Viral myocarditis--new advances

CASOS CLÍNICOS

Miocardites Víricas: Novas Perspectivas [51] RUI PROVIDÊNCIA, ANA BOTELHO, MARIA DO CARMO CACHULO, ALEXANDRE ANTUNES, PAULA MOTA, A.M. LEITÃO-MARQUES Serviço de Cardiologia, Centro Hospitalar de Coimbra, Coimbra, Portugal Rev Port Cardiol 2008; 27 (5): 707-722

RESUMO O papel dos vírus na doença cardiovascular tem vindo a adquirir reconhecimento crescente nos últimos anos. Crê-se, actualmente, que constituem o principal agente de miocardite aguda e miocardiopatia inflamatória no Mundo Ocidental. Neste artigo são descritos novos avanços no estado da participação viral na doença cardíaca: desde mecanismos fisiopatogénicos a novas opções no que toca a meios complementares de diagnóstico, assim como perspectivas terapêuticas. É ainda apresentado o caso clínico de uma miocardiopatia dilatada pós-viral numa jovem de 29 anos para ilustrar até que ponto pode ser severo o dano resultante da infecção por estes agentes e todo o leque de opções terapêuticas que poderão estar ao nosso dispor nos próximos anos.

Palavras-Chave Miocardiopatia inflamatória; Miocardiopatia viral; Biopsia endomiocárdica; Interferão ß; BICC;

ABSTRACT Viral Myocarditis - New Advances The role of viruses in cardiovascular disease has been increasingly recognized in recent years. They are now thought to be the main agent in acute myocarditis and inflammatory cardiomyopathy in the western world. We describe new perspectives on the part viral agents play in heart disease, from molecular mechanisms to recently available diagnostic and therapeutic options. We present a case of post-viral dilated cardiomyopathy in a 29-yearold woman in order to illustrate the severe damage that a viral infection can cause and the different therapeutic options that may be available in the near future.

Key words Inflammatory cardiomyopathy; Viral cardiomyopathy; Endomyocardial biopsy; Interferon beta; BICC

INTRODUÇÃO

INTRODUCTION

A

I

doença cardíaca isquémica (DCI) é, actualmente, a maior causa de insuficiência cardíaca no Mundo Ocidental, logo seguida pela miocardiopatia dilatada idiopática (MCD). Numa percentagem considerável dos casos de MCD poderá haver um contributo genético. Recentemente, em muitos dos casos, previamente considerados idiopáticos, tem sido identificada etiologia (1). O papel dos vírus na patologia cardíaca é já conhecido desde há anos, sendo reconhecida desde meados da segunda metade do século XX,

schemic heart disease is the main cause of heart failure in the western world, followed by idiopathic dilated cardiomyopathy (DCM). There is a genetic component in a significant proportion of cases of DCM, and the etiology has been identified in many cases previously considered idiopathic (1). The role of viruses in heart disease has been known for many years, and their contribution in a significant percentage of cases of acute myocarditis has been recognized since the 1970s. It was subsequently found that many such cases

Recebido para publicação: Novembro de 2006 • Aceite para publicação: Janeiro de 2008 Received for publication: November 2006 • Accepted for publication: January 2008

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a sua participação numa significativa fracção dos casos de miocardite aguda. Mais tarde constatou-se que uma percentagem considerável destes evoluía para miocardiopatia dilatada (2). Estudos recentes demonstram uma elevada prevalência de genomas virais em indivíduos com disfunção ventricular esquerda de causa aparentemente idiopática (3, 4). Se atendermos ao facto de que existe uma grande variabilidade na apresentação da miocardite aguda (desde casos assintomáticos até clínica de insuficiência cardíaca grave, ou morte súbita), levando a que seja frequentemente subdiagnosticada (5), não podemos deixar de nos interrogar se muitos destes casos não terão resultado da persistência miocárdica viral, ou inflamação mantida após a infecção inicial assintomática, cuja clínica inespecífica terá sido desvalorizada e poderá ter evoluído em maior ou menor intervalo de tempo para o desenvolvimento de MCD. Esta área tem sido extensamente explorada nos últimos anos, tendo havido uma completa revolução na compreensão deste tipo de patologia, com introdução de novos conceitos fisiopatológicos, novas metodologias de diagnóstico que a permitem caracterizar em maior pormenor e, acima de tudo, novas perspectivas terapêuticas. Apresenta-se em seguida um caso clínico de uma forma grave de miocardiopatia pós-viral com apresentação fulminante, após o qual será realizada uma breve revisão dos mais recentes desenvolvimentos nesta temática.

CASO CLÍNICO

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S.E.C.S., caucasiana de 29 anos de idade, professora de educação física, inicia quadro insidioso de mal-estar inespecífico, com tosse não produtiva, acompanhada por toracalgia bilateral tipo pontada, agravando com a inspiração. Ao 5º dia recorre ao médico assistente que a medica com antibiótico (Augmentin®), do qual só faz uma toma por aparente intolerância gastrointestinal (episódios de náuseas, vómitos e diarreia). Desenvolveu agravamento gradual com astenia e tonturas, motivando períodos longos de repouso em decúbito ou sentada, posição anti-álgica. Com uma semana e meia de evolução, desenvolve quadro de agitação psicomotora,

evolve to DCM (2). Recent studies have demonstrated a high prevalence of viral genomes in individuals with left ventricular dysfunction of apparently idiopathic cause (3, 4). In view of the considerable variability in the presentation of acute myocarditis (from asymptomatic cases to severe heart failure or sudden death), which means it is often underdiagnosed (5), we cannot but wonder whether many such cases are the result of persistent myocardial viral infection or inflammation following initial asymptomatic infection. Non-specific clinical signs may be disregarded and patients may sooner or later develop DCM. This issue has been extensively studied in recent years, leading to a radical change in the understanding of this pathology and the introduction of new pathophysiological concepts, new diagnostic methods that provide more detailed characterization, and above all new therapeutic options. Below we present a case of post-viral fulminant cardiomyopathy, followed by a brief review of the latest developments in this area.

