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ORIGINALES BREVES Trombofilia genética y trombosis de senos venosos cerebrales
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Alberto Romero, Pascual Marco, José Verdú, Sara Sánchez y Vanesa Castaño Unidad de Trombosis y Hemostasia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General Universitario de Alicante. Alicante. España.
FUNDAMENTO Y OBJETIVO: La trombosis del seno venoso cerebral (TVSC) es una enfermedad poco frecuente, con presentación clínica y pronóstico muy variables. El objetivo de este trabajo ha sido analizar la relación entre el factor V Leiden, la mutación 20210A de la protrombina (PT 20210A) y C677T de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHR) y la TVSC. PACIENTES Y MÉTODO: Se ha realizado un estudio de casos y controles que incluyó a 15 pacientes diagnosticados de TVSC, a quienes se efectuó un análisis genético de la mutación del factor V Leiden, la PT 20210A y la C677T de la MTHR. RESULTADOS: El 26,6% de los casos y sólo el 8,3% del grupo control eran heterocigotos para la mutación factor V Leiden, por lo que mostraban un mayor riesgo de trombosis (odds ratio [OR] = 4,0). En cuanto a la PT 20210A, eran heterocigotos el 13,3% de los pacientes y un 6,6% de los controles (OR = 2,1; intervalo de confianza del 95%, 1,67-10,04). Por lo que se refiere a la mutación de la MTHR, en el grupo de pacientes el 40% eran heterocigotos y el 20% homocigotos, frente al 51,6 y el 6,9%, respectivamente, en el grupo control, pero sin encontrar diferencias significativas. CONCLUSIONES: El factor V Leiden y la PT 20210A son factores de riesgo para TVSC, pero no la mutación de la MTHR.
Palabras claves: Trombosis. Senos venosos cerebrales. Factor V Leiden. MTRH. PT 20210A.
Genetic thrombophilia and cerebral venous thrombosis BACKGROUND AND OBJECTIVE: Sinus cerebral venous thrombosis (SCVT) is an unfrequent disease, with variable clinical presentation and prognosis. The objective of this study was to analyze the relationship between factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation (PT 20210A) and MTHR and SCVT. PATIENTS AND METHOD: Cases and control study including 15 patients with diagnosis of SCVT. We performed a genetic analysis of the mutation of factor V Leiden, the PT G20210A and the C677T of the MTHR. RESULTS: Factor V Leiden: 26.6% heterozygote in cases and only 8.3% in control group, thus showing odds ratio [OR] = 4,0. Mutation 20210A of the prothrombin: in patients, 13.3% of heterozygote, while a 6,6% in controls, finding an OR = 2.1 (95% confidence interval [CI], 1.67-10.04). Mutation of the MTHR: 40% heterozygote and 20% homozygote in patients group respect to 51.6% and 6,9%, respectively, in the control group, but no statistical differences were found. CONCLUSIONS: The presence of factor V Leiden and PT 20210A are risk factors for SCVT, but not the mutation of the MTHR.
Key words: Thrombosis. Cerebral venous thrombosis. Factor V Leiden. MTHR. PT 20210A. Correspondencia: Dr. A. Romero. Unidad de Trombosis y Hemostasia. Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital General Universitario de Alicante. Pintor Baeza, s/n. 03010 Alicante. España. Correo electrónico:
[email protected] Recibido el 15-9-2006; aceptado para su publicación el 22-11-2006.
La trombosis de senos venosos cerebrales (TVSC) es una enfermedad poco frecuente, con una presentación clínica y pronóstico muy variables. La incidencia estimada es de alrededor de 2-4 millones por año (en menores de 1 año supera los 6,7 millones por año)1. Entre los factores de riesgo para esta enfermedad se encontrarían, teóricamente, las alteraciones que suponen un estado de hipercoagulabilidad, como pueden ser el factor V Leiden, la mutación de la protrombina y la mutación de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHR). El objetivo de este estudio ha sido valorar la prevalencia y analizar la relación entre la presencia de estos factores (factor V Leiden, mutación 20210A de la protrombina y mutación de la MTHR) y la TVSC. Pacientes y método Se ha llevado a cabo un estudio retrospectivo de casos y controles en el que se ha incluido a 15 pacientes diagnosticados de TVSC entre 1997 y 2005 en el Hospital General Universitario de Alicante. Se incluyó a 60 controles de características similares de edad y sexo (personal del propio hospital) que no presentaban antecedentes de enfermedad trombótica. El diagnóstico de TVSC debía haberse establecido mediante tomografía computarizada o resonancia magnética. Tanto a los casos como a los controles se les realizó un estudio para el análisis genético de la mutación del factor V Leiden (G1691A), la G20210A de la protrombina y la C677T de la MTHR. Para el estudio se obtuvo sangre venosa por punción de una vena antecubital sin traumatismo ni estasis, con ácido edético como anticoagulante tanto en casos como en controles. En los casos la extracción de la muestra venosa se realizó en los 30-60 días posteriores al diagnóstico de TVSC. Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 12.0. En todos los contrastes de hipótesis el nivel de significación estadística utilizado fue de p inferior a 0,05.
