivo da DA. A pista mais interessante que vai ao encontro desta permissa, parece ser o bloqueio das enzimas (gama e beta-secretases), que facilitam o metabolismo da proteína b-amilóide, principal componente das placas senis. No entanto, as experiências de vacinação contra a proteína b-amilóide efectuadas em ratos, provocaram grande entusiasmo na comunidade científica, demonstrando recentemente que a vacina b(Ab) peptídio amilóide é efectiva na redução dos níveis A na DA.12 Por outro lado, devem de ser evitados medicamentos com acção anticolinérgica (tropatepina, triexilfenidilo, biperidino), antidepressivos triciclícos (amitriptilina), ou ainda

fármacos utilizados para o tratamento de incontinência urinária (oxibutinina). Nas formas avaçadas da patologia surge a síndrome parkinsoniana e os agonistas dopaminérgicos (piribedil, bromocriptina, lisuride,...), frequentemente na origem da síndrome confusional, não devem de ser prescritos. Finalmente, estudos desenvolvidos com transtirretina (TTR), mostram o indubitável papel que a TTR pode desempenhar na redução dos efeitos da doença de Alzheimer. Tratamento não farmacológico As metodologias não farmacológicas são variadas, devendo estar sempre associadas de forma variável mediante os casos. Os cuidados devem de ser globalizantes e adaptados a cada indivíduo, sendo imprescindivel a colaboração entre todos os intervenientes no processo patológico. Estimulação Cognitiva As técnicas de estimulação/reabilitação cognitiva têm um papel fundamental no retardamento da evolução da DA, pois permitem ao doente desenvolver uma “readaptação” ao meio ambiente. Esta técnica tem como objectivo principal reforçar os recursos cognitivos, sociais e afectivos subsistentes. Resultados existentes, sugerem que a participação frequente em actividades de estimulação cognitiva, estão associadas a uma redução no risco de desenvolver DA.13 A estimulação cognitiva dos indivíduos com DA, associada a educação para a patologia dos familiares/cuidadores garante um aumento qualitativo ao nível do meio ambiente.14 Por outro lado, quanto maior for o grau académico, exixtirá uma redução significativa quanto ao risco

de desenvolver DA. Quaisquer que sejam os critérios neuropatológicos usados, o nível de educação é um factor predictor de demência entre indivíduos com quadros demenciais do tipo Alzheimer.15 Assim, estes resultados, suportam a teoria que indivíduos com uma enorme reserva cognitiva, reflexo dos anos de educação, estão mais preparados para enfrentar os sintomas cerebrais de DA. Verifica-se também que a conjugação dos tratamentos farmacológicos, com a estimulação cognitiva e o exercício físico diminuem, consideravelmente, os défices cognitivos, aumentando desta forma a qualidade de vida do indivíduo. O publico alvo para a reabilitação cognitiva, deverão estar inseridos em pequenos grupos, que deverão ser homogéneos relativamente ao grau do défice cognitivo, normalmente aferido no MMS-E. No caso de indivíduos que não apresentem qualquer tipo de alteração cognitiva, mas que desenvolvem perturbações ao nível da memória, os grupos deverão ser constituidos por 12 a 15 pessoas. Se os indivíduos apresentam défices cognitivos, o grupo deverá ser constituido no máximo por 10 doentes. Seria preferível realizar este tipo de intervenções individualmente, embora em contexto clínico é quase impossível desenvolver a estimulação cognitiva de uma forma individualizante, embora os resultados pudessem ser mais vantajosos ao nível da diminuição dos défices cognitivos e dos quadros de ansiedade. O técnico que realiza a estimulação cognitiva, deve apenas “estimular” as capacidades cognitivas intactas para a resolução das actividades, de forma a não submeter o indivíduo a uma prova em que exista o risco de errar. O erro deve de ser evitado

a todo o custo, pois certamente seria um indutor de reacções ansiosas e/ ou depressivas. Desta forma, o indivíduo possui uma “potencialidade cognitiva”, sustentada em processos mentais que podem ser estimulados, treinados e reeducados, em função das características das actividades e das perturbações existentes. Assim, a estimulação cognitiva é uma terapia não farmacológica que potência de forma efectiva as capacidades cognitivas, estabilizando os défices que estão associados a quadros demenciais do tipo Alzheimer. A reeducação cognitiva, baseiase essencialmente na reeducação específica das perturbações mnésicas. O seu princípio base assenta em modelos teoréticos cognitivistas da memória e só pode ser realizada, após uma avaliação exacta e cuidadosa dos défices. Esta estratégia é de extrema eficácia em indivíduos cujos os défices cognitivos associados a DA estão ainda num estádio de reduzido desenvolvimeto. Psicoterapias As técnicas psicoterapêuticas podem ter um enorme peso nas terapêuticas para a DA, quer sejam elas de inspiração analítica (fornecem ao indivíduo um reforço afectivo e narcísico) ou cognitivo-comportamentais (reforçam os comportamentos adaptados e dimuem ou suprimem os comportamentos desadaptados), sendo pertinente em casos individuais, onde os doentes de Alzheimer podem beneficiar imenso.16 Concluí-se assim que as técnicas psicoterapêuticas são efectivamente aplicadas com sucesso em indivíduos com DA, embora estas, à semelhança do que deveria aconteçer com as técnicas de estimulação cognitiva, surtam resultados significativos, se