CASE REPORT S.E.C.S., a 29-year-old woman, white, a physical education teacher, began an insidious setting of non-specific indisposition, with nonproductive cough and sharp bilateral chest pain, worse on inspiration. On the fifth day, she consulted her family doctor, who prescribed an antibiotic (Augmentin®), of which the patient took only one dose due to apparent gastrointestinal intolerance (nausea, vomiting and diarrhea). Her symptoms gradually worsened, with asthenia and dizziness, forcing her to take long periods of rest, either lying down or seated, which gave some relief. After ten days’ evolution, the patient developed psychomotor disturbances, which prompted transfer to our hospital for observation by the emergency department psychiatrist. On arrival, she had an episode of lipothymia and marked hypotension (70/40 mmHg). Physical examination revealed no abnormalities on cardiopulmonary auscultation, abdomen soft and tender on palpation, and distal necrotic lesions on the toes of both feet.

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motivando transferência pelo hospital distrital da área de residência para observação pela psiquiatria do Serviço de Urgência do nosso Hospital. À chegada verifica-se episódio de lipotímia, acompanhado por hipotensão marcada (70/40 mmHg). O exame físico revela auscultação cardiopulmonar sem alterações, abdómen mole e ligeiramente doloroso à palpação e lesões necróticas de localização distal nas extremidades de ambos os membros inferiores. O estudo laboratorial revela graves alterações analíticas compatíveis com falência multisistémica: compromisso hepático marcado (TGO 2752 U/L e TGP 3285 U/L, INR indeterminável e a PTT superior a 60s), agravamento da função renal (creatinina e ureia de 168,9 µmol/L e 14,40 mmol/L à entrada, aumentando para 339,0 µmol/L 19,60 mmol/L às 24 horas de evolução, com proteinúria de 200 mg/dl) e alterações hematológicas (trombocitopenia de 70.000x103/µL, leucocitose de 21.100x103/µL, com 83% de neutrófilos). Valores de LDH 10621 U/L e PCR de 3,6 mg/dL. Acidose metabólica severa (pH 7,23 com 6,3 mmol/L de bicarbonato e lactato de 12 mmol/L) na gasimetria arterial. É internada de imediato na Unidade de Cuidados Intensivos Polivalentes, submetida a entubação orotraqueal, com ventição mecânica e inicia terapêutica de suporte. Permanece instável, em choque, com anúria e agravamento analítico marcado nas primeiras 24 a 48 horas. Realiza ecografia abdominal não conclusiva e TAC abdominal que mostra ligeiro derrame periesplénico, com baço íntegro, e derrame pélvico moderado. TAC torácica mostra derrame pleural bilateral significativo e o ecocardiograma transtorácico apresenta dilatação das cavidades

Laboratory tests revealed severe abnormalities compatible with multiple organ failure: marked liver dysfunction (TGO 2752 U/L and TGP 3285 U/L, unmeasurable INR and aPTT of over 60 s), worsening renal function (creatinine and urea 168.9 µmol/l and 14.40 mmol/l respectively on admission, rising to 339.0 µmol/l and 19.60 mmol/l after 24 hours, with proteinuria 200 mg/dl) and hematological alterations (thrombocytopenia 70.000x103/µl and leukocytosis 21.100x103/µl, with 83% neutrophils), LDH 10 621 U/l and CRP 3.6 mg/dl, severe metabolic acidosis (pH 7.23 with 6.3 mmol/l bicarbonate and 12 mmol/l lactate) on arterial blood gas analysis. The patient was immediately admitted to the intensive care unit, where she underwent orotracheal intubation with mechanical ventilation, and support therapy was begun. She remained unstable, in shock, with anuria and marked worsening of laboratory parameters in the first 24-48 hours. An abdominal ultrasound scan was inconclusive and abdominal CT showed slight perisplenic effusion, intact spleen, and moderate pelvic effusion. Chest CT showed significant bilateral pleural effusion, and transthoracic echocardiography revealed moderate left ventricular dilatation (diastolic diameter 61 mm), with generalized hypokinesia and poor global systolic function (ejection fraction 15%), slight left atrial dilatation (40 mm), subvalvular mitral regurgitation, mild to moderate tricuspid regurgitation, with pulmonary artery systolic pressure of 40 mmHg, and slight circumferential pericardial effusion. The setting was interpreted as septic shock with multiple organ failure. Empirical antibiotic treatment was begun with meropenem, netilmicin and

Figura 1. Registos ecocardiográficos após primeiro mês de evolução mostrando dilatação das cavidades cardíacas e insuficiência mitral funcional. Figure 1. Echocardiograms after one month’s evolution showing cardiac chamber dilatation and functional mitral regurgitation. 709

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cardíacas: VE moderadamente dilatado (61 mm Dd) com hipocinésia generalizada e má função sistólica global (FE; 15%) e AE ligeiramente dilatada (40 mm). Insuficiência mitral subvalvular, insuficiência tricúspide ligeira a moderada, com PSAP estimada em 40 mmHg. Discreto derrame pericárdico circunferencial. Quadro interpretado como choque séptico com falência multissistémica. Inicia antibioterapia empírica com meropenem, netilmicina e anfotericina B. Nos primeiros dias de internamento mantém instabilidade hemodinâmica, com vários episódios de taquiarritmia ventricular polimórfica. É mantida sob suporte inotrópico com aminas, só mais tarde podendo iniciar IECA e ß-bloqueante. Realiza hemofiltração por duas vezes durante a primeira semana de internamento. As serologias para esclarecimento do agente causal, apontam para infecção recente por Echovirus. Os restantes exames virulógicos, bacteriológicos e fúngicos, são negativos para infecção activa. Coloca-se o diagnóstico de choque cardiogénico secundário a miocardiopatia inflamatória viral, pelo que se suspende a antibioterapia. As biópsias cutâneas das lesões nas extremidades dos membros inferiores revelam vasculite séptica. Durante a segunda semana de internamento, desenvolve uma pneumonia associada a ventilador (PAV) (isolamento de Staphylococcys aureus num aspirado traqueal) debelada com antibioterapia com linezolide durante uma semana e piperacilina e tazobactam durante mais 7 dias. Do ponto de vista clínico mantém inicialmente compromisso de todas as funções vitais, em particular da função cardíaca. Observa-se melhoria progressiva com alguma estabilidade hemodinâmica por volta da 3ª e 4ª semana de evolução. Ecocardiogramas de controlo ainda sob aminas mostram recuperação parcial da função sistólica (FEj 25-30%) e VE com Dd de 56-57mm. Inicia treino ventilatório e é extubada ao 30º dia, adquirindo boa autonomia ventilatória, com gasimetria arterial normal sob oxigenoterapia. Ao 40º dia é transferida para a Unidade Coronária mantendo suporte com aminas. Apresenta melhoria hemodinâmica após curso de