Mutación factor V Leiden En el grupo de casos, 4 de los 15 (26,6%) eran heterocigotos para dicha mutación, frente a 5 de los 60 (8,3%) en el grupo control. En el análisis estadístico encontramos un riesgo relativo de 4,0 en los que presentaban un fenotipo heterocigoto para el factor V Leiden con respecto a los que no (odds ratio [OR] = 4,0; intervalo de confianza [IC] del 95%, 1,2417,31).
Mutación 20210A de la protrombina Encontramos 2 casos (13,3%) que eran heterocigotos para la mutación 20210A y 13 sin alteraciones genéticas de este tipo, mientras en el grupo de controles sanos hubo 4 heterocigotos (6,6%) y el resto eran negativos para dicha mutación. En este caso la OR fue de 2,1 (IC del 95%, 1,67-10,04).
Mutación C677T de la MTHR Dentro del grupo de pacientes con TVSC, 6 (40%) eran heterocigotos para esta mutación, mientras que en el grupo control encontramos a 31 de 60 (51,6%). Respecto a la forma homocigota de esta alteración genética, detectamos 3 casos (20%) en el grupo de pacientes y 4 en el grupo de controles, siendo por tanto negativos para esta alteración 6 (40%) de los pacientes y 25 (41,6%) de los controles. Tras realizar el análisis estadístico no TABLA 1 Características de la población y distribución de fenotipos de las mutaciones estudiadas
Resultados Caso
Sexo
Edad, años
FVL
20210A
MTHR
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
M F F F F M M F F F M M F F F
1 24 35 22 68 9 27 77 34 53 2 74 35 28 32
–, – –, – +, – –, – –, – –, – +, – –, – –, – –, – +, – –, – –, – +, – –, –
–, – +, – –, – –, – –, – –, – –, – –, – +, – –, – –, – –, – –, – –, – –, –
–, – –, – +, – +, + +, – +, + –, – –, – –, – +, – –, – +, – +, + +, – +, –
Características de la población En el grupo de casos la distribución por sexos fue la siguiente: 10 mujeres y 5 varones. La edad media de los casos fue de 33,4 años (6 de ellos eran menores de 30). El grupo control presentaba características similares en cuanto a edad y sexo. Los resultados del análisis genético de los pacientes se muestran en la tabla 1.
Método diagnóstico En 5 casos el método para el diagnóstico fue la tomografía computarizada, y en el resto, la resonancia magnética.
20210A: mutación G20210A de la protrombina; F: femenino; FVL: factor V Leiden; M: masculino; MTHR: mutación de la metilentetrahidrofolato-reductasa.