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forem aplicadas e desenvolvidas de forma individual, indo desta forma ao encontro das necessidades individuais de cada doente. São também possíveis outros tipos de abordagens terapêuticas, sempre com o mesmo objectivo final, o de reforçar o self demencial e permitir ao indivíduo um jogo relacional de forma alguma traumatizante. A ergoterapia é uma actividade curativa que se baseia na realização de trabalhos manuais,com o objectivo principal de reeducar os indivíduos ao nível das actividades da vida diária, de forma a que estes, possam reinserir-se na vida social. Embora seja uma actividade que se pode aplicar a indivíduos de todas as idades, é mais utilizada em indivíduos com idades mais avançadas. Esta actividade interessa-se pelas limitações nas capacidades de acção dos indivíduos. Com esta actividade terapêutica o indivíduo mantém intactas as competências ainda em funcionamento, e estimula/desenvolve as competências necessárias, no sentido de ter ou desenvolver uma vida com significado e sentido para o próprio. Quanto às técnicas de relaxamento, o treino autogéno de Schultz, ou o treino de Jacobson, são adequados para o indivíduo que desenvolve de forma primária um processo demencial, pois permitem uma diminuição significativa de quadros de ansiedade e reforçam o narcisismo da imagem corporal. Existem inumeras vantagens na utilização da musicoterapia. Os individuos com DA ao ouvirem música, desenvolvem um sono de maior qualidade,comparativamente com indivíduos que ingerem fármacos indutores do sono.17 Avaliando o efeito da musicoterapia em cinco substâncias químicas 52

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cerebrais: melatonina, norepinefrina, epinefrina, serotonina e prolactina, através de análises sanguineas, verificou-se a existencia de um aumento significativo nos níveis sanguíneos de melatonina, e o aumento manteve-se após o tratamento ser suspenso por 6 semanas. Os níveis de epinefrina e norepinefrina aumentaram significativamente após as sessões de musicoterapia, embora voltassem aos níveis anteriores 6 semanas após o fim das sessões. Os níveis de serotonina e prolactina não foram influenciados pela musicoterapia. Assim, os níveis aumentados de melatonina, permitem aos indivíduos desenvolverem actividades em qualidade e quantidade, concluíndo-se que através da “aprendizagem e experiência musical” existe uma alteração do funcionamento cerebral e do comportamento. G Referências Bibliográficas 1. Trink, N., Hoblyn, J., Mohanty, S., et al. Efficacy of cholinesterase Inhibitours in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional improvement in Alzheimer’s disease: A meta-analysis. Jama, Jan 2003; 289:210-216. 2. Peterson, R., Thomas, G., Grundman, M., et al. Vitamin E and Donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Eng J Med, Mar 2005; 352(23):2379-2388. 3. Holmes, C., Wilkinson, D., Dean, C., et al. The efficacy of donepezil in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease. Neurology, Jul 2004; 63:214-219. 4. Cummings, J., Schneider, E., Tariot, P., et al. Behavoral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, Jul 2006; 67:57-63. 5. Chappell, A., Gonzales, C., Wilhiams, J., et al. AMPA potentiator treatment of cognitive defecits in Alzheimer disease. Neurology, Mar 2007;68: 1008-1012. 6. Neumann, P., Hermann, R., Kuntz, K., et al. Costeffectiveness of donepezil in the tratment of mild or moderate Alzheimer’s disease. Neurology, Apr 1999; 52:1138. 7. Lyketsos, C., DelCampo, L., Steinberg, M., et al. Treating depression in alzheimer disease: efficacy and safety of sertraline therapy and the benefits of depression reduction: The DIABS. Arch Gen Psychiatry, Jul 2003;60:737-746. 8. Mulnard, R., Cotman, C., Kawas, C., et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease. Jama, Feb 2000; 283(3):1007-1015.

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