amphotericin B. The patient remained hemodynamically unstable during the first days of hospitalization, with several episodes of polymorphic ventricular tachyarrhythmia. Inotropic support with amines was maintained, and only later was therapy with ACE inhibitors and beta-blockers possible. She underwent hemofiltration twice during the first week of hospital stay. Serology to determine the causative agent suggested recent infection by an echovirus. Other tests for active viral, bacterial and fungal infections were negative. A diagnosis of cardiogenic shock secondary to inflammatory viral cardiomyopathy was made and antibiotic therapy was therefore suspended. A skin biopsy of the lesions on the toes revealed septic vasculitis. During the second week of hospital stay, the patient developed ventilator-associated pneumonia (Staphylococcus aureus was isolated in tracheal aspirate), which was successfully treated by a week of antibiotic therapy with linezolid, followed by piperacillin-tazobactam for a further seven days. Clinically, the patient continued to show impairment of all vital functions, particularly cardiac function. There was gradual improvement and some return to hemodynamic stability by the third or fourth week. Control echocardiograms performed under amine support showed partial recovery of systolic function (ejection fractio 25-30%) and left ventricular diastolic diameter of 56-57 mm. Weaning from ventilatory support was begun and the patient was extubated on the 30th day, with good ventilatory autonomy and normal blood gases under oxygen therapy. She was transferred to the coronary care unit on the 40th day, still under amine support, and showed hemodynamic improvement after a course of levosimendan. After a period of physiotherapy and recovery, hemodynamically stable but with regression of the necrotic lesions on her toes, the patient was discharged on the 82nd day of hospitalization, in NYHA class II, medicated with perindopril 4 mg i.d., lasix 40 mg i.d. and aspirin 100 mg i.d. Approximately five months later, she was readmitted to the coronary care unit due to worsening NYHA functional class (III-IV), a complex ventricular arrhythmia having been

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levosimendan. Após período de fisioterapia e recuperação, com regressão das lesões de necrose das extremidades dos dedos dos pés e estabilização hemodinâmica, tem alta ao 82º dia de internamento, em classe II da NYHA, medicada com perindopril 4 mg i.d., Lasix 40mg i.d. e ácido acetilsalicílico 100 mg i.d. Cerca de 5 meses mais tarde é reinternada na UCIC por agravamento da classe funcional da NYHA (III-IV), com documentação de disritmia ventricular complexa em Holter de rotina (ver Figura 2). Controlo disrítmico com terapêutica médica (amiodarona e beta-bloqueante), tendo tido alta, após implantação de CDI, medicada com amiodarona e beta-bloqueante. Actualmente encontra-se em classe I-II da NYHA. As determinações analíticas revelam linfocitose persistente, o que leva a supor persistência viral a nível miocárdico. Perante a ausência de recomendações formais, relativamente ao tratamento com interferão ou imunossupressores, aguarda-se o resultado de estudos disponíveis em breve, como

Figura 2. Algumas tiras de electrocardiograma ilustrativas das perturbações disrítmicas apresentadas no segundo internamento. Figure 2. Electrocardiographic traces showing arrhythmic disturbances at the time of the second hospitalization.

documented on routine Holter monitoring (see Figure 2). The arrhythmia was treated by medical therapy (amiodarone and a beta-blocker), and the patient was discharged following implantation of a cardioverter-defibrillator, under amiodarone and beta-blocker therapy. She is currently in NYHA class I-II. Laboratory tests show persistent lymphocytosis, which indicates persistence of myocardial viral infection. Given the lack of formal guidelines on treatment with interferon or immunosuppressants, the results of studies such as Beta Interferon in Clinical Practice (BICC) are awaited, which should be available soon and may prompt the formulation of new guidelines. In the meantime, the patient has refused an endomyocardial biopsy in view of her currently stable clinical condition, but this could be useful in determining the most appropriate treatment.

VIRUSES AND CARDIOVASCULAR DISEASE 1. Epidemiological data Idiopathic or viral dilated cardiomyopathy and ischemic heart disease are currently the two main indications for heart transplantation. Nonischemic DCM has an incidence of 5-8 new cases per 100,000 population per year; it occurs predominantly between the third and fifth decade of life and is more common in men (3M:1F) (5). Myocarditis is frequently underestimated and underdiagnosed, due to its wide clinical spectrum, a high percentage of cases being asymptomatic or having only non-specific symptoms (5). While 30 to 40% of cases of DCM appear to be hereditary (usually autosomal dominant), it is assumed that the remainder are acquired, a large proportion being secondary to inflammatory disease (1). This type of secondary cardiomyopathy is termed inflammatory cardiomyopathy in the report of the 1995 WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies and is characterized by idiopathic heart failure, with evidence of intramyocardial inflammation (6), which can be of viral and/or autoimmune etiology. It was recently reported that around 21% of cases of myocarditis evolve to DCM (2), which is associated with persistent myocardial viral

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o Beta Interferon in Clinical Pratice (BICC), que poderão eventualmente ser responsáveis pela criação de novas linhas de orientação. Porém, em virtude do seu actual estado clínico estável, a doente recusa para já a realização de biópsia endomiocárdica, que poderia ser útil para descriminar o tipo de terapêutica mais adequado.