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ROMERO A ET AL. TROMBOFILIA GENÉTICA Y TROMBOSIS DE SENOS VENOSOS CEREBRALES
se observó un aumento del riesgo de presentar trombosis en los pacientes con mutación de este tipo, ni en heterocigotos ni en homocigotos. Discusión Las alteraciones genéticas que conducen a un estado protrombótico se han considerado factores de riesgo que predisponen al desarrollo de TVSC2-5, aunque la presencia de otros factores adquiridos puede actuar como desencadenante de la trombosis. En nuestro estudio no hemos incluido a pacientes que presentaran factores que clásicamente se ha considerado que predisponen a la trombosis (mastoiditis, punción lumbar, anticonceptivos orales), para poder valorar de manera más precisa la influencia de los factores genéticos en la aparición de la enfermedad trombótica estudiada. En estudios previos2-4 se encontró que la mutación para el factor V Leiden es un factor de riesgo para el desarrollo de TSVC, dato que se confirma en nuestro estudio, aunque con una OR menor (4,0) que la comunicada en el estudio de Martinelli et al2, pero similar a la delestudio de Ludemann et al3. Por otra parte, Rodrigues et al6 no encuentran asociación entre la presencia del factor V Leiden y la TVSC, probablemente debido a la baja prevalencia observada en la población brasileña del estudio. El metaanálisis de Dentali et al5 presenta un resultado similar al encontrado en nuestro estudio (OR = 3,38). Es importante resaltar que el porcentaje de portadores de esta mutación, tanto en controles (8,3%) como en casos (26%), es ligeramente superior a (un 14,5% en casos y un 6,25% en controles), Millier et al4 (un 14% en casos y un 8% en controles) y Rodrigues et al6 (4,5 casos y 2,2 controles),
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pero similar al de Martinelli et al2 (un 23% en casos y un 7% en controles). Estas diferencias probablemente sean debidas a la distribución geográfica de las poblaciones estudiadas. En cuanto a la mutación 20210A de la protrombina, en nuestro estudio encontramos una mayor prevalencia de esta mutación en su forma heterocigota en los pacientes que los estudios previos de Millier et al4 (0%) y Reuner et al7 (8,9%), pero inferior a la de otros estudios con un mayor número de pacientes, como los de Martinelli et al2 (20%) y Rodrigues et al6 (16%), siendo en controles mayor que todas estas series. Así, encontramos diferencias significativas en cuanto al riesgo de presentar TVSC siendo portador de esta alteración genética (OR = 2,1), aunque el valor de riesgo relativo obtenido es significativamente inferior al de los estudios previos –OR = 10,2 (IC del 95%, 2,3-31) en el de Martinelli et al; OR = 5,7 (IC del 95%, 1,5-21,5) en el de Rodrigues et al y 26,6 (IC del 95%, 3,2-223)– y a los encontrados en el metaanálisis de Dentali et al5 (OR = 9,27), probablemente debido al bajo número de sujetos de la muestra y a la mayor prevalencia de este tipo de mutación en nuestra población. Respecto a la mutación de la MTHR independientemente de las concentraciones de homocisteína, encontramos una prevalencia de la forma homocigota inferior a la de Millier et al4 (36%) en casos (OR = 3,5 para la forma homocigota respecto a los controles). Es de destacar la importante prevalencia de heterocigotos para esta mutación, de acuerdo con estudios previos en nuestra población8. En nuestro estudio no encontramos diferencias significativas, probablemente debido a la diferente distribución geográfica de los estudios.
Así pues, podemos confirmar que el factor V Leiden y la mutación 20210A de la protrombina pueden considerarse factores de riesgo para desarrollar TVSC, mientras que no hallamos diferencias en cuanto a la MTHR independientemente de los valores de homocisteína. De todas maneras, considerando los datos previos de la literatura médica, la coexistencia de factores de riesgo trombótico de carácter genético predispone a la enfermedad, pero es preciso un agente desencadenante para producir trombosis.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Stam J. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses. N Engl J Med. 2005;352:1791-8. 2. Martinelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci PM. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oral contraceptives. N Engl J Med. 1998;338:1793-7. 3. Ludemann P, Nabavi DG, Junker R, Wolff E, Papke K, Buchner H, et al. Factor V Leiden mutation is a risk factor for cerebral venous thrombosis: a case-control study of 55 patients. Stroke. 1998; 29:2507-10. 4. Millier CE, Collins PW, Bowen DJ, Bowley S, Wiles CM. Inherited prothrombotic risk factors and cerebral venous thrombosis. QJM. 1998;91:677-80. 5. Dentali F, Crowther M, Ageno W. Thrombophilic abnormalities, oral contraceptives, and risk of cerebral vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2006;107:2766-73. 6. Rodrigues CA, Rocha LKA, Morelli VM, Franco RF, Lourenço DM. Prothrombin G20210A mutation, and not factor V Leiden mutation, is a risk factor for cerebral venous thrombosis in Brazilian patients. J Thromb Haemost. 2004;2:1211-2. 7. Reuner KH, Ruf A, Grau A, Rickmann H, Stolz E, Juttler E, et al. Prothrombin gene G20210A transition is a risk factor for cerebral venous thrombosis. Stroke. 1998;29:1765-9. 8. García-Hernández MC, Romero A, Marco P, Verdú J, Lucas J. Prevalencia de los marcadores genéticos (factor V Leiden, protrombina 20210A y forma homocigota de la metilen-tetrahidro-folatoreductasa (ho-MTHFR) en el área de salud 18 de la Comunidad Valenciana. Rev Clin Esp. En prensa 2007.