VÍRUS E DOENÇA CARDIOVASCULAR 1 - Dados Epidemiológicos A miocardiopatia dilatada idiopática / viral e a doença cardíaca isquémica (DCI) são as duas principais indicações actuais para transplante cardíaco. A incidência de MCD não isquémica é de 5 a 8 novos casos em 100.000 por ano, com predomínio entre a 3ª e 5ª década de vida, atingindo preferencialmente o sexo masculino (3M:1F) (5). A miocardite, por seu lado, é uma entidade frequentemente subestimada (e subdiagnosticada), devido ao extenso espectro clínico que pode assumir, com uma grande percentagem de casos assintomáticos, ou com sintomatologia inespecífica (5). Se em 30 a 40% dos casos de MCD a doença parece ter uma base hereditária (autossómica dominante mais frequentemente), presume-se que os restantes sejam adquiridos, com uma grande percentagem secundária a doença inflamatória (1). Esta entidade, um tipo de miocardiopatia secundária, é referida como miocardiopatia inflamatória (MCI) na WHO/ISFC Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies de 1995 e caracteriza-se por insuficiência cardíaca idiopática, com evidência de inflamação intramiocárdica (6). Esta inflamação poderá ter uma etiologia viral e/ou auto-imune. Descreveu-se recentemente, que em cerca de 21% dos casos de miocardite poderá ocorrer evolução para MCD (2), estando esta etapa associada à persistência viral e/ou de inflamação a nível miocárdico. Este trabalho reforçou a hipótese de que alguns casos de MCD poderiam ser como que sequelas de uma “miocardite crónica” (7).

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2 - Agentes Virais Envolvidos A relevância dos vírus na patologia cardíaca foi debatida durante décadas, nunca se tendo chegado a dados conclusivos, devido à falta de meios complementares de diagnóstico que

infection and/or inflammation. This strengthens the hypothesis that some cases of DCM are sequelae of chronic myocarditis (7). 2. Viral agents involved The role of viruses in heart disease was debated for decades before there was conclusive evidence, due to the lack of diagnostic methods that could detect the presence of viral genomic material in the myocardium of patients with suspected myocarditis or DCM. Confirmation of their role in heart disease was only possible following the introduction of molecular biology techniques, such as PCR (polymerase chain reaction) and in situ hybridization (7, 8). Mason et al. were eventually able to state in 2002 that, in the western world, myocarditis and inflammatory dilated cardiomyopathy are most frequently caused by cardiotropic viruses (9). In order to better characterize these entities, the virus involved and histological and inflammatory alterations should be studied using molecular biology techniques, together with histological and immunohistological analysis of the tissues involved. The first to be implicated in heart disease were coxsackieviruses, belonging to the enterovirus family, with coxsackievirus B3 thought to be the most common causative agent of myocarditis in humans (10), and adenoviruses. There are therefore more studies and greater knowledge of these agents and their respective pathogenic mechanisms: the coxsackieadenoviral receptor (CAR) enables such viruses to be internalized in cardiomyocytes, and certain viral proteolytic enzymes cleave myocardial structural proteins such as dystrophin (11-14). A series of recent works have suggested new groups of viruses involved in cardiomyopathy, notably parvovirus B19 (PV-B19), human herpesvirus 6 (HV6), Epstein-Barr virus (EBV) and hepatitis C virus (HCV) (3, 4, 15-18). In some of these studies, these viruses were the ones most frequently found in endomyocardial biopsies. Mahrholdt et al. (19) demonstrated that PV-B19 and HV6 were the most common causative agents in a German population of patients diagnosed with myocarditis. In this study, the type of virus responsible for the myocarditis also appeared to influence the form of clinical presentation and the type of alterations observed on cardiac MRI.

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estabelecessem a presença do genoma viral no miocárdio em doentes com suspeita de miocardite ou MCD. A confirmação de um eventual papel viral na patologia cardíaca apenas se obteve aquando da introdução de técnicas de biologia molecular, como a PCR (Polymerase Chain Reaction) e hibridização in situ (7, 8). Assim sendo, Mason e colaboradores em 2002 afirmam que no Mundo Ocidental a miocardite e miocardiopatia dilatada inflamatória são mais frequentemente causadas por vírus cardiotrópicos (9). Para sua melhor caracterização, deverá ser realizado um estudo molecular do vírus envolvido, alterações histológicas e inflamatórias, utilizando técnicas de biologia molecular, análise histológica e imunohistológica do tecido envolvido. Os coxsackievirus, pertencentes à família dos enterovirus, sendo, ao que se pensava o Coxsackievirus B3 o mais frequente agente causal de miocardite em humanos (10), e os adenovirus, foram dos primeiros vírus a ser implicados na patologia cardíaca. Por isso mesmo, existe um maior número de trabalhos e conhecimento relativamente a estes agentes e respectivos mecanismos de patogenicidade: o receptor CAR (Coxsackievirus Adenovirus Receptor - presente nos Coxsackievirus e Adenovirus, permite a internalização nos cardiomiócitos) e certas enzimas proteolítcas virais que permitem a clivagem de proteínas estruturais miocárdicas como a distrofina (11-14). Uma série de trabalhos recentes sugere uma nova série de vírus nas miocardiopatias, especialmente o Parvovirus B19 (PV-B19), Herpes Vírus Humano 6 (HV6), Vírus de Epstein-Barr (EBV) e Vírus da Hepatite C (VHC) (3, 4, 15-18). Em algumas destas séries, foram de facto estes vírus os mais prevalentes em biopsias endomiocárdicas. Assim, Mahrholdt et al (19) demonstraram que numa população alemã de doentes com diagnóstico de miocardite, o PVB19 e o HV6 foram os agentes causais mais frequentes. Neste estudo, o tipo de vírus reponsável pela miocardite pareceu também influenciar o tipo de apresentação clínica e o tipo de alterações encontradas na RMN Cardíaca. O PV-B19 tem capacidade de colonizar células endoteliais cardíacas e poderá ser responsável por disfunção endotelial, alteração da microcirculação miocárdica e invasão

PV-B19 colonizes cardiac endothelial cells and can cause endothelial dysfunction, changes in myocardial microcirculation and invasion of the myocardium by inflammatory cells (20). It is also known to be associated with autoimmune responses (21). However, there is still no solid evidence of a causal link between its persistence and the development of heart disease (5). Recent studies appear to show that HCV plays a role in the development of myocarditis, DCM, hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and right ventricular arrhythmogenic dysplasia (22-25). As with hepatitis due to HCV, in which most patients develop chronic hepatitis and some develop cirrhosis, liver failure and even hepatic cell carcinoma, patients with cardiac HCV infection may develop chronic inflammation, which can subsequently lead to dilated cardiomyopathy due to necrosis and myocyte loss. Furthermore, since myocytes in the adult heart do not replicate, the proliferative stimulus induced by HCV infection can lead to myocyte hypertrophy, resulting in HCM (22). Table I. Cardiotropic viral agents DNA viruses Adenovirus Parvovirus B19 (PV-B19) Epstein-Barr virus (EBV) Cytomegalovirus (CMV) Human herpes virus 6 (HV6) Varicella zoster virus (VZV) RNA viruses Enterovirus • Coxsackievirus • Echovirus Hepatitis C virus (HCV) Influenza virus Retroviruses Human immunodeficiency virus (HIV)

3. Pathophysiology Most cases of myocarditis are of viral origin. Progression to DCM can occur due to an inappropriate immune response in the host that results in either viral persistence or chronic myocardial inflammation (8). Acute infection by a cardiotropic virus begins with viremia, followed by viral replication in the myocardium, which causes damage and induces an immune response in the host within days

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miocárdica por células inflamatórias (20). Sabe-se também que é um vírus associado a reacções auto-imunes (21). No entanto, faltam ainda evidências inquestionáveis da associação causal da sua persistência no desenvolvimento de doença cardíaca (5). Estudos recentes parecem demonstrar um papel do VHC no desenvolvimento de miocardite, MCD, miocardiopatia hipertrófica (MCH) e displasia arritmogénica do ventrículo direito (22-25). Estabelecendo uma analogia com a hepatite por VHC onde a maioria dos doentes desenvolve hepatite crónica e alguns desenvolvem cirrose hepática, insuficiência hepática e eventualmente carcinoma hepatocelular, na infecção cardíaca por VHC, os doentes poderão desenvolver um estado de inflamação crónico, que mais tarde poderá originar miocardiopatia dilatada por necrose e perda de miócitos. Além disso, uma vez que no coração adulto os miócitos não se podem replicar, os estímulos proliferativos induzidos pela infecção por VHC podem levar à hipertrofia dos miócitos, com consequente miocardiopatia hipertrófica (22). Quadro I. Agentes Virais com cardiotropismo Vírus de DNA Adenovirus Parvovirus B19 (PV-B19) Vírus Epstein-Barr (EBV) Citomegalovirus (CMV) Herpes Vírus Humano 6 (HV6) Vírus Varicela-Zoster (VZV) Vírus de RNA Enterovirus • Coxsackievirus • Echovirus Vírus da Hepatite C (VHC) Vírus Influenza Retrovirus Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)

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3 - Fisiopatologia A grande maioria das miocardites é de origem viral. A progressão de miocardite para MCD poderá ocorrer devido a uma resposta imunitária inadequada do hospedeiro que permite ou a persistência viral ou a manutenção de um estado de inflamação miocárdica crónica (8). A infecção aguda por um vírus cardiotrópico inicia-se por uma fase de virémia, seguida por replicação viral a nível miocárdico, provocando

(the acute phase) (8, 26). This inflammatory state is aimed at eliminating the virus and is not necessarily harmful. If the mechanisms are effective, viral clearance is achieved within two weeks of the initial infection. However, chronic myocardial injury can occur if the immune response continues despite elimination of the virus (autoimmunity) or if the virus persists despite activation of the immune system (26). Table II. Pathophysiology of inflammatory cardiomyopathy: inappropriate immune response in the host Chronic inflammation after viral clearance (autoimmunity) Molecular mimicry Genetic predisposition (HLA haplotypes) Production of autoantibodies Increased production of inflammatory cytokines TNFα, Il-1ß and Il-6 Changes in tissue remodeling activity Matrix metalloproteinases (MMPs) Viral persistence

Various autoimmune mechanisms may be involved in the above process: molecular mimicry following release of cardiac antigens through cytolysis secondary to viral replication (8, 27), which can be induced by certain HLA haplotypes (genetic predisposition (8, 28)), proliferation of B-lymphocytes producing autoantibodies that react against the heart itself (8, 29, 30), increased expression of cytokines such as TNF-α, IL-1ß and IL-6, which modulate immune response, or changes in enzyme activity and remodeling and repair mechanisms, for example by matrix metalloproteinases (31, 32). 4. Clinical presentation and diagnosis The clinical spectrum of myocarditis ranges from subclinical or asymptomatic presentation, chest pain suggestive of myocardial infarction, atrioventricular block or atrial fibrillation to sudden death due to ventricular tachycardia or fulminant myocarditis with severe heart failure due to severely depressed contractility (5), depending on factors such as age, gender, genotype, host immunocompetence and the infectious agents involved. Endomyocardial biopsy is the main complementary diagnostic exam, and the only one that can provide a definitive diagnosis. It provides valuable information on the agent involved by molecular biology techniques (PCR

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dano e induzindo a resposta imunitária do hospedeiro no espaço de dias (fase aguda) (8, 26). Este estado inflamatório tem como objectivo a eliminação viral, não sendo necessariamente deletério. Se os mecanismos forem eficazes, cerca de 2 semanas após a infecção inicial, obtém-se a clearence viral. No entanto, pode ocorrer lesão miocárdica crónica se for induzido um estado de resposta imune continuada apesar da eliminação viral (auto-imunidade) ou se o vírus persistir apesar da activação do sistema imune (26). Quadro II. Fisiopatologia da Miocardiopatia Inflamatória. Resposta Imunitária inadequada do hospedeiro: Inflamação crónica após eliminação viral (Auto-imunidade) Mimetismo molecular Predisposição genética (haplotipos HLA) Produção de auto-anticorpos

↑ da produção de citoquinas inflamatórias TNFα, Il-1ß e Il-6 Alteração da actividade de remodelagem tecidular Metaloproteinases da Matriz (MMPs) Persistência Viral

Vários mecanismos de auto-imunidade poderão estar envolvidos no processo supracitado: mimetismo molecular após libertação de antigénios cardíacos por citólise secundária a replicação viral (8, 27), esta pode ser induzida por determinados haplotipos de HLA (predisposição genética (8, 28)), proliferação de linfócitos B que produzem auto-anticorpos que reagem contra o próprio coração (8, 29, 30) ou aumento da expressão de certas citoquinas, como TNF-α, IL-1ß ou IL-6, que modulam a resposta imune e actividade enzimática e de remodelação/reparação - por exemplo, das metaloproteinases de matriz (MMPs) (31, 32). 4 - Clínica e Diagnóstico O espectro clínico da miocardite varia desde apresentações subclínicas/assintomáticas, toracalgia sugestiva de enfarte agudo do miocárdio, bloqueio aurículoventricular, fibrilhação auricular, até morte súbita por taquicardia ventricular e miocardite fulminante com clínica de insuficiência cardíaca grave, por contractilidade severamente deprimida (5), dependendo de factores como idade, sexo, genótipo, imunocompetência do hospedeiro e agentes infecciosos envolvidos.

and in situ hybridization) in cases of viral etiology, and on the histology (morphological assessment, presence or absence of necrosis, and inflammation) and immunohistochemistry of the process (assessment of inflammatory cell infiltrates, using adhesion molecule markers such as ICAM and VCAM, subtyping of infiltrating cells and analysis of Th1/Th2 immune response (5)). Histology is the gold standard diagnostic exam for acute myocarditis, which according to the Dallas criteria requires “an inflammatory infiltrate and associated myocyte necrosis or damage not characteristic of an ischemic event”. However, there is some controversy regarding the definition of chronic myocarditis and inflammatory cardiomyopathy, with considerable inter-observer variability, due to sampling errors (although the disease is a diffuse process, it may appear focal on microscopy) and under- or overestimation of the degree of inflammation (5). Sensitivity in detecting the process is influenced by the number of tissue samples (studies with four or more samples show increased sensitivity in proportion to the number of samples, which supports the theory that the larger the number of samples the greater the probability of detecting foci of myocarditis) and their size (the biopsy method influences the type and size of the specimen) (33). In addition, the Dallas histological criteria can be inadequate for this purpose (34), which has led various authors to propose more reliable alternatives (33). Serology appears unable to predict the presence of cardiotropic viruses in the myocardium, giving positive results both in patients with positive and with negative biopsies for viral genomic material. This method cannot therefore replace endomyocardial biopsy in the diagnosis of viral heart disease (35, 36). The ideal would be a noninvasive diagnostic method that provides the same information as a biopsy. One noninvasive exam that has become increasing important in recent years is cardiac MRI, which can distinguish between different situations such as myocarditis, myocardial infarction and HCM through analysis of morphological patterns using signal processing algorithms (37). 5. Prognosis There are no clinical correlates that can be considered as having prognostic value. However,

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A biópsia endomiocárdica é o mais importante exame auxiliar de diagnóstico (EAD), e o único que poderá fazer o diagnóstico definitivo. Fornece importante informação, permitindo a identificação do vírus envolvido por técnicas de biologia molecular (PCR e hibridização in situ), caso a etiologia seja viral, e dos padrões histológico (avaliação morfológica, com ou sem necrose, ou inflamação) e imunohistoquímico (avaliação do infiltrado de células inflamatórias, com marcadores para moléculas de adesão ICAM, VCAM -, subtipagem de células infiltrantes e padrão de resposta imune - Th1/Th2 - do processo (5)). A histologia é o gold-standart diagnóstico da miocardite aguda, onde de acordo com os Critérios de Dallas, se define por “infiltrado inflamatório miocárdico com necrose e/ou degenerescência de miócitos adjacentes, não típica da lesão isquémica associada a doença coronária”. No entanto, no que diz respeito à miocardite crónica e Miocardiopatia Inflamatória (MCI), existe alguma controvérsia, com uma grande variabilidade inter-observadores, devido a erros de amostra (embora a doença seja um processo difuso, pode ser focal à microscopia) ou a sub/sobrestimação do grau de inflamação (5). A sensibilidade para detecção do processo é influenciada pelo número (estudos com 4 a 5 ou maior número de amostras, comprovam um aumento de sensibilidade paralelamente ao número de amostras, apoiando a teoria de que um maior número de amostras aumentará a probabilidade de detectar focos de miocardite) e dimensões das amostras teciduais (o modelo do biótomo influencia o tipo e dimensões da colheita)(33). Além disso, os próprios critérios histológicos de Dallas também parecem por vezes desadequados para este fim (34), motivo que tem levado vários autores a propor alternativas mais fiáveis (33). A serologia para vírus cardiotrópicos parece não ter capacidade na previsão da presença de vírus a nível miocárdico. Assim sendo, pode fornecer resultados positivos tanto em doentes que possuam biópsias positivas para genoma viral, como nos casos em que os resultados das biópsias são negativos. Assim sendo, este método não pode ser utilizado como substituto da a biópsia endomiocárdica no diagnóstico de doença cardíaca viral (35, 36). O ideal seria desenvolver um método diagnóstico não invasivo, que fornecesse a mesma informação da

major pathophysiological characteristics (viral persistence and intramyocardial inflammation), which can only be assessed by biopsy, are associated with poor prognosis in inflammatory cardiomyopathy (5, 38-41). 6. Therapeutic options It is important to determine etiology in cases of inflammatory cardiomyopathy. If it is due to an autoimmune process, with inflammation but no virus detected on biopsy, the evidence suggests that immunosuppressive therapy is beneficial. If viral persistence is detected, then antiviral treatment should be given as described below. Given that there is great potential for recovery in acute myocarditis, these therapies are only currently considered for patients who, after the initial process, present continuing symptoms of heart failure for 3-6 months, which makes spontaneous recovery less likely (34). In cases where there is no inflammation or viral persistence, there is at present no basis for either of the two therapeutic options referred to above. Kühl et al. conducted a phase II trial in 2003 (35) involving 22 patients with congestive heart failure and persistence of adenovirus or coxsackievirus documented by biopsy, treated by subcutaneous interferon-ß (Betaferon®) on alternate days for six months. No serious adverse effects were observed and none led to discontinuation of the therapy. The main secondary effects were transient mild influenzatype symptoms and pain at the injection site. Viral clearance was achieved in all patients, and only one continued to have inflammation. The patients showed increased contractility and ejection fraction and reduced left ventricular diameter and size, together with clinical improvement, with 67% improving by at least one NYHA functional class. These results were maintained and confirmed at 12-month follow-up. A large European multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled trial is currently in progress - Betaferon In Chronic Viral Cardiomyopathy (BICC) - with results expected shortly (26). This may radically change the way in which the disease is viewed and eventually lead to the establishment of guidelines. With regard to HCV infection, studies that assessed the damage caused by the virus using myocardial perfusion Tl-201 SPECT imaging and a score designed for this purpose (42, 43), or troponin

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biópsia. Um exame não invasivo com crescente importância nos últimos tempos é a ressonância magnética (RMN) cardíaca, que permite através da análise do padrão morfológico utilizando algoritmos de tratamento de sinal, a distinção de diferentes situações como Miocardite, EAM e MCH (37). 5 - Prognóstico Não existe nenhum elemento clínico que possa ser encarado como possuidor de valor prognóstico. Por outro lado, as características fisiopatogénicas major (persistência viral e inflamação intramiocárdica), que apenas podem ser determinadas por biópsia, estão associadas a um prognóstico adverso na MCI (5, 38-41). 6 - Perspectivas Terapêuticas Perante um caso de MCI, é importante a distinção da etiologia. Se for devida a um processo auto-imune, com presença de inflamação na ausência de vírus detectável à biópsia, as evidências parecem indicar para as vantagens do tratamento imunossupressor. Se for detectada persistência viral, deverá ser realizada terapêutica anti-viral, como descrito em seguida. Tendo em vista que a miocardite aguda apresenta um enorme potencial de recuperação, este tipo de terapêutica, está actualmente a ser equacionada apenas nos doentes que, após o processo inicial, apresentem sintomatologia de ICC prolongada, mantida durante mais de 3 a 6 meses, com eventual perda de possibilidade de recuperação espontânea (34). Se não houver nem inflamação, nem persistência viral, não existe presentemente fundamento para nenhuma das duas opções terapêuticas acima referidas. Foi conduzido um estudo de fase II por Kühl e colaboradores em 2003 (35) envolvendo 22 doentes com insuficiência cardíaca congestiva e persistência documentada à biopsia de adenovirus ou coxsackievirus tratados com IFNß (Betaferon®) por via subcutânea em dias alternados durante 6 meses. Não foram verificados efeitos secundários graves ou que levassem à interrupção terapêutica em nenhum dos doentes. Os principais efeitos secundários foram sintomatologia tipo gripal, de leve intensidade e transitórios, e dor no local da picada. Obteve-se clearence viral em todos, tendo apenas um mantido a presença de inflamação.

T levels (44, 45), found that there appeared to be a response to interferon therapy, with lower scores and serum troponin concentrations, in parallel with reduced levels of HCV RNA (indicative of response to treatment). New therapeutic options are being investigated, such as synthesis of molecules that inhibit viral entry into the cell, of which examples are the CAR inhibitors pleconaril (46) and WIN 54954 (47), and other cell coreceptors like decay accelerating factor (DAF/CD55) (48). In addition, genetic engineering products such as antisense oligonucleotides and small interfering RNAs (siRNAs) are being used to downregulate the cell receptors involved in the process (49, 50). Other targets include silencing virus-induced cellular signaling pathways (extracellular signalregulated kinase, Janus kinase, and nuclear factor κB) (50) and inhibiting viral proteases; of these coxsackievirus B3 protease 2A, which cleaves the cardiomyocyte structural protein dystrophin, has aroused much interest (49). A different approach is called for in cases of inflammatory cardiomyopathy in which no myocardial viral persistence is detected. Therapeutic responses to immunosuppressive therapy have been somewhat inconsistent, certain subgroups responding better to this type of treatment (13), among whom are patients with idiopathic inflammatory cardiomyopathy who show upregulation of HLA on immunohistochemical study (51). It is thought that increased HLA expression in these patients may be a marker of autoimmune processes, leading to greater benefit from immunosuppression (13). Another study, with prednisone and azathioprine, showed a good response in patients with idiopathic lymphocytic myocarditis who have circulating cardiac autoantibodies or endomyocardial biopsy negative for viral persistence (52). The only viral agent that appears to respond well to immunosuppressive therapy is HCV, since it is associated with detectable cardiac autoantibodies, which suggests an immunomediated mechanism of damage (13). Nevertheless, the indications for immunomodulatory treatment at present appear to be eosinophilic, granulomatous, and giant cell myocarditis, lymphocytic myocarditis associated with connective tissue disease, and heart transplant rejection (13). However, since the Myocarditis Treatment Trial failed to show a

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Verificou-se melhoria da contractilidade e fracção de ejecção, com diminuição dos diâmetros/tamanho do ventrículo esquerdo paralelamente à melhoria clínica, com 67% dos doentes a mostrarem melhoria de pelo menos uma classe funcional da NYHA de ICC. Estes resultados foram mantidos e confirmados numa avaliação passados 12 meses do final do tratamento. Actualmente encontra-se a decorrer um grande estudo multicêntrico aleatorizado duplamente-cego europeu, controlado com placebo - BICC - Betaferon In Chronic Viral Cardiomyopathy, com resultados aguardados para breve (26), que poderão mudar radicalmente a maneira como encaramos esta doença, levando em última instância à criação de guidelines. Relativamente ao VHC, existem trabalhos em que o dano por este vírus é avaliado por cintigrafia miocárdica de perfusão (CMP) com Tl-201-SPECT, através de um score estabelecido para tal efeito (42, 43), ou pelos níveis de troponina T (44, 45). Verifica-se nestes trabalhos, que parece haver uma resposta ao tratamento com Interferão, registando-se diminuição da severidade do score de CMP e valores séricos de troponina, paralelamente ao nível de RNA VHC (indicativo de resposta ao tratamento). Novas hiptóteses terapêuticas têm sido estudadas neste campo, como a síntese de moléculas que possam inibir a entrada viral na célula, sendo disso exemplo os inibidores do CAR: pleconaril (46) e WIN 54954 (47), ou de

significant benefit for immunosuppressive agents (30), there has still been no large multicenter study that demonstrates the benefit of immunosuppression. Another approach being explored is eliminating circulating cardiac autoantibodies by immunoadsorption, which appears to lead to some recovery of cardiac function (53). Thus, the following approach is suggested in patients with suspected inflammatory cardiomyopathy (Figure 3).

CONCLUSIONS Bearing in mind the amount of information recently acquired on the role of viruses in heart disease, largely the result of developments in molecular biology and endomyocardial biopsy, it is likely that the number of patients with viral heart disease is considerably underestimated, with viral agents being responsible for many cases previously considered idiopathic (49). Data from recent studies showing a high prevalence of viral genomes in cases of left ventricular dysfunction of supposed idiopathic cause (67% of 245 patients with DCM (3)) lead us to believe that the association is no longer merely a supposition but is backed up by evidence. These facts support the need for endomyocardial biopsy with molecular virology, histology and immunohistochemical study in cases of apparently idiopathic left ventricular

Suspected ICM

Viral serology Autoimmunity

Negative for viral genome Positive for inflammation

Autoimmune ICM Immunosuppression Immunoadsorption

Endomyocardial biopsy Histology Immunohistochemical study Virology

Positive for viral genome

Negative for viral genome Negative for inflammation

Viral ICM Interferon ß

Non-inflammatory CM No specific treatment

ICM: Inflammatory cardiomyopathy; CM: cardiomyopathy

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Other exams: Cardiac MRI

Figure 3. Management of patients with inflammatory cardiomyopathy.

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outros co-repectores celulares, como o Decay Accelerating Factor (DAF/CD55) (48). Por outro lado, utilizam-se métodos de engenharia genética como oligonucleóticos antisense e small interference RNAs (siRNAs), para tentar promover a downregulation dos receptores celulares envolvidos no processo (49, 50). Outros alvos prendem-se com o “silenciamento” de vias de sinalização intracelular activados pelo vírus (as vias da Extracellular signal-Regulated Kinase - ERK, Janus kinase - Jak e do Nuclear Factor κB - NF- κB (50), ou inibidores das proteases virais. A este nível, a protease 2A do Coxsackievirus B3, que cliva uma proteína estrutural do cardiomiócito, a distrofina, tem despertado bastante interesse (49). Perante uma miocardiopatia inflamatória em que não é detectada persistência viral miocárdica, será necessária uma diferente abordagem. No que diz respeito aos imunomoduladores, a resposta terapêutica é algo heterogénea, existindo subgrupos que apresentam melhores respostas a este tipo de tratamento (13). Os doentes com miocardiopatia inflamatória idiopática, que mostram upregulation de HLA no estudo imunohistoquímico, são um desses grupos (51). Nestes, pensa-se que a expressão aumentada de HLA poderá ser um marcador de processo auto-imune, daí provir maior benefício desta opção terapêutica (13). Um outro estudo, seguindo um protocolo terapêutico com prednisona e azatioprina, pareceu demonstrar uma boa resposta nos doentes com miocardite linfocítica idiopática que possuem auto-anticorpos cardíacos séricos ou biópsias endomiocárdicas negativas para persistência viral (52). O único agente viral que parece retirar algum benefício da terapia imunossupressora, uma vez que parece também estar associado à presença de auto-anticorpos cardíacos detectáveis, supondo-se um mecanismo imunomediado de lesão, parece ser o VHC (13). Apesar disto, as indicações definidas da terapia imunomoduladora, parecem ser presentemente as miocardites eosinofílica, granulomatosa, de células gigantes, linfocítica associada a doenças do tecido conjuntivo e a rejeição de transplante cardíaco (13). Apesar de tudo, depois do falhanço do Myocarditis Treatment Trial (30), falta ainda um grande estudo multicêntrico que demonstre o benefício da

dysfunction, as other therapeutic options may be indicated based on the results obtained.

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Suspeita de MCI

Serologias Virais Auto-Imunidade

Negativa para Genoma Viral Positiva para Inflamação

MCI Auto-Imune Imunossupressão Imunoadsorção

Biópsia Endomiocárdica Histologia Imuno-histoquímica Virologia

Positiva para Genoma Viral

MCI Viral Interferão ß

terapêutica imunossupressora. Outro tipo de abordagem, explora a eliminação dos auto-anticorpos cardíacos circulantes através da técnica de imunoadsorção, parecendo ter alguns resultados na recuperação da função cardíaca (53). Assim, sugere-se a seguinte abordagem, nos doentes com suspeita de Miocardiopatia Inflamatória (Figura 3).

Outros Exames: RMN Cardíaca

Negativa para Genoma Viral Negativa para Inflamação

MC Não Inflamatória Ausência de tratamento específico

Figura 3. Abordagem do doente com suspeita de Miocardiopatia Inflamatória (MCI).

Tais factos apoiam a necessidade, de perante disfunção ventricular esquerda de etiologia aparentemente idiopática, se realizar biópsia endomiocárdica com análise virulógica molecular, histológica e imunohistoquímica, porque possíveis alternativas terapêuticas poderão ser tentadas, apoiadas nos resultados obtidos.

CONCLUSÕES Tendo em conta toda a quantidade de informação recentemente adquirida relativamente ao papel dos vírus na doença cardíaca, resultando em grande parte de desenvolvimentos a nível da biologia molecular e na biopsia endomiocárdica, será de equacionar que o número de pacientes com doença cardíaca viral esteja sobejamente subestimado. Assim, estes agentes serão eventualmente responsáveis por muitos dos casos previamente considerados como idiopáticos (49). Os dados obtidos em estudos recentes, que demonstram uma alta prevalência de genomas virais em casos de disfunção ventricular esquerda de causa supostamente idiopática (cerca de 67% de 245 doentes estudados com MCD (3)) levam-nos a crer não estar apenas perante suposições, mas sim evidências.

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Pedidos de separatas para: Address for reprints: RUI PROVIDÊNCIA Serviço de Cardiologia Hospital Geral do Centro Hospitalar de Coimbra Quinta dos Vales 3041-801 S.Martinho do Bispo, Coimbra, Portugal e-mail: [email protected]

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